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Revista de Trastornos del Ánimo

ISSN 0718-2015

La revista Trastornos del Ánimo publica artículos originales prove-nientes de trabajos de investigación, revisiones sobre temas deactualidad, estudios clínicos, informes breves, cartas al editor, co-municaciones personales. Acepta trabajos provenientes de áreasafines a la psiquiatría y psicopatología incorporando temáticas deprofesiones vinculadas con el campo de la salud mental.

Editores / Editors in chiefFernando Ivanovic-Zuvic R.Eduardo Correa D.

Comité Editorial / Editorial Board

Renato Alarcón (USA)Ricardo Araya (UK)José Luis Ayuso (España)Fernando Bertrán (Chile)Francesc Colom (España)Alberto Fernández (Perú)Moisés Gaviria (USA)Valentim Gentil (Brasil)Nassir Ghaemi (USA)Enrique Jadresic (Chile)John Kelsoe (USA)Olavo Pinto (Brasil)Reginald Rees (Chile)Pedro Retamal (Chile)Pedro Rioseco (Chile)Luis Risco (Chile)Graciela Rojas (Chile)Jan Scott (UK)Hernán Silva (Chile)Sergio Strejilevich (Argentina)Jorge Téllez (Colombia)Leonardo Tondo (Italia)Eduard Vieta (España)Sydney Zisook (USA)

Corrección de Estilo

Lorena Seeger H.Sarita Jordan P.

Traductoras

Claudia González L.Johanna Albala P.

Representante Legal:Fernando Ivanovic-Zuvic R.

Toda correspondencia ytrabajos a ser publicadosdeben ser enviados alos editores:Fernando Ivanovic-Zuvic R.Eduardo Correa D.Callao 2970 Of. 604Las Condes, Santiago - ChileE-mail: ferlore@vtr.net

Producción:Editorial IKUMaría Cristina IllanesE-mail: ediku@vtr.net

La revista Trastornos delÁnimo (ISSN 0718-2015) espublicada en forma semestral.

Prohibida su reproduccióntotal o parcial con finescomerciales sin autorizaciónescrita de los editores

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Índice/Index

EDITORIAL ......................................................................................................................... 4

ARTÍCULOS ORIGINALES/ORIGINAL ARTICLE

Polimorfismos genéticos del transportador de serotonina (SERT) y depresión.Serotonin transporter gene polymorphisms (SERT) and depression.Hernán Silva I., Sonia Jerez C., Patricia Iturra C. y Aldo Solari I. ................................. 6

Hippocratic psychopharmacology for bipolar disorder.Psicofarmacología hipocrática para el desorden bipolar.S. Nassir Ghaemi. .............................................................................................................. 13

Los límites de la bipolaridad ¿Hacia la expansión de su concepto?.The boundaries of bipolar disorder. Towards the expansion of the concept?Fernando Ivanovic-Zuvic R. ............................................................................................... 22

Hiperamonemia secundaria a ácido valproico.Secondary hiperammonemia to valproic acid.Juan Carlos Martínez A. y Eduardo Correa D. ................................................................ 34

Relación entre los trastornos de la conducta alimentaria y los trastornosafectivos: Una revisión de la evidencia.The relationship between eating disorders and affective disorders:A review of the evidence.Rosa Behar A. .................................................................................................................... 44

ESTUDIOS CLÍNICOS/CLINICAL STUDIES

Disforia en el trastorno bipolar: 2 casos representativos.Disphoria in bipolar disorder: 2 representative cases.Luis Risco N., Hernán Silva I., Eduardo Correa D., Pablo Arancibia S.y Sergio Barroilhet D. ......................................................................................................... 54

Síntomas catatónicos en la enfermedad bipolar.Catatonic symptoms in bipolar disorder.Fernando Ivanovic-Zuvic R. y Soledad Ramírez G. ......................................................... 57

ARTE Y TRASTORNOS DEL ÁNIMO/ART AND MOOD DISORDERS

La euforia del último Nietzsche. I. El comienzo del final.The euphoria of the late Nietzsche. I. The beginning of the end.Gustavo Figueroa C. .......................................................................................................... 62

INFORMES BREVES/SHORT REPORT

Síndrome de Stevens-Johnson asociado a brusco reinicio de lamotrigina.Stevens-Johnson syndrome associated to sudden re initiation of lamotrigine.Eduardo Correa D. y Juan C. Martínez A. ....................................................................... 72

INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES ....................................................................... 75

Trastor. ánimo 2006; Vol 2, Nº 1: 3

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Este tercer número de la Revista Trastornos del Ánimo representa un paso en la continuaciónde los propósitos y metas planteados en la línea editorial original.

La Unidad de Trastornos Bipolares (UTB) de la Clínica Psiquiátrica Universitaria (CPU), de laFacultad de Medicina Norte de la Universidad de Chile ha continuado con las labores de docencia,investigación y extensión. Es así como se ha continuado con el Diplomado de Trastornos delÁnimo, el cual está entrando a su etapa final durante el primer semestre de 2006. La activaparticipación de los alumnos durante las clases expositivas, seminarios, presentaciones clínicasha sido complementada con la elaboración de una tesis sobre variados temas vinculados con lasenfermedades del ánimo, los que serán expuestos al término del programa.

Las actividades de la IV Conferencia Internacional de Trastornos del Ánimo, encuentro recono-cido no sólo por abrir un debate de alto nivel, sino por su autonomía y prescindencia característicade nuestra Universidad, se desarrollarán en Santiago durante los días 7 y 8 de Septiembre de2006, contando este año con la participación de cuatro distinguidos académicos e investigadores,los Profesores Ari Albala (UCSD), Leonardo Tondo (Cagliari-Harvard), Sergio Strejilevich (Argenti-na) y Sydney Zisook (UCSD), todos los cuales son miembros del Comité Editorial de nuestrarevista.

La labor docente de la Unidad de Trastornos Bipolares se ha visto enriquecida por la presenciano solo de los becados en formación en su rotación obligatoria dentro del plan de formación tantode Psiquiatría de Adultos como de Psiquiatría Infantil, sino también con la presencia de Internos deMedicina, quienes asisten a las reuniones clínicas y supervisiones realizadas dentro de su estadíade internado en la Clínica Psiquiátrica Universitaria. El interés por esta unidad se ha reflejado en laparticipación voluntaria de estos alumnos en trabajos de investigación, los que han permanecidovinculados a los docentes. Además se han incorporado psicólogos interesados en realizar sustesis de licenciatura. Cabe mencionar que médicos no especialistas han postulado a participar deestas actividades para enriquecer su desempeño como médicos generales, mediante estadías decapacitación en la Clínica Psiquiátrica Universitaria.

La UTB realizó su habitual comienzo oficial de las actividades académicas, que en el presenteaño correspondió a un coloquio sobre investigación en trastornos del ánimo con la presencia denuestros alumnos y destacados investigadores de la CPU, lo que se ha llevado a cabo en un actoespecial con las formalidades que amerita un encuentro de esta naturaleza.

Desde el primer número, esta revista llega a los psiquiatras chilenos, y también es leída ysolicitada por numerosos expertos de más de diez países hispanoamericanos, de quienes hemosrecibido el estímulo que nos impulsa a seguir superándonos y expandiendo las fronteras, para locual deberemos, en un futuro, tener una versión online. También ha sido distribuida en lasprincipales bibliotecas de Chile y constituyó un regalo especial ofrecido a los psiquiatras queparticiparon en el encuentro de ex alumnos de la CPU, donde fue distribuida a los más de 120participantes de este evento que tuvo como finalidad estrechar lazos entre las diversas generacio-nes de psiquiatras que fueron formados en la CPU.

En el presente número se efectúa una puesta al día acerca del gen transportador de laserotonina, aspecto que sin dudas tendrá implicancias futuras en la dilucidación del rol que tendrála genética en estas enfermedades mentales y en los trastornos del ánimo en particular.

Se incluye un trabajo enviado por el Dr Nassir Ghaemi, distinguido académico e investigador dela Universidad de Emory, Atlanta, Georgia, EEUU, quien analiza los fundamentos de la filosofía

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hipocrática en el saber médico y farmacológico, realizando una exposición sobre el estado actualde los estabilizadores del ánimo desde una perspectiva realista e informada, intentando rescatarsus aportes individuales en los tiempos actuales. Por la riqueza de los contenidos e deseandomantener el espíritu original del trabajo, a menudo distorsionado producto de las traducciones aotros idiomas, el comité editorial de la revista ha decidido publicarlo en su lengua original, teniendoen consideración además que el inglés es un idioma de uso universal hoy por hoy en el espectrocientífico de los estudiosos de la medicina y disciplinas cercanas. De este modo, pensamostambién que lectores en aquel idioma tendrán la oportunidad de disfrutar del notable artículoescrito por el Profesor Ghaemi.

El aumento de la frecuencia en los trastornos bipolares ha sido un hecho señalado por diversosinvestigadores tanto en Europa como en EEUU, en estudios que muestran modificacionesdiagnósticas desde monopolaridad a bipolaridad en sujetos seguidos durante períodos prolonga-dos. La presencia de factores tales como hipomanías y estados mixtos que han disminuido la cifrarelativa de depresiones mayores unipolares. Estos hechos son abordados en el artículo referido alos límites de la bipolaridad.

El amonio ha resultado ser una eventualidad cada vez más frecuente de observar en sujetostratados con fármacos, aspectos que son analizados en la búsqueda de los mecanismosfisiopatológicos involucrados en su aparición y repercusiones clínicas.

La comorbilidad entre trastornos del comer y los trastornos del ánimo es abordada por unaautora que se ha especializado en este tema, quien efectúa una completa revisión intentandoestablecer sus vinculaciones, tema no menor dado el aumento de la frecuencia de ambaspatologías en las últimas décadas, por lo que este tema posee trascendencia en el diagnóstico ytratamiento de estas eventualidades.

En este número hemos incluido casos clínicos para de este modo conocer la praxis cotidiana delas dificultades tanto diagnósticas como terapéuticas de algunas eventualidades. Se efectúa unanálisis de dos casos clínicos de disforia, un diagnóstico que adquiere importancia por susvinculaciones con los trastornos del ánimo, tema en plena discusión, debido tanto a sus caracterís-ticas clínicas como también por la respuesta a tratamientos. De este modo se podrá establecer suparentesco y real situación al interior del espectro bipolar o unipolar. Los autores planteaninteresantes insinuaciones sobre estos estados clínicos.

Se incluye un caso de sintomatología catatónica y anímica. Esta eventualidad es de frecuenteaparición, mayor a lo supuesto y representa una situación de decisión terapéutica que alcanzacomplejidades especialmente ante un estado de estupor.

En la sección Arte y Trastornos del Ánimo hemos incorporado un aporte sobre la biografía delescritor y filósofo Nietzche, cuyos últimos años de vida estuvo caracterizado por la aparición decuadros psicopatológicos abigarrados, cuyo análisis podría ser útil en la comprensión de su obra,de carácter trascendental para la sociedad y civilización occidentales.

Finalmente, se describe un caso de complicación de tratamiento con lamotrigina junto a lasmedidas para la prevención de estas complicaciones.

Agradecemos estos trabajos que seguramente serán de interés para los lectores, como asímismo esperamos contar con vuestros aportes para enriquecer la discusión acerca de lostrastornos del ánimo.

Los Editores

EDITORIAL

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(1) Clínica Psiquiátrica Universitaria(2) Programa Genética Humana I.C.B.M., Facultad de Medicina de la Universidad de Chile.(3) Programa de Biología Celular y Molecular I.C.B.M., Facultad de Medicina de la Universidad de Chile.

Proyecto FONDECYT Nº 10303005

Polimorfismos genéticos del transportadorde serotonina (SERT) y depresión

Hernán Silva I.(1), Sonia Jerez C.(1), Patricia Iturra C.(2) y Aldo Solari I.(3)

Serotonin transporter gene polymorphisms (SERT) anddepression

Genetic studies on depression have focused on the polimorphisms of the serotonin systemgenes. It has been investigated the tryptophan hydroxylase and the serotonin receptor genes,specifically the serotonin transporter. Two alleles of the promoter for the serotonin transporter genehave been described: a long allele (L) and a short allele (S). Studies suggest that the presence ofthe short allele (S) is associated to a higher vulnerability for depression in the presence of adverseenvironmental factors. By the other hand, the presence of the long allele (L) gives resilience forstressful situations. It is believed that the acquisition of higher vulnerability for stress must occurduring early stages of neurodevelopment.

Key words: depression, serotonin system genes, serotonin transporter.

Resumen

Los estudios genéticos en depresión se han enfocado especialmente en los polimorfismos delos genes asociados al sistema serotoninérgico. Se han investigado los genes de la triptofanohidroxilasa, de algunos receptores de serotonina y particularmente del transportador de serotonina.Se han descrito dos alelos en la región promotora del transportador de serotonina: uno largo (L) yotro corto (S). Los estudios sugieren que la presencia del alelo corto (S) se asocia a una mayorvulnerabilidad a la depresión en presencia de factores ambientales adversos. A la inversa, lapresencia del alelo largo (L) parece conferir resiliencia frente a las situaciones de estrés. Se creeque la adquisición de la mayor vulnerabilidad al estrés debe ocurrir en etapas tempranas delneurodesarrollo.

Palabras claves: depresión, sistema serotoninérgico, genes, transportador de serotonina.

Introducción

La depresión es una entidad caracterizadapor una gran variedad de síntomas, los quereflejan alteraciones de procesos cognitivos,psicomotores y emocionales. Probablementese trata de un grupo heterogéneo de trastornos

cerebrales, en los que intervienen diversos fac-tores etiológicos. Los sujetos con depresiónpueden tener una gran variabilidad en sus sín-tomas, evolución y respuesta a tratamientos.Los estudios de epidemiología genética sugie-ren que los trastornos depresivos tienen unfuerte componente genético, el que sería com-

Trastor. ánimo 2006; Vol 2, Nº 1: 6-12

ARTÍCULO ORIGINAL

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plejo y de tipo poligénico1. Múltiples genes,cada uno con un efecto discreto, en interaccióncon otros genes y con factores ambientales,producirían una vulnerabilidad para la depre-sión. Estudios en modelos animales y en pa-cientes depresivos han tratado de establecer larelación entre disposiciones genéticas y facto-res ambientales, permitiendo la identificaciónde los genes que participan en los procesos deplasticidad cerebral que llevan a la depresión.

Estudios familiares e interaccionesgene-ambiente

Los estudios epidemiológicos de depresiónmayor unipolar indican una prevalencia de 2%a 19% en la población general y un riesgo de5% a 25% para los familiares de primer gra-do2,3. Estudios efectuados en gemelos indicanque la depresión mayor tiene un significativocomponente heredable. Un meta-análisis devarios estudios, efectuado por Kendler (2001),estimó el grado de heredabilidad de la depre-sión mayor en 0,334. Los familiares de primergrado de los sujetos depresivos tienen un ries-go tres veces mayor de desarrollar una depre-sión, en comparación con la población general.La edad precoz de comienzo y la existencia deepisodios múltiples de depresión parecen aso-ciarse a una mayor agregación familiar y, amenudo, diferentes trastornos afectivos estánpresentes en las mismas familias5. Los familia-res de pacientes con trastorno bipolar tienentambién un riesgo aumentado para la depre-sión unipolar y los trastornos afectivos unipolary bipolar tienden a coexistir en muchas fami-lias6,7,8.

La heredabilidad de la depresión unipolarse estima entre 40 y 70%. Los factores genéticosasociados con la depresión son compartidosen gran medida por el trastorno de ansiedadgeneralizada, aunque los determinantes am-bientales parecen ser distintos9,10,11. Este ha-llazgo es consistente con modelos etiopato-génicos de reciente desarrollo, los que consi-deran que la depresión y la ansiedad compar-ten vulnerabilidades comunes. Aunque se sabeque los sucesos vitales constituyen un factorambiental que puede facilitar la aparición deuna depresión, la propia exposición a factoressociales adversos puede estar influidagenéticamente9,12. Es probable que la predis-posición a sufrir eventos vitales esté influidapor el ambiente familiar compartido y, a su vez,

la exposición familiar a algunos sucesos ad-versos puede estar asociada con factoresgenéticos.

Mientras la investigación genética se ha en-focado en los trastornos depresivos o en losrasgos asociados con éstos, pocos estudios sehan enfocado en las relaciones entre factoresgenéticos y ambientales. Un aspecto que esnecesario dilucidar es si los rasgos que predis-ponen patogénicamente a la enfermedad enrealidad no forman parte de ella. El conceptode que determinados rasgos influyen en la pre-disposición a enfermar se encuentra a la basede la hipótesis de que sujetos genéticamentepredispuestos, y sometidos a estrés en etapasclaves del neurodesarrollo, desarrollan un fenotipovulnerable al estrés y con un bajo umbral paradeprimirse frente a estrés adicionales.

Neurotransmisión y genes asociados adepresión

Una vía por la cual alteraciones genéticaspodrían predisponer a la depresión es laneurotransmisión. Una alteración proteica, in-ducida por genes, podría disminuir o aumentarla liberación, la magnitud o la duración de laacción de un neurotransmisor13. Los principalescandidatos son los sistemas de neurotransmisiónsobre los cuáles actúan los antidepresivos, esdecir los sistemas serotoninérgico y noradre-nérgico.

Muchos de los estudios publicados sobreasociación genética en trastornos del ánimo sehan enfocado en polimorfismos funcionales degenes del sistema serotoninérgico. Se entien-de como polimorfismos funcionales, las varia-ciones en la secuencia del DNA que alteran laexpresión y/o el funcionamiento del productodel gene. Los genes más estudiados son losde la triptofano hidroxilasa (enzima limitante dela síntesis de serotonina a partir del triptofano),de algunos receptores de serotonina como el5HT2A y del transportador de serotonina(SERT). La mayoría de los estudios recientesse refieren a este último, por lo que nos centra-remos en el.

Transportador de serotoninaLa serotonina es producida por neuronas

de los núcleos del rafe del tronco cerebral, lasque envían proyecciones axonales a la cortezacerebral, a la amígdala y a otras regiones cere-brales. La modulación de la neurotransmisión

POLIMORFISMOS GENÉTICOS DEL TRANSPORTADOR DE SEROTONINA (SERT) Y DEPRESIÓN

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serotoninérgica parece estar involucrada tantoen la fisiopatología como en el tratamiento dela depresión. La serotonina es liberada en elespacio sináptico, actúa sobre una variedad dereceptores y luego es recaptada para ser nue-vamente reutilizada. La recaptura de serotoninaes efectuada por el transportador (SERT), es-tructura ubicada en la membrana presináptica(Figura 1).

Figura 1. Esquema de una sinapsis serotoninérgica.TPH= triptofano-hidroxilasa; 5-HT2C= receptor postsináptico; 5HT1B= auto receptor presináptico.

El transportador de serotonina es el sitio deunión de los antidepresivos ISRS (inhibidoresde la recaptura de serotonina) y de otrosantidepresivos serotoninérgicos. El bloqueo dela recaptura de serotonina se traduce en unamayor permanencia del neurotransmisor en elespacio sináptico y en una mayor acción sobrelos receptores.

El efecto neto sobre la neurotransmisiónserotoninérgica depende de la región cerebraly de la localización celular del transportador deserotonina. El bloqueo del transportador deserotonina en los campos de proyección de losaxones serotoninérgicos (por ejemplo, cortezacerebral o amígdala) aumenta los niveles deserotonina en todos los receptores seroto-ninérgicos disponibles. Por el contrario, el blo-queo del transportador cerca de los cuerposcelulares que contienen serotonina (por ejem-plo los núcleos del rafe) aumenta la activaciónde los auto-receptores 5HT1A, que a su vezdisminuyen las descargas de las neuronasserotoninérgicas y reducen la función seroto-ninérgica total. Los inhibidores selectivos de larecaptura de serotonina actúan, en último tér-mino, desensibilizando los auto-receptores5HT1A y produciendo, en definitiva, un aumen-to neto de la neurotransmisión serotoninérgica.

Esto explica el período de latencia del efectoclínico de estos fármacos.

El impacto de la manipulación del transpor-tador de serotonina depende de los cambiosen el nivel del transportador durante el desarro-llo. En roedores, el transportador tiene un im-portante aumento durante el periodo perinatal,seguido de niveles más bajos y estables en elcerebro adulto14. La serotonina tiene accionesneurotróficas, regulando la neurogénesis, elcrecimiento y la muerte neuronal programa-da15. Por lo tanto, las alteraciones tempranasen el desarrollo de la actividad del transporta-dor pueden alterar la formación de redesneurales críticas para el funcionamiento adultonormal. Por ejemplo, el bloqueo del transporta-dor de serotonina en roedores durante el perio-do equivalente al tercer trimestre de embarazoen la mujer, induce cambios persistentes en laconducta frente al estrés y al temor en la vidaadulta16. Además diferentes formas del geneque codifica para el transportador de serotoninapueden predisponer a la depresión durante lavida adulta.

El gene que codifica para el transportadorde serotonina es el SLC6A4. Está localizadoen el cromosoma 17q11.1-12, tiene un largo de31 kilobases, está compuesto de 14 exones yla proteína que produce contiene 630aminoácidos17,18. Este gene tiene dos polimor-fismos primarios, estudiados por diversos in-vestigadores. Uno es un polimorfismo aparen-temente no funcional, de 17 pares de bases yun número variable de repeticiones (VNTR),ubicado en el intrón 2. El otro polimorfismo seubica en la región promotora (5-HTTLPR) ytiene dos alelos que son los más comunes: unolargo de 16 repeticiones (“L”) y otro corto de 14repeticiones (“S”). Estos polimorfismos son fun-cionales. El alelo corto se asocia a una menoractividad transcripcional y a una menor activi-dad biológica del transportador19,20.

Estudios de asociación entrepolimorfismos de SERT y depresión

Los estudios de asociación entrepolimorfismos de SERT y depresión han entre-gado resultados contradictorios21. Una explica-ción es que se trata de una limitación inherenteal estudio de modelos genéticos multifactoriales,en los que múltiples genes de efecto pequeñoactúan juntos para producir un trastorno deter-minado22.

H. SILVA I. et al.

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Si se asume que los trastornos psiquiátri-cos son el resultado de un efecto genéticomultifactorial, cada gene individual sólo ejerceun pequeño efecto en el riesgo para la produc-ción del trastorno. El gran número de genessubyacentes requiere que, para detectar el efec-to de un gene único, un estudio deba poseer ungran poder estadístico. Si se busca replicarese hallazgo, una investigación posterior re-quiere una muestra mucho mayor para tenerun poder equivalente. Como los estudios dereplicación no tienen grandes muestras, es pro-bable que no detecten el efecto del gene encuestión. Por lo tanto, es la convergencia deinformación de muchas investigaciones, la quecon más probabilidad puede evaluar asociacio-nes genéticas.

Se ha propuesto que el método de los meta-análisis puede reconciliar hallazgos aparente-mente contrapuestos23. Se han publicado tresmeta-análisis de los estudios de asociaciónentre polimorfismos de SERT y depresión, losque entregan resultados diversos. El más anti-guo encuentra que la presencia del alelo corto(“S”) se asocia significativamente con depre-sión unipolar, con trastorno bipolar y con lasuma de ambos24. El segundo no encuentraasociación con trastorno bipolar25. El más re-ciente encuentra sólo un pequeño efecto, deescasa importancia en trastorno bipolar21.

En conclusión, los resultados de los estu-dios de asociación entre polimorfismos deSERT y depresión son poco claros. En cambio,los estudios de susceptibilidad a la depresiónentregan resultados más interesantes.

Polimorfismos de SERT y vulnerabilidad ala depresión

El estudio más significativo que relacionaun polimorfismo genético con la probabilidadde que situaciones de estrés vital puedan des-encadenar una depresión es el de Caspi ycolaboradores26. En su trabajo, este autor pre-senta los datos de 847 sujetos de 26 años deedad, los que fueron examinados en intervalosde aproximadamente tres años a partir de los 3años de edad. Los sujetos fueron divididos entres grupos de acuerdo a si eran portadores dela variante larga o corta en la región promotoradel gene del transportador de serotonina (5-HTTLPR). Encontró 17% de sujetos portado-res de SS, 31% de sujetos portadores de LL y51% de portadores de LS. De acuerdo con la

historia clínica se determinó cuáles sujetos ha-bían experimentado situaciones de estrés vitalentre los 21 y los 26 años de edad y quieneshabían sufrido episodios depresivos mayores.Los sucesos vitales estresantes fueron deter-minados mediante un instrumento que explo-raba 14 ítems en relación a empleo, situaciónfamiliar, financiera, de salud, etcétera. La de-presión fue evaluada mediante el DiagnosticInterview Schedule27. Sólo el 30% de los suje-tos no había sufrido estrés vital en el periodoen estudio, el resto había experimentado uno omás episodios. La frecuencia de sucesosestresantes no guardaba relación con los alelosde 5-HTTLPR o con el sexo. El 70% habíaexperimentado un episodio depresivo y un 3%intentos o pensamientos de suicidio.

El efecto de los sucesos vitales previos enla sintomatología depresiva fue significativamentemayor (p < 0,05) entre los portadores de SS ySL que entre los portadores de LL. La presen-cia del alelo S también predijo que el maltratoinfantil se asociaba con depresión durante lavida adulta (p < 0,05).

Caspi y colaboradores concluyen que nohay evidencia de que el gene 5-HTTLPR estédirectamente asociado con la depresión, sinoque indirectamente, a través de la influenciaambiental.

Este hallazgo es compatible con estudiosefectuados en roedores, los que encuentranque los animales portadores de S tienen mayo-res niveles de adenocorticotropina (ACTH),hormona hipofisiaria que estimula a la glándulasuprarrenal, en las situaciones experimentalesde estrés28. Asimismo concuerda con trabajosefectuados en macacus rhesus sometidos aun ambiente estresante, los que detectan me-nores niveles de ácido 5 hidroxi indol acético(principal metabolito de la serotonina) en ellíquido cefaloraquídeo de los portadores de SSen relación a los portadores de LL29.

Hariri y colaboradores, por su parte, encon-traron una asociación entre el alelo corto (“S”)e hiper-reactividad de la amígdala frente a laexposición de imágenes con caras de temor ode rabia en sujetos sin patología psiquiátri-ca30,31. Esto sugiere un papel modulador de 5-HTTLPR en la reactividad de la amígdala fren-te a las amenazas ambientales y un factor desusceptibilidad para desarrollar un trastornoafectivo en el contexto de experiencias vitalesestresantes. Otro estudio encontró que sujetos

POLIMORFISMOS GENÉTICOS DEL TRANSPORTADOR DE SEROTONINA (SERT) Y DEPRESIÓN

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portadores de SS, sin patología psiquiátrica,presentaban un aumento del metabolismo basalen estructuras fronto-límbicas. Esta hiperactividadestaría relacionada con un aumento de la sus-ceptibilidad para desarrollar trastornos ansio-sos o depresivos32.

Estudios recientes han tratado de replicarlos hallazgos de Caspi y colaboradores conresultados variados. Un estudio efectuado en549 sujetos encontró que los portadores de SStenían una sensibilidad aumentada a losestresares ambientales moderados33. Otro es-tudio efectuado en 1.206 sujetos no encontrórelación entre depresión, sucesos vitalesestresantes y alelo largo y corto de 5-HTTLPR,lo que según los autores puede ser atribuido aque la población estudiada era de mayor edadque la del estudio de Caspi34.

Discusión

Si bien los estudios reseñados sugieren quepolimorfismos del gene del transportador deserotonina pueden contribuir a una vulnerabili-dad aumentada a la depresión, o a resiliencia ala misma, todavía permanecen muchas pre-guntas por resolver35.

Si el alelo S se asocia a una menor expre-sión del transportador y a una vulnerabilidadaumentada a la depresión ¿cómo se explicaque los inhibidores selectivos de la recapturade serotonina mejoren la depresión reduciendola actividad del transportador? Un factor que sedesconoce es si las variantes genéticas estu-diadas efectivamente se asocian con diferen-tes niveles del transportador de serotonina enel cerebro. En caso afirmativo ¿estas diferen-cias están presentes a lo largo del desarrollo osólo en el cerebro adulto? ¿Para la apariciónde un síndrome depresivo la alteración de lafunción serotoninérgica debe ocurrir en unaventana particular del desarrollo o deben sercambios sostenidos a lo largo de la vida adul-ta? ¿La modulación de la serotonina, medianteel bloqueo del transportador, puede aliviar lossíntomas de un déficit de la función seroto-ninérgica que se origina precozmente en lavida?

Investigaciones recientes comienzan a acla-rar estos puntos. Por ejemplo, estudios me-diante tomografía por emisión de positrones,efectuadas en sujetos adultos, sugieren quelas variantes genéticas del promotor del trans-

portador de serotonina no influencian los nive-les del transportador en diversas áreas cere-brales. Estos hallazgos sugieren que la influen-cia sobre el transportador, en orden a aumen-tar la susceptibilidad al estrés, debe sucederen las primeras etapas de la vida, en la adoles-cencia, la niñez o incluso durante el periodo degestación, como lo sugieren los estudios enroedores16.

El hallazgo de que polimorfismos genéticosde SERT se asocian a una vulnerabilidad au-mentada, o a una resiliencia a la depresión, haestimulado su estudio en otras patologías. Re-cientes estudios genéticos han demostrado unaasociación del alelo corto del transportador (S)con impulsividad19,36, suicidio violento37,38,39 ytrastornos de la alimentación40,41,42, sugiriendoque puede representar un factor de vulnerabili-dad común a diversas condiciones clínicas enlas que se postula una disfunción del sistemaserotoninérgico.

Nuestro grupo de trabajo se encuentra es-tudiando la frecuencia de los alelos largo ycorto del SERT en pacientes con trastorno depersonalidad y conducta impulsiva y su posiblepapel en la predicción de la respuesta ainhibidores selectivos de la recaptura deserotonina (Proyecto FONDECYT Nº 10303005).

El estudio de los genes para la predicciónde la respuesta a fármacos constituye el focode una nueva disciplina, de grandes proyeccio-nes futuras: la farmacogenómica. El estudio delos alelos del SERT en la predicción de larespuesta a tratamientos antidepresivos es unárea de activa investigación.

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Correspondencia a:Hernán Silva I.Av. La Paz 1003E-mail: hsilva@med.uchile.cl

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Trastor. ánimo 2006; Vol 2, Nº 1: 13-21

ARTÍCULO ORIGINAL

Introduction

Reviews of bipolar disorder usually involvepresenting and interpreting data. The problemwith that approach, as is well known, is that anydata can be selectively presented andinterpreted to make any point1. This is especiallythe case when original articles are few, andreviews are many, as is the case with bipolardisorder2. On the other hand, systematic reviews(like meta-analyses) can also be abused;depending on inclusion and exclusion criteria,and differences in design between studies, suchreviews can also be tilted toward differentconclusions based on the biases of thereviewers1.

In the case of bipolar disorder, my experienceis that differences of opinion among cliniciansand researchers often have little to do withdata, and much more to do with underlyingbeliefs about psychopharmacology. In thisreview, I will inevitably discuss data, but I alsowill examine differing philosophies ofpsychopharmacology which influence how weinterpret and use those data.

My main theme will be that most cliniciansand researchers practice an anti-Hippocraticpsychopharmacology, and that we need toreverse this practice.

Differing philosophies of psychiatryPsychiatry has gone from being biological to

rejecting to biology and back again. In theprocess, the original biological psychiatry – thatof Kraepelin and the turn of the 20th century

Hippocratic psychopharmacologyfor bipolar disorder

Psicofarmacología hipocrática para el desorden bipolar

S. Nassir Ghaemi MD MPH(1)

1) Universidad de Emory, Atlanta, Georgia. USA.

German tradition - has been resurrected yetmodified3,4. It has been modified, at least in theUS, by the American pragmatic tradition of doingand acting. Kraepelin’s school was thera-peutically nihilistic and biologically deterministic:it saw biological roots to mental illness, mostlyin heredity, but did not feel we could effectivelyintervene with nature. Freud’s school wastherapeutically optimistic and psychologicallydeterministic: it saw psychic, not physical, rootsto mental illness, mostly in trauma, and felt thatthe truth would set us free3.

American psychiatry in the last few decadeshas combined these two traditions. We arenow therapeutically optimistic and biologicallydeterministic4. Yes, the roots to mental illnessare in the brain, but we now have tools to fightback.

Perhaps bipolar disorder can be viewed asthe greatest success story in this evolution.John Cade, a lone researcher in Australia,discovered the antimanic effects of lithium in19495, in the same year in which the NobelPrize was awarded to Egas Moniz for frontallobotomy, a surgical procedure that renderedhumans “improved” by altering their perso-nalities6. The premise of frontal lobotomy wasthat the sickest patients who could not be curedwould at least be rendered placid. It is ironicthat in that same year the closest thing to a“cure” in psychiatry was discovered, lithium forbipolar disorder, and that the man who perhapsshould have received a Nobel Prize for themost effective treatment in psychiatry, JohnCade, has never been adequately recognized.

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Today, the psychopharmacology of bipolardisorder is indeed therapeutically optimisticand biologically-based. The question I wishto address in this review is whether ourcurrent practice is balanced or overweening,and if the latter, what approaches best leadto the most safe and effective psycho-pharmacology.

Two basic approaches topsychopharmacology

Before we can look at the data, we need toacknowledge and assess our assumptionsabout how to do psychopharmacology. It isoften accepted that psychotherapies haveunderlying theories and assumptions, yetpsychopharmacology is viewed as straight-forward and simple. Yet, as the great Germanpsychiatrist Karl Jaspers repeatedly emphasized,we always have conceptual assumptions toeverything we do7. In the case of psycho-pharmacology, I believe that there are two basicapproaches: Hippocratic and anti-Hippocratic.My colleague Ronald Pies MD has emphasizedthe importance of a Hippocratic approach topsychopharmacology (Ronald Pies MD, perso-nal communication, 2005). I think it is the casethat most clinicians today practice anti-Hippocratic psychopharmacology withoutrealizing it.

Now Hippocrates is a venerated figure, andmost physicians would not seek to overtly becritical of the Hippocratic approach in medicine,yet most physicians also have only a passingfamiliarity with Hippocratic ideas8, usually onlysome of the ethical maxims of the Hippocraticoath, such as Primum non Nocere (“First DoNo Harm”). Yet the conceptual basis for theseethical maxims is little known.

Basically, the Hippocratic notion in medicineis that Nature is the source of healing, and thejob of the physician is to aid nature in the processof healing. In contrast, the anti-Hippocraticapproach, which has always been quite prevalent,is that Nature is the source of disease, and thephysician (and surgeon) needs to fight Nature toeffect a cure8. Even in ancient Greece, physicianshad many potions and pills to cure any ailment;Hippocrates resisted that interventionistic medi-cine, and most of his treatment recommendationsinvolved things like diet, exercise, and wine - alldesigned to strengthen natural forces in recoveryfrom illness. (It is striking how those same factors

are being rediscovered as key to prevention andtreatment of many chronic illnesses). TheHippocratic ethical maxims stem from thisphilosophy of illness. If Nature will cure, then thejob of the physician is to hasten Nature’s workcarefully, but at all costs to avoid adding to theburden of illness. Hippocratic medicine is at rootanti-interventionistic and highly conservative8,9.

Thus, Hippocratic psychopharmacologywould seek to avoid treating patients withmedications as much as possible, except wherewe can clearly help the natural process ofhealing, and with great attention to side effects.A Hippocratic psychopharmacologist would behighly aware at all times of the natural history ofmental illnesses, knowing that many conditionswill resolve spontaneously at some point, andalways seeking to intervene less withmedications where such spontaneous recoveryis more likely10. In many cases, the Hippocraticpsychopharmacologist would refrain fromprescribing any medications at all, and mightinstead emphasize psychosocial interventions- such as psychotherapies, or alterations in lifestyle(moving, changing jobs, exercise), among otherapproaches - that might spur the natural processof healing. This tradition was best exemplified byWilliam Osler in modern times9.

In contrast, anti-Hippocratic psychophar-macology would consist of prescribingmedications aggressively for all kinds ofconditions, with limited attention to side effects,and with the conviction that if such medicationswere not given, the illnesses would not abate.Thus all things considered, the anti-Hippocraticpsychopharmacologist would view treatment,with all its side effects, as better than notreatment in almost all cases. This approachwas most exemplified by the 19th century leaderof American medicine, and founder of modernAmerican psychiatry, Benjamin Rush10,11.

In fact, I do not believe that either approachis definitively correct, for indeed Nature appearsto be both the cause of disease and the sourceof healing. And certainly, with some diseases,one simply has to rely on a surgeon to cure thedisease by cutting it out. Yet, all in all, it seemsthat a Hippocratic approach to medicine cau-ses more good than harm.

The application of Hippocratic psychophar-macology involves two rules that I have derivedfrom the modern history of medicine (Table 1).

The first, named after Oliver Wendell

S. N. GHAEMI

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Holmes10, requires proof of efficacy before weprescribe medications. In the 19th century, themateria medica (the equivalent of today’sPhysician’s Desk Reference, PDR) was muchlarger than today’s PDR. Physicians used pillsand potions for everything. Following Rush’sadvice, they were quite interventionstic. Holmesargued that most of those treatments did notwork, and simply caused harm. He arguedlegalistically. In the law, a person is innocentuntil proven guilty. In medicine, drugs are guiltyuntil proven innocent. There is a presumptionthey are harmful; most do have side effects.Thus, we need to start on the benefit side of therisk-benefit ledger. Since we presume all drugsto be harmful, none should be used until there

Table 1. The Two Rules of Hippocratic Psychopharmacology

Holmes’ Rule: All medications are presumed harmful. Have proof of benefit before assessing risksOsler’s Rule: Treat diseases, not symptoms

For elaboration, see (10) or (40)

Table 2. Two Types of Research Design for Maintenance Studies of Mood Stabilizers

Design Advantages Disadvantages Drugs shown Commentseffective vs placebo

Prophylaxis Generalizable Smaller drug Lithiumto all patients vs placebo effect

size

Relapse Larger drug Generalizable Lithium, Olanzapine studyPrevention vs placebo only to those Divalproex, showed evidence

effect size with acute Lamotrigine, of withdrawalbenefit; Has Olanzapine, syndrome.risk of withdrawal Aripiprazole Aripiprazolesyndrome; Biased study was onlyagainst active 6 months.controls Divalproex

analysis wasa secondaryoutcome

Table 3. Mood Stabilizer Efficacy: An Interpretation of the Randomized Evidence

Drug Depression Mania Prophylaxis

Lithium ++ ++ + + + + + +Valproate + +++ +/-CBZ +/- ++ +/-Lamotrigine +/— — ++Olanzapine —- +++ ?Aripiprazole No data ++ ?

is some proof of benefit (the more valid scientificproof, the better)10. With this approach,gabapentin would not have been prescribedwidely for every ailment12, and antidepressantswould not have been prescribed extensively forbipolar disorder, as they are, in the absence ofpreventive benefit13.

The second rule, named after William Osler,emphasizes his view that 19th century medicinewas not scientific because it was symptom-oriented, rather than disease-oriented10.Physicians then used all kinds of medicationsfor all kinds of symptoms. Osler argued that weneeded to study the diseases that underlie thesymptoms, and then the treatments would beclear10. Scientific medicine is the treatment of

HIPPOCRATIC PSYCHOPHARMACOLOGY FOR BIPOLAR DISORDER

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diseases, not symptoms. Yet today manypsychiatrists practice non-scientific symptom-oriented treatment, giving sedatives forinsomnia, stimulants for fatigue, anxiolytics fortension, antidepressants for depressivesymptoms, and mood stabilizers for lability –leading to an excessive and ineffectivepolypharmacy9.

Application to bipolar disorderIn the case of bipolar disorder, I will focus my

discussion of studies on maintenance efficacy.Assuming we were to accept a Hippocratic

approach to treating bipolar disorder, how wouldwe interpret the available data?

Recurrence: The hallmark of bipolar disorderWe would initially want to know what

characterizes the disease we are treating. Isbipolar disorder predominantly an illness ofrecurrent mood episodes, as Kraepelin argued,where recurrence is the key feature? If so, thentreatment should focus on reducing recurrence,i.e., prevention or prophylaxis, with moodstabilizers. If we see bipolar disorder as anillness of acute mood episodes alternating witheach other, then treatment would focus ontreating those acute episodes14. Again, it is notcompletely an either/or matter, because bipolardisorder is characterized by both acute episodesand recurrence, but it is not unreasonable toemphasize recurrence as the main problem,because if one can prevent episodes, then onedoes not need to treat them acutely.

What is a mood stabilizer?I would therefore argue that the first step is

to recognize that bipolar disorder is an illness ofrecurrence, and that therefore the key ingredientto its treatment is to prevent future episodes.Mood stabilizers may be defined as agents thathave this effect: they are effective in prophylaxisor prevention of mood episodes. Here is anotherimportant conceptual problem: we need to defi-ne what we mean by mood stabilizers, by agentsthat treat this illness as a whole. This is a keypoint.

Historically, the phrase “mood stabilizer” wasfirst used in the 1950s to refer to the combinationof an amphetamine and a barbiturate15. It has asymptomatic connotation, literally lifting moodand suppressing it at the same time. In the1960s, Mogens Schou introduced the term

“mood normalizer” to connote how lithiumprevented future episodes of depression ormania in bipolar disorder15. In Schou’sconception, the effect was not symptomatic,but rather curative of disease15. The term moodstabilizer later got applied to lithium in Schou’ssense.

So, we can use medications symptomatically,as band-aids, in which case it may not matterwhat we call them. Or we can use medicationsto treat diseases, more or less as cures whenthey are fully effective for a disease. The oldersymptomatic approach is 19th century medici-ne10. The disease-oriented approach is 20th

century medicine, as inaugurated by Osler10.On that definition, then, we would emphasizethe idea of Schou that a mood stabilizer is adrug that treats the disease of bipolar disorder,not just mood symptoms.

In the past, various definitions have beenoffered16-18. Some have suggested that thismatter is too complex, or that the pharmaceuticalindustry has exploited the vagueness of theterm, and that we should stop using the termmood stabilizer, and simply refer to proveneffects, such as acute antimanic efficacy, ordelay of time to relapse19. Yet the mere fact thata phrase is wrongly used or abused does notmean that we should avoid trying to give it avalid definition. The fact that it is used testifiesto its utility and suggests we should try to betterdefine it. I have suggested previously that acuteefficacy in one phase of bipolar illness alongwith prophylaxis for that phase might be asufficient definition16. I am changing my viewhere to state that I think that prophylaxis, pureand simple, should identify a mood stabilizer.Mood stabilizers should be agents that treatrecurrence (the hallmark of bipolar disorder),and that therefore prevent new episodes. Theiracute effects, while possibly beneficial, are notrelevant to their definition.

Defining maintenance efficacy in bipolardisorder

So if the disease of bipolar disorder ischaracterized primarily by recurrence, theHippocratic approach would be to use moodstabilizers to alter the biological processes thataffect recurrence. The clinical test of efficacywould be that the number of mood episodeswould decrease in frequency and severity overtime with treatment.

S. N. GHAEMI

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We are next left with the need to define whatwe mean by prophylaxis. This too is a concep-tual problem that has not been addressed inthe world of bipolar research, unlike work inunipolar depression. The acute phase of illnessdepends on the natural history of the untreatedmood episode. In bipolar disorder, the acutemajor depressive episodes lasts 3-6 monthsuntreated (compared to 6-12 months for unipolardepression), and the acute manic episode lasts2-4 months untreated20. Thus the acute phasein bipolar disorder is probably in the 2-6 monthrange. Continuation treatment, when medicationis continued so as to avoid relapse into thesame continuing acute episode, would last inthat time frame as well. Thus, maintenancetreatment would consist of 6 months or longerafter the acute phase began.

A mood stabilizer could then be defined as adrug that prevents mood episodes in bipolardisorder as shown in studies that assessprevention of future episodes 6 months or longerafter the acute phase.

With that definition, we can assess whichagents appear to have evidence of such efficacy.Table 3 demonstrates my interpretation of theevidence for efficacy with putative moodstabilizers in the treatment of bipolar disorder.

LithiumLithium has been shown to effective in over

20 randomized clinical trials (RCTs) ofprophylaxis, most of which are one year orlonger in duration, some of which last up to 3years21. Although some of these studies aresmall and use research designs that are notoptimal (such as crossover designs as opposedto parallel assignment of treatments), thereplicability and consistency of these resultsgreatly strengthens proof of lithium’s efficacy.Further, newer studies, designed to show theefficacy of other agents, are mostly confirmingthat lithium is also effective in prophylaxis ofbipolar disorder21.

There is also increasing evidence that lithiumprevents suicide and reduces lifetime mortalityand lengthens lifespan in bipolar disorder22. Thedecreased mortality is primarily from decreasein death due to cardiovascular disease, showingapparent medical benefits to lithium23. Lithiumhas also been shown to improve neuronalviability in animals and in vitro by enhancing theeffect of neuroprotective factors, and this effect

in humans also appears to prevent or reducelong-term hippocampal atrophy and cognitivedecline in bipolar disorder24. Thus, the groundsfor John Cade’s almost-cure of bipolar disorderhave only strengthened with time.

CarbamazepineThis anticonvulsant has been compared

head-to-head with lithium in a large Germanmulti-center open randomized clinical trial withabout equal benefit in both treatments over twoyears of follow-up25. In those with mixedepisodes and less classical bipolar symptoms,carbamazepine appeared more effective thanlithium, while in those with pure manic episodesand longer periods of euthymia by naturalhistory, lithium appeared more effective25. Theabsence of a placebo groups decreases thevalidity of these analyses, but nonetheless theserandomized data provide some long-termevidence of benefit with carbamazepine. Useof this drug has been limited by side effectsmore than anything else over the years,particularly risk of hepatitis, leucopenia,hyponatremia, aplastic anemia, Stevens-Johnson syndrome (about 1:10000), and druginteractions (reduction of effective blood levelsof other agents metabolized by the cytochromeR450-2D6 system in particular)26. Its analogueoxcarbazepine has much fewer side effect risks(with the exception of hyponatremia) and fewerdrug interactions (an exception is a reduction ofefficacy of oral contraceptives). Yet oxcarbazepineis also less studied in RCTs, and appears lesseffective in clinical practice for maintenancetreatment27. A slow release version ofcarbamazepine, Carbatrol, appears to havefewer nuisance side effects and may be bettertolerated28. A major benefit of carbamazepineis that it does not lead to weight gain.

DivalproexThis agent has been studies in one

maintenance open randomized clinical trial, inwhich it was similar to lithium in efficacy, and inone double-blind RCT in which it was the sameas lithium and placebo in a primary analysis ofall patients who entered the study, includingthose who had not received divalproexpreviously (i.e., they were treated with lithium,or antipsychotics, or antidepressants)29. In asecondary analysis limited to those who hadreceived divalproex before the study, divalproex

HIPPOCRATIC PSYCHOPHARMACOLOGY FOR BIPOLAR DISORDER

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was more effective than placebo and lithium inprevention of mood episodes in one year follow-up, especially depressive episodes30. This ledthe researchers involved with that study toconclude that this kind of design, the “relapseprevention” design, would be preferable to thestandard “prophylaxis” design31. (Table 2). Inother words, in the relapse prevention design,only those patients who respond to the druginitially for an acute episode (of mania ordepression) are allowed into the maintenancestudy (to prevent future mania or depression).This contrasts with the prophylaxis design wherepatients can enter the maintenance study afterhaving responded to any drug for an acuteepisode. As seen with the depakote study, therelapse prevention design provides a larger drugversus placebo effect size than the prophylaxisdesign. However, this comes at the price ofgeneralizability. One can only then concludethat depakote, for instance, is shown effectivein maintenance treatment for people who initiallyrespond to depakote acutely for mania. Thiscontrasts with lithium, which is the only drugshown effective in a prophylaxis design forbipolar disorder21, and thus of which one cansay that it should be effective in maintenancetreatment in general for anyone with bipolardisorder (not limited to those who might respondto lithium for an acute mood episode).

LamotrigineThe lessons learned with the divalproex

study were applied to two maintenance studieswith lamotrigine, both of which proved effectiveand led to its FDA indication in maintenancetreatment of bipolar disorder32,33. These studiesboth initially required that patients either respondto or tolerate lamotrigine for 6-12 weeks for anacute episode of depression or mania beforeentering the maintenance study. Once themaintenance study began, the patients wererandomized to stay on lamotrigine, switch tolithium, or switch to placebo. Lamotrigine andlithium were both more effective than placeboin prevention of all mood episodes in the primaryanalyses. In secondary analyses, lithium wasmore effective than lamotrigine in maniaprevention, and lamotrigine was more effectivethan lithium in depression prevention. Muchhas been made of the latter secondary analysis,with the common conception that these studiesprove that lamotrigine is more effective than

lithium for bipolar depression. This is only limitedto initial lamotrigine responders, and thus is nota fair comparison with lithium. In other wordsthat comparison is one of apples and oranges:a relapse prevention design with lamotrigineversus a prophylaxis design with lithium. Thefact that lithium was still more effective thanlamotrigine for mania prevention, despite thedisadvantage of this design comparison, isremarkable and valid.

Also, it is commonly believed that lamotrigineshows evidence of maintenance efficacy whiledivalproex does not. Yet this also comparesapples and oranges: a relapse prevention designwith lamotrigine versus a prophylaxis designwith divalproex. If one compares apples andapples, both lamotrigine and divalproex havebeen shown to be effective in relapse preventiondesigns for maintenance treatment of bipolardisorder.

The existence of a 1:6000 risk of StevensJohnson Syndrome (in adults with a slow titrationof 25 mg per week or less) with lamotrigine,which can be potentially fatal, must be takeninto account when using this drug34. However,otherwise it is well tolerated in terms of weightgain or nuisance side effects.

Atypical AntipsychoticsOlanzapine and aripiprazole now have FDA

indications for maintenance treatment of bipolardisorder, although the data on which thoseindications are based do not, in my interpretation,supply notable evidence of such maintenancebenefit.

With olanzapine, the only placebo controlledstudy likely represents a discontinuation (orwithdrawal) syndrome35. In that relapseprevention design, all patients initially had torespond openly to olanzapine for acute maniafor a minimum of two weeks, and then theywere randomized to staying on olanzapine orstopping it (placebo). About 80% of the placebogroup relapsed within 2 months of the study. Inthe remaining 10 months there were minimalchanges in the drug placebo difference. If oneviews maintenance efficacy as requiring benefitshown 6 months or later after the acute phase,as discussed above, this study does not showsuch benefit. It shows that if patients respondacutely to olanzapine and the drug is thenstopped in 2 weeks, 80% will relapse in 2months. This is not evidence of long-term

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prevention of new episodes.The aripiprazole study36 did not have such

evidence of discontinuation relapse in theplacebo group, but it was only 6 months long intotal, and thus it simply did not study themaintenance phase. Rather, it, like theolanzapine study, can best be seen assuggesting short-term continuation benefit forup to 6 months after recovery with theantipsychotic for acute mania. These designsdo not assess prevention of new episodes inthe maintenance phase of 6 months or oneyear or longer after the acute episode (unlikethe lamotrigine, lithium, carbamazepine, anddivalproex studies).

There are three other randomized studiesdirectly comparing olanzapine to divalproex orlithium, respectively, or combined with divalproexor lithium versus either mood stabilizer alone.In the two monotherapy comparisons,olanzapine appeared similar to divalproex (inone study)37 and lithium (in another study)38, butthe absence of a placebo group does not allowone to conclude proof of efficacy (the divalproexstudy showed the importance of a placebogroup). The combination prophylaxis study didnot show any benefit with addition of olanzapinefor the primary outcome of prevention of newmood episodes39. A secondary analysissuggested some benefit for mood morbiditywith continued olanzapine usage, but the clinicaleffect size of that benefit does not appear to berobust given the absence of utility in preventionof new full mood episodes (unlike the lithiumstudies and the secondary analysis of thedivalproex study).

Summary of the dataAs seen in Table 3, the number of

replications and consistency of the lithiumliterature sets it apart from all other potentialmood stabilizers in terms of evidence ofprophylaxis. After lithium, similar kinds ofevidence of likely benefit exist for lamotrigineand divalproex and carbamazepine, with somedifferences (a single replication with lamotrigine,reliance on secondary analysis with divalproex,absence of placebo arms with carbamazepine).The antipsychotics do not truly assess or provideevidence of benefit in the maintenance phaseof treatment, given the interpretation andrationale above.

I am aware that many clinicians and

researchers will not agree with the logic orcontent of some of the above discussion. Andthey might consider this review to simply bebased on opinion. I would emphasize that I amnot stating that my interpretation is the only onethat could be made of these data, or even thecorrect one. But all data require interpretation;data never speak for themselves; and thereforeall one can do is to provide one’s interpretationand the rationale for that interpretation, andthen leave it to readers to make their ownjudgments.

Conclusions

A Hippocratic psychopharmacology ofbipolar disorder would emphasize the use ofthe only proven agent in the prophylaxis design,lithium, followed by those agents shown effectivein the relapse prevention design, lamotrigineand divalproex. Carbamazepine is likely alsoeffective, though not proven in placebo-controlled designs. Atypical antipsychotics arenot proven effective in maintenance designsyet, though they have continuation phasebenefit, and likely are useful as adjuncts, butnot as mood stabilizers used in monotherapy.

A Hippocratic approach would emphasizeagents with the most proven benefit (Holmes’rule), and focus on using mood stabilizers totreat the whole disease of bipolar disorder asopposed to using agents for individual symptoms(Osler’s rule). Following these guidelines, wewill do the most good and the least harm.

There have been multiple negative studiesof olanzapine alone in unipolar, bipolar andpsychotic depression, two negative studies oflamotrigine in bipolar depression, and twonegative studies of lamotrigine in mania. Noneof these studies have been published in thescientific literature. The lamotrigine studies areavailable at www.gsk.com. The olanzapinestudies have been presented at scientificmeetings but the manufacturer has not yet madethose data available on its website of clinicaltrial results. No judgment can be made aboutmaintenance phase efficacy with olanzapine oraripiprazole in bipolar disorder, based on theavailable randomized clinical trials (see text).

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HIPPOCRATIC PSYCHOPHARMACOLOGY FOR BIPOLAR DISORDER

Correspondencia a:Nassir GhaemiE-mail: nghaemi@emory.edu

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(1) Clínica Psiquiátrica Universitaria, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

Trastor. ánimo 2006; Vol 2, Nº 1: 22-33

ARTÍCULO ORIGINAL

Los límites de la bipolaridad.¿Hacia la expansión de su concepto?

Fernando Ivanovic-Zuvic R.(1)

The boundaries of bipolar disorder. Towards the expansion of theconcept?

Varied arguments have been established to support the greater frequency of bipolar episodesin relationship to monopole depressive episodes. The dichotomy of monopolarity -bipolaritygathered in the diagnoses manuals establish that major depressions present clinical characteristicswith a greater frequency than the bipolar ones. Nevertheless, diverse rigorous clinical studieshave suggested modifying this frequency, because subjects with apparent manifestation of majordepression would correspond to mixed states and not to pure forms of depression. Another factorthat influences in this greater frequency of bipolar syndrome, constitutes the clinical presence,duration and characteristics of the hypomania, tied to bipolarity of type II in subjects with unipolardepression, in which the hippomaniac episodes might not be detected due to a duration shorterthan the ones established in the diagnoses manuals like DSM IV, also due to the difficulties inestablishing its symptomatology profile. When considering these factors, the frequency of thebipolar syndrome would be greater when considering the whole spec of subjects with mooddisorders.

Key words: Bipolarity, Mixed States, Hypomanic.

Resumen

Variados argumentos han sido postulados en la actualidad para apoyar la mayor frecuencia decuadros bipolares en desmedro de los episodios depresivos monopolares. La dicotomíamonopolaridad- bipolaridad recogida en los manuales diagnósticos vigentes establecen que lasdepresiones mayores poseen características clínicas con una frecuencia mayor que los bipolares.Sin embargo, diversas aproximaciones clínicas rigurosas han sugerido modificar esta frecuencia,pues sujetos portadores de aparentes cuadros de depresión mayor corresponderían a estadosmixtos y no a formas puras de depresión. Otro factor que influye en esta mayor frecuencia debipolares, lo constituye la presencia, duración y características clínicas de las hipomanías,vinculadas a bipolaridad del tipo II en sujetos con depresión unipolar en los cuales los episodioshipomaníacos pueden no ser detectados debido a una menor duración que las establecidas enlos manuales diagnósticos como el DSM IV, junto a las dificultades para establecer su perfilsintomatológico. Al considerar estos factores, la frecuencia de los trastornos bipolares seríamayor en el conjunto de los sujetos portadores de trastornos del ánimo.

Palabras claves: Bipolaridad, Estados Mixtos, Hipomanía.

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Uno de los aspectos más controvertidos enla actualidad en el estudio de los trastornos delánimo lo constituye el establecer los límites deestas entidades, tanto entre sí como conrespecto a otros trastornos mentales. El término“bipolaridad” ha adquirido connotacionesespeciales en esta discusión, la que no sólo seha restringido al ámbito académico, sino queha trascendido a la prensa, al público generaly a los mismos pacientes, quienes frecuen-temente consideran la posibilidad de serportadores de este diagnóstico ante elsurgimiento de algunos síntomas psicopa-tológicos. El presente artículo pretende describirlos orígenes y motivos de tal situación, demodo tal se analicen los fundamentos querespaldan las ideas involucradas en estadiscusión.

Al observar la evolución histórica acercadel concepto monopolaridad-bipolaridad seaprecia que Esquirol en 1838 afirmaba que lostrastornos del ánimo se presentaban bajoformas diversas, manías y melancolías, perosin establecerse entre ellas vinculaciones, sinoque se trataba de dos cuadros clínicosdiferentes. Fue Jean Pierre Falret en formacasi simultánea con Jules Baillaguer quienesen Francia establecieron la proximidad entremanía y depresión uniendo estas dos formasde presentación en una sola enfermedad, la“locura circular” o la “locura a doble forma”respectivamente1,2. Posteriormente, EmilKraepelin tomará estas ideas y las incluirá ensu concepto de psicosis maníaco depresiva,diferenciándola de la demencia precoz o actualesquizofrenia. Este autor mantendrá suconvencimiento que al interior de la psicosismaníaco depresiva pueden aparecer diversasformas de presentación de estos trastornos,entre los cuales están las manías, lasdepresiones, los estados mixtos, la depresióninvolutiva y formas de menor intensidad, lasque surgen desde una predisposicióntemperamental que subyace al sujeto ya seaen sus variantes irritables, depresivas,ciclotímicas o maníacas. De este modo, lasmanifestaciones clínicas dependerán del sustratodesde donde se originan, los denominados“estados fundamentales” que se exteriorizaránbajo cualquier forma de presentación comolas mencionadas. En consecuencia, seestablecerá en estos trastornos una dicotomíafundamental entre la demencia precoz, con

sus diferentes formas clínicas, tales como lacatatónica, la hebefrénica, las formasparanoides y la simple, y por otro lado, lasformas de presentación de los trastornosincorporados en el concepto de psicosismaníaco depresiva. Entre ambas entidadespodrán existir formas intermedias, lostrastornos esquizoafectivos, en los que secombinan síntomas tanto de la demenciaprecoz como de la psicosis maníaco depresiva.Esta clasificación de los denominados cuadrosendógenos fue de fundamental importanciadesde entonces debido a las profundasrepercusiones que tuvo la obra de este autoren la psiquiatría de su época3.

Sin embargo, el más probable autor deltérmino “bipolar” fue Leonhard en 1957, alestablecer una separación entre cuadrosclínicos que evolucionan ya sea bajo la formade manías (exaltaciones) o bien depresiones,cada una en forma separada (monopolares) ypor otro lado evoluciones en que ambos estadosestaban comprometidos temporalmente en unmismo sujeto, a los que denominó “bipolares”.Esta clasificación contenía otros cuadros quedebían ser distinguidos de los anteriores comolas psicosis cicloides y la esquizofrenia4.

Varios autores mantuvieron la separaciónentre cuadros monopolares y bipolares, entrelos que destacan Angst (1966), Perris (1966) yWinokur (1967)5,6,7, la que también fueadoptada por el manual clasificatorio yestadístico de los trastornos mentales (DSMIV), que establece la separación entre desórdenesbipolares y monopolares, incluyendo a lasformas maníacas y mixtas en los desórdenesbipolares, separándolos de los trastornosmonopolares depresivos. Esta distincióntambién es reconocida por el ICD10.

Esta situación se ha mantenido en laactualidad, permaneciendo la discusión acercade la naturaleza de la dicotomía monopolaridad-bipolaridad con respecto a las depresionesmayores, de los cuadros maníacos, hipoma-níacos, mixtos, que tendrían característicasdiferentes tanto en sus formas de presentación,curso, herencia, tratamiento y pronóstico. Laseparación entre cuadros monopolares ybipolares no es menor, pues numerosos estudiosmencionan que poseen diferentes tasas decomorbilidad, intentos de suicidio, frecuenciade género, personalidad, sustrato neurobiológico,que señalan formas de evolución como si se

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tratara de enfermedades distintas y conmedidas terapéuticas específicas para cadauna de ellas. Más aun, al interior de los cuadrosbipolares se han distinguido formas depresentación y evolución características, lostrastornos bipolares I y II, recogidos por elsistema clasificatorio DSM IV.

La distinción entre bipolaridad I y II surgede los trabajos de Dunner quien observó queno todos los pacientes con exaltacionesanímicas eran hospitalizados. Existían sujetosque cursaban por cuadros depresivos y maníaso con síntomas psicóticos que requerían dehospitalizaciones, los que fueron denominadosBipolares I, mientras que depresivoshospitalizados con solo episodios dehipomanía, que no requerían internaciones poreste último motivo, fueron denominadosBipolares II. Al estudiar ambos grupos, losbipolares II se diferenciaron de los bipolares I yunipolares depresivos por antecedentesfamiliares, curso del cuadro clínico, estudiosbiológicos y farmacológicos. Se consideró queambas categoría eran estables en el tiempo,aunque alrededor de un 10% de los bipolaresII cursaba a bipolares I8.

Según estos antecedentes, es de importanciaestablecer las relaciones entre la bipolaridad yformas monopolares, pues si el curso esdiferente y las medidas terapéuticas sonpropias para cada una de ellas, se debenconsiderar los límites entre sí, de modo tal quese puedan reconocer sus característicasesenciales y diferenciarlas desde el punto devista psicopatológico.

En la presente exposición analizaremos dosaspectos que han influido en la expansión delconcepto de bipolaridad, vinculados con loslímites y bordes al interior de los trastornos delánimo. Mencionaremos en primer lugar lascaracterísticas de los estados mixtos yposteriormente la relevancia que ha adquiridola hipomanía, especialmente en la definiciónde cuadros bipolares II, cuyo diagnóstico sefundamenta en la presencia de depresionesmayores acompañadas por episodios dehipomanías en contraposición a los cuadrosbipolares I, donde la presencia de un episodiomaníaco, psicótico o mixto es la característicafundamental.

1.- Estados mixtosUn aspecto que ha contribuido a las

dificultades para separar cuadros bipolares demonopolares lo constituye la pesquisa de losestados mixtos, episodios que no fueronconsiderados por Falret, Baillaguer o Esquirol,sino que alcanzaron relevancia en la obra deKraepelin. En las clasificaciones actuales secaracterizan por la presencia de sintomatologíatanto maníaca como depresiva en formasimultánea, agregando por lo tanto, unadificultad para establecer una estricta líneadivisoria entre las categorías monopolaresmaníacas o depresivas. El sistema diagnósticoDSM IV incluye a los estados mixtos en lacategoría bipolar, desligándolo de la categoríamonopolar.

Como se ha mencionado, la importancia delos estados mixtos al interior de los trastornosdel ánimo se debe a Emil Kraepelin, quienjunto a Wilhelm Weygandt establecieron supertenencia a la psicosis maníaco depresiva,separándolo de la demencia precoz9. Kraepelinseñaló que los estados mixtos son fuente defrecuentes errores diagnósticos tanto con lospropios trastornos del ánimo como tambiéncon la demencia precoz y con la sobreposiciónde síntomas de la demencia precoz conepisodios maníacos, los cuadros esquizo-afectivos. Desde aquella época el estudio delos estados mixtos se ha caracterizado por lasdificultades tanto en su reconocimientodiagnóstico como en su conceptualización,utilizándose diferentes formas de aproximación,existiendo aun en la actualidad confusionescon los conceptos empleados. A pesar de sufrecuencia, existe escasa información clínica,pues la mayoría de los estudios publicadosson de índole psicométricos con escasostrabajos de tipo fenomenológicos. La mayoríade las descripciones clínicas corresponden asolo enumeraciones de síntomas formandoparte de estas entidades. Aunque existe faltade consenso acerca de su definición y límites,han sido reconocidos desde los inicios de lapsiquiatría y durante los últimos años secomprueba que continúan siendo un área decontroversia, especialmente por las implicanciassobre el tratamiento, pues se deben efectuarconsideraciones acerca del empleo deantidepresivos y estabilizadores del ánimo.

Ya en el siglo I dC. Arateo de Capadociaseñalaba que en algunos pacientes la maníase presentaba con euforia, pero en otros conirritabilidad y agresividad. En depresivos se

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observaba tristeza, pero también agitación yrabia (depresión agitada)9. ProbablementeArateo se constituyó en el primero en estableceruna estrecha vinculación entre manía ydepresión, por lo que se le puede considerarcomo el autor más remoto de lo queactualmente se considera mixtura. Cullen enel siglo XVIII clasifica entre las distintas formasde depresión la melancolía furiosa, la melancolíacon entusiasmo, las que corresponderían aestados mixtos. Heinroth en Alemania (1773-1843) utiliza el término mixto como estado deexaltación y debilidad, Guslain en Francia(1838) como “Depresión con exaltación ylocura”, Griesinger en Alemania (1845) lasdenomina “Formas medias” mencionandomezclas de síntomas durante los ciclajes entreambos polos. Pohl en Praga (1852) describeciclación rápida entre depresión y maníasbreves. Posteriormente, han sido consideradoscomo una forma severa de manía dentro de unepisodio maníaco o bien como un estado propiocon sobreposición de síntomas maníacos ydepresivos9.

Estos estados fueron reconocidos durantela década 1960-1980 como cuadros condeficiente respuesta al litio. Recientemente,Akiskal los describe como una entidadresultante de la intrusión en el temperamentode un estado anímico opuesto y Marnerosdescribe junto a los estados mixtos, los episodiosesquizoafectivos mixtos9,10,11.

Pero es históricamente Kraepelin quiendesarrolla y da sustento definitivo a los estadosmixtos. Los menciona en la quinta edición desu tratado en 1896, en la sexta edición de1899 completa su conceptualización y en laoctava edición de 1913 presenta la versiónfinal. Los consideró como entidades diferentesresultantes de una combinación bidimensionalentre excitación e inhibición en tres dominios:ánimo, pensamiento, actividad3. Describe seisestados, que se constituyen en el núcleo de suconcepción unitaria de la “locura maníacodepresiva”.

Kraepelin distinguió dos formas evolutivasde los estados mixtos, aquellos con unapresentación única, estable a lo largo del tiempoy otros más frecuentes como formas detransición en virajes entre ambos polos de laenfermedad. Dice Kraepelin: “con respecto alos estados mixtos, pueden formar parte decambios de un estado a otro, pero también en

forma independiente. Si surge un estado mixto,es probable que ocurra nuevamente una crisissimilar, incluso luego de décadas de separaciónentre los episodios”. Afirma que: “el curso deestos estados pueden ser vistos como unaforma desfavorable de locura maníaco-depresiva. Habitualmente surgen en etapastardías de la enfermedad, en los cuales existela tendencia a la prolongación de las crisis”.También dice: “estos estados mixtos poseenuna gran peculiaridad y multiplicidad cuandoconsideramos los opuestos manías ydepresiones como equivalentes, los quemutuamente se pueden reemplazar entre si yaparecen unos con otros con extraordinariafrecuencia”3.

Las formas autónomas poseían un pronósticodesfavorable, con un curso prolongado contendencia a la cronicidad. Eran más frecuentesen mujeres, pues dos tercios de ellas cursabancon estados mixtos.

Su concepción de los estados mixtos sebasó en las diferentes formas de expresiónque adquiere la polaridad inhibición-excitación,la que se verá reflejada tanto en el intelecto, laemoción y la volición. En el intelecto seexpresará como fuga de ideas o inhibición delpensamiento, en las emociones con ánimoalegre o exaltado, o bien depresivo o inhibido yen la volición con excitación motora o inhibición.

Es interesante señalar que esta forma derepresentar a la vida psíquica planteada poreste autor encuentra referentes en la historiade la filosofía, pues Kraepelin recoge el legadode varios filósofos que ya habían formuladoapreciaciones similares. Platón distinguió elalma racional, emocional y apetitiva, Aristótelesla facultad racional, sensorial y apetitiva y Kantla facultad racional, el sentido del placer odolor y apetitiva. De este modo, Kraepelinprofundizará las ideas mencionadas y les daráconsistencia para describir los trastornos delánimo y específicamente los estados mixtos.

El siguiente esquema puede ser útil paracomprender como la polaridad exaltación-inhibición se manifiesta en las seis formasclínicas que puede adoptar un cuadro mixto(Tabla 1).

En la actualidad se han utilizado diversasdefiniciones de estados mixtos. La más comúncorresponde a la presencia de algunossíntomas de un polo dentro del cuadrodominante del polo opuesto. Para Mc Elroy un

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Tabla 1. Formas mixtas de Kraepelin

Ánimo Pensa- Acti-miento vidad

Depresión pura I I IDepr con fuga ideas I E IDepr agitada I I EManía depresiva I E EManía pobre pens E I EManía inhibida E E IEstupor maníaco E I IManía pura E E E

I: Inhibición; E: Excitación

Tabla 2. Criterios de Perugi para estados mixtos

Estado de inestabilidad o perplejidad de al menos dos semanas en en el cual los síntomas depresivos ymaníacos aparecen simultáneamente de manera fluctuante

A.- Manifestaciones de los extremos opuestos. Al menos dos de los cinco en forma simultánea: 1. Ánimo: ansioso-triste vs, eufórico-irritable 2. Curso del pensamiento: enlentecido vs acelerado 3. Contenidos del pensamiento: depresivo vs expansivo 3. Alteraciones sensoperceptuales 4. Psicomotilidad enlentecida o aumentada

B.- Al menos dos de los siguientes: 1. Incremento de la resonancia afectiva o bien labilidad emocional 2. Episodios de enojos, violencia, hostilidad o bien preferentemente, descontrol de impulsos 3. Alteración de la conducta sexual normal del sujeto 4. Alteraciones del sueño 5. Variación diaria de al menos un síntoma del criterio A

C.- Adecuada relaciones interpersonales premórbidas o intercríticas

Tabla 3. Criterios episodio mixto, CIE 10 (F 38.00)

A.- El episodio se caracteriza por una mezcla o bien una alternancia rápida (por lo general de pocashoras) de síntomas hipomaníacos, maníacos y depresivos

B.- Tanto los síntomas maníacos como los depresivos deber ser destacados durante la mayor parte deltiempo durante un período de por lo menos dos semanas

C.- No existen episodios previos hipomaníacos, depresivos o mixtos

estado mixto consiste en manías o hipomaníascon 2 ó 3 síntomas depresivos, siendo lossíntomas disfóricos más frecuentes: ánimodepresivo, anhedonia, culpa, ideación suicida,fatiga, ansiedad12.

Benazzi ha estudiado los estados depresivosmixtos (DMX) planteando que corresponderíana depresiones mayores con 2 (DMX2) o 3(DMX3) síntomas hipomaníacos intra episodios,

siendo los más frecuentes la irritabilidad,distraibilidad, pensamiento acelerado, tiempodedicado a actividades placenteras, necesidadreducida de dormir, agitación psicomotora,grandiosidad, verborrea, presión del pen-samiento con ideofugalidad13-20.

Para Akiskal, el temperamento juega un rolprincipal en la aparición de mixtura. Se obtieneun estado mixto ante la intrusión de una fasemaníaca en un temperamento depresivo o bienla intrusión de una fase depresiva en untemperamento hipertímico11,21.

Otro autor que ha planteado una definiciónde estados mixtos es Perugi22,23,24 (Tabla 2).

Los manuales diagnósticos muestrancriterios disímiles sobre los estados mixtos,los que se pueden apreciar en las Tablas 3 y 4.

A partir de las definiciones, se puede señalarque en el DSM IV los criterios de mixtura noson específicos, pues no se efectúan mayoresconsideraciones sobre el tipo de síntomasmaníacos o depresivos (se entiende que debenser todos), lo que representa un criteriorestrictivo debido a que deben estar presentes

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por al menos una semana. No se mencionancuadros mixtos hipomaníacos, depresivos uotros. Por otro lado, los criterios del ICD 10son aún más restrictivos en términos deduración, pues se exigen dos semanas, nomencionándose el tipo y número de síntomasdepresivos o maníacos.

De la diversidad de definiciones antesseñaladas, se puede concluir que los estadosmixtos representan una entidad heterogéneaque depende de los criterios diagnósticosempleados. La mayoría de las definicionesvarían según el número y tipo de síntomasmaníacos o depresivos requeridos, en laduración y en la relación temporal de dichossíntomas (alternantes o simultáneos).

De este modo, los estados mixtoscorresponden a cuadros con distintas formasde presentación, desde aquellos que se repitena lo largo del tiempo con característicassimilares donde la combinación desintomatología maníaca y depresiva tiende apresentarse de modo constante, losdenominados cuadros mixtos clásicos, hastaformas en las cuales predominan algunossíntomas sobre otros, entre los que destacanlas manías mixtas, las depresiones mixtas, lashipomanías mixtas.

Con respecto a las formas de presentaciónde los estados mixtos, las manías disfóricasrepresentan las más frecuentes, encontrándoseademás en la literatura un mayor número depublicaciones debido a la mayor probabilidadde ser diagnosticadas en relación a lasdepresiones con síntomas maniformes. En estecaso, el ánimo disfórico acompaña a la manía,presentándose desde unos pocos síntomasdepresivos (criterio amplio), varios síntomasdepresivos (criterio intermedio) hasta cuadrosmaníacos con numerosos síntomas dedepresión mayor (criterio estrecho). Eldiagnóstico de esta entidad es de relevancia,

pues los índices de suicidio son mayores, másfrecuentes que en las manías puras25,26.

Se deben considerar también como formasde mixtura las hipomanías disfóricas, dondesurge un componente depresivo durante elepisodio hipomaniaco, más difíciles dereconocer que las manías disfóricas, debido asu menor intensidad, por lo que estos pacienteshabitualmente no son hospitalizados y semantienen en tratamiento ambulatorio osencillamente no consultan al especialista. Sonmás frecuentes en mujeres y puedenmanifestarse con irritabilidad, hostilidad,pensamientos rápidos, aumento de la actividadmotora, episodios en que el sujeto emprendeviajes, compras, gastos excesivos, uso dedrogas, aumento del impulso sexual. Junto aesto se observan síntomas depresivos dediversa índole. Algunos estudios las vinculancon portadores de bipolaridad tipo II.

Por otro lado, desde el polo predo-minantemente depresivo se pueden mencionarestados de mixtura que también representanformas difíciles de diagnosticar y que nocorresponden a depresiones auténticamentepuras, ampliando de este modo estas formasintermedias que no deberían ser clasificadascomo formas estrictamente monopolares. Entreellas están los cuadros depresivos mixtos, enlos cuales surgen síntomas maníacos, talescomo irritabilidad, pensamientos rápidos,agitación psicomotora, distraibilidad, verborrea.Se ha intentado establecer su vinculación conlos sujetos bipolares II por medio de estudiosestadísticos y de predominancia familiar, siendolos episodios depresivos con la presencia deal menos tres síntomas maníacos, los que seasemejan en mejor forma a los sujetos queposeen bipolaridad II, por lo que se recomiendaefectuar este diagnóstico cuando efectivamentesurgen tres síntomas de la línea maníaca enun episodio depresivo13,14. El diagnóstico de

Tabla 4. Criterios DSM IV para episodio mixto

A.- Se cumplen criterios tanto para episodio maníaco como para un episodio depresivo mayor (excepto enla duración) casi cada día por al menos una semana.

B.- La alteración del estado del ánimo es suficientemente grave para provocar un importante deteriorolaboral, social o de las relaciones con los demás, o para necesitar una hospitalización con el fin deprevenir los daños a uno mismo o a los demás o hay síntomas psicóticos

C.- Los síntomas no son debidos a los efectos fisiológicos directos de una sustancia o enfermedadmédica

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esta entidad no es de menor importancia debidoa que los antidepresivos pueden empeorar suevolución, inducir ciclación rápida odesencadenar episodios de manía ohipomanía. Por el contrario, los estabilizadoresdel ánimo poseen un efecto favorable sobre laevolución a largo plazo de estos pacientes.

Las depresiones agitadas no aparecencomo tales en los sistemas clasificatorios DSMe ICD. El término “depresión agitada” sedebería al alumno de Kraepelin, WilhelmWeygandt, que lo clasificó como una forma demixtura.

Son consideradas por algunos sólo comodepresiones mayores y la agitación formandoparte del quinto síntoma de una depresiónmayor del DSM IV “agitación psicomotora oretardo casi cada día”. Sin embargo, algunosestudios sugieren que este tipo de episodioestá más cercano al espectro bipolar que deltrastorno depresivo mayor unipolar, al sercomparados en cuanto a historia familiar yotros parámetros15,16. La agitación puede estarpresente en un episodio depresivo mayor, peroes más frecuente como episodio mixto, dondeesta agitación se combina con algunossíntomas hipomaníacos, pero carentes de laexpansividad o la euforia propias de las maníasclásicas. Por su estrecha semejanza condepresiones mayores estos episodios hanrecibido el rótulo de “Pseudo unipolares”.Efectuar este diagnóstico posee relevanciasobre el tratamiento, pues al ser un cuadromixto, pueden responder en forma inadecuadaa los antidepresivos, empleándose neurolépticos,estabilizadores o terapia electroconvulsiva. Elincremento de conductas suicidas con el usode antidepresivos puede deberse a la presenciade estos estados mixtos15,27.

Semiológicamente las depresiones agitadasse caracterizan por vivencias consistentes enuna fuerte tensión interna, lo que se traduceen agitación psicomotora, donde la ansiedadse combina con rabia dirigida tanto contra simismo como hacia el entorno, lo que es descritopor los pacientes como una intensa energíaque se apodera tanto de la mente como delcuerpo con impotencia para hacerse cargo desus propios pensamientos. Esta tensión internapuede expresarse en impulsos suicidas.

En conclusión, los estados mixtosrepresentan entidades heterogéneas en lasque se emplean diversos criterios para su

diagnóstico. La mayoría de las definicionesvarían según el número y tipo de síntomasmaníacos o depresivos requeridos, consta-tándose en la literatura escasa informaciónsobre estudios psicopatológicos acabados oaproximaciones fenomenológicas. Debido asus características clínicas, se la ha definidocomo una entidad camaleónica, polimorfa, condiversas combinaciones de síntomas, por loque se requiere de un detenido estudio paraidentificarlas y de este modo establecer suscaracterísticas diferenciales, tanto con respectoa las manías clásicas como también con lasdepresiones puras o monopolares. De estemodo, diversos sujetos con cuadros anímicosaparentemente puros pueden ser consideradoscomo portadores de estados mixtos, por loque el diagnóstico de monopolaridad depresivadisminuye, expandiéndose el concepto debipolaridad o al menos de estados mixtos,dejando éstos de pertenecer en sentido estrictoal ámbito de la monopolaridad tanto maníacacomo depresiva.

2.- Hipomanía como ampliación de labipolaridadLa depresión es un problema importante de

salud mundial. En el año 2020 será la segundacausa de morbilidad después de los trastornoscardíacos (OMS, 1997). Las tasas de depresiónconstituyen uno de los índices más altos deprevalencia en la actualidad, con cifras quevarían entre un 10% y un 17% a lo largo de lavida. Para Chile los estudios de prevalencia devida indican cifras de un 12,4% hasta un20,59% para los trastornos del ánimo28,29. Porotro lado, tradicionalmente los cuadrosbipolares han representado al 1% de lapoblación. Sin embargo, últimamente hansurgido evidencias que el porcentaje debipolares podría ser mayor, lo que conllevaimportantes implicancias epidemiológicas yterapéuticas.

Se menciona que los síntomas dehipomanía no son detectados, pues bipolaresII pueden ser confundidos con depresionesunipolares. Esta afirmación ha sido funda-mentada en investigaciones que estiman unaprevalencia de 40% de bipolares II en pacientesconsiderados depresivos unipolares30,31,32,33,34.

Bauer encuentra en 441 sujetos portadoresde depresión mayor (DM), que el 70,1%poseían síntomas maníacos o hipomaníacos,

29

de depresión e hipomanía (Bip II). Estospacientes eran portadores de una peor calidadde vida35. Goldberg afirma que sujetos con DMpueden corresponder a bipolares. Seguimientosa 15 años muestran que un 27% desarrollanhipomanía y un 19% manía36.

Se ha señalado que el uso de antidepresivosfacilita el ciclaje rápido o la aparición dehipomanías, empeorando el pronóstico yaumentando las cifras de bipolares II37,38. Enniños, ha aumentado el diagnóstico debipolaridad, especialmente al efectuar uncorrecto diagnóstico diferencial con el déficitatencional e hiperactividad.

Estudios efectuados por Angst en Suizamuestran como la polaridad del cuadro clínicocambia a lo largo de los años en sujetosdiagnosticados como depresivos unipolares ensus primeras hospitalizaciones. En la medidaque disminuye el diagnóstico de depresiónunipolar aumenta tanto el de manía ehipomanía, siendo más frecuente la apariciónde hipomanías con respecto a las manías. Deeste modo, este autor mediante seguimientosde 20 años en sujetos con depresión encuentraque el cambio de depresión a bipolaridad Iocurre con una frecuencia de 1% anual, siendolos factores de riesgo el género masculino y elcomienzo temprano de la enfermedad. Lavariación de depresión a bipolaridad II es deun 0,5% anual, cuyos factores de riesgo son elgénero femenino y un comienzo más tardío dela enfermedad junto a historia familiar de manía.Para bipolaridad II a I se encontraron cifras del2% anual. En conclusión, el riesgo de cambiode diagnóstico es permanente a lo largo de lavida y más de la mitad de los sujetos con DMserán finalmente bipolares en un plazo de 37años39. Los factores de riesgo que se hanvinculado al cambio de diagnóstico se muestranen la Tabla 5.

Otro de los factores que influye en la

presencia de una mayor frecuencia debipolaridad lo constituyen las dificultades en ladetección de los síntomas hipomaníacos. Estascomplicaciones se derivan del hecho que espoco habitual que un paciente hipomaníacosolicite tratamiento, pues sus síntomas no leprovocan sufrimiento además de sersocialmente aceptables para algunosfamiliares. De hecho, puede aumentar laproductividad, son una experiencia placentera,con aumento de la autoestima. Algunashipomanías no son recordadas por el pacienteo la familia, pues solo son consideradas comoun evento vital grato y reconfortante, o bien siconsultan son diagnosticados como trastornosde personalidad. En este sentido cobraimportancia el informe de los familiares, queen ocasiones suele ser el factor decisivo parasu diagnóstico, por lo que el entrevistar a losacompañantes del paciente se constituye enun aspecto de particular relevancia en laanamnesis.

Otra dificultad lo constituye la detección mismade los síntomas hipomaníacos debido a lanaturaleza del cuadro clínico. El DSM IV haestablecido como criterios diagnósticos dehipomanía la presencia de al menos cuatro díasde los síntomas sin provocar mayor alteraciónsocial, pues la diferencia fundamental entre maníao hipomanía es meramente funcional (Tabla 6).Sin embargo, mientras más corta es la hipomaníase encuentra menos euforia, pues ésta se registrapreferentemente en períodos de hipomanía másprolongados. De este modo, si se busca exclu-sivamente este síntoma no se pesquisarán lashipomanías cortas, las que son frecuentes y apesar que no cumplen con los criteriosdiagnósticos del DSM IV, no deben ser dejadassin con-sideración, aspecto al que se haráreferencia posteriormente. Las más breves (dosdías) se caracterizan por activación motora oaumento de la energía40,41.

Tabla 5. Factores de riesgo en el cambio diagnóstico de depresión a bipolaridad

Edad jovenInicio temprano de la enfermedadComienzo súbitoMayor número de episodios previosSíntomas psicóticosVirajes previos a hipomanía por antidepresivosDepresiones con marcado retardo psicomotorAntecedentes familiares de bipolaridadTemperamento inestable y labilidad emocional. Vinculado preferentemente a bipolares II

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Algunos autores han propuesto que lahipomanía se caracterizaría principalmente porun aumento de la energía más que por elánimo elevado42. El síntoma más común de lahipomanía sería la hiperactividad o la activaciónpsicomotora, a la que se agrega euforia,irritabilidad o aumento de la velocidad delpensamiento. Estos criterios señalan aldesempeño conductual o motor como uncriterio relevante, aproximándose de este modoal esquema propuesto por Kraepelin3.

El DSM IV otorga prioridad al cambioanímico, a la irritabilidad y menos a la actividadaumentada. Sin embargo, los pacientesidentifican mejor los cambios delcomportamiento por sobre los cambiosanímicos, por lo que pesquisar lasmodificaciones conductuales podría ser unaherramienta diagnóstica útil. El colocar el “buenhumor” por sobre estos factores favorece la nodetección de las hipomanías.

Con respecto a la duración de la hipomanía,Kraepelin mencionaba que la hipomanía durabahoras, días, semanas o meses. La mayoría delas hipomanías permanecían por 2 a variassemanas. En la actualidad se ha observadoque los episodios de hipomanía de 1 a 3 díasposeen la misma validación en parámetrosfamiliares y personales que los 4 propuestospor el DSM IV43. Por otro lado, el concepto dehipomanía de 4 días planteado por el DSM IVes probablemente el resultado de un promedioentre 2 (probable) y 7 días (definitivo) parahipomanía en los Criterios de Investigación deSpitzer de 1977.

Un estudio importante sobre este tema ha

sido el efectuado en Zurich, uno de los másacabados y con mayor tiempo de seguimiento,que establecieron cifras mayores de bipolaridadcon respecto a las depresiones mayores. Secomparó la prevalencia de DM vs BipolaridadII utilizando criterios estrictos y amplios dehipomanía. Un total de 591 sujetos fueronseguidos por 20 años y se comparó lafrecuencia de hipomanías con dos criteriosdistintos, diferentes a los del DSM IV.1.- Criterio estricto: (HARD). Presencia de

euforia, irritabilidad o hiperactividad con almenos 3 de los 7 criterios del DSM. Haberexperimentado y haber recibido comentariosde otros acerca de las consecuencias desus actos durante el episodio. Duraciónmínima de un día.

2.- Criterio amplio: (SOFT) Euforia, irritabilidado hiperactividad con al menos 2 de los 7criterios del DSM. Sin duración mínima ysin tomar en consideración las conse-cuencias del episodio hipomaníaco.Se encontró que utilizando los criterios

estrictos, la cifra de bipolaridad I no variaba(0,55%), mientras que la bipolaridad II lo hacíadesde cifras de 1,65% a 5,3%. Los cuadrosligados a bipolaridad aumentan estableciendouna relación de 3:1 entre DM y bipolares, concifras para Bipolares II de 5,3% y paradepresión mayor 17,06%. El aumento de labipolaridad es a costa de DM que reduce suparticipación desde un 20,72% a un 17,06%.Con estos mismos criterios estrictos laprevalencia total para los trastornos del ánimocrece desde un 25,7% a un 49,5%.

Al utilizar criterios amplios, el total de los

Tabla 6. Criterios para hipomanía (DSM IV)

A.- Un período diferenciado en que el estado de ánimo es persistentemente elevado, expansivo o irritabledurante al menos 4 días y que es claramente diferente del estado de ánimo habitual

B.- Durante este período han persistido tres (o más) de los siguientes síntomas (cuatro si el estado deánimo es sólo irritable) con un grado significativo:1. Autoestima exagerada o grandiosidad2. Disminución de la necesidad de dormir3. Más hablador o verborreico4. Fuga de ideas o experiencia subjetiva de pensamiento acelerado5. Distraibilidad6. Aumento de la actividad intencionada o agitación psicomotora7. Implicación excesiva en actividades placenteras con potencial de consecuencias graves

C.- El episodio está asociado en cambio de la actividad del sujetoD.- La alteración del ánimo y cambio de actividad son observables por los demásE.- El episodio no es lo suficientemente grave como para provocar un deterioro laboral o social o para

necesitar hospitalización, no hay síntomas psicóticosF.- Los síntomas no son debidos a efectos fisiológico de una sustancia u otra enfermedad

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trastornos del ánimo se mantenen en un 49,5%pero la bipolaridad II sube al 10,95%, tambiénmayoritariamente a costa de la depresiónmayor, que se reduce al 11,41% alcanzandouna proporción de 1:1 entre DM y bipolaridad44.

Como conclusiones del estudio de Zurichse plantea una redefinición de los criterios dehipomanía, bipolaridad II, desórdenes soft. Labipolaridad II sería más frecuente al incorporarsujetos con DM utilizando criterios menosrígidos que los del DSM IV. Estos pacientesademás poseerían un mayor riesgo de virajecon el uso de antidepresivos.

El aumento de la bipolaridad II se vinculaademás a comorbilidad con drogas y alcoholjunto a la mayor presencia de cuadros ansiosos.Las hipomanías cortas se observan en mujeres,las que presentan mayor comorbilidad,síntomas atípicos y tienden a cambiar dediagnóstico hacia bipolaridad II, mientras quelos hombres lo hacen a bipolaridad I. Lasconsecuencias de estos hechos resultan en laampliación del diagnóstico de bipolaridad II yestados soft, lo que podría determinar el usode estrategias más adecuadas para eltratamiento de estos estados, como porejemplo el uso de estabilizadores.

Si se incluyen además desórdenes bipolaresmenores (MinBP), las cifras del espectro bipolarson aún mayores. Se entiende por desórdenesbipolares menores cualquier forma dedepresión con síntomas hipomaníacos, por loque se puede incluir a la ciclotimia como unaforma crónica de desorden bipolar menor(distimia e hipomanía). También se incorporandepresiones recurrentes breves con hipomanías.Estos desórdenes bipolares menores poseenhistoria familiar de manía en forma similar alos hipomaníacos y bipolares II. Desde el puntode vista genético los desórdenes bipolaresmenores estarían cercanos a bipolares II.

El consumo de drogas y alcohol es frecuenteen bipolaridad menor y también en bipolares II.Al ser comparados entre sí, los desórdenesbipolares menores se ubican en formaintermedia entre bipolares II (mayor consumode alcohol y drogas) y depresiones mayores(con un menor consumo)5.

Del estudio de Zurich se desprende unaumento en la frecuencia de bipolaridad, dondelos cuadros ligados a la bipolaridad aumentan aldoble, estableciéndose una relación de 1:1 entrebipolares y DM, con una ampliación del

diagnóstico de bipolaridad II por sobrebipolaridad I.

Otros investigadores han llegado aconclusiones similares a las encontradas en elestudio de Zurich. El estudio EPIDEP, efectuadoen Francia, utilizando criterios laxos se doblabala cifra de bipolares II, desde 22% a 39,8% endesmedro de DM31,45. Akiskal utilizando criteriosde bipolaridad soft, encuentra que el 50% delas DM corresponderían a bipolares II30. Benazziencuentra cifras de 60% bipolaridad II y 40%de DM46.

La relevancia de estos hechos esconsiderable. Si se emplean los criterios arribaenumerados se establecería una nuevadefinición en la categoría de bipolares II. Elcriterio de hipomanía de 2 días en vez de los 4del DSM IV tendría validación estadística. ElDSM IV enfatiza los cambios del ánimo sobreotros componentes de la hipomanía pero lahiperactividad sería de mayor relevancia parasu diagnóstico. El diagnosticar hipomaníasbreves recurrentes y desordenes bipolaresmenores (hipomanía con depresionesmenores, ciclotimias) aumentan las cifras debipolaridad (criterios bipolaridad soft). De estemodo, con el criterio estricto de Zurich, labipolaridad alcanzaría al 5,85% y con criteriosmás laxos al 11,5% de la población. Con estosmismos criterios laxos, el 50% de DMpertenecería a círculo de la bipolaridad,constituyéndose ambos cuadros clínicos,depresiones monopolares y cuadros bipolaresen entidades con una frecuencia similar, conlas consecuentes implicancias no solo en eldiagnóstico, sino en el tratamiento y evoluciónde los cuadros clínicos pertenecientes al ámbitode los trastornos del ánimo. Sin embargo, sedebe señalar que aun no existe un claroconsenso generalizado entre los estudiososdel tema, por lo que se requieren deevaluaciones epidemiológicas estrictas,que confirmen y establezcan criterios clínicosy estadísticos, que de ser aceptadosestablecerán nuevas categorías y mo-dificaciones en los manuales diagnósticosvigentes.

En Chile, se ha llevado a cabo por lossistemas de salud estatales un plan detratamiento de los desórdenes depresivos,especialmente en consultorios primarios deatención de salud. Siguiendo los lineamientosantes mencionados, cabe la pregunta acerca

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de la frecuencia real de cuadros monopolaresdepresivos incorporados en este plan. Esprobable que un conjunto de sujetoscorrespondan a las categorías de bipolaridadII, por lo que se requiere de una mayor precisióndiagnóstica a la luz de los informes pro-venientes de las investigaciones desarrolladasdurante estos últimos años.

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LOS LÍMITES DE LA BIPOLARIDAD. ¿HACIA LA EXPANSIÓN DE SU CONCEPTO?

Correspondencia a:Fernando Ivanovic-Zuvic R.Callao 2970 - of 604 - SantiagoE-mail: ferlore@vtr.net

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Hiperamonemia secundaria a ácido valproico

Juan Carlos Martínez A.(1) y Eduardo Correa D.(1,2)

Trastor. ánimo 2006; Vol 2, Nº 1: 34-43

ARTÍCULO ORIGINAL

(1) Servicio de Psiquiatría, Hospital Naval “Almirante Nef”, Viña del Mar.(2) Unidad de Trastornos Bipolares, Clínica Psiquiátrica Universitaria.

Secondary hyperammonemia to valproic acid

Hyperammonemia, one of the clinical expressions of hepatological disease, can be observedas a secondary effect from the use of valproic acid. It usually appears without presenting anyhepatic function alteration, and it is observed in almost half of the patients who receive this drug.In spite of this, most patients remain asymptomatic, without evidencing encephalopathy or theycan present a slight compromise in cognitive functions such as attention and memory, leadingto a negative influence on treatment adhesion, especially in young adolescents and adults goingunder academic exigencies. By taking preventive measures and treating this condition, thepatients can improve the ammonium plasmatic values, without the necessity to suspend the useof a drug long studied and used successfully in psychiatry, particularly in bipolar disease.

Key words: Hyperamonemia, valproic acid, carnitine.

Resumen

La hiperamonemia, expresión clínica de algunas enfermedades hepáticas, puede observarsecomo efecto secundario al uso del ácido valproico, en ausencia de falla o compromiso funcionalhepático, en casi la mitad de los pacientes que reciben dicho tratamiento. Pese a lo anterior,la inmensa mayoría de los pacientes permanece asintomático, sin evidencia de encefalopatía,o bien presentan un compromiso leve en algunas funciones cognitivas como la atención y lamemoria, lo que podría impactar negativamente en la adherencia al tratamiento, especialmenteen adolescentes y adultos jóvenes bajo exigencias académicas. Mediante medidas de preven-ción y secundariamente de tratamiento, podrían mejorar los valores plasmáticos de amonio yla clínica que de ella se desprende, sin la necesidad de suspender un fármaco largamenteestudiado y utilizado con éxito en psiquiatría, particularmente en la enfermedad bipolar.

Palabras claves: Hiperamonemia, ácido valproico, carnitina.

Introducción

La hiperamonemia denota una condiciónasociada al anormal incremento plasmático deamonio, clínicamente caracterizado por vómi-tos, letargo y alteraciones neurológicas. El me-tabolismo del amonio se lleva a cabo funda-mentalmente a nivel hepático, por lo que nodebe sorprender el hecho que “una falla hepáti-

ca” sea la causa más frecuente de hiper-amonemia. En adultos las etiologías más im-portantes son las enfermedades hepáticas ad-quiridas, mientras que en niños los errorescongénitos del metabolismo, incluyendo defi-ciencias enzimáticas del ciclo de la urea,acidemias orgánicas, acidosis láctica congéni-ta y aminoacidurias1.

El aminoácido glutamina es el vehículo prin-

35

cipal de nitrógeno fisiológico no-tóxico utilizadopor los tejidos. La glutamina es un importantesustrato para la síntesis hepática de urea, parala amoniogénesis renal y para la gluco-neogénesis en hígado y riñón, así como en elmetabolismo energético y nitrogenado de lascélulas de rápido crecimiento. Las enzimasglutaminasa y glutamina-sintetasa regulan laconcentración cerebral de glutamina yglutamato, lo cual es muy importante para evi-tar la intoxicación por amonio. Existe ademásun ciclo intercelular de glutamina y glutamatoentre las neuronas y las células de la glia,donde la glutamina se transforma en glutamatopor acción de la glutaminasa, y el glutamato englutamina por acción de la glutamina-sintetasa(Figura 1).

Con el objeto de compensar el exceso deglutamina (secundario a la hiperamonemia), elalfa-cetoglutarato se combinaría con el excesode amonio para formar glutamato y restablecerel equilibrio. Lo anterior provoca una depleciónde alfa-cetoglutarato (molécula intermedia enel ciclo del ácido cítrico), con la consiguienterepercusión sobre la oxidación celular y su pro-ducción de ATP.

Lo anteriormente expuesto sugiere que, du-rante la hiperamonemia, el cerebro se tornaparticularmente vulnerable, comprometiendo laproducción de energía1.

Además, se ha postulado que altos nivelesde glutamina y de aminoácidos excitatorios pue-de llevar a dañar neuronas colinérgicas5.

Otra causa frecuente de hiperamonemiaestá dado por el uso de algunos fármacos,entre ellos el ácido valproico. La hiperamonemiasecundaria a este anticonvulsivante y estabili-zador del ánimo, tema que intentaremos revi-sar, es poco conocido entre los psiquiatras,existiendo reportes aislados, sobretodo en elcampo de la neurología.

Hiperamonemia y Ácido Valproico

Mecanismo de producciónEl mecanismo de la génesis de hipera-

monemia secundaria a ácido valproico -en au-sencia de alteraciones en el funcionamientohepático- es desconocido3. Una hipótesis pro-pone que un metabolito del ácido valproico: 4-en-ácido valproico inhibe indirectamente la oxi-dación de los ácidos grasos, lo que provoca lareducción tanto de la coenzima A libre como dela acetil-coenzima A. Niveles bajos de acetil-coenzima A inhibirían la producción mitocondrialdel N-acetil-glutamato -activador de la carbamil-fosfato-sintentasa I (primera enzima del ciclode la urea)- impidiendo así que el amonio seaincorporado a dicho ciclo, llevando a su acu-mulación plasmática (Figura 3A)1,6. Otro meca-nismo que podría provocar hiperamonemia porácido valproico tiene relación con la deficienciade carnitina7,8. Ésta es producida tanto en híga-do como por los riñones, pudiendo tambiénprovenir de la dieta (productos lácteos, pesca-dos, aves, y carnes rojas). El 98% de las reser-vas corporales está en los músculos esqueléti-co y cardiaco, y el resto en riñones e hígado. Laconcentración tisular de carnitina es 10 a 20veces mayor que la plasmática, por lo que ésta

Figura 1.

La hiperamonemia estimula la glutamina-sintetasa e inhibibe la glutaminasa, la cual esnecesaria para convertir la glutamina englutamato una vez que la glutamina es trans-portada dentro de la neurona. Es así como,tanto la inhibición de la glutaminasa, como laestimulación de la glutamina-sintetasa,incrementan notablemente la concentración deglutamina2. En los astrocitos, este exceso deglutamina incrementa la osmolaridadintracelular, promoviendo la entrada de agua,generando edema en su interior, lo que puedeprovocar un aumento en la presión intracraneal(Figuras 2-A y 2B)3,4.

Figura 2-A.

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Figura 2-B.

representa sólo una pequeña porción del totalde la reserva de la economía9. La carnitinatiene dos funciones fisiológicas importantes.En primer lugar, transportar los ácidos grasosde cadena larga a las mitocondrias para suoxidación y así poder ser usados como fuentede energía, por lo que su deficiencia altera labeta oxidación y como consecuencia, se inhibeel ciclo de la urea. La segunda función consisteen la esterificación de los metabolitos poten-cialmente tóxicos de la acetil-coenzima A, conel fin de expulsarlos desde el interior de lasmitocondrias (Figura 3B)10,11.

Aunque la disminución en la biosíntesis,ingesta inadecuada, alteración en la absorción,deficiencia en el transporte, o excesiva excre-ción renal podrían disminuir el nivel plasmáticoy tisular de carnitina, en la mayoría de lospacientes las causas que subyacen a la dismi-nución en sus niveles corresponden a la insufi-ciencia renal, a errores congénitos que afectanel metabolismo mitocondrial y a causasiatrogénicas, como la administración de algu-nos fármacos.

Un importante número de estudios han re-portado una disminución significativa de lacarnitina libre en sangre en pacientes con tras-tornos convulsivos tratados con ácidovalproico9,11,12. Stadler y colaboradores plan-tean que un metabolito del ácido valproico –elvalproil-CoA - puede inducir déficit de carnitinaal secuestrarla de la mitocondria y formar lavalproil-carnitina lo que disminuye la eficienciade la reabsorción de la carnitina, incre-mentándose la pérdida renal de carnitina libre yde los esteres de acilcarnitina (Figura 3B)12.

Además, el valproato podría incrementar laactividad glutaminasa a nivel renal, lo que au-mentaría la producción de amonio13,14. La in-

yección intravenosa –en ratas- de valproato desodio en dosis de 200 mg/kg produce rápida-mente un incremento en el 100% de la concen-tración arterial de NH4+ en el transcurso de 10minutos, manteniéndose dicho aumento por ellapso de 100 minutos. La medición simultáneade NH4+ y la concentración de glutamina en laarteria carótida, la vena renal y la venasuprahepática permite postular la existencia deun incremento en la liberación de NH4+ asícomo de una mayor captación de glutamina enel riñón, mientras que el NH4+ en sangre de lavena suprahepática no sufre cambios. En ratasbinefrectomizadas, la inyección de valproatode sodio no modifica los niveles de NH4+.Estos resultados sugieren que la inducción dehiperamonemia arterial depende –como se haseñalado- de la aceleración del catabolismo(incremento de la glutaminasa) o posiblementede la reducción en la síntesis de glutamina porparte del riñón. El hígado, aparentemente, notendría un rol preponderante en la inducción dehiperamonemia secundaria a valproato desodio15. Sin embargo, modelos animales, handemostrado que este órgano podría contribuir,aunque limitadamente, en la génesis de hiper-amonemia16.

Prevalencia y ClínicaSi bien la prevelencia exacta de

hiperamonemia por ácido valproico es desco-nocida, Marescaux y colaboradores (1983) des-criben que diez de veinte pacientes epilépticos(50%) tratados con ácido valproico enmonoterapia, con niveles plasmáticos útiles yenzimas hepáticas y pancreáticas normales pre-sentaron al mes de evaluación, hiperamonemiade 87 ± 6 micromoles/litro (umol/L) (valor nor-mal promedio 28 ± 6 umol/L)17. Años después,

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Figura 3. Mecanismos probables de hiperamonemia por ácido valproico.

Murphy y colaboradores (2003) estudian a 55pacientes ambulatorios, encontrando que el53% presenta hiperamonemia asintomática, con140 umol/L como el valor más alto reportado18.La supuesta ausencia de características clíni-cas de elevación del amonio se puede explicarpor la ausencia de evaluación psicométrica,indispensable de realizar toda vez que los esta-dios subclínicos de hiperamonemia podrían nomostrar alteraciones gruesas, las que sólo se-rían pesquisables con la realización de prue-bas neuropsicológicas finas19.

Hay quienes sugieren que la hiperamonemia

aparecería ya desde la primera dosis oral ointravenosa de ácido valproico, estableciéndo-se al cabo de algunos minutos tras su absor-ción17. Además, los niveles de amonio puedenalcanzar el doble del rango máximo aceptadosin que se alcance una expresión clínica evi-dente. Pese a lo anterior, aproximadamente el5% de los pacientes tratados con ácido valproicodesarrollarán un aumento de la amonemia su-ficiente como para producir vómitos y letargo(100 a 200 umol/L), pudiendo alcanzar en rarí-simas oportunidades incluso a una ence-falopatía severa y al coma profundo20. En la

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A)

B)

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Tabla 1. Niveles plasmáticos de amonio y sintomatología asociada

Nivel de Amonio Sintomatología asociada*50 a 100 umol/L Asintomáticos100 a 200 umol/L Anorexia, vómitos, ataxia, irritabilidad, hiperactividad200 a 250 umol/L Vómitos, estadio I del estado comatoso (letargia), progresivo al estadio II del

estado comatoso (irritable, estuporoso)> 300 umol/L Estadio III del estado comatoso (sólo responde a estímulos dolorosos)> 500 umol/L Estadio IV del estado comatoso (ausencia de movimientos de ojo de muñeca

y de reacción pupilar, tono flácido) edema cerebral, cambios citotóxicos encerebro e hígado.

> 1000 umol/L Mortalidad prácticamente del 100%

*Observaciones referidas a población infanto-juvenil.Modificado de McCall et al, Lovejoy FH et al (1,22)

Tabla 2. Etapas de la encefalopatía hepática y síntomas asociados

Etapa de la EH Síntomas Neuropsiquiátricos Signos Neuromusculares

1 Trastorno del sueño TemblorDisminución de la atención Falta de coordinaciónInquietud psicomotoraAnsiedadAgitación e irritabilidadApatía

2 Cambios de la personalidad AsterixisAfecto inapropiado AtaxiaDesorientación temporal DisartriaRespuestas lentas Tono muscular anormalMemoria disminuida

3 Conducta extraña Reflejos hiperactivosIdeas paranoides Rigidez muscularConfusión Babinski positivoSomnolenciaEstupor

4 Coma1.-Reacción a estimulos dolorosos2.-Sin reacción a estímulos dolorosos

Modificado de Conn HO et al (23)

Tabla 1 se observan los efectos clínicos másfrecuentes según niveles de amonemia. En laTabla 2 se observan los estadios de laencefalopatía hepática y su correlación con losefectos sobre los sistemas neuropsiquiátricosy neuromusculares.

Aunque se ha sugerido que la concentra-ción de valproato en sangre no tiene relacióncon el incremento del amonio, también se hapostulado que sería dosis dependiente, puespacientes con niveles plasmáticos de valproatomayores de 100 mcg/dl tendrían una mayorposibilidad de desarrollar hipeamonemia21.

PrevenciónComo la hiperamonemia puede iniciar una

cascada de serios trastornos metabólicos, losincrementos plasmáticos de amonio no debenser ignorados. Una elevación de la amonemia,puede producir desde un compromiso cognitivopesquisable sólo a través de pruebasneuropsicológicas, hasta un daño cerebral se-vero y la muerte24. No hay estudios del impactoque, sobre el cerebro humano, pueda provocaruna discreta pero persistente elevación de laamonemia, por lo que nos parece indispensa-ble tomar medidas eficaces para impedir la

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exposición sostenida a la hiperamonemia se-cundaria al uso de ácido valproico, evitando suuso, o haciéndolo con gran precaución en aque-llos grupos de alto riesgo. En la Tabla 3 seexponen algunas características de este tipode pacientes.

En relación a lo expuesto en la Tabla 3,Gidal y colaboradores (1997) reportan que in-cluso una ingesta proteica moderada puedeprovocar un significativo aumento del amonioen niños tratados con ácido valproico, los cua-les pueden verse protegidos con la administra-ción de L-carnitina, la que atenúa dicho incre-mento29.

Longin y colaboradores (2002) presentantres pacientes epilépticos resistentes a trata-miento, que tras una buena tolerancia al ácidovalproico, y sin alteraciones al uso combinadocon otros fármacos, presentan hiperamonemiafrente a la asociación de ácido valproico contopiramato. Los tres presentaron apatía comoprimer síntoma, dos de ellos hipotermia, unoelevación de transaminasas y otro trombo-citopenia. Los tres pacientes se recuperarontras suspender el ácido valproico o eltopiramato. Los autores concluyeron que lacombinación topiramato y ácido valproico po-dría facilitar la aparición de un efecto secunda-rio atribuido a este último, no evidenciándosehallazgos similares con topiramato enmonoterapia34. Parece ser que el topiramatodisminuiría la síntesis de urea por inhibición dela anhidrasa carbónica, lo que incrementa el

riesgo de hiperamonemia al combinarse conácido valproico37.

Además, condiciones tales como insuficien-cia renal, hipoalbuminemia, uso concomitantede cimetidina o aspirina, podrían aumentar lafracción libre de valproato e incrementar elriesgo de hiperamonemia en ausencia de unaalteración metabólica en el ciclo de la urea. Delmismo modo, en pacientes que recibenvalproato, tanto la fenitoina como el fenorbarbitalcontribuirían a la hiperamonemia, por lo quedeben ser asociadas con cuidado, estudiandodicho riesgo en cada paciente en particular35.

Si los niveles plasmáticos de amonio estánpor sobre lo normal producto del uso de ácidovalproico, Abbott (fabricante del producto), re-comienda “discontinuar el ácido valproico, de-biendo iniciarse tratamiento para lahiperamonemia”38. Luego de ello, tales pacien-tes deberían ser estudiados para ver si existenalteraciones subyacentes en el ciclo de la urea.Sin embargo, Abbott no especifica los valoresde amonemia que justifiquen la discontinuacióndel ácido valproico, o que niveles séricos po-drían producir encefalopatía1.

Manejo de la HiperamonemiaFrente a un episodio de hiperamonemia, se

sugieren medidas generales y farmacológicas.Dentro de las primeras, sería de gran ayudauna dieta libre de alimentos hipercalóricos, sinexceso de proteínas, pues su metabolismo pro-duce amonio. Otra importante medida general

Tabla 3. Factores de riesgo y/o condiciones de riesgo que contribuirían a la hiperamonemia porácido valproico

1.- Historia de encefalopatía o coma inexplicable2.- Retardo mental sin causa aparente3.- Antecedentes de hiperamonemia o aumento de la glutamina4.- Signos y síntomas de trastorno en el ciclo de la urea5.- Antecedentes familiares de trastornos en el ciclo de la urea6.- Pacientes niños y adolescentes, debido a bajos niveles de enzimas necesarias para sinterizar L-

carnitina (principalmente menores de 4 años)7.- Deficiencia primaria de carnitina, deficiencia secundaria de carnitina por hábitos alimenticios (ve-

getarianos, escasa ingesta de productos lácteos)8.- Consumo excesivo de proteínas en la dieta9.- Pacientes con nutrición parenteral o desnutrición10.- Estados catabólicos como infecciones, traumas, embarazo, ayuno prolongado11.- Enfermedades hepáticas, alcoholismo12.- Drogas como 5-fluorouracilo, salicilatos, acetazolamida, difenilhidantoina, fenobarbital, fenitoina,

topiramato y cimetidina13.- Ascensos rápidos de la dosis de ácido valproico, niveles supraterapéuticos

(24-36)

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es una adecuada hidratación.También una medida rápida y eficaz es la

suspensión del ácido valproico, tal como loseñalan Fiel y colaboradores (2002) en el pri-mer reporte que hemos encontrado en la litera-tura de hiperamonemia secundaria a ácidovalproico en ancianos. Describen el caso de unpaciente de 88 años que es hospitalizado porcrisis convulsivas de comienzo reciente, quetras la administración de ácido valproico endosis de 250 mg/día (nivel plasmático 48 mcg/ml), inicia un brusco estado confusional, alcan-zando niveles de amonio de 836 umol/L quecede con la suspensión del anticonvulsivante,instalándose fenitoína en su reemplazo. A lospocos días del alta, comienza nuevamente concrisis convulsivas. Es ingresado en otro centroasistencial, sin acceso a la historia reciente,constatándose una amonemia de 63 umol/L,niveles de valproato <10 mcg/ml y de fenitoínade 15,8 ug/ml. El mini mental test (MMT) alcan-za una puntuación de 22 sobre 30 (similar a loobtenido en el paciente dos años antes). Sedecide reiniciar el valproato en dosis de 250mg/día. Luego de dos días la amonemia alcan-za valores de 130 umol/L, presentando letargoy confusión y un MMT de sólo 16 puntos. ElEEG es sugerente de una encefalopatía difu-sa. El valproato fue discontinuado y un día mástarde, la amonemia disminuye a 60 umol/L.Dos días más tarde, en el MMT obtiene 23puntos, recuperando su funcionamientocognitivo basal35.

Yehya y colaboradores (2004) reportan elcaso de un niño de 9 años de edad, portador deun trastorno explosivo intermitente que es hos-pitalizado por incrementar sus conductas agre-sivas, llegando a morder a sus compañeros y aromper los muebles tanto de la escuela comode su casa. Se realiza estudio neurológico quedescarta la presencia de epilepsia como causade la irritabilidad. El nivel intelectual, segúnprueba de Wechsler indica un puntaje de 70.Siete meses antes se había iniciado terapiafarmacológica con valproato en dosis de 1.500mg/día. El nivel sérico de valproato mostró unadiscreta elevación (107 ug/mL), por lo que ladosis diaria se disminuye a 1.000 mgs, con loque la concentración plasmática desciende a99 ug/mL. Se agrega 125 mg/día de quetiapinapara intentar el control de la agresividad. Unasemana después, se aprecia exacerbación delas conductas violentas, con gran irritabilidad,

actitud oposicionista y baja tolerancia a la frus-tración, llegando a golpear y patear al personalhospitalario. Se decide agregar 300 mgs delitio al día, sin mejoría, tornándose más irritabley confuso, golpeándose el cuerpo y la cabezacontra la puerta durante varios minutos al día.Frente a la sospecha de un cuadro delirioso, sereduce el valproato a 500 mg/día. Tras controlde laboratorio, la litemia resulta normal (0,9mol/L), el valproato se encuentra elevado (113ug/mL), al igual que la amonemia con valoresque ascendían a 127 ug/dL. Las enzimas he-páticas estaban en límites normales. Se decidesuspender el valproato, realizándose paralela-mente un EEG que mostró ondas simétricasde 5 a 6 Hz, sin evidencia de enlentecimientofocal o anormalidades epileptiformes, compati-ble con encefalopatía difusa. Al cuarto día dediscontinuado el valproato, la amonemia dismi-nuye a 55 ug/dL. El litio debe discontinuarsepor marcado temblor, iniciándose carbama-zepina alcanzando un control parcial de la con-ducta, que con la suspensión del valproatorecobra el patrón clínico explosivo intermitente,que originalmente motivo la consulta39.

Para el manejo de la hiperamonemia, des-de el arsenal farmacológico se han utilizado elfenilacetato de sodio en dosis de 250 mg/kg/día así como 350 a 500 mg/kg/día de benzoatode sodio, el cual convierte el nitrógeno en uncompuesto excretable. Otro agente que redu-ce los niveles plasmáticos de amonio es lalactulosa en dosis de 30 a 45 ml cada 2 horasal día, ajustando la dosis para obtener 2 a 3deposiciones blandas diarias1.

Eze y colaboradores (1998) describen elcaso de una mujer de 69 años de edad, con unTB en fase maniaca, la cual recibe ácidovalproico asociado a trazodona y clonidina lo-grando luego de cuatro días –según lo obser-vado por el equipo médico- mejorar notable-mente la calidad de su sueño. Coinci-dentemente, comienza a presentar un estadode confusión y desorientación, alcanzando lue-go el estado de coma, con 3 puntos en laprueba de Glasgow (sobre un total de 15). Elnivel plasmático de ácido valproico era de 107,2mg/L, con enzimas hepáticas normales. Elamonio, en tanto, alcanzó niveles de 143 umol/L.Todos los psicofármacos fueron suspendidosy la paciente recibió lactulosa. Al cabo de dosdías de tratamiento, la amonemia bajaba a 13umol/L y el puntaje del Glasgow alcanzaba los

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13 puntos, desapareciendo la sintomatologíaantes señalada40. Esta evolución es un buenejemplo de lo que se observa en la clínica,donde se debe considerar siempre la posibili-dad de hiperamonemia en pacientes que pre-sentan letargia o aumento del sueño, sin inter-pretarlo exclusivamente como el inicio de unabuena respuesta en una fase maníaca, comoefecto sedante del ácido valproico o como par-te de la sintomatología depresiva en un pacien-te bipolar.

Stewart (2005) describe el caso de un pa-ciente de 79 años de edad, portador de unaesquizofrenia paranoide, que es hospitalizadopor conductas agresivas. Entre las patologíasmédicas, se encontraban compensadas unaepilepsia, una coronariopatía y una hipertrofiaprostática. No había evidencia de demencia nide consumo de alcohol desde hace 10 años.Los medicamentos que recibía eran olanzapina,fenitoína, amlodipino, finasterida, risendronate,y aspirina. A su ingreso se le agrega ácidovalproico. Sin efectos secundarios iniciales, ladosis diaria de valproato llega a 750 mg, entres tomas diarias, obteniéndose nivelesplasmáticos de 48,5 mg/mL. Al cabo de dosdías, el paciente presenta letargo, se observaconfuso y desorientado. Los niveles plasmáticosde fenitoína y las enzimas hepáticas estabanen rangos normales. La amonemia alcanzabavalores de 89 mmol/L, con una carnitina libre ytotal dentro de límites normales. Se discontinuael ácido valproico, se hidrata al paciente por víavenosa, se restringe la ingesta proteica a 60grs y se indica 45 ml de lactulosa cada 4 horas.La respuesta fue rápida y completa. Luego de2 días el paciente se encontraba orientado yalerta, con niveles de amonio en límites norma-les41.

Otra medida eficaz en la prevención y trata-miento de la hiperamonemia secundaria al áci-do valproico, que cada vez cuenta con másevidencia, es la L-carnitina42,43. El año 1996, elNeurology Advisory Committee recomienda eluso de L-carnitina endovenosa en dosis de 150a 500 mg/kg/día hasta 3 g/día, lo cual resultaútil en hepatotoxicidad o sobredosis por ácidovalproico así como frente al déficit primario deltransportador de L-carnitina9,44. Del mismomodo, dicho Comité recomienda la L-carnitinacomo administración oral en dosis de 100 mg/kg/día hasta 2 gr/día dividido en 3 ó 4 dosis.

Una buena prueba de la utilidad de la L-

carnitina es reportada por Barrueto y cols., quie-nes comunican el caso de un hombre de 41años, portador de un retardo mental y un TB,tratado con ácido valproico, que comienza conconductas inapropiadas y somnolencia progre-siva llegando hasta el coma. Los nivelesplasmáticos de ácido valproico y las enzimashepáticas resultaron normales; sin embargo,los niveles de amonio plasmático alcanzan a377 umol/L. Se suspende el ácido valproico yse indica L-carnitina, 100 mg/kg intravenoso enel plazo de una hora. Al cabo de 7 horas, elamonio disminuye a 47 umol/L, normalizándo-se su estado mental a las 24 horas. Al segundodía, el amonio se incrementa a 89 mmol/L,pero con lactulosa disminuye a 46 umol/L alcuarto día de hospitalización42.

Hepatotoxicidad y L-carnitinaEn contraste a la hiperamonemia asociada

a enfermedad hepática, un porcentaje de pa-cientes que reciben dosis útiles de ácidovalproico desarrollarían algún grado deencefalopatía por amonio, sin alteración de lasenzimas hepáticas, lo que sugiere un mecanis-mo distinto a la injuria o muerte de loshepatocitos1.

La asociación hepatotoxicidad-uso de ácidovalproico representa una situación extrema einusual, considerando la indemnidad de la fun-ción hepática que se aconseja para la indica-ción de este anticonvulsivante así como el in-frecuente daño severo provocado por el fárma-co. Es quizás por esto, una condición pocoestudiada. Cuando resulta indispensable man-tener su uso en esa particular condición, eltratamiento con L-carnitina produciría un au-mento en la sobrevida de los pacientes (59%de 17 pacientes) comparado con quienes noreciben suplementación con carnitina (8% de48). Una precoz y agresiva administración decarnitina endovenosa en pacientes conhepatotoxicidad aguda produce una mejoríasignificativa comparada con la administraciónoral45. Se postula que la hepatotoxicidad porácido valproico podría estar relacionada condeficiencia tisular de carnitina, debiendo consi-derarse que niveles sanguíneos normales decarnitina no excluyen una deficiencia tisular,siendo su administración intravenosa un trata-miento eficaz para dicha complicaciónfarmacológica, particularmente si se inicia demodo precoz. Un panel de expertos sugiere el

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uso profiláctico de la carnitina en pacientes consospecha clínica de deficiencia de ella, queincluye grupos de alto riesgo como: pacientesmuy jóvenes, malnutrición, enfermedades cró-nicas, polifarmacia, uso de anticonvulsivanteso comorbilidad con patologías neurológicas noepilépticas46.

Conclusiones

El ácido valproico ha sido un fármaco usa-do por varias décadas en medicina, demos-trando su eficacia y seguridad en patologíascomo la epilepsia y el trastorno bipolar. La granmayoría de los fármacos usados en TB pre-senta la necesidad de monitoreos periódicos yseriados por potenciales compromisos hormo-nales, renales, hematológicos, metabólicos yneurológicos.

Los autores sugieren considerar que todoslos pacientes que deben recibir ácido valproicose sometan, además de las clásicas pruebasde rigor (Tabla 4) a la determinación de amonioplasmático con técnica de amonio, esto es,toma de muestra de sangre venosa sin man-guito. Se aconseja repetir el examen a la se-mana, al mes y semestralmente, cada vez quese agregue un nuevo fármaco, se incrementela dosis o cuando el paciente se queje de letar-go, somnolencia o alteraciones cognitivas ydescompensaciones afectivas no explicables,sin olvidar que los síntomas anímicos, princi-palmente depresivos y mixtos, podrían enmas-carar los efectos de una hiperamonemia.

Nos parece que hiperamonemias leves noprecisan del retiro precipitado de un excelentefármaco, más bien sugiere extremar las medi-das dietéticas ya comentadas y el suplementode L-carnitina, que muchas veces permitirá al-

canzar amonemias dentro de límites normales.En los casos donde la elevación se manten-

ga en el tiempo, consideramos que lo prudentees plantear la necesidad de evaluar el cambiode la molécula.

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Tabla 4. Exámenes necesarios antes de iniciaruso de ácido valproico

· Hemograma· Glicemia· Perfil lipídico· Hoja hepática· GGPT· Electrolitos en sangre· Amonemia· Testosterona total y libre (mujeres)· Prueba de embarazo (mujeres)· Ecotomografía pelviana (mujeres)· Índice de Masa Corporal (IMC)

43

16.- Marini A M, Zaret B S, Beckner R. Hepatic and renalcontributions to valproic acid-induced hyperammo-nemia. Neurology 1988; 38: 365-70

17.- Marescaux Ch, Warter J M, Laroyne M, Rumbach L,Micheletti G, Koehl C, et al. Le valproate de sodiumune drogue hyperammoneimante. J Neurol Sci 1983;58: 195-209

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HIPERAMONEMIA SECUNDARIA A ÁCIDO VALPROICO

Correspondencia a:Eduardo Correa D.Casilla 5015 correo ReñacaE-mail: ecorrea@redclinicauchile.cl

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Trastor. ánimo 2006; Vol 2, Nº 1: 44-53

ARTÍCULO ORIGINAL

The relationship between eating disorders and affective disorders:A review of the evidence

Background: There is strong evidence on the relationship between affective disorders, especiallydepressive disorder and eating disorders. Clinically the distinction may be difficult, since bothpictures share signs and symptoms, family trends, natural history, neuroendocrine disturbancesand pharmacological treatment response. Aim: To describe the relationship between both disordersin terms of their temporary relation, history and family background and etiopathogenic hypothesis.Method: An exhaustive review of the specialized written and electronic literature is made. Results:The comorbidity between both pathologies assessed by standardized tests fluctuates from 25% to80%. Although some researches show that depressive disorders precede eating disorders,particularly in bulimia nervosa (65%) and anorexia nervosa (50%), many authors estimate that theformer is a consequence of the latest. Inversely, just 5% of bipolar patients suffer from an eatingdisorder. Several studies reveal that depressive rates are higher that normal controls in first degreerelatives of eating disordered patients. Nevertheless, both pictures share neither the sameetiopathogenesis nor the genetic transmission. Etiopathogenic hypothesis conceive eating disordersas a variant of an affective disorder, as an increased vulnerability due to environmental and geneticfactors, as an adrenergic and/or serotoninergic dysfunction, as an affective spectrum disease anda result of sociocultural pressures to reach the thinness ideal. Conclusions: The co-existencebetween eating and affective disorders is confirmed. Most of the studies are focused on theprevalence and the temporary relationship between them. There are few studies on the presence ofeating disorders in affective disordered patients. Depression as a consequence of the nutritionalchaos in anorexia nervosa, bulimia nervosa and binge eating disorder has been widely demonstrated.

Key words: Eating disorders, affective disorders, evidence.

Resumen

Antecedentes: Existe una contundente evidencia de la coexistencia entre trastornos afectivos,especialmente depresivos y trastornos de la conducta alimentaria. Clínicamente, la distinción entreambos puede ser dificultosa, ya que comparten signos y síntomas, tendencias familiares, historianatural, alteraciones neuroendocrinas, así como la respuesta al tratamiento farmacológico. Obje-tivo: Describir la relación existente entre ambos desórdenes en cuanto a su relación temporal,historia y antecedentes familiares e hipótesis etiopatogénicas. Método: Se efectuó una revisiónexhaustiva de la literatura especializada escrita y electrónica. Resultados: La prevalencia decomorbilidad entre ambos cuadros fluctúa entre 25% a 80% evaluada con instrumentos

1) Médico Psiquiatra, Profesora Titular, Departamento de Psiquiatría, Universidad de Valparaíso.

Relación entre los trastornos de la conductaalimentaria y los trastornos afectivos:Una revisión de la evidencia

Rosa Behar A.(1)

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Introducción

Existe una contundente evidencia acercade la coexistencia entre trastornos afectivos- especialmente depresivos-, y trastornos de laconducta alimentaria. Clínicamente, la distin-ción entre estas patologías puede ser dificulto-sa, ya que ambas comparten signos y sínto-mas, tendencias familiares, historia natural, al-teraciones neuroendocrinas, así como la res-puesta al tratamiento farmacológico1. Además,son multidimensionales y heterogéneas y susmetaanálisis confirman la existencia tanto desintomatología depresiva como de un trastornodepresivo en trastornos de la conductaalimentaria2, siendo la prevalencia de depre-sión mayor en pacientes con trastornosanorécticos y/o bulímicos, que en la poblacióngeneral3,4.

Devaud y cols5, confirmaron una comorbilidadentre desórdenes alimentarios y afectivos del25,18% en una muestra de alumnas entre 15 y20 años de edad. Más aún, Strober y Katz6

determinaron que entre el 25% y 80% de lospacientes con cuadros alimentarios a los quese les aplicaron entrevistas estructuradas parala depresión, utilizando instrumentos estan-darizados (Beck Depression Inventory7, HopkinsSympton Checklist-908 y el Hamilton RatingScale for Depression9, presentaban alta preva-lencia de depresión. Simpson y cols10 en 22pacientes con trastornos alimentarios, obser-varon que 19 tuvieron un trastorno afectivomayor y 13 (59%) uno bipolar II, que fue un

hallazgo común en pacientes hospitalizadascon patologías alimentarias severas y persis-tentes. Además, Piran y cols11 detectaron queel 40% de los pacientes con trastornosalimentarios presentan rasgos vegetativos dedepresión mayor.

Relación temporal entre trastornos de laconducta alimentaria y trastornos afectivos

La interrogante surge ante la probabilidadque los síntomas depresivos sean o no especí-ficos de un trastorno afectivo, o bien secunda-rios al desorden alimentario. Algunos investi-gadores11-13 creen en la existencia de una es-trecha relación entre ambas entidades y queen muchos casos, los síntomas depresivos po-drían preceder a la patología alimentaria, opresentarse simultáneamente constituyendo uncuadro clínico.

- El trastorno depresivo previo al desordenalimentarioDe hecho, se ha observado que el trastorno

afectivo podría preceder al trastorno alimentarioentre un 26% a 49% de los casos11,12,14. Losanálisis retrospectivos sugieren que en cercade un tercio de los casos con depresión mayorcomórbida, ésta ya estaba presente antes de laaparición de la bulimia nerviosa (BN)14,15. Sinembargo, muchos son los pacientes que expe-rimentan episodios de depresión, anteriores ala aparición de trastornos de la conductaalimentaria16. Varios investigadores11, 12, 14, esti-

estandarizados. Aunque algunas investigaciones muestran que el trastorno depresivo precede altrastorno alimentario, en especial en la bulimia nerviosa (65%) y en la anorexia nerviosa (50%),muchos autores lo consideran como consecuencia de éste. A la inversa, sólo el 5% de lospacientes bipolares presenta una patología alimentaria. Diversos análisis revelan que el índice detrastornos depresivos es superior al normal en familiares de pacientes alimentarias, sin embargo,ambos cuadros no comparten una misma etiopatogenia ni modalidad de transmisión genética. Lashipótesis etiopatogénicas oscilan desde la concepción del trastorno alimentario como una variantede un trastorno afectivo, como incremento de la vulnerabilidad por factores ambientales y genéticos,como disfunción adrenérgica y serotoninérgica, como parte del espectro afectivo y como resultadode la presión sociocultural para la obtención de un ideal de delgadez. Conclusiones: Se confirmala coexistencia de trastornos afectivos en los trastornos alimentarios. La mayoría de los estudiosse focalizan en la prevalencia y en la relación temporal entre ellos. Existen escasos estudios sobrela presencia de desórdenes alimentarios en pacientes afectivos. La depresión como consecuenciadel caos alimentario, tanto en la anorexia nerviosa, como en la bulimia nerviosa y en el trastornopor comilonas, ha sido ampliamente demostrada.

Palabras claves: Trastornos alimentarios, trastornos afectivos, evidencia.

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man que el 65% de pacientes bulímicasambulatorias presentan antecedentes persona-les de depresión previa. Walsh y cols14 hallaronque el 74% de pacientes con BN presentaba unprimer episodio de depresión mayor simultáneoo tras la aparición de la bulimia, mientras queHudson y cols17, encontraron que el 32% experi-mentó la aparición de trastornos afectivos antesde la BN, el 32% ambos trastornos en el mismoaño y en el 36% de las pacientes, el trastornoafectivo apareció tras la manifestación de BN.

- El trastorno depresivo como consecuenciade la alteración del hábito del comerContrariamente, otros estudios demuestran

que los síntomas que suelen presentar los pa-cientes con BN y que generalmente cumplenlos criterios para trastorno depresivo, parecensurgir, en su mayoría como consecuencia deri-vada del desorden alimentario, ya que según laevidencia, raramente lo antecede y cuyo pa-trón de síntomas difiere claramente al de pa-cientes con trastorno depresivo, que por lo de-más, no tiene las mismas probabilidades deocurrir en todos los subtipos de cuadrosalimentarios, sino que destaca particularmenteen las variantes bulímicas. También los sínto-mas y trastornos depresivos son mucho másfrecuentes en la fase aguda de la afecciónalimentaria que en los períodos de remisión.Por último, la ausencia de un mayor índice detrastornos alimentarios en los familiares de lospacientes con trastorno depresivo, contradiceuna patogénesis común18,19. Keys y cols20 de-mostraron que los diversos síntomas depresi-vos resultaban de la inanición en la AN, talescomo falta de energía, sueño fragmentado, dis-minución de la concentración y de la libido,anhedonia y disforia, conjuntamente con laedad de inicio demasiado precoz para que setrate de un trastorno afectivo endógeno21-23.Otro factor que contribuye a que hayasintomatología depresiva en pacientes con tras-tornos de la conducta alimentaria es la combi-nación del impulso descontrolado y la inestabi-lidad afectiva, asociada al acting out y el abusode sustancias11,13,24. También Pirke y cols25 ha-llaron que sujetos bulímicos de peso normalque hacían dietas extremas, exhibían diferen-cias significativas en ciertos indicadoresmetabólicos frente al grupo control. Stunkard yRush26 informaron que algunos de sus pacien-tes sometidos a dieta atravesaron una fase de

ansiedad seguida de una depresión que podíadurar varios meses, concluyendo que la depre-sión es con frecuencia, una consecuencia delas dietas, especialmente si la pérdida de pesoha sido rápida27.

Cooper y cols28 estudiaron cambios del áni-mo y trastornos afectivos en el ciclo comilona/purga en pacientes con BN y trastorno porcomilonas, con y sin depresión. No hubo dife-rencias entre los subgrupos depresivos y nodepresivos, sugiriendo que la intensa disforiapuede existir independientemente de un tras-torno afectivo mayor y en relación directa conconductas alimentarias29.

- Variaciones del curso de los trastornos de-presivos y alimentarios en relación a laterapiaLa depresión a menudo aparece como sín-

toma secundario al trastorno alimentario por-que generalmente responde al tratamiento quemejora el control sobre la alimentación16. Aun-que Herpertz-Dahlmann y cols30 destacan quelos pacientes con cuadros alimentarios persis-tentes probablemente sufren de depresióncomórbida, Fava y cols31 evaluaron con el EDI(Eating Disorder Invemtory)32, posible sinto-matología de trastornos alimentarios en pa-cientes con depresión mayor, antes y despuésdel tratamiento (fluoxetina 20 mg/día). Lospuntajes fueron significativamente menores entodas las subescalas del cuestionario, demos-trando la efectividad del fármaco, sobre todoen las subescalas bulimia, perfeccionismo, in-eficacia y dificultad en las relacionesinterpersonales, sugiriendo que los síntomascaracterísticos de los cuadros alimentarios es-tán relacionados con la severidad de lasintomatología depresiva. Al disminuir éstosdebido al tratamiento, se observa una mejoríaen el estado anímico. De hecho, pacienteslibres de síntomas físicos de AN no presentanantecedentes personales de trastornosafectivos en el seguimiento30,33,34.

Clínicamente, la presencia de un trastornodepresivo en pacientes con patologíasalimentarias no implica generalmente una ma-yor gravedad diagnóstica. Sin embargo, enaquellos en que el trastorno depresivo pareceindependiente del desorden alimentario, seránecesario lograr primero una mejoría del esta-do de ánimo, antes de tratar el cuadroalimentario19.

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Historia y antecedentes familiares

Estudios epidemiológicos en la poblacióngeneral de adolescentes indican correlacionesdirectas entre trastornos afectivos y preocupa-ción por la alimentación y el peso corporal,tanto en mujeres como en varones35, 36. Steigery cols37, observan concurrencia de sintomatologíadepresiva y alimentación anormal en mujeresadolescentes con más autocrítica, problemasfamiliares y preocupaciones por su imagen cor-poral.

La historia familiar arroja todavía más clari-dad sobre la relación existente entre los desór-denes alimentarios y depresivos. Diversas in-vestigaciones han revelado que el índice detrastornos depresivos es superior al normal,especialmente entre las madres de los pacien-tes. A pesar del aumento de la cifra de trastor-nos depresivos en familiares de pacientes conpatología alimentaria, ciertos estudios estable-cen una incidencia cruzada, no apreciándoseaumento correspondiente de la tasa de trastor-nos alimentarios en los familiares de primergrado con trastorno depresivo. Este hecho su-giere que los dos desórdenes no compartenuna misma etiopatogenia y que en principio, latransmisión de ambas afecciones, no va ligadaesencialmente19,38,39.

Anorexia nerviosa (AN) y depresión

- Prevalencia de trastornos afectivos en la ANLa presencia de depresión en AN varía en-

tre 20% a 100% de los casos según los diver-sos estudios40. Lucka41 señala que 73,3% delos niños con AN sufrieron síndromes depresi-vos en el curso del cuadro, 33% moderados,20% severos y 20% una depresión leve. Lossíndromes depresivos aparecían en el subtipocompulsivo-purgativo en el 88,8% y en el res-trictivo en el 72,2%. Sin embargo, no ha habidouna uniformidad en cuanto a calidad y metodo-logía empleada en la obtención de datos, alcriterio diagnóstico, a la incidencia de los even-tuales efectos de las anomalías alimentarias yel grado de emaciación42.

Herzog43 encontró el trastorno depresivomayor en 55,6% en AN y 23,6% en BN. Laocurrencia de trastorno afectivo bipolar II entrelas anorécticas se ha encontrado desde 9,7%en un seguimiento a 10 años plazo44 hasta56% en pacientes hospitalizadas con desórde-

nes alimentarios severamente enfermas10. Enla Extracted Hamilton Depression Rating Scale,40,7% de las anorécticas y 23,6% de lasbulímicas tuvieron puntajes en rango modera-do o severo43.

- Síntomas y signos afectivos en la ANLa depresión suele asociarse a la anorexia,

la tristeza, el aislamiento, el llanto, la anhedonia,los sentimientos de minusvalía, el insomnio,sentimientos de culpa y desesperanza18, 45. Laexistencia de síntomas afectivos en la AN hallevado a muchos investigadores a concebirlacomo una variante del trastorno afectivo14,18,46,47.Sin embargo, Turón48 especifica que en la AN,la mala respuesta a los antidepresivos y lapresunta presencia positiva de los marcadoresbiológicos de la depresión debidos a lamalnutrición, alejan la posibilidad de conside-rar la AN como una modalidad del trastornodepresivo. Aproximadamente la mitad de laspersonas con AN afectadas de trastorno afecti-vo mayor, lo experimentan poco antes de ini-ciarse aquella49,50. Hall y cols51 y Rosenvinge yMouland52 observaron la asociación de peorpronóstico de AN cuando el paciente presenta-ba un trastorno depresivo. Según Piran et al11,la presencia de anhedonia y disforia distingui-rían a los pacientes con AN de los sujetos condepresión unipolar, ya que estos últimos pre-sentarían mayores alteraciones del sueño yretardo psicomotor. Herzog y cols3 observaronque la depresión mayor fue el diagnósticocomórbido más común en AN en pacientesque habían solicitado tratamiento en centrosde salud mental. Herpertz-Dahlmann yRemschmidt53 relacionaron la depresión máscon la inadaptación social que con lapsicopatología específica de AN. Chinchilla54

detectó síntomas depresivos previos a éstaen 38% de los casos y durante la enferme-dad en el 62%. Estos síntomas suelen sersecundarios a la pérdida ponderal y el estréspermanente que implica la batalla consigomismas y con el entorno para mantener suscomportamientos restrictivos, y que conlle-van sentimientos de fracaso, inutilidad einfravaloración.

Existen escasos estudios que han conside-rado la desnutrición y evaluado comparativa-mente a los pacientes con AN, posterior a laganancia ponderal. Pollice y cols55, plantearonque el uso de síntomas físicos como criterio

TRASTORNOS DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA Y LOS TRASTORNOS AFECTIVOS

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diagnóstico de depresión, que se traslapan conlas manifestaciones fisiológicas de la inanición oexceso de ingesta, como pérdida de peso, in-somnio o hipersomnia, plantean cuestiona-mientos sobre la validez de las escalas de clasi-ficación diagnóstica de depresión en trastornosde la conducta alimentaria.

Casper considera que la característica prin-cipal relacionada con la depresión en pacien-tes con AN, de diferentes edades, son los pro-blemas de autoconcepto, incluyendo laautocrítica en torno a la imagen corporal y laautoestima2,56. Laessle y cols57, hallan que laautoevaluación corporal negativa se extiendeentre 34% y 45% de la varianza en las puntua-ciones de depresión en pacientes con trastor-nos alimentarios. Los pacientes con AN restric-tiva presentan menos sintomatología depresi-va que los compulsivo-purgativos58-60.

- Trastornos afectivos en familiares de pa-cientes con anorexia nerviosaWade y cols61 sostienen que los factores

genéticos influyen significativamente en el ries-go para desarrollar AN y contribuyen sustan-cialmente en la comorbilidad observada entreésta y depresión mayor.

Se ha identificado un elevado rango detrastornos depresivos en familiares de pa-cientes con AN comparados con familiaresde poblaciones control. Diversas investiga-ciones38,62,63, también hallaron clusters de tras-tornos afectivos en parientes de primer y se-gundo grado de pacientes con AN y depre-sión solapada. Strober38 observó una fuerteevidencia de la transmisión familiar en AN yun ligero riesgo de padecer BN en mujeresfamiliares de primer grado de pacientes conAN, comparado con familiares de grupos con-troles sanos, apoyando las transmisiones in-dependientes con un subgrupo de pacientesque padecen rasgos de ambos trastornos.Otros11, 64, percibieron que el rango de histo-ria familiar de depresión en pacientes conAN purgativa era entre 2 y 3 veces superior,comparado con los familiares de pacientesrestrictivas.

Lázaro y cols65 detectaron mayor presenciade trastornos afectivos en madres de pacien-tes con AN (11,8%) que en padres (6,3%).Strober y cols66,67 hallaron que las madres depacientes con AN purgativa presentaron mayorprevalencia de trastornos afectivos.

Bulimia nerviosa (BN) y depresión

- Prevalencia de trastornos afectivos en la BNEn las pacientes bulímicas la incidencia de

alteración afectiva fluctúa entre 52% y 83% ypara depresión mayor entre 38% y 63%40.Laessle y cols57 hallaron mayores porcentajesde antecedentes personales de depresión enpacientes con BN (46%) versus una poblaciónno psiquiátrica (13,6%). Hatsukami y cols13 ha-llaron que un 43% de mujeres bulímicas pre-sentaban trastorno depresivo. Stern y cols68,Fornari y cols69 y Fichter y Quadflieg70, conclu-yeron que entre 30% a 60% de los pacientescon BN presentaban trastorno depresivo ma-yor. Rosen y cols60, estimaron que 56% de laspacientes bulímicas, alcanzaba una puntua-ción de 20 en el Beck Depression Inventory7,cuyo punto de corte es de 10. La mayoría delos autores muestran altas cifras de prevalen-cia de trastorno afectivo mayor, que oscilanentre 24% y 77%3,11,69. Piran y cols11 hallancifras del 36% de prevalencia para depresiónmayor frente a 72% de trastorno distímico.

En los metaanálisis de BN y depresión sehan observado dificultades metodológicas enmuchos trabajos, incluyendo la variabilidad decriterios diagnósticos, la frecuente pérdida decontroles, el uso de muestras clínicas en vezde población general, así como el reducidonúmero de sujetos en las investigaciones71.Todo ello implica una gran controversia en losresultados concernientes a dicha relación72-74.

- Síntomas y signos afectivos en la BNLa BN se acompaña frecuentemente de

sintomatología depresiva como tristeza, culpa-bilidad, baja tolerancia a la frustración, ansie-dad, baja autoestima, alteración del sueño, abu-so de sustancias e ideación suicida22,73,75,76.Gruber y Disalver77, opinan que algunos de sussíntomas -hiperfagia, comilonas de carbohidratosy aumento de peso-, son característicos de ladepresión en los meses de invierno y apoyan latesis de que los trastornos alimentarios prece-den a los depresivos. No obstante, Mury y cols78,piensan que estos cambios estacionales po-drían tratarse de trastornos bipolares. Otrosinvestigadores abogan a favor de que se tratade formas atípicas de trastorno depresivo, conhumor disfórico, hiperfagia y exacerbación desíntomas vegetativos14,46. Algunos expertos76,79

hallan frecuentes fluctuaciones en el estado de

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ánimo en estas pacientes, donde el humordisfórico precede a los episodios de ingesta vo-raz. En pacientes con BN con síntomas similaresa los pacientes con depresión mayor, la etiologíade los síntomas depresivos puede tener efectosfísicos secundarios causados por la pérdida depeso o fluctuaciones en el estado nutricional opor los patrones de pensamientos y conductasrepetitivos que resultan de sentimientos de des-esperanza, vergüenza, culpabilidad e ineficacia.No obstante, Walsh y cols14 señalan que sólo un35% de las bulímicas presenta depresión atípicay Hudson y cols15 la encuentran en 11% enpacientes BN versus el 8% en mujeres jóvenescon trastorno depresivo mayor.

La culpabilidad, rumiación y disforia podríanaparecer en pacientes con BN como unepifenómeno, ya que cursa relacionado con laexacerbación de los trastornos de la conductaalimentaria80. Mitchell y cols71 creen que lossíntomas de trastornos depresivos podrían dar-se por las repercusiones sociales y psicológi-cas que acarrea la BN.

- Trastornos afectivos en familiares de pa-cientes con bulimia nerviosaPyle y cols75, encuentran que el 48% de

pacientes con BN en tratamiento tienen fami-liares de primer orden con trastorno depresivo.Hudson y cols12,64 hallaron que el 53% de lospacientes con BN presentaban parientes deprimer orden con trastorno afectivo mayor. ParaHudson y cols45, dado los diferentes estudiosfamiliares, las similitudes neuroendocrinas ylos estudios de respuesta terapéutica a losantidepresivos confirman que ésta sería unavariante del trastorno afectivo. Kasset y cols81,determinaron que el riesgo mórbido predictivode trastorno afectivo mayor en familiares depersonas con BN era del 28% frente al 8,8%del grupo control. Bulik82 obtuvo un 37% desujetos con BN y el 14% de sujetos control,tenían familiares de primer grado con trastornodepresivo mayor.

Trastorno por atracones y depresión

Varios estudios demuestran que más del50% de los pacientes con trastorno por comilo-nas presentan antecedentes personales de de-presión mayor, así como niveles elevados desintomatología depresiva concomitante83. Porotra parte, se estima que alrededor de 40% de

los pacientes depresivos obtienen un aumentode peso durante un episodio de depresión84.Los pacientes obesos deprimidos tienden aganar peso y a reducir su actividad cotidiana,ganando en tales episodios un peso considera-ble. Además, la tendencia a ganar o perderpeso se mantiene a través de los episodios y siéstos son recurrentes se puede observar queel aumento de peso asociado a un bajo estadode ánimo puede contribuir a la obesidad o a untrastorno de la conducta alimentaria84. Ricca ycols85, observaron que 12% de las personasobesas presentaron trastorno por comilonas.La prevalencia de depresión mayor y distimiafue significativamente mayor entre obesos queentre controles. Marcus y cols86, concluyeronque la severidad de la depresión en comedo-res compulsivos obesos estaba estrechamen-te ligada con la frecuencia de atracones.

Greenberg y Harvey87 destacaron que lainteracción entre la restricción alimentaria y loscambios de humor bifásicos fue el mejorpredictor de la severidad de un trastorno porcomilona, lo que implicaría un posible rol de lalabilidad afectiva en el desarrollo de éste. Porotra parte, Kruger y cols88 refieren que posiblesmecanismos subyacentes por la alta frecuen-cia de trastorno por comilona entre sujetosbipolares, podrían tener en común laautomodulación del ánimo mediante el modelode mediación serotoninérgica.

Hipótesis en torno a la relación entretrastornos afectivos y alimentarios

Al presente, la relación entre ambos desór-denes permanece poco clara. Algunos autoressugieren que los trastornos de la conductaalimentaria son variantes de los trastornosafectivos46, 89-91.

Vandereycken92 propuso que la AN y la BNpudiesen ser una variante de trastornosafectivos y puntualizaba que a mayorsintomatología de ambas patologías alimentarias,mayor era la patología depresiva. Se han bara-jado varias hipótesis al respecto; algunas afir-man que las afecciones alimentarias no sonuna variante de un trastorno afectivo, ni unequivalente depresivo54, sin embargo, estossupuestos han perdido consistencia. De he-cho, muchos pacientes con desórdenesalimentarios informan de “comilonas” como unintento de mejorar su ánimo93. También se ha

TRASTORNOS DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA Y LOS TRASTORNOS AFECTIVOS

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planteado la posibilidad de que factores am-bientales y genéticos puedan conducir a unincremento de la vulnerabilidad para ambosdesórdenes18,94. Se ha argumentado que lasbases biológicas que subyacen a estos trastor-nos y que implican una disfunción adrenérgicay serotoninérgica, pueden ser comunes. Lainanición, a su vez, induce síntomas depresi-vos95 que han sugerido similitudes en alteracio-nes serotoninérgicas entre depresión y trastor-nos alimentarios. Hudson y Pope96 basándose enla respuesta al tratamiento antidepresivo, descri-ben una familia de afecciones bajo el conceptode trastorno del espectro afectivo que incluye,entre otros, la BN, el trastorno obsesivo-compul-sivo, el trastorno de pánico, que son añadidos ala depresión mayor54. A su vez, McCarthy97 pro-pone que el ideal cultural de delgadez en lasmujeres causa depresión en cifras mayores en-tre las mujeres que entre los hombres.

Trastornos de la conducta alimentaria enpacientes con trastornos afectivos

Existen escasos trabajos acerca de la inci-dencia de trastornos alimentarios en trastornosdel estado de ánimo. En estudios en los que seha determinado la relación temporal entre eltrastorno alimentario y el trastorno depresivo,sólo en una pequeña minoría de casos se haapreciado que la alteración del estado de áni-mo precede al desorden alimentario57,98.

Aproximadamente la mitad de las personascon AN afectadas de trastorno depresivo ma-yor, lo experimentan poco antes de iniciarse laAN49,50. McElroy y cols99, detectaron que la ma-yoría de los pacientes bipolares tenía un tras-torno comórbido, pero sólo en 5% éste se tra-taba de una patología alimentaria, entre otroscuadros, asociada con una edad más tempra-na de inicio de los síntomas afectivos y deltrastorno bipolar sindromático. La comorbilidadactual del eje I se asoció con una historia dedesarrollo, tanto de aceleración cíclica y episo-dios más severos a través del tiempo.

Los datos epidemiológicos indican que ladepresión invernal es más frecuentemente partede un trastorno bipolar tipo II77,78,100, observán-dose que la BN puede mostrar variacionesestacionales con empeoramiento invernal desíntomas bulímicos. En el trastorno afectivoestacional, pueden ocurrir comilonas, aunquemenos frecuentemente episodios purgativos101,102,

que conducen a una ganancia ponderal significa-tiva en alrededor del 10% de los pacientes. Otrosinvestigadores, por el contrario, abogan a favorde que se trataría de formas atípicas de trastornodepresivo, con humor disfórico, hiperfagia y exa-cerbación de síntomas vegetativos46.

Behar y cols103 en un análisis comparativoentre pacientes femeninas con trastornosafectivos y alimentarios, en los puntajes globalestanto del EAT-40 (Eating Attitudes Test)104 comodel EDI (Eating Disorder Inventory)32 con susítems, las pacientes depresivas se mostraronmás sanas en todos los indicadores de con-ducta patológica alimentaria, en comparacióncon las pacientes alimentarias. No obstante, alcomparar las pacientes depresivas con lasbipolares, las primeras presentaron puntajesmás elevados en todos los factores del EDI32,apareciendo las bipolares, más sanas. Tantolas pacientes bulímicas como las pacientescon trastorno depresivo mayor, exhibieron demanera similar, sentimientos de inadecuacióngeneral, inseguridad, inutilidad y la sensaciónde no estar en control de sus propias vidas.Este rasgo ha sido descrito como la alteraciónfundamental en la AN105 y forma parte de loscriterios diagnósticos para el trastorno depresi-vo mayor, tanto en el DSM-IV106 como en laCIE-10107. Se ha sugerido asimismo que elconcepto de ineficacia también incluye un com-ponente de autoevaluación negativa (auto-con-cepto)21 en las pacientes anorécticas. Conjun-tamente, como perfil común, tanto lasanorécticas compulsivo-purgativas como laspacientes depresivas tuvieron una sensaciónde alienación y rechazo general a establecerrelaciones cercanas, que ha sido identificadocomo una condición importante en el desarro-llo y mantención de la AN108,109 y, a su vez,figura dentro de los requerimientos diagnósti-cos para el trastorno depresivo mayor107. Que-da planteada la incertidumbre de si estos atri-butos clínicos son o no específicos de un tras-torno afectivo o de un trastorno del comporta-miento alimentario, o más bien podrían consi-derarse como dimensiones orientadas a la es-tructura y funcionamiento de la personalidaden ambos tipos de pacientes.

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Correspondencia a:Rosa Behar AstudilloDepartamento de Psiquiatría Facultad de MedicinaUniversidad de ValparaísoCasilla 92-V - Valparaíso- Fono/Fax: (56-32) 508550

TRASTORNOS DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA Y LOS TRASTORNOS AFECTIVOS

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1) Clínica Psiquiátrica Universitaria, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

Disforia en el trastorno bipolar:2 casos representativos

Luis Risco N.(1), Hernán Silva I.(1), Eduardo Correa D.(1),Pablo Arancibia S.(1) y Sergio Barroilhet D(1).

Disphoria in bipolar Disorder: 2 representative cases

Dayer and Swann have proposed Disphoria as a mood state related to the Bipolar DisorderSpectrum, which is different from mania and depression, and it is not the combination of bothcomponents. We present two cases compatibles with this description, of alternating phases ofmood disturbance in absence of maniac or depressive symptoms, and we point out some possiblecharacteristics of the patients who present this clinical profile.

Key words: disphoria, bipolarity.

Resumen

Dayer y Swann han planteado que la Disforia es un estado anímico específico del TrastornoBipolar, distinto de la manía y la depresión y no tan sólo una especie de mezcla de amboscomponentes. Presentamos dos casos compatibles con esta descripción, de fases de alteracióndel ánimo en ausencia de síntomas maníacos o depresivos definidos, y señalamos algunasposibles características de los pacientes que presentan este tipo de perfil clínico.

Palabras claves: disforia, trastorno bipolar.

Perspectiva actual acerca de la Disforia enel Trastorno Bipolar

Recientemente se ha sostenido que es po-sible que, además de los episodios de manía ydepresión descritos clásicamente, algunas delas fases del trastorno bipolar (TB) se caracte-ricen por presentar un componente de Disfo-ria1,2 e incluso que algunas de tales fases esténconstituidas exclusivamente por éste compo-nente3. Es posible asimismo que el componen-te de Disforia (D) tenga significado específicoen términos de pronóstico y/o tratamiento4,5, yademás que las fases que no contienen maníao depresión y solo exclusivamente Disforia seanmenos reconocidas por los médicos2,3.

Este punto de vista, que en cierto modo

tiene un carácter novedoso, requiere ponerseen cuestión a fin de documentarlo apropiada-mente o de descartarlo de manera sostenible.Un primer paso en esta dirección es la comuni-cación de casos representativos en los cualeseventualmente pueda distinguirse nítidamentela disforia de otros componentes clínicos de labipolaridad, o más deseablemente, en los cua-les la disforia sea el componente único discernibledel cuadro. El propósito de esta comunicaciónes justamente ese: describir dos casos en loscuales la disforia es el componente esencial enla presentación, en ausencia actual de defini-dos síntomas maníacos o depresivos.

Sin duda un problema relevante es el de ladefinición de disforia. En este sentido, en la

Trastor. ánimo 2006; Vol 2, Nº 1: 54-56

ESTUDIOS CLÍNICOS

55

literatura la discusión permanece abierta entreotras razones por la misma ausencia de taldefinición. En algunas aproximaciones se con-sidera como disfórico a un cuadro clínico tansolo por la mera presencia de irritabilidad. Entérminos generales, se considera dentro de lacategoría disforia a configuraciones clínicas tandisímiles como, por una parte, la desinhibicióny desorganización propias de la manía cuandose asocia a irritabilidad, así como por otra elansioso hiperalerta que se aprecia en algunostipos de depresión2,3. Como se puede ver, seconsidera dentro de la definición de Disforia auna variedad de configuraciones clínicas entrelas cuales es difícil notar un denominador co-mún. Dayer1 ha propuesto una descripción ope-racional de los elementos clínicos fundamenta-les de la disforia, los cuales serían:1.- Expresiones de tensión subjetiva.2.- Expresiones de irritabilidad subjetiva o sen-

timientos de hostilidad en reacción a estí-mulos externos.

3.- Conductas agresivas o destructivas.4.- Suspicacia.

En los casos que aquí presentamos no he-mos adscrito a alguna definición específica dedisforia. Mas bien nos ha llamado la atención enellos la existencia de síntomas conductuales yexperienciales que no caben dentro de la defini-ción o descripción de manía o depresión, peroque indudablemente pueden considerarse comosíntomas anímicos. El seguimiento de largo pla-zo así lo confirma entre otras razones porqueambos pacientes terminaron diagnosticadoscomo bipolares y requiriendo de estabilizadoresdel ánimo para su óptimo manejo.

Caso 1: L.C. Hombre, 16 años. Estudiante.Consulta por primera vez a los 15 años

traído por sus padres por un cambio notorio enla personalidad en los últimos meses: de serun adolescente tranquilo y adecuado a las nor-mas ha pasado a comportarse de modocrecientemente desafiante, con perdida nota-ble del respeto a las reglas sociales hasta unpunto que le ha traído problemas serios en laescuela y en otras instituciones. No se pesquisanposibles motivos en el ambiente familiar ni enotros ambientes en los que se desenvuelve.No presenta baja del ánimo ni síntomas com-patibles con depresión, así como tampoco sín-tomas subjetivos ni circadianos de exaltaciónanímica a pesar de buscárselos dirigidamente.

Entre los antecedentes familiares mas relevan-tes destacan que su padre es portador de unTrastorno Depresivo Unipolar y que la madreha recibido tratamiento por un episodio únicode Depresión Mayor.

Se ingresa a psicoterapia individual y familiarcon escasos resultados. Por un incidente menortermina agrediendo a golpes a su padre. Se tornafácilmente irritable, sin presentar anhedonia nitrastornos del ciclo sueño-vigilia. Abandona lapsicoterapia rápidamente y se incorpora a sumanejo dosis bajas de anti-psicóticos.

En una decisión del equipo terapéutico sedecide ensayar con sales de litio. Al poco tiem-po vuelve a ser el mismo de antes. Mantiene eltratamiento por pocos meses. Al abandonarlo,aparece una fase de depresión leve seguida deotra de hipomanía. Se reinstala el tratamientocon lo que se alcanza establemente la eutímia.

Caso 2: M.A. Mujer, 31 años. Estudiante uni-versitaria.

Consulta por primera vez a los 17 años porrepetidos intentos de suicidio y por un persisten-te sentimiento, difícil de describir, que la muevea irritarse con facilidad y a guardar frascos consu propia sangre marcados con las fechas enlas cuales los obtiene. La mayor parte del tiem-po siente una mezcla de rabia, anhedonia yamargura. No siente pena ni melancolía. Nopresenta trastornos del ciclo de sueño-vigilia nitampoco de tipo alimentario ni cognitivo.

Desde los 7 años exhibe períodos de dura-ción variable con el tipo de sentimiento men-cionado. Entre los 15 y los 17 años de edadhace 3 intentos de suicidio, todos impulsivos yasociados a peleas con familiares. El únicoantecedente pesquisable en la familia es que lamadre ha recibido tratamiento por depresiónmayor con anterioridad.

Se indica en esa oportunidad fluoxetina 20mgrs/día con lo cual se alivia de las molestiassubjetivas pero se exacerba la irritabilidad, porlo cual se suspende el fármaco. Se maneja conpsicoterapia, con escaso resultado. No hacemas intentos de suicidio pero a los 21 años serapa impulsivamente como resultado de unapelea con su pareja.

Vuelve a consultar a los 29 años por ideaciónsuicida, vulnerabilidad emocional, anhedonia,baja de la energía, somnolencia diurna conaumento del tiempo total de sueño nocturno,“antojos” por carbohidratos y empeoramiento

DISFORIA EN EL TRASTORNO BIPOLAR: 2 CASOS REPRESENTATIVOS

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matinal con alivio vespertino de los síntomas.Recibe venlafaxina hasta 300 mgrs/día con locual inicialmente aparecen sentimientosdisfóricos semejantes a los experimentados ensu primera consulta doce años antes, mejoran-do totalmente de la sintomatología depresivacinco semanas después de iniciado el trata-miento. En la sexta semana presenta unahipomanía que cede al disminuir la dosis delantidepresivo. Se mantiene bien por seis me-ses, cuando recae por abandono de tratamien-to. La reinstalación de la venlafaxina hace des-aparecer nuevamente la sintomatología. Se agre-ga lamotrigina, con lo cual se mantiene en bue-nas condiciones hasta hoy.

Discusión

Los casos descritos, que no son de presen-tación excepcional en la experiencia de los clíni-cos dedicados a los trastornos del ánimo, cons-tituyen en principio evidencia en la dirección deque existirían formas de la bipolaridad en lascuales la disforia es el elemento específico, sinque haya evidencia de sintomatología depresivani maníaca asociada. Es probable que períodosde disforia de esta clase se presenten de lamisma manera que otros episodios de la enfer-medad bipolar, con un perfil fásico dentro de laevolución de largo plazo del trastorno. La disfo-ria se presentaría como un componente más deun cuadro con síntomas maníacos o depresivospredominantes1 o bien en forma aislada.

Algunos rasgos de la disforia que podríanconsiderarse como característicos podrían serlos siguientes:- Un estado inespecífico de íntimo disconfort

subjetivo, difícil de reportar, semejante auna mezcla de angustia y rabia.

- No se aprecian síntomas definidos de laserie maníaca o depresiva.

- Conducta impulsiva, disruptiva y suspicaz.- Antecedentes de trastornos del ánimo en

familiares de primer grado- En el largo plazo desarrollan episodios de

bipolaridad definidos.- Suelen mejorar con estabilizadores del ánimo.

Como aspectos adicionales potencialmentecaracterísticos se podrían mencionar:- Principalmente sujetos adolescentes.- Cambio en la personalidad reportado por

los familiares.- No son inusuales conductas autolíticas, en

particular del tipo que conduce a dolor físicocomo los cortes en las muñecas. Cuando elloocurre, los pacientes hacen presente que nohan experimentado dolor físico, y si una nota-ble sensación de alivio psíquico, como si lessacaran un peso de encima, o como si sealiviase un vago e intenso dolor en el corazón.La situación de la disforia como componente

discernible en la bipolaridad es un tema abiertoque requiere de discusión y de análisismetodológico riguroso. En una primera fase esnecesario llegar a un acuerdo respecto de ladefinición de disforia, para lo cual es imprescin-dible en principio recoger observaciones clíni-cas hechas a ojo desnudo. En esa línea seinscribe esta presentación. Una discusión fructí-fera en este período debiera tener como resulta-do una definición capaz de sostenerse en elámbito de la investigación con series de pacien-tes, lo que es posible sólo si los clínicos comuni-can sus puntos de vista acerca del tema y lossometen al juicio de pares, para que posterior-mente se puedan definir los criteriosoperacionales necesarios para efectuar las dis-tinciones pertinentes. El campo conceptual alre-dedor de la noción de disforia es aún incierto yrepresenta una oportunidad para la investiga-ción realizada por médicos eminentemente clí-nicos, en una época en la cual se hace cada vezmás necesario responder a las exigencias defenotipización precisa que requiere la investiga-ción genética, la cual esperamos sea capaz deentregar más respuestas a las preguntas funda-mentales acerca de la enigmática enfermedadbipolar.

Referencias

1.- Dayer A, Aubry J-M, Roth L, Ducrey S, Bertschy G. Atheoretical reappraisal of mixed states: dysphoria asa third dimension. Bipolar Disord 2000: 2: 316-24.

2.- Swann A C. Depresión, mania, and feeling bad: therole of dysphoria in mixed status. Bipolar Disord 2000:2: 325-7.

3.- Risco L. La Disforia en el Trastorno Bipolar. RevTrasts Ánimo 2005: 2: 112-115

4.- Fergusa E, Millera R, Luckenbaugha D, LeverichaG, Findlingb R, Speera A, et al. Is there progressionfrom irritability/dyscontrol to major depressive andmanic symptoms? A retrospective community surveyof parents of bipolar children. J Affect Disord 2003;77: 71-8

5.- Dilsaver S, Chen Y, Shoaib A, Swann A. Phenomeno-logy of Mania: Evidence for Distinct Depressed,Dysphoric, and Euphoric Presentations. Am JPsychiatry 1999; 156: 426-30.

L. RISCO N. et al.

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Trastor. ánimo 2006; Vol 2, Nº 1: 57-61

ESTUDIOS CLÍNICOS

1) Clínica Psiquiátrica Universitaria, Facultad de Medicina Norte, Universidad de Chile.

Síntomas catatónicos en laenfermedad bipolar

Fernando Ivanovic-Zuvic R.(1), Soledad Ramírez G.(1)

Catatonic symptoms in bipolar disorder

It is presented the case of a diagnosed bipolar I patient who began with catatonic symptoms.Considerations about diagnostic criteria on Catatonia are made, together with the descriptionsgiven by Leonhard and Kraepelin, which are compared with the contemporary diagnostic criteriamanuals DSM IV and ICD 10.

Key words: Catatonia, Bipolar disorder; Mixed states.

Resumen

Se presenta un caso clínico de aparición de sintomatología catatónica en un paciente diagnos-ticado como bipolar I. Se efectúan consideraciones sobre los criterios diagnósticos de los cuadroscatatónicos y los aportes efectuados por Leonhard y Kraepelin, los que son comparados con losmanuales diagnósticos vigentes como el DSM IV y el ICD 10.

Palabras claves: Catatonía, Bipolaridad, Estados mixtos.

Una de las complicaciones más frecuentesen los trastornos del ánimo lo constituye laaparición de sintomatología catatónica. Estehecho, a menudo escasamente valorado, hasido mencionado por varios autores señalandocifras de síntomas catatónicos en manías des-de un 10% por Bonner y Kent en 1936, hastalas proporcionadas por Brauning en 1998 deun 31%. Entre estos porcentajes están los deTaylor y Abrahams en 1977 con un 28%, Langeen 1922 con un 25% y las de Kruger y Braunigen 2000 con un 27%1.

El síndrome catatónico representa sínto-mas que pueden estar presentes en variadascondiciones clínicas, donde históricamente laesquizofrenia catatónica ha sido el cuadro ma-yormente vinculado con estos síntomas, desdeque fuera descrito por Kart Kahlbaum y poste-riormente incorporado en el concepto de De-mencia Precoz formulado por Emil Kraepelin,separándola de la Psicosis Maníaco Depresi-

va. Desde entonces surgió la discusión acercade la pertenencia de estos síntomas, ya seaformando parte de alguna de estas entidades obien en sus proximidades como es el caso dela enfermedad esquizoafectva. Esta situaciónse mantiene hasta la fecha, especialmente alconsiderar los criterios mantenidos por el ma-nual diagnóstico DSM IV, donde los límites delos trastornos del ánimo se han ampliado juntoa delimitaciones más estrictas de los cuadrosesquizofrénicos. De este modo, este manualha considerado la presencia de síntomascatatónicos en las alteraciones del ánimo comoun criterio especificador2.

Los estados estuporosos pueden estar pre-sentes también en otras patologías como cua-dros de origen psicógeno, aunque han sidohabitualmente vinculados al síndromecatatónico, junto a otros síntomas y signostales como mutismo, negativismo, catalepsia,flexibilidad cérea, estereotipias, obediencia au-

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tomática, ambitendencia, fenómenos en eco,amaneramientos. En consecuencia, la apari-ción de estos síntomas deben hacer pensar enuna multiplicidad de entidades clínicas, siendolos trastornos del ánimo una de las posibilida-des a considerar. Para evaluar esta condición yestablecer las características que pueden adop-tar estos síntomas en los trastornos del ánimo,se describirá un caso clínico que en el momen-to de ser hospitalizado presentó un estadoestuporoso, planteándose varias alternativasdiagnósticas, entre las cuales está la catatoníacon algunas de sus manifestaciones.

Caso clínico

P. V. N. Sexo masculino, 52 años, separa-do, con pareja estable hace 15 años, 4 hijos (2de actual pareja), estudios universitarios com-pletos.

El paciente ingresa a la Clínica PsiquiátricaUniversitaria en Noviembre de 2005, incapazde aportar historia siendo llevado por su familiapues desde una semana atrás estaba “muyacelerado, irritable e insomne”. El día anterioral ingreso se agrava este estado ensimismán-dose, respondiendo sólo con monosílabos,amaneciendo al día siguiente rígido y mutista.

Días previo al ingreso, el paciente viaja deprovincia a Santiago, para hacerse cargo deasuntos económicos de la familia, mostrandoun progresivo aumento de la actividadpsicomotora, con disminución de horas de sue-ño sin cansancio posterior, aumento de la acti-vidad intencionada, irritabilidad, verborrea, au-mento en el tono de la voz.

Durante este período presenta alucinacio-nes auditivas (“voces y murmullos lejanos”),despersonalización (“mis dedos cambian deforma”), ideas delirantes de persecución, dañoe influencia (“me querían controlar a través delteléfono”, “hipnotizar a través de internet”, “comoque mi familia me quería perjudicar”),desrealización (“...el mundo se vuelve comple-jo...”), taquipsiquia (“pensamientos se ponenrápidos, como desordenados”). Se agrega tem-blor, sudoración, desorientación junto a un es-tado con imposibilidad de moverse y mutismo,por lo que los familiares deciden llevarlo alservicio de Urgencia donde se decide su hospi-talización. Previo a su ingreso se medicabacon clomipramina 100 mg/d, venlafaxina 150mg/d, olanzapina 5 mg/d, oxcarbazepina 600

mg/d, alprazolam 1 mg/d.En la anamnesis remota, no presenta ante-

cedentes psiquiátricos hasta 1978 (a los 25años), hospitalizándose en la Clínica Psiquiá-trica Universitaria durante 3 semanas por cua-dro de inicio brusco y breve duración, sindesencadenantes claros, de características si-milares al cuadro actual, que se cataloga comoun delirio onírico y es dado de alta con terapiaantipsicótica, la que no mantiene posteriormen-te.

Permanece estable, ejerciendo su profe-sión hasta año el año 2000 (47 años), cuandopresenta un episodio que es catalogado comodepresión mayor, tratado ambulatoriamente conantidepresivos, sin evidencia de viraje.

Posteriormente, permanece asintomáticohasta agosto 2004 (51 años), en que acontecesu segunda hospitalización durante quince días,por un cuadro precedido de aumento de laactividad motora de 2 semanas de evolución alque se agregan alucinaciones auditivas e ideasdelirantes de persecución con un compromisocualitativo de conciencia. El paciente refierehaber hecho uso irregular de fluoxetina ybenzodiacepinas un año atrás, sin supervisiónmédica. Se planteó el diagnóstico de EpisodioPsicótico Breve, en observación manía induci-da por fluoxetina. Al alta se indica tratamientocon oxcarbazepina y olanzapina.

Como antecedentes familiares, refiere quesu madre ha cursado por cuadros depresivosjunto a una dependencia al alcohol, una her-mana con trastorno de pánico y agorafobia, unhermano con depresión en tratamiento. Sinantecedentes específicos de bipolaridad,esquizofrenia o intentos de suicidios.

En su personalidad premórbida destacanrasgos hipertímicos, con un adecuado ajustesocial, familiar y laboral.

En las patologías médicas destacan ante-cedentes de hipercolesterolemia, nefrolitiasiscon uso de litotripsia extracorpórea en año 2000.En los antecedentes quirúrgicos figuran unaapendicectomía y una resección prostáticatransuretral 4 años atrás. No hay antecedentesde consumo de drogas ni alcohol.

En el examen mental de ingreso se observaa un paciente de aspecto desordenado,hipomímico, con escaso contacto visual, vigil,mutista.

El examen físico y neurológico fue normal.En los exámenes de laboratorio destaca solo

F. IVANOVIC-ZUVIC R. y S. RAMÍREZ G.

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hipercolesterolemia, TAC cerebral dentro delímites normales, EEG dentro de límites fisioló-gicos, detección de drogas en orina negativos.

Al día siguiente al ingreso, el paciente estámás tranquilo y cooperador, No refiere ideasdelirantes, aunque impresiona temeroso yparanoide, con alucinaciones auditivas (“voceslejanas”), sin conciencia de enfermedad, sien-do su motivo de ingreso “un problema estoma-cal”.

Su psicomotricidad está exacerbada, ex-pansivo en el contacto, bromea con los entre-vistadores. Alude a su cuadro previo a una“crisis de estrés”, recordando lo ocurrido y lasideas delirantes que experimentó.

Se inicia tratamiento con olanzapina y seagrega ácido valproico, plateándose la posibili-dad de un trastorno bipolar. En el transcurso dela hospitalización se mantiene estable, ajus-tándose conductualmente, sin alteraciones ensu estado de conciencia, desapareciendo lossíntomas psicóticos, mostrando rasgos de per-sonalidad hipertímicos.

El ácido valproico se eleva en dosis cre-cientes, hasta 1.500 mg/d, siendo bien tolera-do, sin efectos adversos. Una vez estabilizadose decide su alta, en buenas condiciones a los23 días de hospitalización, con posterior con-trol ambulatorio.

DIAGNÓSTICOS AL ALTA:

Eje I: Trastorno Bipolar Tipo I. Episodio deManía con síntomas psicóticos ycatatónicos

Eje II: Temperamento hipertímicoEje III: HipercolesterolemiaEje IV: Estrés laboralEje V: 60-70

En sus controles posteriores evoluciona demanera satisfactoria, regresando a su trabajo yasistiendo a controles mensuales. Se apreciaeutímico, con buena tolerancia a fármacos. Sedisminuye progresivamente la dosis deolanzapina y se mantiene sólo con ácidovalproico 1.500 mg al día. A los 3 meses postalta el paciente continúa estable y sin reapari-ción de la sintomatología.

Discusión

El cuadro clínico de su ingreso se consideró

como un estado estuporoso, pues se caracteri-zó por un síndrome clínico con akinesis y mu-tismo con atención preservada. Existía falta derespuestas con aparente alteración de con-ciencia. El discurso y movimientos espontá-neos estaban ausentes o reducidos al mínimo,permaneciendo el paciente inaccesible a losestímulos externos.

Tradicionalmente, el síndrome catatónicose ha vinculado a varias entidades clínicascomo el estupor benigno o síndrome deKahlbaum, la catatonía excitada, también con-siderada excitación maníaca, la catatonía pe-riódica, la manía deliriosa o delirio maníaco, elestado oneiroide o oneirofrenia. Otras entida-des son la catatonía maligna o catatonía letal,el síndrome neuroléptico maligno o catatoníainducida por neurolépticos.

Históricamente ha sido el Síndrome deKahlbaum o Catatonía Retardada, tambiéndenominado “estupor benigno” el cuadro querepresentó a estos estados, siendo descrito dela siguiente forma: “el paciente permanece quie-to, sin hablar, rígido, con una facie como unamáscara, ojos con una mirada distante, noresponde a estímulos, puede haber flexibilidadcérea. Deja la impresión de una profunda an-gustia, una inmovilidad debida a algún schockmental”1. Los síntomas aparecen por cortosperíodos y tienden a recurrir con un curso be-nigno y un pronóstico favorable. Kahlbaummenciona que estos episodios pueden formarparte de estados melancólicos.

En la Catatonía Periódica, los episodios deestupor se alternan con excitaciones duranteaños sin que los pacientes muestren deterioro.Permanecen por períodos de mutismo, postu-ras impuestas, negativismo, rigidez, fenóme-nos en eco, estereotipias, con un curso benig-no, pues sólo el 3% cursan hacia esquizofrenia.Según la terminología propuesta por Leonhardse describen dos formas de catatonía. LaCatatonía Sistemática posee un curso crónico,progresivo sin remisión con antecedentes fa-miliares de esquizofrenia. El diagnóstico actualen este último caso sería el de esquizofrenia.La otra forma de evolución, según Leonhard,es la Catatonía Periódica con impulsividad, es-tereotipias, agresividad, negativismo, estupor,alteraciones posturales, mutismo, flexibilidadcérea con antecedentes familiares de cuadrossemejantes. Estos cuadros fueron clasificadoscomo psicosis cicloides, una entidad diferente

SÍNTOMAS CATATÓNICOS EN LA ENFERMEDAD BIPOLAR

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de la esquizofrenia y de las psicosis maníacodepresivas3.

La manía deliriosa o estado oneiroide sepresenta como estados de ensoñación,desrealización, con alteración de la conciencia.Surge agitación, inquietud, agresividad haciaterceros o autoagresividad. Cursan con confa-bulaciones y alteraciones neurovegetativas queacompañan a las estereotipias, alteracionesposturales, ecolalia, ecopraxia, negativismo,obediencia automática. Estos pacientes habi-tualmente no recuerdan sus experiencias y seobservan en cuadros como psicosis exógenas,epilepsia, algunas esquizofrenias y cuadrosmaníacos.

La catatonía maligna, también denominadacatatonía letal, psicosis aguda fulminante, ma-nía de Bell, catatonía perniciosa se asocia afiebre y desequilibrio neurovegetativo, con es-tados estuporosos o de excitación que puedenllevar a la muerte. Cursa con delirios y undiscurso incoherente. El paciente no se ali-menta o ingiere líquidos, con deshidratación eimportante compromiso del estado general. Elsíndrome neuroléptico maligno corresponderáa en esta categoría.

Cuadros más próximos a las alteracionesdel ánimo son la catatonía excitada, tambiéndenominada excitación catatónica, maníadeliriosa o delirio maníaco. En estos estadosaparece actividad motora excesiva, discursodesorganizado, desorientación, confusión, con-fabulaciones. Se observa en cuadros de exal-tación maníaca y estados tóxicos agudos. Lacatatonía excitada es un cuadro agudo, de cor-ta duración. La excitación catatónica está acom-pañada de otros síntomas maníacos. Para al-gunos autores, ambos estados forman partede un episodio maníaco.

En los actuales sistemas clasificatorios sedescriben síntomas catatónicos en cuadrosanímicos. En el DSM IV aparece tanto paraepisodios depresivos como maníacos(bipolares I) y también mixtos, bajo la categoríade especificadores. Síntomas catatónicos men-cionados en el DSM IV son catalepsia (incluidaflexibilidad cérea), estupor, actividad motoraexcesiva, negativismo extremo, movimientosestereotipados, amaneramientos, gesticulacio-nes, ecolalia o ecopraxia. El cuadro clínico de-bería poseer al menos dos de estos síntomas.Se menciona que al menos 10% de las hospi-talizaciones se presentan síntomas catatónicos,

de los cuales 25-50% están asociados a tras-tornos del ánimo y entre un 10-15% vinculadosa esquizofrenia.

Para el ICD 10, los síntomas catatónicosaparecen en la evolución de cuadros depresi-vos (episodio depresivo grave con síntomaspsicóticos). No son mencionados en las ma-nías, considerando sólo como fenómenospsicóticos a las ideas delirantes y alucinacio-nes en congruencia o no con el estado aními-co4).

El paciente descrito presentó al momentodel ingreso un cuadro caracterizado por unestado estuporoso junto a sintomatologíaneurovegetativa, mutismo, precedidos por ele-mentos delirantes y alucinatorios, planteándo-se un síndrome catatónico, aunque faltabanotros elementos para considerarlo como unsíndrome catatónico más elaborado. La alter-nativa de un síndrome neuroléptico malignoproducto de haber recibido fármacosantipsicóticos fue desestimada por los exáme-nes de laboratorio pertinentes. El paciente noestaba en condiciones de aportar datos a lahistoria clínica por su mutismo, por lo que soloa partir de descripciones proporcionadas porlos familiares se obtuvo una historia que seña-lara la probable condición etiológica. Frente alaumento de la actividad, taquipsiquia,expansividad, irritabilidad, disminución de lashoras de sueño sin cansancio posterior y eufo-ria durante la semana previa al ingreso, la posi-bilidad de un estado maniforme fue considera-do como probable cuadro de base, donde elestado estuporoso podría ser una expresión deesta misma condición. La aparición de un esta-do estuporoso también puede estar vinculadoa cuadros depresivos, especialmente forman-do parte de cuadros melancólicos, acompaña-dos de catalepsia, obediencia automática, fe-nómenos en eco junto a deshidratación porfalta de alimentación y sintomatologíaneurovegetativa. De este modo, existía unacorrelación directa entre los síntomascatatónicos y elementos de la línea maniforme,planteándose la presencia de ambos en formaconjunta.

Los manuales diagnósticos vigentes consi-deran esta posibilidad tal como se ha mencio-nado. Sin embargo, aproximaciones diferentesse pueden efectuar ante esta condición.Kraepelin formuló el concepto de estados mix-tos, en los cuales se combinan elementos de la

F. IVANOVIC-ZUVIC R. y S. RAMÍREZ G.

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línea depresiva con las manías, o más bienelementos de inhibición con excitación en for-ma conjunta. Para este autor un estado mixtoresulta de la combinación de las polaridadesinhibición-excitación en tres esferas de la vidapsíquica, el pensamiento, el ánimo y lamotilidad. De este modo, se obtienen seis es-tados mixtos además de las manías y depre-siones puras. Entre éstos se encuentran lasdepresiones son fuga de ideas, la depresiónagitada, la manía depresiva, la manía con po-breza de pensamiento, la manía inhibida y elestupor maníaco5. Esta perspectiva no es ne-cesariamente coherente con la planteada porel DSM IV con especto a los estados mixtos,pues éstos son definidos en la medida que secumplen criterios tanto para episodio maníacocomo para un episodio depresivo mayor (ex-cepto en la duración) casi cada día por al me-nos una semana. Además la alteración delestado del ánimo es suficientemente grave paraprovocar un importante deterioro laboral, socialo de las relaciones con los demás, o paranecesitar una hospitalización con el fin de pre-venir los daños a uno mismo o a los demás ohay síntomas psicóticos. Los síntomas no co-rresponden a efectos fisiológicos directos deuna sustancia o enfermedad médica.

En este manual no se considera a los sínto-mas de la línea catatónica como presentes enlos estados mixtos, sino que permanecen apartecomo un especificador de manía. Para Kraepelinlos estados estuporosos pueden representaruna forma de mixtura en la cual el pensamientoy la actividad se encuentras inhibidos y el áni-mo basal excitado. También la inhibición de laactividad puede presentarse en las formas demanías inhibidas, pero a diferencia de la ante-rior el pensamiento y el ánimo están excitadosy la motórica muestra inhibición. De este modo,se podría plantear que un cuadro catatónico

puede estar representado por un episodio mix-to tanto en las variantes de estupor maníacocomo de manía inhibida.

De este modo, el paciente podría corres-ponder a varias alternativas siguiendo las pro-posiciones de los manuales diagnósticos vi-gentes, o bien según autores como Leonhard oKraepelin.

Se puede concluir que sintomatología de lalínea catatónica puede surgir en manías, acom-pañando a la hiperactividad, taquipsiquia, eufo-ria, irritabilidad, expansividad, grandiosidad. Lacatatonía sería según diversos estudios másfrecuente en cuadros bipolares que en laesquizofrenia, confundiéndose con éstas últi-mas1. Kraepelin menciona que un 50% de loscuadros catatónicos se vinculan con depresio-nes, pero también síntomas catatónicos acom-pañan a las manías5.

Errores diagnósticos podrían provenir de noreconocer la naturaleza multiforme de las ma-nías. El estupor y otros síntomas catatónicospodrían ser confundidos con apagamiento emo-cional, en el cual los síntomas catatónicos per-tenecerían a la esquizofrenia. De este modo,sería conveniente considerar que no se debe-ría hacer el diagnóstico de esquizofrenia frentea síntomas catatónicos con algún síntoma aní-mico presente.

Referencias

1.- Fink M, Taylor M A. Catatonia. Cambridge;Cambridge University Press, 2003: 114-30

2.- Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders. Fourth Edition. Washington: AmericanPsychiatric Association, 1994: 317-91

3.- Leonhard K. Classification of Endogenous Psychoses.New York: John Wiley and Sons, 1979: 139-54

4.- CIE 10. Trastornos mentales y del comportamiento.Madrid: Grafilago, 1993: 107-22

5.- Kraepelin E. Manic-Depressive Insanity and Para-noia. Bristol: Thoemmes Press, 2002: 99-116.

SÍNTOMAS CATATÓNICOS EN LA ENFERMEDAD BIPOLAR

Correspondencia a:Fernando Ivanovic-Zuvic R.Callao 2970 - of 604 - SantiagoE-mail: ferlore@vtr.net

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Trastor. ánimo 2006; Vol 2, Nº 1: 62-71

ARTE Y TRASTORNOS DEL ÁNIMO

La euforia del último Nietzsche.I. El comienzo del final

Gustavo Figueroa C.(1)

1) Departamento de Psiquiatría. Escuela de Medicina, Universidad de Valparaíso.

The euphoria of the late Nietzsche.I. The beginning of the end

Background. This article attempts to evaluate the mood disorder that Nietzsche suffered fromthe last year of his lucid life. Method. In a two-part series, a detailed description of his daily life andhis mental symptomatology during 1888 is given. Results. He was moderately stable as wellexceptionally productive from January 1888 until he rushed in madness in January 1889.Conclusions. A meticulous analysis of his own creativity over this year shows that his emotionalillness supplied material peculiar to his nature for his philosophy.

Key words: elation, Nietsche, mood disorder, organic.

Resumen

Antecedentes: Este artículo intenta evaluar el trastorno del humor que sufrió Nietzsche elúltimo año de su vida lúcida. Método: En una serie de dos artículos se entrega una descripciónminuciosa de su vida cotidiana y sintomatología mental durante 1888. Resultados: Él estuvomoderadamente estable así como excepcionalmente productivo desde enero de 1888 hasta quese precipitó en la locura en enero de 1889. Conclusiones: Un análisis detallado de su propiacreatividad durante ese año muestra que su trastorno del humor proporcionó material peculiar a suesencia para su filosofía.

Palabras claves: Euforia, Nietzche, Enfermedad del ánimo, organicidad.

El 3 de enero de 1889 - quizás 5 de enero,no quedó bien establecido - caía Nietzsche enla locura que lo acompañaría hasta el final desus días, 25 de agosto de 19001-3. A pesar deltiempo trascurrido su diagnóstico no está deltodo claro aún hoy. Lo que está más allá decualquier duda es que padeció de un procesoorgánico del sistema nervioso central que locondujo, a los 44 años, a una demencia pro-gresiva. Lo más probable, aunque no incues-tionable, es que fue afectado por una parálisiscerebral de origen sifilítico que fue destruyendosu parénquima cerebral y dejando huellas cier-tas en algunos de sus órganos, especialmente

ojos y genitales4-9.Se ha discutido con profusión de datos,

recuerdos personales, testimonios, teorías yapasionamiento ideológico su cuadro clínicopor las implicancias médicas, filosóficas, éti-cas, espirituales y culturales de su extraordina-ria figura que, a no dudarlo, lo ubican como elpensador occidental más decisivo de fines delsiglo XIX10-13. Se ha oscilado entre dos extre-mos, la idealización o la devaluación, porquejamás se ha conseguido evitar el situar en elcentro del debate su dramática pérdida de larazón. Por una parte, desde el ámbito filosófi-co, se ha dicho que “en esto tenían que desem-

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bocar los veinte años de su carrera, el abis-mo”12, o “el destino, ser dinamita, tal comoNietzsche lo sentía, va más allá de las fuerzasde un pensador”14, o como él mismo apuntaba,“casi siempre ha sido la locura la que ha allana-do el camino para el nuevo pensamiento”15, o,contrariamente, para Heidegger “la explicaciónbiográfico-psicológica y la búsqueda, igualmen-te integral, de todos los «datos» sobre la «vida»de Nietzsche y las opiniones de sus contempo-ráneos, es un engendro de la manía psicológi-co-biológica de nuestra época” porque, lo quede verdad encarna Nietzsche, es que “en él seconcentra y llega a su acabamiento en un res-pecto decisivo…todo el pensamiento occiden-tal”10. Por otro lado, desde su muerte la medici-na lo desmenuzó inmisericorde, “si encontráisperlas no penséis que todo es un rosario. Sedrecelosos, ya que este hombre es un enfermocerebral”16, o, si se sigue el estilo de sus escri-tos, se halla “una progresión de ideas deliran-tes constantemente repetidas…, un torrentede palabras ensordecedoras que brotan aborbotones….y que tienen su fundamento enprocesos orgánicos morbosos”17, o que su cua-dro propiamente psicopatológico se desenca-denó ya hacia 1880 como “parálisis estaciona-ria”, y que avanzó muy lentamente sin afectar ala inteligencia a consecuencia de una“hipomanía leve”, como lo prueban sus viven-cias extáticas anormales, registradas en suscartas y cuadernos de apuntes, y que dieronorigen a Aurora (1881), La ciencia jovial (1882)y especialmente el Zarathustra (1883-1885)18,19.Doble riesgo: desconocer la locuramalentendiéndola como ontología de los fun-damentos últimos, o, psiquiatrizar el pensarmetafísico originario.

“[¿Se me ha entendido?]....Yo no soy unhombre, soy dinamita…, [soy un destino]”, diceNietzsche al hacer un recuento de su vida en elotoño de 1888 en Ecce homo20. Lo que parece-ría un testimonio flagrante de su insanidad o deun delirio de grandeza, ha llegado a ser elenigma fundamental y la tarea básica por re-solver que su persona nos ha legado hasta eldía de hoy21. Con agudeza Klossowski apuntaa lo acertado de las palabras de Nietzschecuando, al recordar el estupor de los discípu-los, su incomprensión ante las palabras y losgestos de Jesús al hablarles de la Crucifixión yluego presenciar su martirio, lo calificó como lamayor ironía de la historia universal22. Nosotros

también “estamos bajo el signo de la ironíamisma”12. Nuestro estupor, la incomprensiónen que nosotros nos encontramos en plenosiglo XXI es enfrente a las palabras y gestos deNietzsche en el momento de precipitarse en elprecipicio, porque Nietzsche es la encarnaciónmisma de la contradicción, de la reuniónantipódica de razón y sinrazón - así como Cris-to era la contradicción, la unión paradójica en-tre hombre mortal y Dios eterno.

Desde el punto de vista psiquiátrico sonmuchas las preguntas que suscita su ser. Susrespuestas arrojarían penetrantes perspectivasen la esencia del sujeto humano enfermo deespíritu, incluyendo la creatividad y la genialidad,como lo demostró Jaspers hace años atrás alacentuar lo ilimitado, desmesurado y fracasa-do de su proyecto existencial, “como si, para él,todo lo positivo tuviese que representarse pornegación”23. O en palabras suyas en las querevela su propio sino, “hybris [orgullo sacrílegoe impiedad] es nuestra actitud hacia nosotrosmismos”22.

Queremos reducirnos a una cuestión porlas implicancias que tiene tanto para su vidacomo para la psiquiatría actual. El día 27 dediciembre de 1888 aparece la primera ideadelirante evidente en carta dirigida a su amigoFranz Overbeck: “…trabajo en una Promemoriapara las cortes europeas con el fin [de formar]una liga antialemana. Quiero aprisionar al “im-perio” (Reich) en una camisa de hierro y provo-carlo a una guerra desesperada. No tendré lasmanos libres hasta que no tenga antes en lasmanos al joven emperador (Kaiser) con todossus accesorios”24. Después seguirán unas cuan-tas “cartas o papeles de la locura”, como se lasha conocido. Tres hechos resaltan de inmedia-to: la brusquedad de su aparición, el reducidonúmero de escritos propiamente delirante y elbreve lapso que durará esta producción yaque, después del 6 de enero de 1889, no escri-birá nada más, salvo ciertas líneas inconexasmientras estuvo internado en las clínicas psi-quiátricas o en su hogar, y que son producto dela vigilancia extremada ejercida sobre él25, 26.La pregunta es ¿fue tan brusco su inicio oexistieron indicios suficientemente claros, másallá de toda duda, de una alteración mental untiempo antes? En otras palabras, ¿hay huellascomo para pensar que su mal ya se estabagestando de una manera oculta y, si fuera así,qué nos revelan estos signos de Nietzsche?

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Resolver esta materia discutida nos conduce acircunscribirnos al año 1888 porque aquí pare-cen gestarse los cambios decisivos27,28.

De partida queremos mencionar dos dificul-tades metodológicas graves. La más importan-te es la de interpretar retrospectivamente elmaterial, distorsionarlo desde su enfermedadposterior atribuyéndole un significado que po-dría no haberlo tenido en sus momentos -lapeligrosa Nacträglichkeit tan conocida por Freudy nunca resuelta de manera satisfactoria, cer-cana al reproche que le hizo Flieβ de “lector depensamiento que no hace sino leer en los otrossus propios pensamientos”29,30. La segunda esde Volz que asegura que ya no se puede obte-ner más información valiosa de lo publicadopor los archivos y que todo lo novedoso que seha dicho sobre la enfermedad de Nietzsche losúltimos años proviene de documentos inéditosprocedentes de hallazgos recién revelados, porlo que ahora se precisa concentrarse en elestudio historiográfico de fuentes frescas paraavanzar más - sólo en el Archivo Weimar sehan juntado cerca de 35.000 cartas por suhermana Elisabeth4.

Con respecto a lo primero corresponde a laesencia de la hermenéutica, esto es, toda in-terpretación está pre-dirigida por supuestosconceptuales que hacen posible encontrar loque ya de antemano se está buscando - “laconciencia expuesta a los efectos o eficacia dela historia [previa]”-: lo que hay que tener pre-sente, dice Gadamer, no es eludir o ignorar ladificultad sino adentrarse en el “círculohermenéutico”, y estar atento para aprovecharsus posibilidades tanto como a soslayar susriesgos y limitaciones31. Sobre lo segundo, leeres un proceso que se lleva a cabo en variosrespectos o niveles y nos parece que todavíano se han recorrido todas sus ricas potenciali-dades como para decretar que esta vertienteestá agotada o se ha convertido en estéril.

En el caso de Nietzsche si proyectamosejecutar una lectura fresca resulta esta com-pleja en grado superlativo - las falsificacionesprocedentes de su hermana han sido desecha-das en su totalidad (la soeur abusive, se la hamotejado) -, puesto que reclama varias pers-pectivas por la enorme cantidad de fragmentospóstumos (Nachgelassene Fragmente), inédi-tos, cartas, postales, telegramas. De ahí quedividiremos nuestra investigación en dos par-tes. En la primera nos atendremos con riguro-

sa fidelidad a los manuscritos y hechos concre-tos - fechas, palabras, contextos - con el fin deseñalar el cambio objetivamente comprobablede su existencia, tormentosa hasta esos ins-tantes, pero que a partir de ahora se transfigu-ra de manera lenta, progresiva y sustancial. Enla segunda buscaremos penetrar en el signifi-cado psiquiátrico y alcance vital de este cam-bio de su ser, aprovechando la peculiarísimacondición que él mismo quiso imprimir a suproducción al dejarla como expresión ambi-gua tanto de su intimidad más profunda comode su pensar más ontológico, esto es, unasuerte de mixtura entre asociación libre perso-nal y auto-revelación filosófica.

Un acto sintomáticoSegún era su costumbre desde hacía bas-

tante tiempo, Friedrich Nietzsche [1844-1900]mudaba su lugar de residencia durante el añopara así soportar mejor los rigores de las dis-tintas estaciones debido a su predisposiciónhipersensible a los cambios climáticos que afec-taban seriamente su estado de salud. Habien-do pasado el invierno en Niza, el día 2 de abrilde 1888 resuelve a último momento partir ha-cia Turín. Escribe precipitadamente varias car-tas y al tomar el tren comienzan los errores.Perdió su equipaje porque lo envió en direcciónequivocada, en el punto de empalme de Savonase subió a un vagón que iba en destino contra-rio, a Génova, y no Turín. En San Piero d’Arenase dio cuenta de su confusión y se sintió tanmal que decidió quedarse en este pueblo ubi-cado en las afueras de Génova por dos no-ches, que no las tenía programadas.Retomando luego su antiguo itinerario el 5 deabril se baja nuevamente en Savona para estavez subir al tren en dirección correcta a Turín.Sin embargo, le sucede algo que “me pusoenfermo”. Apenas veía sin sus anteojos y difí-cilmente se podía comunicar con las personasporque manejaba sólo algunas palabras deitaliano. Se enrabió y volcó su ira contra loshabitantes a quienes acusó de querer explotar-lo con los altos precios que le cobraban y queél no podía cancelar. A consecuencia del epi-sodio sufrió una violenta jaqueca que loinmovilizó en la cama.

El 10 de abril, y habiendo llegado a Turín, sequejó del peor viaje que hubiera hecho en todasu vida. “Aunque parecía sólo un pequeño via-je, aquel fue quizá el más desgraciado que yo

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haya hecho. En el camino me invadió unaprofunda debilidad, de manera que todo lohice mal y estúpidamente…No debería arries-garme a viajar otra vez solo”24. Sus primerosdías no pudo conciliar el sueño y quedó contemor irracional a trasladarse sin compañía.“¡Ni siquiera soy un anciano todavía! ¡Soy sóloun filósofo, me encuentro sólo al margen dellas cosas, comprometedoramente sólo al mar-gen de las cosas!”, se quejó a su amigoOverbeck24.

¿Es esta equivocación al tomar el tren unadistracción de un olvidadizo profesor de filoso-fía28 (a pesar que hacía mucho tiempo recorríadistintos países por sí solo)? ¿Es una des-orientación lacunar? ¿Es una modificación ensu relación consigo mismo?

Cambios en la percepción de sí mismo ysu obra

A su amiga Meta von Salis le escribe el 22de agosto: “A todo esto tengo delante de mícierto libro [mi escrito La genealogía de la mo-ral, 1887]. La primera ojeada al mismo me haproporcionado una sorpresa: he descubiertoun largo Prólogo a la Genealogía, cuya exis-tencia había olvidado… En el fondo, no teníaen la memoria más que el título de los trestratados; el resto, es decir, el contenido, se mehabía ido de la cabeza. Eso es consecuenciade una actividad mental extrema, que ha llena-do este invierno y esta primavera, y que, porasí decirlo, había levantado un muro en medio.Ahora el libro vuelve a revivir en mí - y, almismo tiempo, el estado del pasado verano delcual surgió…, pero en aquel tiempo tuve queencontrarme en un estado de inspiración casiininterrumpida”24.

A su más fiel discípulo Heinrich Köselitz lecomunica el 9 de diciembre: “lo leí en estosdías [Así habló Zarathustra, 1883-1885] y casime morí de emoción…Desde hace algunosdías, hojeo en mis escritos, para los que ahorapor primera vez me siento a su altura… ¿En-tiende usted eso? Todo lo hice muy bien, perojamás había tenido una idea de ello… ¡Diablos,lo que allí se encuentra!”24.

Al mismo Köselitz le reitera su condición el22 de diciembre: “¡Muy curioso! Desde hace 4semanas entiendo mis propios escritos - aúnmás, los aprecio. Con toda seriedad, nuncasupe lo que significaban; mentiría si quisieradecir que, excluido el Zarathustra, ellos me

hubieran impresionado…Antes de ayer leí elNacimiento [de la tragedia, 1872]; algo indes-criptible, profundo, delicado, feliz”24.

Con un acento muy particular y como dán-dole a entender algo inescrutable de su interio-ridad, se dirige a Köselitz el 30 de octubre:“Querido amigo, ayer me miré detenidamenteal espejo - nunca he tenido esta apariencia.Ejemplar, de un estado de ánimo excelente,bien alimentado y diez años más joven de loque debiera permitirse”24.

El día 26 de junio envía con apremio Elcaso Wagner para su inmediata publicación asu editor Naumann, acompañado de numero-sas inserciones e indicaciones precisas de na-turaleza tipográfica. Al cabo de una semana lefue devuelto el escrito por ilegible. Debió volvera rescribirlo completamente28.

En la última versión escrita por Nietzschede El Anticristo se encuentra una indicaciónsuya de finales de diciembre para dejar unapágina en blanco a fin de insertar allí una “Leycontra el cristianismo”. No se halló esta “Ley”sino, en su lugar, un borrador destinado alapartado 4 del capítulo sobre El caso Wagneren Ecce homo. El folio que contiene la “Ley”muestra en sus márgenes restos de goma depegar. Esto significa que alguna vez estuvopegado a algún escrito - quizás al final mismode El Anticristo - y que no era visible a primeravista sino al trasluz. No se entiende el motivo. Alo mejor pegó el folio para que fuera descubier-to sólo en el momento de salir a la luz pública.Köselitz lo sabía de forma indirecta puesto queafirma, en los momento de editar esta obra porel Archivo Weimar: “Véase la última página delmanuscrito de El Anticristo, visible al trasluz”32.

Desde que en noviembre de 1881 habíaescuchado la ópera Carmen de Bizet no cesóde alabarla, aún de experimentar sentimientosde éxtasis o felicidad indecibles en los momen-tos en que la veía representada. Inesperada-mente le dice a Carl Fuchs el 27 de diciembre:“Lo que digo sobre Bizet, no debe usted tomar-lo en serio; tal como yo soy, Bizet no entra enconsideración para mí ni mil veces. Pero actúamuy fuertemente como antítesis irónica contraWagner”24.

Aquí se muestra una transformación inequí-voca con respecto a sí mismo como a susobras y su gusto ¿producto de trastornos delrecuerdo? ¿Expresión directa de lo que el día14 de diciembre del anterior año 1887 había

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descrito a su amigo Carl Fuchs como su impe-riosa e ineludible “necesidad en primer lugar deuna nueva extrañeza, una despersonalización”?24.¿Quizás una despersonalización auténtica?

Rupturas inesperadasEl día 9 de octubre rompe inopinadamente

con Hans von Bülow - primer marido de CosimaWagner y perteneciente al círculo de RichardWagner -, aún antes que este tuviera oportuni-dad de expresarle su aceptación o rechazo,como Director de la orquesta de Hamburg, a lapetición que Nietzsche le hiciera de dirigir laópera “El león de Venecia” de su amigo HeinrichKöselitz: “No ha respondido usted a mi carta[10 de agosto]. Le prometo que de una vez portodas le dejaré tranquilo. Supongo que ustedse dará cuenta de que el primer espíritu de laépoca le había expresado un deseo”24.Nietzsche conocía la lentitud para responderde von Bülow por lo atareado de su cargo, yporque con anterioridad, a causa de otras cir-cunstancias, había recibido una carta de suesposa en representación de él producto deesa costumbre suya de dilatar en exceso lascontestaciones epistolares.

Más imprevisto todavía es su término consu amiga, confidente y mentora Malwida vonMeysenbug, amistad que se remontaba al año1872 y al grupo íntimo de Wagner. Le envió suescrito El caso Wagner para pedirle que lerecomendara un traductor al francés. Ella reac-cionó enérgicamente contra las violentas ex-presiones vertidas en el libro que calificó dedifamaciones. Aunque Nietzsche sabía de an-temano que ella era fiel a la memoria de RichardWagner -muerto en 1883- y que por tanto nopodía estar de acuerdo, le respondió el 18 y 20de octubre: “Para que este bufón [Wagner]supiera granjearse la creencia… de ser la «últi-ma expresión de la naturaleza creadora», su«última palabra», por así decirlo, necesitó efec-tivamente de genio, pero de un genio delengaño…Yo mismo tengo el honor de ser locontrario, «un genio de la verdad»…; y perdo-ne usted que tome otra vez la palabra. Pudieraser la última vez. Poco a poco he ido rompien-do todas mis relaciones humanas por repug-nancia a que se me tome por otra cosa de loque soy. Ahora le toca a usted…Jamás hacomprendido usted una palabra mía”33.

En un confuso incidente con su editor ErnstFritzsch porque éste había publicado en su

revista Musikalisches Wochenblatt un artículode Richard Pohl contraatacando a El casoWagner de Nietzsche, le reconvino con durezaen carta del 18 de noviembre: “Usted tiene ladistinción de tener en la editorial la obra delprimer hombre de todos los milenios…De to-das partes recibo verdaderos escritos de ho-menaje, tales como una pieza maestra de sa-gacidad psicológica, sin igual, o como una ver-dadera redención de un peligroso malentendi-do.. ¿Y el editor del Zarathustra [Fritzsch] tomapartido contra mía?...Con sincero desprecio…[firmado] Nietzsche”. Y le confidencia a conti-nuación a Köselitz que le dijo “¡Negociemos losdos, señor Fritzsch! Bajo estas circunstanciasno es posible dejar mis obras en sus manos¿Cuánto quiere usted por todo en conjunto?...Sise llega al punto de que yo tenga en las manostoda mi literatura, eso sería un golpe maes-tro”24. Sin embargo, pocos días después, el 30de noviembre, tuvo que echar pie atrás por lafuerte cantidad de dinero que Fritzsch le pedíay que él no disponía, reconciliación que se llevóa cabo gracias a la mediación de su otro editorGeorg Naumann, pero con posterioridad a queNietzsche le había revelado a éste el 26 denoviembre que “la acción [de Fritzsch] no essólo una falta de tacto sino una ofensa al ho-nor”.

La indignación que le generó la carta de suhermana Elisabeth con ocasión de su cum-pleaños el día 15 de octubre le motiva a que lecuente a su amiga Meta von Salis su ruptura,aunque de este quiebre no tenemos la postalenviada al Paraguay donde ella se encontraba:“Mi hermana me declaró con extremo desdénpara mi cumpleaños, que yo haría bien encomenzar a ser «famoso»…Sería una bellacanallada que ella creyese en mí…Esto duraya siete años [mi disputa con mi hermana]”24.Sin embargo, la discordia fue más penetrante ycon mayores repercusiones. Al despeñarse enla locura Nietzsche estaba corrigiendo un foliodel Ecce homo lleno de insultos a Elisabeth y sumadre, que fue censurado después por su her-mana, y que no vio la luz pública sino en 1969por medio de Colli y Montinari34. Allí dice alhablar de sus ancestros: “Cuando busco la antí-tesis más profunda de mí mismo, la incalculablevulgaridad de los instintos, encuentro siempre ami madre y a mi hermana, - creer que estoyemparentado con tal canaille [gentuza] seríauna blasfemia contra mi divinidad. El trato que

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me dan mi madre y mi hermana, hasta estemomento, me inspira un horror indecible”35.

El 18 de julio se distancia con desatino,pero con menor violencia, de ciertos dichos deCarl Fuchs, antiguo amigo de Basilea, como selos narró después a Overbeck el 20 de julio, demodo que, pese a todo, su amistad continuó:“Es organista en la sinagoga de Danzig: pue-des imaginarte que, de la manera más sucia,se ríe del servicio divino judaico… ciertas indis-creciones repugnantes e indecorosas sobre sumadre y padre, [hicieron] que perdiera la pa-ciencia y del modo más áspero me prohibí [deresponderlas] tales cartas”24. El 29 de julio re-vierte por completo la situación y se acerca a él:“No es necesario ni deseable que alguien tomepartido por mí. Al contrario, una dosis de curiosi-dad como la que nos inspira una planta extra-ña, acompañada de una resistencia irónica,me parecería una posición incomparablemen-te más inteligente en relación con mi perso-na”24.

¿Por qué una persona que le repelía eldiscutir y pelearse con alguien, cuyas manerassociales eran delicadas y consideradas casi engrado extremo, presentó tales conductasinusuales ese año? Ya sabemos que él habíacortado el año anterior también imprevistamentecon su antiguo camarada Erwin Rohde a causade una disputa de menor importancia sobre lavalía de Hyppolite Taine: “No mi viejo amigoRohde, no permito a nadie hablar con tal faltade respeto sobre Mr. Taine, y menos que nadiea ti, porque va contra toda decencia tratar así aalguien de quien sabes que yo le tengo en lamayor estima. ¡No lo tomes a mal! Pero creoque si sólo conociera de ti esa manifestación,te despreciaría por la falta de instinto y de tactoque en ella se expresa”24. Sin embargo, diatribasde esta envergadura fueron acumulándose conlas semanas, contra los profesores “tontos”que había frecuentado recién en la aldea deSils María porque nunca habían oído hablar deStendhal, contra su amigo Overbeck porqueera un amargado y dominado por su mujer,contra Köselitz por ser un lisonjero, asno obsti-nado y encarnación misma de la “pesadez ale-mana”. Esto rencores ¿son producto de algoemocional profundo, reprimido hasta esos ins-tantes? ¿Expresan una sobrevaloración des-mesurada de sí? ¿Son muestras de pérdidadel sentido de la distancia y mesura inherentesa la convivencia social?

Problemas de dinero y edición de susobras

Durante toda su existencia Nietzsche fueespecialmente austero en su vivir y, despuésde su jubilación prematura por enfermedaden1879, se acrecentó su frugalidad y sencillezpor falta de medios económicos, de modo quetuvo que frecuentar pensiones modestas, co-mer en lugares humildes, vestir con sencillezespartana, pasar frío y hambre. Lo toleró conespecial estoicismo y nunca se quejó con ren-cor o envidia ni se arrimó a terceros para que losustentaran28.

Acabamos de mencionar que Nietzsche sepeleó con uno de sus editores, Ernst Fritzsch,por lo que él consideró un agravio hacia supersona y su obra. Después de la carta del 18de noviembre buscó apaciguar las aguas el 30del mes: “Una vez bien sopesado todo, nopuedo llegar al precio [solicitado]. En realidadyo preferiría que toda la literatura estuviera enunas solas manos…, pero me resulta imposi-ble aceptar lo que usted me pide. AtentamenteDr. Nietzsche”24. Pero desde esos instantes sededicó febrilmente a tratar de conseguir dineroy, por vez primera en su vida, instó a susconocidos y amigos a que le apoyaranmonetariamente.

El 26 de noviembre le urge a su amigo PaulDeussen: “Mi vida llega ahora a una cima: unoscuantos años todavía y la tierra temblará bajoun tremendo relámpago…No se trata de uncapital enorme, dado que mi Zarathustra seleerá tanto como la Biblia…In summa: necesito10.000 táleros ¡Piénsalo, viejo amigo! No quie-ro ningún regalo, se trata de un préstamo alinterés que sea”24.

Parecido a Franz Overbeck el 22 de diciem-bre, ya que él le administraba los ingresosprocedentes de su jubilación de la Universidadde Basilea: “En fin, por primera vez en mi vidapodría tomar dinero prestado para eso [impre-sión de mis libros], puesto que mi «capacidadde pago» en los próximos años no debería seren absoluto menospreciable [pues dentro dedos meses seré el primer nombre sobre latierra]”24.

Overbeck trata de disuadirlo recordándoleque las compensaciones no se dan por toda lavida sino por un determinado número de años,y que la suma requerida correspondía a tresaños de todas sus pensiones, según le relatódespués a Kösselitz36. Nietzsche se deja con-

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vencer sólo a medias y le responde el 29 dediciembre en dos misivas diferentes: “Tu cartano me sorprende. A nadie le cargo en la cuentasi él no sabe quién soy yo…Que no soy unhombre, sino que soy un destino, eso no esningún sentimiento que se pueda comunicar.Tú tampoco necesitas creerme hoy: yo mismocreo en eso muy a disgusto… Dejar pasar elasunto con Fritzsch es, en todo caso, lo másracional”24.

Pero la situación no es tan simple porque leescribe inmediatamente a Andreas Heusler-Sarasin el 30 diciembre: “… [Fritzsch] precisa-mente se equivoca en el momento en que mevoy a hacer «famoso internacionalmente»…; ala moral del asunto: necesito 14.000 francosaproximadamente. Considerando que mis próxi-mas obras se vendan no por miles, sino pordecenas de miles, y, además, en francés, in-glés y alemán a la vez, puedo ahora permitirmesin reparos tomar un préstamo por tal canti-dad”37.

Es cierto que Paul Deussen y Meta vonSalis le enviaron espontáneamente algunosfrancos como apoyo a su persona, además deque un desconocido docente de la Universidadde Berlín y admiradores suyos de Kiel le hicie-ron donativos por intermedio de Deussen alsaber por intermedio de este de su estrechísi-ma situación pecuniaria38. Pero ¿no existió unaimprudencia inexcusable, como asegurabaOverbeck? ¿No se extralimitó en la considera-ción de lo que ingresaría por sus obras? ¿Nomodificó sustancialmente su manera de con-ducirse y de ser al solicitar dinero prestado a

diferentes personas? ¿No se sobrevaloró conmucho a sí?

La producción filosófica durante el año1888

La dedicación de Nietzsche a su obra fueabsoluta y absorbió la totalidad de su existen-cia desde joven, lo que se tradujo en numero-sos libros, multitud de apuntes y notas, y unanutridísima correspondencia39-42. En el año de1888 se produjo un crecimiento notable en suproductividad como quizás nunca antes habíaacontecido. De hecho aparecieron, o estuvie-ron terminados para la imprenta, seis libros dedistinta extensión20,22,27,35,43-47. Empezó a man-dar sus apuntes en oleadas y, al recibir laspruebas de imprenta, corregía, modificaba, su-primía, agregaba párrafos, recorría con minu-ciosidad los caracteres tipográficos y exigíaprontitud en la ejecución de los procesos deedición -llegó a mandar tres tarjetas postales otelegramas el día 20 de diciembre a Naumannpara aclarar detalles ínfimos propios de su es-crupulosidad. En la Figura 1 se visualiza laceleridad del ascenso en el ritmo de su trabajohacia el final del año en Turín.

El caso Wagner comienza a darle una re-dacción definitiva el 15 de mayo y hacia el 26de junio decide que está listo. Ya dijimos quetuvo que rescribirlo porque fue consideradoilegible por Naumann. El 17 de julio lo mandanuevamente, se inician con premura las co-rrecciones junto a Köselitz, y acaba adicionán-dole dos notas finales y el epílogo el 24 deagosto. A principios de septiembre sale a la

Figura 1. Producción filosófica deNietzsche durante el año 1888.

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venta en librerías.Crepúsculo de los ídolos fue producto de un

intensísimo trabajo preparatorio porqueNietzsche estaba sumergido desde el inviernodel año anterior en la elaboración de su granlibro teórico denominado provisionalmente Lavoluntad de poder. El 26 de agosto confeccio-na un último bosquejo de esta opera magnadespués de reiterados intentos insatisfactorioso frustrados. Súbitamente, todo cambia dentrode él. Renuncia a lo que hasta esos momentosera la razón de su vida y se niega a sí mismoescribiendo una especie de compendio accesi-ble y fácilmente digerible. A partir del resto deagosto emprende el darle forma definitiva y enlos inicios de septiembre ya le tiene puesto elnombre de Ociosidad de un psicólogo. El 12 deseptiembre lo tiene finiquitado: “una tarea des-mesuradamente grave y decisiva, la cual, si escomprendida, escindirá la historia de la huma-nidad en dos mitades”, le dice a Deussen.Köselitz recibe las pruebas de imprenta y lerecomienda el 20 de septiembre cambiar eltítulo porque “me suena demasiado modes-to…, el paso de un gigante ante el cual lasmontañas tiemblan en sus fundamentos, no esya el paso de un «ocioso»”. El 27 de septiem-bre le denomina por fin Crepúsculo de los ído-los o cómo se filosofa con el martillo de modoque los últimos pliegos los corrige a toda prisahasta el 24 de octubre.

El Anticristo. Maldición sobre el cristianismotiene una historia paralela a la del texto anteriorporque también fue un capítulo de La voluntadde poder, bautizada formalmente el 13 de fe-brero como “primera redacción”. Inmediatamen-te después del 26 de agosto, al renunciar aesta obra capital, su nuevo ensayo lo titulaTransvaloración de todos los valores. El 12 deseptiembre se zambulle en la escritura de unesbozo preliminar de esta Transvaloración cuyoprimer capítulo es El Anticristo32, 43. Redactafrenéticamente sus páginas y el 30 de septiem-bre lo termina. De improviso, el último día dediciembre de 1888 opta por borrar todo vestigiode la Transvaloración de todos los valores ta-chándolo como subtítulo con tinta oscura y,como obra totalmente independiente, se deci-de por el título de El Anticristo. Maldición sobreel cristianismo. Ya hablamos de que se produjouna extraña confusión, o intención oscura, oadvertencia misteriosa, al dejar pegada congoma la “Ley contra el cristianismo” de modo

que esta quedó oculta y sólo se podía ver altrasluz después de una exhaustiva inspección.

El día de su 44 cumpleaños, el 15 de octu-bre, resuelve “contarse su vida a sí mismo” ysurge el Ecce homo. Lo termina a mediados denoviembre después de haberle llamado de dis-tintas maneras (“In vita media. Anotaciones deun agradecido”, “Friedrich Nietzsche, de vitasua. Traducido al alemán”, “El espejo. Ensayode una auto-valoración”). Pero continúa man-dando multitud de addenda e innovaciones has-ta el 29 de diciembre que transforma sus-tancialmente el importante capítulo “Por quésoy tan sabio”, capítulo que contiene los durísi-mos ataques a su madre y hermana menciona-dos más arriba. De hecho ha tenido que reha-cerse nuevamente - una edición definitiva alparecer - para incorporar insospechados com-plementos que aún hasta hoy habían pasadodesapercibidos35.

Nietzsche contra Wagner surgió en diciem-bre de una petición que hizo a Carl Spittelerpara que este hiciera públicos una serie deextractos de los ataques que él venía propa-gando sostenidamente desde hacía más dediez años contra Wagner, con el fin de probardocumentalmente que su alejamiento del mú-sico databa de antiguo. Spitteler rehusó porcarta pero ya antes de recibir la respuestaNietzsche se había arrepentido de su encargoy él trabajó con celeridad en ellos. El 22 dediciembre volvió a arrepentirse y resolvió nopublicarlo porque “el Ecce homo contiene todolo esencial sobre ese asunto”. A pesar de orde-nar el paro de su impresión, la imprenta conti-nuó mandándole pliegos para su corrección.Surgió de improviso otra idea nueva y cavilóhacer un libro en conjunto con Carl Fuchs yHeinrich Köselitz llamado “El caso Nietzsche,por Peter Gast y Carl Fuchs (observacionesmarginales de dos músicos”). Estas oscilacio-nes violentas obedecieron pues a varios moti-vos: parece que consideró que no disponía detiempo suficiente para pulir adecuadamente elNietzsche contra Wagner, además que lo fun-damental ya lo había expresado en los últimostextos, asimismo empezó a darse cuenta deque la aparición simultánea de varios textos deél en el mercado los haría concurrir entre sí y,por fin, la presión de la imprenta no le diotiempo para reflexionar, sino sólo a remendar oparchar, lo que se iba presentando día a día deacuerdo a los acontecimientos1.

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El aumento impresionante de sus publica-ciones, la celeridad de su escribir, la ideaciónpermanente de proyectos inéditos ¿correspon-den a una mayor profundización en su metafí-sica o son resultado de una urgencia interiorincontrolable? Los virajes, mudas, modificacio-nes, ¿aprehenden mejor aquello que su filoso-fía buscaba sin concesiones desde hacía unaño o son una indecisión producto de una intro-misión de pensamientos que lo inundan desdesu intimidad dejándolo sometido a sus capri-chos?

Conclusión preliminarLos hechos relatados hasta aquí muestran

ciertas peculiaridades que ayudan a entenderla persona y obra de Nietzsche el último año desu vida lúcida. 1] No existen elementos parapostular una psicosis hasta la carta del 27 dediciembre de 1888, a pesar de que algunas desus expresiones son ambiguas por el uso sutilde las metáforas, estilo que empleaba con acier-to sin igual en sus escritos a partir de 1881 conAurora. Reflexiones sobre los prejuicios mora-les; 2] No se puede comprobar la irrupción deun quiebre del sentido de su existencia comose suele observar en los momentos del surgi-miento incomprensible de los procesos orgáni-cos48,49; 3] Extremosidad en algunas de suscaracterísticas personales y en sus formas dereacción que van más allá de su complejanaturaleza, naturaleza de por sí insólita cuyaoriginalidad siempre estuvo presente desde suépoca de estudiante y que hicieron que él sedestacara con nitidez de sus más aventajadoscamaradas, aunque ahora se fue perfilandopeligrosamente hacia lo más singular pero ex-traño; y 4] Acercamiento a un modo de serextra-vagante, como explica Binswanger alu-diendo a la etimología de la palabra alemanaVer-stiegenheit, un ascender demasiado alto,un subir hacia las cimas más encumbradas dela existencia aunque desajustadamente, conuna pérdida de su base de sustentación segu-ra en la tierra, o sea, pérdida especialmente desus cimientos que conlleva la constante posi-bilidad de precipitarse y caer estrepitosamen-te, de fracasar rotundamente o constituirse endes-afortunada (miβglückt)50.

En la segunda parte del trabajo veremosque la infiltración subterránea e insidiosa deuna afectividad desbordante e invasora permi-tirá entender esta elevación en las alas

desbocadas de la imaginación que le hacenelegir constituirse en el ser de excepción. Demanera casi consciente admite no fundamen-tar ya más su ser en la realidad-evidente-y-natural-de-la-vida-cotidiana (natürlicheSelbsverständlichkeit)51,52. Él ya lo había pre-visto en noviembre de 1886: “La antinomia demi…. situación y forma de existencia reside…en el hecho de que todo lo que necesito, encuanto philosophus radicalis - libertad con res-pecto a la profesión, a la mujer, a los hijos, a lapatria, a la fe, etc., etc. -, aparece a mi senti-miento como una de tantas privaciones, encuanto, felizmente, soy un ser viviente, y nouna simple máquina de analizar”24.

Referencias

1.- Janz C P. Friederich Nietzsche. Biographie. 3Bänden. München: Hanser, 1978-1979

2.- Ross W. Der ängstliche Adler. Friederich NietzschesLeben. Stuttgart: Deutsche Verlags-Anstalt, 1989

3.- Safranski R. Nietzsche. Biographie seines Lebens.München: Hanser, 2000

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Göttingen: Vandenhoeck & Ruprecht, 199112.- Klossowski P. Nietzsche et le cercle vicieux. Paris:

Artre, 196913.- Fink E. Nietzsches Philosophie. Stuttgart : Kohl-

hammer, 196614.- Schmidt H J. Friederich Nietzsche: Philosophie als

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18.- Lange-Eichbaum W. Nietzshe als psychiatrischesProblem. Deutsche medizinische Wochenschrift1930; 56: 1537-1540

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19.- Lange-Eichbaum W. Nietzsche. Krankheit undWirkung. Hamburg: Leffenbauer, 1947

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26.- Montinari M. Nietzsche Briefwechsel. KritischeGesamtausgabe. Nietzsche-Studien 1975; 4: 374-431

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30.- Freud S. Briefe an Wilhelm Blieβ. 1887-1904.Frankfurt: Fischer, 1986

31.- Gadamer H G. Wahrheit und Methode. 4. Aufl.Tübingen: JCB Mohr, 1975

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Nietzsche, eine Freundschaft. 2 Bänden. Jena:Diederichs, 1908

37.- Heusler A. Zwei ungedruckte SchriftstückeNietzsches. Sweizer Monatshefte 1922, april

38.- Deussen P. Erinnerungen an Friedrich Nietzsche.Leipzig: Brockhaus, 1901

39.- Förster-Nietzsche E. Das Leben Friedrich Nietzsches.2Bänden. Leipzig: Naumann, 1895-1904

40.- Gilman S L, Hrsg. Begegnungen mit Nietzsche. Bonn:Bouvier, 1987

41.- Montinari M. Lo que dijo Nietzsche. Barcelona: Sa-lamandra, 2003

42.- Conill J. El poder de la mentira. Nietzsche y la políti-ca de la transvaloración. 2. edición. Madrid: Tecnos,2001

43.- Podach E F. Friederich Nietzsches Werke desZusammenbruchs. Heidelberg: Rothe, 1961

44.- Nietzsche F. Nietzsche contra Wagner. Aktenstückeeines Psychologen. Werke in drei Bänden. Band II.München: Hanser, 1966. p 1035- 1061

45.- Nietzsche F. Der Fall Wagner. Ein Musikanten-Problem. Werke in drei Bänden. Band II. München:Hanser, 1966. p 901-938

46.- Nietzsche F. Diomisos-Ditiramben. Werke in dreiBänden. Band II. München: Hanser, 1966. p 1237-1267

47.- Nietzsche F. Götzen-Dämmerung oder wie man mitdem Hammer philosophiert. Werke in drei Bänden.Band II. München: Hanser, 1966. p 919-1033

48.- Jaspers K. Eifersuchtswahn. Ein Beitrag zur Frage:“Entwicklung “einer Persönlichkeit“ oder “Prozess”?En: Jaspers K. Gesammelte Schriften zur Psy-chopathologie. Berlin: Springer, 1963. p. 85-141

49.- Häfner H. Prozess und Entwicklung als Grundbegriffeder Psychopathologie. Fort Neurol Psychiat 1963;31: 393-438

50.- Binswanger L. Drei Formen mibglückten Daseins.Verstiegenheit, Verschrobenheit, Manieriertheit.Tübingen: Niemeyer, 1956

51.- Blankenburg W. Der Verlust der natürlichenSelbstverständlichkeit. Ein Beitrag zur Psychopa-thologie symptomarmer Schizophrenen. Stuttgart:Enke, 1971

52.- Figueroa G. Los fundamentos del análisis existencial.Rev Chil Neuro-Psiquiat 1995; 33: 21-29

Correspondencia a:Gustavo Figueroa C.Casilla 92-VE-mail: gufigueroa@vtr.net

LA EUFORIA DEL ÚLTIMO NIETZSCHE. I. EL COMIENZO DEL FINAL

72

Trastor. ánimo 2006; Vol 2, Nº 1: 72-74

INFORMES BREVES

Introducción

La lamotrigina (LTG) es un nuevoantiepiléptico y estabilizador del ánimo de usocada vez más frecuente debido a su buenatolerancia, escasos efectos colaterales, ausen-cia de reportes de teratogenia, y que ha de-mostrado ser un aporte al arsenal terapéuticoen el tratamiento y la prevención de la depre-sión bipolar, siendo recientemente aprobadopor la Food and Drug Administration (FDA)como un tratamiento de mantenimiento para eltrastorno bipolar1. En clínica se ha mostradoútil también en ciclación rápida, estados mixtosy como fármaco asociado a otros estabilizadorescomo el litio y el ácido valproico.

Durante los primeros años de su uso enclínica se observó una alta incidencia de rashcutáneo que obligaba frecuentemente a la sus-pensión del fármaco. Dicho rash formaría partedel síndrome de hipersensibilidad asociada queincluye además fiebre, linfadenopatías, edemafacial y anormalidades hematológicas. Conmucho menor frecuencia se detectó rash cutá-neo más severo con síndrome de Stevens-Johnson (SJS) o necrosis epidérmica tóxica(TEN). Por los efectos anteriores, a mediadosde la década del 90 se postula iniciar el fárma-co con dosis infraterapéuticas, incrementandosemanalmente la dosis, lográndose con dichoesquema de titulación, un control casi total delos efectos dermatológicos severos, pero con

menor impacto sobre las reacciones menosgraves2.

Wong y colaboradores2 han demostrado quelas recomendaciones actuales para comenzarel tratamiento con lamotrigina, que consideranel inicio con dosis más bajas que los esquemasoriginales, seguida de una elevación gradual,han reducido de manera importante el riesgode reacciones adversas serias como SJS yTEN.

Numerosos fármacos han sido asociados aerupciones cutáneas aisladas -en particular conexantema simple o del tipo maculopapular-,mientras que sólo un número limitado medica-mentos se asocia al llamado síndrome de hi-persensibilidad a drogas, sugiriendo diferen-cias en la patogénesis de estas dos condicio-nes. Los fármacos asociados con dicha hiper-sensibilidad incluyen anticonvulsivantes comola fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, ylamotrigina, conociéndose la expresión clínicade éste como el “síndrome de hipersensibilidadpor anticonvulsivantes”3. Otros medicamentosasociados con este cuadro son las sulfas,trimetoprim, metronidazole, alopurinol, azatio-prina, y algunos antirretrovirales4,5.

Hay varias explicaciones posibles para estecambio del riesgo. La dosis inicial, subterapéutica,debe estar por debajo del “umbral» requeridopara causar esta reacción en muchos indivi-duos susceptibles. El régimen de dosis gra-dualmente aumentado recomendado para

Síndrome de Stevens-Johnson asociadoa brusco reinicio de lamotrigina

Eduardo Correa D.(1,2) y Juan C. Martínez A.(1)

Stevens-Johnson Syndrome associated to sudden re initiation oflamotrigine intake

(1) Servicio de Psiquiatría, Hospital Naval “Almirante Nef”, Viña del Mar.(2) Unidad de Trastornos Bipolares, Clínica Psiquiátrica Universitaria.

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lamotrigina puede conducir a los cambiosadaptativos que reducen el riesgo de reaccio-nes de hipersensibilidad en sujetos suscepti-bles. Los cambios adaptativos que ocurren conla administración de dosis de lamotrigina ele-vada gradualmente son posiblementemetabólicos y/o immunologicos, haciendo estemétodo de administración del fármaco una for-ma de desensibilización profiláctica6.

El presente reporte tiene como objeto co-municar un caso clínico, de una mujer jovenque había estado expuesta durante varios me-ses a dosis útiles de lamotrigina, sin presentarreacción alérgica alguna. Luego de algunosdías de suspensión total y de brusco reinicio,presenta grave cuadro dermatológico.

Reporte del caso:DL, mujer de 24 anos, sin antecedentes de

atenciones psiquiátricas previas, inicia su pri-mer episodio depresivo mayor durante el in-vierno del año 2001. Este se prolonga por pocomás de seis meses y, luego de una respuestaparcial a esquema bi-asociado de antidepresivosusado por varios meses, hace un brusco viraje,en menos de 72 horas, a una fase hipomaníaca.Su médico tratante agrega divalproato de sodioen dosis creciente hasta alcanzar 1.250 mgs,logrando niveles plasmáticos útiles. Junto conlo anterior, inicia una retirada progresiva de losantidepresivos en uso, hasta suspenderlos tresmeses después, en Marzo de 2002.

La eficacia del anticonvulsivante y la retira-da de los antidepresivos permiten alcanzar unarespuesta terapéutica al cabo de dos a tressemanas, objetivados en la normalización delas horas de sueño, desaparición de la verbo-rrea, distraibilidad y elevada autoestima.

Se descarta patología tiroidea y las pruebashepáticas, hematológicas y metabólicas resul-tan normales.

Entre los antecedentes familiares obteni-dos, su madre y una tía habían presentadotrastornos recurrentes del ánimo, con hospitali-zaciones psiquiátricas. Reinterrogada la pacien-te, se determina la presencia de varias faseshipomaníacas de corta duración y leve intensi-dad, que no fueron advertidas durante su ado-lescencia. El médico hace el diagnóstico detrastorno bipolar tipo II.

Luego de alcanzar y mantener la eutimiapor tres meses, la paciente presenta un nuevoepisodio depresivo. Su psiquiatra indica agre-

gar 100 mg de trazodona en la noche, respon-diendo al tratamiento combinado luego de al-gunas semanas. Al cabo de 4 a 5 meses, en elverano de 2003, abandona el tratamiento.

Sin embargo, presenta una recurrencia de-presiva en julio de 2004, cuando consulta aotro especialista. A la tristeza y agobio de pre-dominio matinal, se sumaban algunas caracte-rísticas atípicas de esta fase, caracterizadaspor hipersomnia, hiperfagia, fatigabilidad e irri-tabilidad, agregándose además un hiperalertavespertino, con íntimo disconfort y suspicacia,ansiedad flotante y perturbadora, con rabia con-tenida y algunas conductas impulsivas, ausen-tes en otros momentos del día. El pensamientono estaba comprometido. Con los anteceden-tes expuestos, se plantea el diagnóstico de unestado mixto bipolar II.

Por lo anterior se decide iniciar tratamientocon lamotrigina, alcanzando en cinco semanaslos 150 mg, con buena tolerancia desde elcomienzo y respuesta luego de 4 semanas. Lapaciente, estudiante universitaria, fue informa-da respecto de importancia de titular la dosisde lamotrigina para evitar tanto un rush cutá-neo como el temido Síndrome de Stevens-Johnson, lo cual fue reforzado durante lapsicoeducación con psicóloga.

Presenta una excelente evolución de acuer-do a evaluación clínica y a carta de ánimo,durante 8 meses. Por razones circunstancialessuspende el fármaco durante seis días y luegolo reinicia con la dosis habitual de 150 mg.

En menos de 48 horas presenta una inten-sa sensación de ardor o quemazón en la piel,fiebre cercana a los 39ºC y dificultad crecientepara respirar. Ante la sospecha de una compli-cación medicamentosa, se contacta con sumédico, quién le indica trasladarse de inmedia-to a un servicio de urgencia.

Queda hospitalizada durante tres días, porprecaución, en una Unidad de Cuidados Inten-sivos, donde comienza a desarrollar el com-promiso característico de las diversas mucosasdel cuerpo, además de hematuria y albuminuria.Pese a la intensidad del cuadro, no tiene com-promiso de las corneas y alcanza una restitu-ción ad integrum y sin secuelas al cabo de seissemanas.

Comentario

La lamotrigina es el primer estabilizador del

SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON ASOCIADO A BRUSCO REINICIO DE LAMOTRIGINA

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ánimo con efectos claramente antidepresivosque no aumenta la tasa de viraje, cuyo efectopotencia la acción de estabilizadores como ellitio y el ácido valproico, no actúa sobre el pesocorporal y no afecta significativamente la esfe-ra sexual. Una de sus mayores limitantes es laausencia de acción en fases agudas de laenfermedad debido al riesgo de rush gravesque conllevaría usar “dosis de carga”, por loque en muchos pacientes suele ser un fárma-co que habitualmente se usa asociado a otroestabilizador.

Los autores han revisado reportes de rushgraves durante las primeras ocho semanas deexposición al fármaco en:

Pacientes que aumentan las dosis delamotrigina más rápido de lo sugerido.

Pacientes que siguen las normas de titula-ción sugerida (menos frecuente).

Pacientes con antecedentes de sensibili-dad cruzada con carbamazepina, fenitoina yfenobarbital

Pacientes que, recibiendo ácido valproicono respetan la norma de incorporan más lenta-mente aún la lamotrigina, iniciando con 12,5 envez de 25 mg al día.

Pacientes que, habiendo suspendido el fár-maco por algunas semanas, no respetan lasnormas de titulación sugerida.

No conocemos reportes anteriores de algún

paciente quién, luego de recibir el fármaco du-rante varios meses, al suspenderlo sólo poralgunos días, presente un Síndrome deStevens-Johnson. Nos parece relevante co-municar este caso debido al creciente uso deesta molécula, con el fin de advertir a la comu-nidad médica que informen a sus pacientesrespecto de la imprudencia temeraria que pue-de significar suspender bruscamente la lamo-trigina y reiniciarla sin respetar debidamente latitulación sugerida.

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E. CORREA D. y J. C. MARTÍNEZ A.

Correspondencia a:Eduardo Correa D.Casilla 5015 correo ReñacaE-mail: ecorrea@redclinicauchile.cl

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Trastor. ánimo 2006; Vol 2, Nº 1: 75-78

1. Los trabajos, enviados a los Editores de la Revista de Trastornos del Ánimo, incluyendo elmaterial para suplementos, deberán ajustarse a las siguientes instrucciones, preparadasconsiderando el estilo y naturaleza de la Revista y los “Requisitos Uniformes para losManuscritos Sometidos a Revistas Biomédicas”, establecidos por el International Committeeof Medical Journal Editors, actualizados en octubre de 2001 en el sitio WEB www.icmje.org.Información editorial adicional, se encuentra en la página Web de la World Association ofMedical Editors, www.wame.org.

2. Los trabajos deben ser originales e inéditos, estar escritos en español o inglés y ajustarsea las normas de publicación de la Revista. Los trabajos que cumplan con los requisitosformales serán sometidos al comité editorial. La Revista se reserva el derecho de hacermodificaciones de forma al texto original.

3. Debe remitirse el material vía correo electrónico, usando programa Microsoft Word, versiónpara PC. Se solicita a los autores conservar copia de su trabajo y del correo electrónicoenviado. El trabajo deberá tener el siguiente formato: hojas numeradas ángulo superiorderecho, empezando por la página del título, sin membretes, doble espacio, letra de 12puntos Times New Roman y justificada a la izquierda. La extensión del texto considera límitesmáximos según el tipo del trabajo: Artículos de revisión hasta 25 páginas, Trabajos deinvestigación hasta 20 páginas, Casos clínicos hasta 10 páginas (agregándoles hasta 2Tablas y 2 Figuras), y no más de 80 referencias. Las cartas al Editor y los Reportes brevesno deben exceder 3 páginas, incluyendo hasta 6 referencias y 1 Tabla o Figura.

4. En la página inicial se escribirá el título del trabajo, breve pero informativo, en español e inglés.Se debe señalar a los autores con nombre de pila, apellido paterno, inicial del apellido materno.Quienes deseen usar su apellido materno en forma completa podrán poner un guión entreambos apellidos. Señale el nombre de la o las secciones, departamentos, servicios e insti-tuciones a las que perteneció cada autor durante la ejecución del trabajo; fuente de apoyofinanciero, si lo hubo, en forma de subsidio de investigación (grants), equipos, drogas, o todosellos. Debe declararse toda ayuda financiera recibida, especificando si la organización que laproporcionó tuvo o no tuvo influencia en el diseño del estudio; en la recolección, análisis ointerpretación de los datos; en la preparación, revisión o aprobación del manuscrito.En forma separada se explicitará el nombre, dirección postal, dirección electrónica y teléfonodel autor que se ocupará de la correspondencia relativa al manuscrito y del contacto conel comité editorial.

5. La segunda página debe incluir un resumen en español de no más de 250 palabras. Elformato debe ser “estructurado” incluyendo explícitamente: introducción, método, resultadosy conclusiones. No emplee abreviaturas no estandarizadas. Los autores deben proponer 3a 10 palabras clave o key words (en español e inglés), que deben ser elegidas en la listadel Index Medicus (Medical Subjects Headings). Se recomienda a los autores que propor-cionen su propia traducción del título y resumen al inglés.

6. Los autores no están obligados a un formato uniforme, pero en los artículos de observacióny experimentales se recomienda el empleo de secciones que llevan estos encabezamientos:introducción, métodos, resultados y discusión. Cuando se incluyan experimentos en sereshumanos, explicitar que los procedimientos respetaron las normas éticas concordantes conla Declaración de Helsinki (1975), modificadas en 1983 y adjuntar la aprobación del comitéde ética de la institución en que se efectuó el estudio.

Instrucciones para los Autores

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7. Cuando se trate de un trabajo de investigación, en la sección método describa: la selecciónde los sujetos estudiados: pacientes o animales de experimentación, órganos, tejidos,células, etc, y sus respectivos controles. Identifique los métodos, instrumentos o aparatosy procedimientos empleados, con la precisión adecuada para permitir a otros observadoresque reproduzcan sus resultados. Si se emplearon métodos bien establecidos y de usofrecuente (incluso los estadísticos), limítese a nombrarlos y cite las referencias respectivas.Cuando los métodos han sido publicados pero no son bien conocidos, proporcione lasreferencias y agregue una breve descripción. Si son nuevos o aplicó modificaciones amétodos establecidos, descríbalas con precisión, justifique su empleo y enuncie sus limi-taciones. Identifique los fármacos y compuestos químicos empleados, con su nombregenérico, sus dosis y vías de administración. Identifique a los pacientes mediante númeroscorrelativos, pero no use sus iniciales ni los números de fichas clínicas de su hospital. Indiquesiempre el número de pacientes o de observaciones, los métodos estadísticos empleadosy el nivel de significación elegido previamente para juzgar los resultados.

8. Las tablas se presentan en hojas separadas, indicando la posición aproximada que lescorresponde en el texto, se identifican con números arábigos y texto en su borde superior.Numere las Tablas en orden consecutivo y asígneles un título que explique su contenidosin necesidad de buscarlo en el texto del manuscrito (Título de la Tabla). Sobre cada columnacoloque un encabezamiento corto o abreviado. Separe con líneas horizontales solamentelos encabezamientos de las columnas y los títulos generales. Las columnas de datos debensepararse por espacios y no por líneas verticales. Cuando se requieran notas aclaratorias,agréguelas al pie de la Tabla. Use notas aclaratorias para todas las abreviaturas noestandarizadas. Cite cada Tabla en su orden consecutivo de mención en el texto del trabajo.

9. Denominamos “Figura” a cualquier ilustración que no sea Tabla (Ejs: gráficos, radiografías,registro EEG y EMG, etc.). Los gráficos deben ser dibujados por un profesional, o empleandoun programa computacional adecuado. Cite cada Figura en el texto, en orden consecutivo.Si una Figura reproduce material ya publicado, indique su fuente de origen y obtenga permisoescrito del autor y del editor original para reproducirla en su trabajo. Las fotografías depacientes deben cubrir parte(s) de su rostro para proteger su anonimato. Las Figuras quemuestren imágenes (radiografías, histología, etc.) deben entregarse en copias fotográficas,no como fotocopias. Presente los títulos y leyendas de las Figuras en una página separada.Identifique y explique todo símbolo, flecha, número o letra que haya empleado para señalaralguna parte de las ilustraciones. En la reproducción de preparaciones microscópicas,explicite la ampliación y los métodos de tinción empleados.

La publicación de Figuras en colores debe ser consultada con la Revista, su costo es fijadopor los Impresores y deberá ser financiado por los autores.

10. Las referencias bibliográficas deben limitarse a los trabajos citados en el texto –no excederlas 40 (salvo los trabajos de revisión que se acepta hasta 80)– y numerarse consecutiva-mente siguiendo el orden en que se mencionan por primera vez en el texto. En el texto,en los cuadros y en los pies de epígrafes de las ilustraciones, las referencias se identificaránmediante números arábigos entre paréntesis. Las referencias citadas solamente en cuadroso ilustraciones se numeran siguiendo una secuencia que se establecerá por la primeramención que se haga en el texto de ese cuadro o esa figura en particular.

11. Detalles de formatos y ejemplos sobre el modo correcto de citar los diversos tipos dereferencias se encuentran en “Requisitos uniformes para preparar los manuscritos enviadosa revistas biomédicas”. www.icmje.org.

A continuación se ilustran algunas de las formas de más frecuente uso:

INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES

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I. Revistas

a. Artículo standardFormato: Autor(es), título del trabajo, nombre de la revista según abreviatura del IndexMedicus, seguido del año; volumen: páginas inicial y final con números completos.(hemos optado por omitir el número, dentro del volumen). Se listan sólo los seis primerosautores; si el número de estos es superior a seis, deben nominarse los primeros seisy añadir la expresión et al. en cursiva.

Angst J. Bipolarity from ancient to modern times: conception, birth and rebirth. J AffectDisord 2001; 67: 3-19

Akiskal HS, Hantouche EG, Allilaire JF, Sechter D, Bourgeois ML, Azorin JM, et al.Validating antidepressant-associated hypomania (bipolar III): a systematic comparisonwith spontaneous hypomania (bipolar II). J Affect Disord 2003; 73: 65-74.

b. Organización como autorThe Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical exercise stress testing. Safetyand performance guidelines. Med J Aust 1996; 164: 282-284

c. Volumen con suplementoDiekstra REW. Suicide and the attempted suicide: An international perspective. ActaPsychiatr Scand 1989;40 Supl 354: 1-24

d. Numeración de páginas con números romanosFisher GA, Sikic BI. Drug resistance in clinical oncology and hematology. Introduction.Hematol Oncol Clin North Am 1995; 9:xi-xii.

II. Libros y monografías

Formato: autores, título del libro, ciudad en la que fue publicado, editorial y año. Limite lapuntuación a comas que separen los autores entre sí.

a. Autor(es) de la obra en forma integralKraepelin E. manic-Depressive Insanity and Paranoia. Edinburgh: Thoemmes Press, 2002

b. Editor(es) compilador(es) como autor(es)Yatham N, Kusumakar V, Kutcher S, editors. Bipolar Disorder. A Clinician’s Guide toBiological Treatments. New York: Brunner-Routledge, 2002

Gasto C. Historia. En: Vieta E, Gasto C, editores. Trastornos bipolares. Barcelona:Springer-Verlag Ibérica, 1997

c. Capítulo de libroPhillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors.Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: RavenPress, 1995

III. Otras fuentes

a. Material audiovisualHIV+/AIDS: the facts and the future [videocassette]. St. Louis (MO): Mosby-YearBook; 1995

INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES

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b. Material electrónico

Revista on-lineTsui PT, Kwok ML, Yuen H, Lai ST. Severe acute respiratory syndrome: clinical outcomeand prognostic correlates. Emerg Infect Dis [serial online] 2003 Sept [date cited]. Dis-ponible en URL: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol9no9/03-0362.htm

Documento en sitio Web de organizaciónInternational Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). Uniform Requirements forManuscripts Submitted to Biomedical Journals. Updated October 2001. Disponible enURL: http://www.icmje.org/ Acceso verificado el 12 de febrero de 2005

12. Exprese sus agradecimientos sólo a personas e instituciones que hicieron contribucionessustantivas a su trabajo.

13. Guía de exigencias para los manuscritos, declaración de responsabilidad de autoría ytransferencia de derechos de autor.

Conflicto de intereses: No existe un posible conflicto de intereses en este manuscrito. Siexistiera, será declarado en este documento y/o explicado en la página del título, al identificarlas fuentes de financiamiento.

Los autores certifican que el artículo arriba mencionado es trabajo original y no ha sidopreviamente publicado, excepto en forma de resumen. Una vez aceptado para publicaciónen la Revista de Trastornos del Ánimo, los derechos de autor serán transferidos a esta última.Asimismo, declaran que no ha sido enviado en forma simultánea para su posible publicaciónen otra revista. Los autores acceden, dado el caso, a que este artículo sea incluido en losmedios electrónicos que los Editores de la Revista de Trastornos del Ánimo, considerenconvenientes.

Los autores informan que el orden de aparición de sus nombres en el manuscrito aquíreferido se acordó entre ellos y es producto de la proporción en que participaron en laelaboración del trabajo.

Nota de los editores: El presente documento es una copia modificada de las Instruccionespara los autores de la Revista Chilena de Neuro-Psiquiatría.

INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES