revista fit marzo 2006 - SIDA STUDI

10FIT: Agenda de Acción. I. 2006

Tratamiento

US O D E T É C N I CA S D E RE P R O D U C C I Ó N AS I S T I DA

E N PA R E JA S S E R O D I S C O R DA N T E S

El desarrollo de los actuales tratamientos antirre-trovirales ha conducido a una mejor calidad devida y, en muchos casos, a un deseo de descen-dencia en las parejas serodiscordantes al VIH, sinriesgo de infección para el miembro no infectadode la pareja ni para el futuro hijo. En la actuali-dad en España puede haber entre 70.000 y90.000 parejas serodiscordantes con deseos detener descendencia, lo que sin duda refleja unaimportante demanda asistencial de este colectivode pacientes.La primera cuestión que quizá debiéramos plan-tearnos es para qué tipo de infecciones víricas, yen qué circunstancias, las técnicas de reproduc-ción asistida pueden ayudar a las parejas condeseo de tener un hijo.

"Virus de la Hepatitis B (VHB). Aunque está docu-mentada la presencia del virus de la hepatitis B(VHB) en el semen de los hombres con hepatitisB (entre 107 y 109 partículas virales/mililitro) , yse sabe que las relaciones sexuales constituyenun mecanismo de transmisión para este virus,también es cierto que existen vacunas eficacespara evitar la transmisión de este virus. Por ello,si en una pareja serodiscordante (él VHB+, ellamujer sana) no existe otra patología adicional deesterilidad no sería necesario -en principio- recu-rrir a complejas e incómodas técnicas de repro-ducción asistida (sobre todo para la mujer, a laque se aplican "pesados" tratamientos farmacoló-gicos para inducir la hiperestimulación ováricacontrolada, y es sometida -cuando la técnica lorequiere- a una sencilla intervención quirúrgicaque requiere anestesia) para conseguir descen-dencia."Virus de la Hepatitis C (VHC). El caso de lahepatitis C (VHC) es más controvertido. En la

Comunidad Científica hay autores que defiendenque el riesgo de infección por transmisión sexuales nulo . Otros autores llegan a hablar de un 5%de riesgo de infección vía sexual . Aunque nume-rosos trabajos informan de la detección de VHCen el semen de pacientes con hepatitis C (esta-bleciéndose una franja que oscila entre el 3,4 yel 37% de los pacientes , ), otros autores nodetectan ninguna carga de VHC en semen . Poresta razón existen grupos clínicos que recomien-dan realizar "lavados seminales" para técnicas dereproducción asistida en caso de hepatitis C,mientras que otros plantean al paciente -en casode deseo de descendencia- mantener relacionessexuales sin protección. Una pareja serodiscor-dante al VHC (varón con infección) sin proble-mas de fertilidad, debería recibir una completainformación sobre los posibles riesgos de infec-ción por vía sexual (nulos o muy bajos en todocaso). De esta forma la pareja podría optar portener relaciones sexuales no protegidas o bienrecurrir a técnicas de reproducción asistida.

"VIH. Por otro lado, se ha comprobado que elvirus de la inmunodeficiencia humana presentaen el semen, en algunas ocasiones, concentra-ciones inesperadamente altas (107-108 partícu-las virales/ml) , . El riesgo de infección por el VIHmediante coito no protegido en torno al 3 por1000. Este valor podría incrementarse ante rela-ciones repetidas durante un largo periodo detiempo . Sin embargo, otros trabajos han pro-

Dr. Pedro J. Fernández Colom

Servicio de Ginecología (Reproducción Humana).

Hospital Universitario La Fe. Valencia (España)

Valencia, octubre de 2005

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puesto que, si no hay ningún problema de esteri-lidad en la pareja y la carga del VIH es indetec-table en sangre y en semen, puede intentarse laconsecución del embarazo mediante relacionessexuales o coitos programados.

En cualquier caso, si además de las infeccionesvíricas descritas, alguno de los miembros de lapareja presenta algún tipo de esterilidad primariao secundaria tendrá que recurrir a las técnicas dereproducción asistida. Esta situación es máscomún de lo que se podría pensar, tal y comoreflejan los datos de la Sociedad Española deFertilidad, que en el año 1999 estimaba en600.000 las parejas con problemas reproductivosen España, apuntando un posible incremento de16.000 casos por año . Según la experiencia delHospital La Fe de Valencia en más de la mitad delas parejas con problemas de esterilidad el ori-gen de la patología es masculino puro o unacombinación de factores masculinos y femeni-nos.

Así pues, en aquellos casos de parejas serodis-cordantes en las que el varón presenta una infec-ción producida por el VIH, VHC, VHB -o distin-tas combinaciones de estos virus- , si tambiénexiste un problema de esterilidad y se debe recu-rrir a técnicas de reproducción asistida (insemi-nación artificial o fecundación in vitro asistidapor microinyección, IA o ICSI), lo razonable seríarealizar el procedimiento conocido como "lava-do seminal" para eliminar los virus del semen yreducir, en la medida de lo posible, las posibili-dades de transmisión a la mujer y al hijo. En estoscasos estaría claramente indicado el uso de "lava-dos" seminales.El desarrollo de las técnicas de lavado seminal seremonta al año 1992, fecha en que Semprini ycols diseñaron un protocolo de trabajo (consis-tente en la realización de una centrifugación desemen seguida de un gradiente discontinuo dePercoll y capacitación mediante swim-up) queeliminó, aparentemente, tanto el plasma seminalcomo las células infectadas por el VIH-1 delsemen en individuos seropositivos (así como elVHB y VHC).

Este grupo practicó inseminación artificial consemen lavado a 29 mujeres seronegativas.

Ninguna de ellas evidenció una seroconversión.De 17 gestaciones se produjo el nacimiento de10 niños. Todos permanecieron seronegativos. En1997, este mismo grupo publicó un estudio másamplio en el cual se practicó un total de más de1000 ciclos de inseminación intrauterina consemen lavado a 350 parejas serodiscordantes,produciéndose el nacimiento de cerca de 200niños, confirmándose la seguridad del procedi-miento, puesto que no se produjo ninguna sero-conversión en las mujeres inseminadas y ningúnniño resultó infectado .

Estos resultados han sido corroborados porMarina y cols , . Estos autores han realizado 325ciclos de inseminación intrauterina en 168 pare-jas serodiscordantes. Se produjeron 31 embara-zos, con el nacimiento de 37 niños sanos sero-negativos. El semen, tras los "lavados" mostró lapresencia de VIH en 6 casos, que fueron dese-chados. No se produjo seroconversión en ningu-na mujer inseminada. Este mismo grupo, también

publicó recientemente el primer nacimiento deun niño sano al proceder a la microinyecciónintracitoplasmática (ICSI) de espermatozoides deun varón VIH-1 seropositivo en ovocitos de unamujer HIV seronegativa .

En esencia el protocolo de trabajo seguido pararealizar un lavado seminal en pacientes infecta-dos por VIH, VHC o VHB (o distintas combina-ciones de estos virus), puede resumirse en lossiguientes puntos:

Tras la licuefacción de la muestra seminal (30-60minutos) se añade medio de cultivo en propor-ción 1:1. La mezcla es centrifugada a 400 x g

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durante 10 minutos y el sobrenadante es elimina-do. El sedimento entonces es resuspendido en500 microlitros de medio de cultivo, homogenei-zado y colocado en la parte superior de un gra-diente discontinuo de PureSperm (o similar) (tresfases: 50%, 70% y 90%). Entonces se centrifuga a

300 x g durante 20 minutos. A continuación serecupera la fracción del 90 % y se resuspende en2 mililitros de medio de cultivo. El siguiente paso

consiste en realizar una técnica de "swim-up"convencional tal como se indica: los 2 ml conespermatozoides resuspendidos se dividen encuatro alícuotas que se colocan en cuatro tubos

cónicos de centrífuga de 15 ml, se centrifuga a200-400 x g durante 10 minutos y se elimina elsobrenadante. Sobre los sedimentos formados enlos cuatro tubos se añaden cuidadosamente 2 mlde medio de cultivo (0,5 ml por tubo) y se dejanen el incubador (37ºC, aire con 5% CO2) duran-te 60-90 minutos. Transcurrido el tiempo de incu-bación se mezclan los sobrenadantes finales (1,2-1,6 ml) y se separa una parte (al menos 700

microlitros) para la determinación de la cargaviral del VIH-1 por PCR en tiempo real (con unasensibilidad de detección de hasta 50 copias/ml);la otra parte es congelada y será utilizada -trasconfirmar que la carga viral tras lavado es nega-tiva- para realizar la técnica de reproducciónasistida (ICSI o IA).

La experiencia del Hospital Universitario La Fede Valencia se remonta a noviembre del año1998, fecha en que se solicitó a laAdministración Autonómica la aprobación de unprotocolo experimental de lavado seminal pararealizar ICSI en parejas serodiscordantes. Enjunio de 2002 se homologa a la Unidad deReproducción Humana del Hospital La Fe deValencia para el desarrollo de esta técnica.Desde diciembre de 2002 hasta octubre de 2005en el Hospital La Fe han sido realizados más de200 lavados seminales en varones de parejasserodiscordantes.

Excepto en dos casos -en los que el lavado fuedesechado- la técnica fue efectiva siendo inde-tectable la carga viral en el semen "lavado". Detodos los lavados seminales 60 se realizaron avarones infectados con el VIH o con coinfeccio-nes de VIH y VHC/VHB. Las parejas serodiscor-dantes con semen lavado se incluyen, comocualquier otra pareja, en la lista de espera paraser sometidas, en nuestro caso, a una técnica demicroinyección (ICSI). Hasta octubre de 2005, elsemen "lavado" y libre de carga viral de 15 pare-jas serodiscordantes ha sido descongelado pararealizar una ICSI. De esas 15 parejas en 5 casos(33%) se ha conseguido gestación sin que se pro-


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dujera transmisión del VIH a la madre (datos pen-dientes de publicación).

Hoy en día son numerosos los equipos biomédi-cos que en todo el mundo están realizando estetipo de procesado de muestras seminales. EnEspaña hay al menos 12 centros (públicos o pri-vados) de reproducción asistida que realizanlavados seminales, siendo el Hospital La Fe elprimer centro que ofrece esta prestación en elámbito de la Sanidad Pública. Hasta ahora lastécnicas de lavado seminal, correctamente reali-

zadas, han demostrado ser efectivas. No se haregistrado ningún caso de transmisión del virusde la inmunodeficiencia humana o de la hepati-tis desde el semen a la madre o al hijo. Pareceque las únicas limitaciones son las derivadas delas propias técnicas de reproducción asistida, lasmismas que afectan al colectivo de pacientes quesufre un problema de esterilidad: se trata de téc-nicas que requieren un alto grado de especiali-zación profesional (y por lo tanto son muy costo-sas), tratamientos largos (días, a veces semanas)con una moderada probabilidad de éxito para

conseguir un embarazo (puede oscilar entre el 30y el 50% según el origen y tratamiento de losdatos).Con todo, el empleo racional y eficiente de lastécnicas de reproducción asistida a pacientesseropositivos con deseo de descendencia sin nin-guna duda minimiza los riesgos de infección ysupone una mejora de la calidad de vida (y unapuerta a la esperanza) para estas personas.

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Tratamiento

Tratamiento Antirretroviral de Alta Eficacia.Toxicidades

José Maria KindelánJefe de Sección.Sección de Enfermedades Infecciosas.Hospital Universitario Reina Sofía.Córdoba.

Es ya clásico referir el año 1996 como una fechalímite entre "un antes" y "un después" en la his-toria del tratamiento de la infección por el Virusde la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Doshechos fueron la clave: la demostración de lavalidez de la carga viral del VIH para evaluar elefecto del tratamiento y la aparición en la prác-tica clínica de una nueva familia de fármacosantirretrovirales, los Inhibidores de la Proteasa(IP). Comenzó la era del TratamientoAntirretroviral de Gran Actividad, conocidodesde entonces bajo las siglas de TARGA.

Tras una fase de euforia inicial se detectaron lospuntos débiles del TARGA: la diferente potenciade los distintos fármacos, la complejidad del tra-tamiento y la adherencia como clave del éxito ,y, sobre todo, las toxicidades, a corto y largoplazo.

Desde el año 96 hasta la actualidad han ocurri-do muchos cambios que han modificado elescenario del TARGA. Valorando expectativas ycalidad de vida, tolerancia y efectos adversos,hoy se preconiza el comienzo del tratamientoen situaciones más avanzadas de la infección.La complejidad del tratamiento se ha reducidosustancialmente: hace años planteando estrate-gias de simplificación y recientemente con laaparición de nuevos fármacos más potentes conposología más sencilla. Sin embargo, en estosmomentos preocupan especialmente las toxici-dades del TARGA, sobre todo a largo plazo.

Estamos observando con mayor frecuencia toxi-cidades del tratamiento antirretroviral: ¿porqué?. Varias pueden ser las razones:- Conocíamos las toxicidades agudas de los fár-macos, pero lógicamente, desconocíamos lastoxicidades a largo plazo del TARGA. - La mayor supervivencia ha permitido la apari-ción de efectos adversos a largo plazo .

- Un porcentaje significativo de pacientes coninfección por VIH padece otras infeccionescoincidentes, como es el caso de la coinfecciónpor el Virus de la Hepatitis C (VHC), que ha lle-gado a representar la causa principal de morta-lidad en personas coinfectadas. La coinfecciónVIH-VHC también puede influir de forma muyimportante en la tolerancia y toxicidades deltratamiento antirretroviral.Los efectos adversos del TARGA podrían clasifi-carse en dos apartados atendiendo al momentoen que se presentan: a) precoces, tales como lasmanifestaciones gastrointestinales, los cuadrosde hipersensibilidad (alergia), neuropsiquiátri-cos (depresión, trastornos del sueño , ansiedad,etc.), hepatitis, etc.; o b) los tardíos, tales comola toxicidad mitocondrial, trastornos metabóli-cos, elevación persistente de las transaminasas,lipodistrofia, hiperlipemia, osteopenia, disfun-ción sexual, …

Con una finalidad eminentemente práctica, enla tabla 1 se exponen los principales efectosadversos de cada medicamento, y en la tabla 2se identifican los efectos adversos más usuales ylos fármacos presuntamente responsables.

A continuación repasaremos someramentealgunos aspectos en relación a las principalestoxicidades del TARGA que preocupan tanto alenfermo como a su médico.

1.Hepatotoxicidad.

La coinfección por el virus de la hepatitis C esun hecho en nuestra población de enfermosVIH. Ello lleva aparejado una aceleración de laevolución tanto de la Hepatitis Crónica C comode la propia infección VIH, y además conllevauna peor tolerancia del TAR. La hepatopatía porHVC hoy en día es la primera causa de muertede pacientes VIH y la hepatotoxicidad delTARGA se observa en el 2 al 18%.

Por ello se preconiza la vacunación preventivafrente a HVA y HVB, evitar los tóxicos hepáticos(alcohol y otras drogas hepatotóxicas) y ajustarel TARGA a estas situaciones evitándo los fár-macos más tóxicos para el hígado: nevirapina


(NVP, Viramune®), Didanosina (DdI, Videx®)Ritonavir (RTV, Norvir®) Hoy en día incluso se plantea la estrategia detrasplante hepático en pacientes con una inmu-nidad conservada y con posibilidades deTARGA en los cuales exista un alto riego demuerte por su enfermedad hepática.

2.Reacciones de Hipersensibilidad.

La reacción de hipersensibilidad es un efectoadverso a corto plazo del TARGA. La provocanprincipalmente tres fármacos: nevirapina (NVP,Viramune®), efavirenz (EFV, Sustiva®) y abaca-vir (ABC, Ziagen®), mereciendo la penacomentar la diversidad de los síntomas en esteúltimo caso (cuadro pseudogripal, erupcióncutánea y fiebre) y que pueden ocurrir en los 2-3 primeros meses desde su inicio. Si se produ-ce un cuadro de hipersensibilidad al Ziagen®,este medicamento debe ser suspendido definiti-vamente.

3.Lipodistrofia.

Aún hoy en día tenemos problemas para poderdefinir el concepto de Lipodistrofia (LD) y cuá-les serían los parámetros más adecuados paramedirla. En esencia podríamos aceptar el térmi-no Lipodistrofia como equivalente a la distribu-ción anómala de la grasa corporal; existiendodos formas clínicas: Lipoatrofia yLipohipertrofia, pudiendo aparecer ambas en unmismo paciente. La lipoatrofia quedaría definidacomo la pérdida de grasa en el tejido celularsubcutáneo, presentándose clínicamente comola pérdida de la fisonomía natural de la cara,con delgadez en pómulos, resalte de las venasde los miembros que se observan más delgadosy pérdida de grasa en las nalgas. En el extremoopuesto, la lipohipertrofia se definiría como elacúmulo de grasa en el tejido celular subcutá-neo y se observaría clínicamente por la forma-ción de una bolsa grasa en la parte posterior delcuello, aumento del perímetro abdominal y cre-cimiento de las mamas.La incidencia de LD es significativa y relevantepara la calidad de vida del propio enfermo,pudiendo influir negativamente en la adheren-cia al TARGA.Tampoco conocemos cuáles sonlos mecanismos por los que se producen, peroexiste evidencia de que el tratamiento antirre-troviral a largo plazo es un factor desencade-nante.Muchas han sido las estrategias planteadas pararesolver el problema de la LD: suspensión detratamiento antirretroviral, modificación de laspautas de tratamiento, uso de otros fármacos(hormona del crecimiento, testosterona, metfor-

mina, etc.), cirugía plástica, dieta, ejercicio,etc., etc. Ninguna de estas estrategias ha resuel-to definitivamente el problema. En la actualidadse prefiere el uso de fármacos menos inductoresde LD (D4T, IDV). En casos particulares, cadadía se valora más la cirugía reparadora como unprocedimiento de mejora, al menos transitorio,de la lipoatrofia facial.

4.Alteraciones metabólicas y aumento del ries-go de enfermedad cardiovascular.

Podríamos resumir las alteraciones metabólicasen la presencia de hiperlipemia y/o hipergluce-mia, posiblemente generadas por un mismomecanismo, la toxicidad mitocondrial.ElTARGA genera frecuentemente una elevaciónde colesterol (Col) (sobre todo de la fracciónLDL -colesterol malo- que induce a la esclerosisarterial), de los triglicéridos (Tgl) y del ácidoúrico (Ur). El incremento habitual del colesteroly del LDL aumentará el "riesgo cardiovascular",lo que significa que a lo largo de los años elpaciente VIH con TARGA puede tener más pro-babilidades de sufrir un problema en el riegosanguíneo: infarto, accidente vascular cerebral,etc. Siendo todo ello cierto, nunca debe de per-derse de vista que el colesterol es sólo uno delos factores de riesgo vascular, existiendo otrosfactores que es preciso que el enfermo controleadecuadamente: tabaco, obesidad, sedentaris-mo, alimentación inadecuada, etc. Cuando seanecesario también se tratará farmacológicamen-te la hipercolesterolemia.

El aumento de las cifras de Tgl tiene importan-cia en tanto puede ser la causante de cuadrosagudos como la pancreatitis que deberá preve-nirse con tratamiento y dieta, y con la ausenciade ingesta de alcohol.

5.Osteoporosis

Aunque aún sólo hay datos preliminares, el tra-tamiento antirretroviral tomado durante muchotiempo puede producir una disminución de ladensidad de calcio de los huesos, y facilitarfracturas espontáneas con mínimos traumatis-mos. Este hecho podrá ponerse de manifiesto deforma más significativa en las mujeres, especial-mente menopáusicas.

Como podemos observar aún nos queda muchoque avanzar para el control de los efectos adver-sos a largo plazo. Un punto esencial para alcan-zar este objetivo será conocer íntimamente elmecanismo o los mecanismos mediante loscuales el tratamiento antirretroviral induce deforma directa o indirecta estos efectos adverso

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Tabla 1 . E fectos adversos según pr incipio act ivo.


Tabla 2 . Pr incipales e fectos adversos y fármacos impl icados

ABC: Abacavir (Ziagen ®)ATV: Atazanavir (Reyataz ®) APV: Amprenavir (Agenerase ®)AZT: Zidovudina (Retrovir ®)ddC: Zalcitabina (Hivid ®)ddI: Didanosina (Videx ®)D4T: Estavudina (Zerit ®)

EFV: Efavirenz (Sustiva ®)Fos-APV: Fosamprenavir (Lexiva ®)IDV: Indivaniv (Crixivan ®)LPV: Lopinavir/Ritonavir (Kaletra ®)NVP: Neviparina (Viramune ®)RTV: Ritonavir (Norvir ®)TDF: Tenofovir (Viread ®)T-20: enfuvirtida (Fuzeon ®)

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Se ha observado que la capacidad del virusde la inmunodeficiencia humana (VIH) paravariar su secuencia genética, manteniendoal mismo tiempo su infectividad, es extraor-dinaria. En un individuo infectado por VIH-1pueden existir del orden de un billón partí-culas virales, y éstas pueden presentar dis-tinta virulencia y diferente capacidad de res-puesta a los fármacos antirretroviralesactualmente en uso terapéutico, dando alvirus la capacidad de escapar al sistemainmune y a los tratamientos. Por tanto, elcontrol del VIH constituye una tarea difícilpor la gran plasticidad genética y el enormepotencial evolutivo de este patógeno. Porello, la clasificación genética del VIH es unprimer paso necesario para entender la bio-logía del virus y la historia natural de lainfección. La identificación de las distintasvariantes del VIH circulantes en cada áreageográfica es importante, y proporciona unainformación crucial para evaluar la exten-sión de la pandemia y las estrategias de pre-vención más eficaces en cada caso. Estudiosde epidemiología molecular permiten identi-ficar genéticamente esas cepas y estudiar losfactores genéticos virales que influyen en lainfección y propagación del virus en unapoblación.

Origen de la diversidad genética en elVIHLa gran variabilidad genética del VIH elresultado de la elevada tasa de mutacióndurante cada ciclo replicativo en que se divi-de el virus. La tasa de mutación se definecomo los nucleótidos (piezas que forman elgenoma viral) incorporados incorrectamenteen cada una de las dos moléculas de ARNviral que forman el material genético del VIHcon respecto al genoma parental por ciclo.Así se llegan a incorporar de 1 a 10 cambiosde nucleótidos en cada cadena de ARN conrespecto a la cepa parental. Esto es debido a

que la proteína del VIH encargada del pro-ceso (la retrotranscriptasa o RT) no es capazde eliminar los nucleótidos erróneos incor-porados durante la replicación viral, a dife-rencia de lo que hacen las proteínas celula-res encargadas de la duplicación del ADNde nuestras células. Por ello, las poblacionesde VIH replican como distribuciones com-plejas de genomas diferentes, pero genética-mente relacionados, llamadas "cuasiespe-cies", sometidas a procesos de selección ysucesos al azar que permiten evolucionargenéticamente al virus. Esa variación genética en el VIH no sola-mente ocurre por mutaciones puntuales enel material genético del virus, sino tambiénpor adiciones o deleciones de nucleótidosen su ARN y por procesos de recombinaciónentre genomas. La recombinación en el VIHsucede in vivo como consecuencia de lapresencia en un individuo de varias variantesde VIH, bien porque se hayan coinfectado(infección simultánea con dos variantesgenéticamente diferentes) o porque se hayasuperinfectado (infección por VIH en unpaciente previamente VIH+).Clasificación del VIH

Ti p o s d e l V I H

El VIH pertenece al grupo de los lentivirus. Sehan identificado dos tipos dentro de los lenti-virus que infectan a humanos, llamados VIH-1y VIH-2. El VIH-1 es el más extendido en elmundo. Tanto el VIH-1 como el VIH-2 soncapaces de disminuir el número de célulasCD4+ y causar SIDA en personas infectadas,aunque difieren en su epidemiología y en suhistoria natural. El VIH-2 es más cercano filo-genéticamente al virus de la inmunodeficien-cia del simio (SIV) que al VIH-1, y parece sermenos patogénico y menos transmisible queel VIH-1. Por otra parte, la organización genó-mica del VIH-2 es similar a la del VIH-1, pero

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Tratamiento

IMPORTANCIA DE LOS SUBTIPOS GENÉTICOS DELVIH EN EL MUNDO E IMPLICACIONES CLÍNICAS

Africa HolguínInvestigadora del Sistema Nacional de Salud

Servicio de Enfermedades InfecciosasHospital Carlos III. Madrid.


su regulación genética es diferente. El VIH-2presenta periodos de latencia clínica más lar-gos que el VIH-1, menores tasas de transmi-sión horizontal y vertical al presentar menornúmero de virus en plasma, y es resistente alos inhibidores del enzima viral retrotranscrip-tasa no análogos de nucleósidos.

Grupos y subt ipos del VIH-1

Como resultado de la alta variabilidad genéti-ca, el VIH-1 se ha clasificado en 3 grandesgrupos llamados M, O y N (Tabla 1). El grupoM ha sido subdividido en varios subtiposdenominados con letras (A, B, C, D, F, G, H, J,K). Incluso dentro del mismo subtipo se handistinguido sub-subtipos. Por ejemplo, A1 yA2 dentro del subtipo A, así como F1 y F2dentro del subtipo F. Los grupos O y N delVIH-1 presentan baja prevalencia, siendomayoritariamente encontrados en AfricaCentral. En España, hasta Julio del 2005, sehan registrado 128 infecciones por VIH-2, 5casos de infecciones por grupo O y ningunapor VIH-1 de grupo N. Por tanto, la mayoría delas cepas que circulan en España, al igual queen el resto del mundo, pertenecen al grupo Mdel VIH-1. La secuencia genética de los virusde un mismo subtipo varía, en promedio,entre el 2% al 20%, entre un 20 y 30% entreaislados de distintos subtipos del grupo M,alrededor del 35% entre aislados de los gru-pos M, O y N del VIH-1, y en un 50% entrevirus del VIH-1 y VIH-2. Incluso las cepas queinfectan a un mismo individuo no son idénti-cas entre sí.

Virus recombinantes entre subtipos

Es de interés señalar que, tras secuenciargenomas completos de varios aislados delVIH-1, se ha observado que algunos de ellosno pueden ser considerados subtipos "puros",sino recombinantes entre dos o más subtipos.Los virus recombinantes o mosaico llevanfragmentos genómicos de distintos subtipos delos viriones parentales. Más de la mitad de losaislados del VIH-1 estudiados hasta la fecha anivel mundial en una región genómica lo sufi-cientemente larga son recombinantes entrevirus que pertenecen a subtipos genéticosdiferentes. Esto sugiere que la frecuencia decoinfecciones o superinfecciones probable-mente se subestima, al no analizarse genética-mente fragmentos largos del genoma del VIHen los aislados. Esto se debe al coste elevado,

tiempo requerido y laboriosidad del proceso.Algunas formas recombinantes fueron las res-ponsables del inicio de la pandemia en zonascomo Tailandia y ciertas regiones de Rusia,entre otros. Otras recombinantes, como aque-llos entre los subtipos A y G, son prevalentesen África Occidental y responsables del 50%al 70% de las infecciones en esos países, delos más castigados por la infección.

Importancia de los subt ipos no-B yrecombinantes in ter subt ipos en lapandemia

Las cepas pertenecientes al subtipo B continú-an siendo las predominantes en Europa yAmérica del Norte, y la mayoría de ensayosclínicos de nuevos fármacos y el desarrollo denuevos antirretrovirales se hace basados enesas variantes. Sin embargo, el resto de subti-pos (subtipos no-B) y recombinantes del VIH-1 son mayoritarios en países en vías de desa-rrollo (Fig.1). Así en Africa Subsahariana,donde se encuentran más de 33 millones depacientes infectados por VIH-1, circulan y sonprevalentes los subtipos no-B del VIH-1 y granvariedad de formas recombinantes. En Áfricadel Norte predominan las cepas B, aunquetambién existen infectados por otros subtipos.

Actualmente se están introduciendo los subti-pos no-B en países industrializados, y su pre-valencia va progresivamente aumentando.Esto se debe a la gran movilidad de la pobla-ción por diversos factores, como el turismo yla emigración. Se estima que más del 10% delas nuevas infecciones en Europa y EEUUestán causadas por subtipos no-B. Incluso sehan encontrado porcentajes mayores en paísescon relaciones socioeconómicas estrechascon zonas donde estas cepas son endémicas odonde el fenómeno de la inmigración de per-sonas de estas regiones está más arraigado,como Suiza, Inglaterra, y Francia, entre otras.La presencia de cepas no-B también favoreceel aumento cada vez mayor de infeccionesmixtas en países donde varios tipos de virusestán presentes. En algunos países han llegadoa alcanzar más del 50% entre los nuevos diag-nósticos.

Introducción de subtipos no-B del VIH-1y recombinantes en España

En los últimos 10 años el número de inmi-grantes se ha incrementado significativamente

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Infecciones oportunistas celebrada del 5 al 8de Febrero en Denver [Abstract 44] se dierondatos nuevos sobre la influencia del subtipogenético en la progresión de la enfermedad.Un estudio con 340 seroconvetores identifica-dos desde 1994 al 2001, procedentes de 50comunidades rurales en Rakai, al suroeste deUganda, demostró que las cepas con subtiposD y recombinantes con subtipo D favorecen laprogresión de los pacientes a los que infectan,y una muerte más rápida que aquellos infecta-dos por subtipos A del VIH-1. Así, el tiempomedio para desarrollar SIDA fue de 8.8 añospara pacientes infectados con subtipos A, 6.9años para los portadores de subtipos D, y 5.8años para aquellos con virus recombinantes.Por tanto, se concluye que los subtipos D yrecombinantes incluyendo subtipos D sonmás patogénicos que los subtipos A, indicadopor una progresión más rápida a la enferme-dad.En cuanto al diagnóstico serológico, se haobservado una buena detección de los anti-cuerpos anti-VIH en plasma de pacientesinfectados por subtipos no-B del grupo M delVIH-1 por los tests que detectan anticuerposanti VIH, aunque no todos reconocen lasinfecciones por grupo N y O del VIH-1 y porVIH-2.

La presencia de subtipos no-B del VIH-1puede causar problemas en el diagnóstico porPCR y en la cuantificación de las partículas deVIH en la persona infectada, esta última esen-cial en el seguimiento clínico de los pacientesVIH+. Estas técnicas están diseñadas tomandocomo referencia secuencias del subtipo B delVIH-1, mayoritarias en países industrializadospero poco prevalentes en la pandemia. Lavariabilidad de las secuencias de los aisladosde VIH puede dar lugar a un diagnóstico gené-tico que sea falso negativo, o a un resultado decuantificación erróneo. Incluso varios estudioshan observado divergencias en los valores decarga viral obtenidos en aislados de distintossubtipos cuando fueron analizados con técni-cas de cuantificación de la carga viral diferen-tes. Las casas comerciales están trabajandopara superar estos problemas técnicos.Otro problema es que el diseño de los nuevosfármacos está realizado principalmente frentea aislados de virus de subtipos B del VIH-1.Asimismo, la eficacia clínica de los fármacosantirretrovirales y la mayoría de estudios paraver progresión clínica de la enfermedad serealizan principalmente en pacientes infecta-dos por cepas B. Sin embargo, se ha observa-


en España, procediendo mayoritariamente deSudamérica y de todo África. Estas variantesno-B del VIH-1, prevalentes de ÁfricaSubsahariana y en ciertos países en vías dedesarrollo, se están introduciendo progresiva-mente en nuestro país, detectándose virus detodos los subtipos y recombinantes entre dos omás de ellos de distinta naturaleza: GA, GB,AB, CB, FB, HB, JC, JA, ABG, AGK, entre otros.Diversos estudios han estimado la prevalenciade subtipos no-B en población nativa españo-la entre un 7% y un 16%. Sin embargo, enciertas áreas con mayor número de poblacióninmigrante, como en Las Palmas de GranCanaria la prevalencia de subtipos no-B entrelos nuevos diagnósticos aumentó de un 5.2%en 1998 y 22% en 2004. Es de destacar queestudios con población infectada no nativadeterminaron que más del 50% estaban infec-tados por subtipos no-B del VIH-1 o por cepasrecombinantes, aumentando hasta más del90% cuando los infectados procedían deÁfrica Subsahariana. Entre los subtipos no-Bencontrados, los VIH-1 de subtipo G y recom-binantes GA y GB han sido los más prevalen-tes en nuestro país después de las cepas desubtipo B.

Otra puerta de entrada de estas cepas en lapoblación nativa española es a través delcolectivo de trabajadores sexuales, gran partede ellos africanas y sudamericanos. Un estu-dio realizado en una población de 1.119 pros-titutas y transexuales que trabajaban en laCasa de Campo de Madrid durante 1998 y2004 reveló que un 4.6% estaba infectada porVIH-1. Tras la caracterización genética de susvirus, se identificaron como subtipos no-B (Gy recombinantes GA, principalmente) más deun 80% de los mismos.

Implicaciones clínicas y epidemiológicasde la variabilidad del VIH

Existen varias razones por las cuáles se consi-dera importante el estudio de los subtiposgenéticos. La extraordinaria variabilidad gené-tica del VIH puede tener relevancia biológicapara su patogenicidad, transmisibilidad, diag-nóstico, tratamiento antiviral y diseño devacunas. Algunos trabajos han sugerido dife-rencias entre ellas en patogenicidad, transmi-sibilidad y regulación genética. Sin embargo,aún no hay estudios definitivos a este respectoy las diferencias biológicas entre subtiposnecesitan ser clarificadas. Recientemente, enla 13th Conferencia en Retrovirus e


están en el virus de forma natural. Ello podríaconducir a una susceptibilidad reducida deesas variantes virales a esos fármacos, o bien ala selección de nuevos vías de adquisición deresistencia, como se ha demostrado para cier-tos fármacos. Incluso podrían acelerar la apa-rición de la resistencia. Ello comprometería la eficacia terapéutica deestos antirretrovirales en pacientes infectadoscon subtipos no-B. Se sabe que algunos subti-pos pueden seguir distintas rutas de resistenciaque las descritas para los B, mostrando dife-rencias en el uso de codones en sitios críticosde resistencia para ciertos fármacos.Recientemente se ha publicado en subtiposno-B cambios que aparecen en posiciones noasociadas a resistencias en subtipos B y quepodrían modular la misma.

do cómo la variabilidad genética de las cepaspuede afectar a la susceptibilidad a drogasanti-VIH. Así, se ha visto que aislados delgrupo O y del VIH-2 presentan resistencianatural a los inhibidores de la RT no análogosde nucleósido. Existen estudios donde se haobservado pequeñas diferencias de susceptibi-lidad a distintos fármacos antirretroviralesentre subtipos del VIH-1. Sin embargo, numerosos estudios han demos-trado la existencia de un alto grado de muta-ciones en posiciones del gen de la proteasaviral, gen diana de los fármacos inhibidores deproteasa, asociadas con resistencia a dichosfármacos en pacientes naive infectados porsubtipos no-B. Además, se sabe que dichospolimorfismos o mutaciones naturales no apa-recen tras la toma del antirretroviral, sino que

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TIPO GRUPO SUBTIPOS

HIV-1 M 9 (A,B,C,D,F,G,H,J,K)

21 CRFs1: 01 (A,E,U)02 (A,G,U)03 (A,B,U)

04-cpx (A,G,H,K,U)05 (D,F,U)06 (A,G,J,K,U)07 (B',C,U)08 (B',C,U)09 (no publicado)10 (C,D,U)11 (A,CRF01,G,J,U)12 (B,F)13 (A,CRF01,G,J,U)14 (B,G)15 (CRF01,B)

16 (A, D)17 (no publicado)18 (A,F,G,H,K,U)19 (ADG)

Múltiples URF2

O 5 (I, II, III, IV, V)

N --

Ta b l a 1 . C l a s i f i c a c i ó n d e l V I H

HIV-2 -- 8 (A-H)

1CRFs, Formas recombinantes circulantes (http://hiv.web.lanl.gov/CRFs/CRFs.html)2 URF, Formas recombinantes únicas


Ya se ha descrito que esos polimorfismos natu-rales en la proteasa viral podrían disminuir labarrera genética para alcanzar resistencia aciertos inhibidores de proteasa, modificar lacapacidad replicativa del VIH y las afinidadesde unión del virus a los fármacos.

Aún se desconoce si los polimorfismos en losgenes diana de los fármacos en uso presentesen subtipos no-B tendrán un gran impacto clí-nico, dificultando su eficacia en pacientesinfectados por esas variantes. En ese caso, elsubtipo del VIH-1 podría ser un factor a teneren cuenta a la hora de elegir un primer régi-men terapéutico. Algunos estudios apuntan aque la respuesta a la terapia antirretroviralsería similar en los pacientes, independiente-mente del subtipo que los infecte, al menos acorto plazo. Sin embargo, otros trabajos sugie-ren una peor respuesta virológica a inhibido-res de proteasa y menor recuperación delnúmero de linfocitos CD4 en personas infec-tadas por ciertos subtipos no-B. Se requierenmás estudios para conocer si las terapiasactuales serán igualmente eficaces en pacien-tes infectados por subtipos no-B del VIH-1 alargo plazo.Cada vez se está dando más importancia aentender mejor la genética y biología de lossubtipos no-B del VIH-1, no sólo por la apor-tación a nivel epidemiológico, sino tambiénpor sus implicaciones clínicas y biológicas.Así, la variabilidad genética y la presencia desubtipos y recombinantes del VIH-1 puedeinfluir en diversos procesos del ciclo viral, en

la capacidad replicativa del virus, en respues-ta a fármacos, en la selección de distintas víasde resistencia y en el tiempo de adquisiciónde la misma. Además, su prevalencia es cre-ciente en EEUU y en Europa, incluyendoEspaña. Por todo lo antes expuesto, es importante lacaracterización genética del virus para com-prender mejor la epidemia de VIH, su distri-bución y dinámica. Sería un gran error olvidarestas cepas y su papel en la epidemia, ya quecausan la mayor parte de los 40 millones deinfecciones por VIH a escala mundial.Además, la identificación y estudio genéticode los subtipos nos conduce a conocer losprincipales patrones de infección en cadaregión y el patrón evolutivo del virus, alpoderse generar nuevas cepas del virus conpropiedades biológicas alteradas. Se requierenensayos clínicos a largo plazo bien diseñados,que incluyan un número representativo depacientes infectados por cada uno de los dis-tintos subtipos no-B del VIH-1 o por las cepasrecombinantes mayoritarias. Así se conoceríasi los subtipos muestran diferencias a largoplazo en la respuesta terapéutica con los dis-tintos regímenes empleados. Con ello se opti-mizarían las terapias en países donde esascepas son endémicas. Por todo ello, resultaesencial promover estudios que ayuden aentender las consecuencias epidemiológicas,diagnósticas y clínicas de la presencia de estossubtipos y recombinantes prevalentes en lapandemia.

Fig.1. Distribución global de los diferentes subtipos y formas recombinantes del VIH-1.


NUEVOS FARMACOS EN DESARROLLO

Los nuevos fármacos en desarrollodeben tener una serie de característicaspara su posible comercialización. Debenser mejor tolerados, con un númeromenor de pastillas, mejor posología ycon menos efectos secundarios a medioy largo plazo. Además de poder mejoraraspectos como ser activos frente a virusresistentes a los medicamentos comer-cializados actualmente y que penetrenadecuadamente en los reservorios.

Entre los numerosos medicamentos enestudio los que llevan más desarrollo sonlos siguientes:

- NRTIs/NtRTIs (inhibidores de la trans-criptasa inversa nucleósidos o nucleóti-dos): SPD 754 (DOTC), Amdoxovir(DAPD), Reverset, Racivir (± FTC),SN1212, Compound X- NNRTIs (inhibidores de la transcriptasainversa no nucleósidos): TMC125,GW678248 (prodrug = GW695634),TMC278, BILR 355 BS, CSIC,DAPY/DATA, UC781, TMC120 (comomicrobicida)- Inhibidores de la proteasa:TMC114,GW0385.- Inhibidores de la entrada: Aplaviroc,Maraviroc, Vicriviroc, BMS-488043,TNX-355, NB-2, NB-64-Inhibidores de la integrasa

NUEVOS FÁRMACOS EN DESARROLLO YVACUNAS TERAPÉUTICAS

Felipe García

Unidad de Investigación en Inmunopatogenia del VIH. Servicio de Enfermedades Infecciosas.

IDIBAPS, Hospital Clínic, Universidad de Barcelona.

Correspondencia: Dr. Felipe García, Servicio de Enfermedades Infecciosas,

Hospital Clínic, Villarroel, 170, 08036 Barcelona, Spain.Phone: 34-93-22755586, FAX: +34 -93-4514438,

E-mail: [email protected]

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INHIBIDORES DEL CORRECEPTOR CCR5

A pesar del importante número de medi-camentos actualmente comercializados(unos 20), todos ellos pertenecen a tresfamilias de fármacos. Son los llamadosinhibidores de la transcriptasa inversa,

inhibidores de la proteasa e inhibidoresde la fusión (que fueron la última familia

comercializada). Desde el conocimientoen 1995 de la existencia de unos corre-ceptores de entrada del VIH que erannecesarios para la entrada del VIH a lacélula (los más importantes son CCR5 yCXCR4), se postuló la posibilidad dedesarrollar fármacos que pudieran utili-zarse inhibiendo la entrada mediante elbloqueo de estos correceptores. Se han desarrollado varios inhibidores,que están en fases más o menos avanza-das de desarrollo, como aplaviroc, vicri-viroc y maraviroc. Los tres poseen graneficacia in vitro. Los ensayos con aplavi-roc y vicriviroc se han interrumpido porla aparición de efectos secundarios.

En un número reciente de NatureMedicine aparecen los resultados obte-

nidos con maraviroc en monoterapiadurante diez días en dosis que oscilaronentre 25 mg y 300 mg, que se adminis-traron en regímenes de una o dos vecesal día. Se hicieron dos estudios con 63pacientes en total, en los que se habíarealizado una evaluación previa paraconfirmar la ausencia de virus CXCR4.La máxima reducción de la carga viralfue de >1,6 log10 copias/ml en todas lasdosis de >100 mg dos veces al día.

En estos ensayos destacan dos preocupa-ciones. Primero, el riesgo de efectossecundarios, que fueron principalmentecefalea, astenia, mareo, gingivitis y náu-seas. Segundo, el riesgo de que en algu

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nos pacientes, el virus salte a un tropis-mo X4 con el empeoramiento del pro-nóstico que esto significa. Se vio que endos pacientes de los 63 había un cambioa virus de tropismo dual (R5/X4), en unpaciente de forma transitoria y en el otromantenida. Los autores concluyen queestos datos son una prueba de conceptode que los antagonistas de CCR5 puedendesempeñar un papel como tratamientoantirretroviral en una nueva diana.

VACUNAS TERAPÉUTICAS

La recuperación inmunológica de la res-puesta frente al VIH también se ha inten-tado mediante la vacunación terapéuti-ca. En general, la capacidad de las vacu-nas utilizadas para aumentar la respues-ta inmunitaria ha sido muy limitada y losresultados de los trabajos descorazona-dores. Una de las vacunas terapéuticas másestudiadas ha sido el Remune. Esta esuna vacuna de un virus completo inacti-vado en la que la proteína de la envuel-ta le ha sido quitada durante el procesode inactivación que ocurre para su sínte-sis. Se ha adminitrado a más de 3000personas que tenían un virus controladocon tratamiento antirretroviral. Los resul-tados mostraron que era capaz de indu-cir respuestas helper específicas a gag aveces muy potentes. Sin embargo, enestos estudios no se observó una capaci-dad de control inmunológico de la repli-cación viral. El estudio que mejordemuestra la capacidad de una vacunaterapéutica de incrementar la inmunidadespecífica de forma eficaz para el controlde la replicación viral ha sido la utiliza-ción de una vacuna de células dendríti-cas (CD) en el modelo animal con infec-ción por el SIV (SIVmac251). En este tra-bajo se efectuaron 4 inmunizaciones concélulas pulsadas por el mismo virusdurante un periodo de 8 semanas arazón de cada 15 días. En la mayoría delos animales inoculados (7/10) se produ-jo una disminución significativa en lacarga viral plasmática a partir de la ter-cera inmunización y de manera sosteni-da, es decir, durante las 34 semanas delestudio. Se produjo una disminución deentre 50 y 1000 veces, en la carga deDNA SIV y RNA SIV en sangre periférica,respectivamente. El descenso de la cargaviral y el consecuente aumento del

recuento de CD4 fue acompañado de unincremento en los niveles de la inmuni-dad específica. A pesar de estos increí-bles resultados, un ensayo clínico, reali-zado en 12 pacientes con infección cró-nica en tratamiento antirretroviral desdeestadios tempranos de la infección, convacuna de células dendríticas pulsadascon virus autólogo inactivado por calorha ofrecido resultados mucho másmoderados.

En este estudio en pacientes tratados, enuna primera interrupción del tratamiento18 meses antes de recibir la primeradosis de vacuna se realizaron 3 plasma-féresis en el que se extrajeron 1800 cc deplasma. La mediana de carga viral de lospacientes durante las plasmaféresis fuede 27,000 copias/ml. Posteriormente seinactivó el virus mediante calor y se con-centró mediante ultracentrifugación en1cc, todo en condiciones de buena prác-tica clínica (GMP). Recibieron un esque-ma de 5 dosis subcutáneas cada 6 sema-nas. La primera dosis era un control deCD sin pulsar. Cada vacuna pulsada con-tenía 2 x106 CD, pulsadas con 5 virionespor célula en la 1ª inmunización y 3viriones/CD en las posteriores vacuna-ciones.

En general, los resultados mostraron quefue una vacuna que no provocó efectosadversos importantes, ya que sólo en 3de las 60 dosis administradas (5%) seprodujo una mínima reacción adversa.Esta vacuna fue capaz de controlar par-cial y transitoriamente la replicaciónviral, lo que se asoció con un incremen-to transitorio, pero significativo de la res-puesta linfoproliferativa al Ag P24 delVIH, y con los cambios en la respuestaCTL específica para el VIH en periferia yen las células CTL en tejido linfático. Apesar de estos resultados moderados hay

que tener en cuenta que la dosis de antí-geno utilizada en el ensayo en humanosfue 1000 veces inferior a la utilizada enmacacos, por lo que son necesarios nue-vos ensayos con una mayor dosis de antí-geno. Si estos resultados se confirmansugerirían que el defecto del controlinmunológico de la infección por VIHpodría ocurrir por alteraciones en la fasede inducción de la respuesta inmunoló-gica.

Existen otros ensayos con vacunas comolos realizados con ALVAC que es unavacuna que lleva como vector uncanarypox recombinante. Kinloch et al.presentaron recientemente unos resulta-dos muy esperados del estudio QUEST.Este estudio internacional se realizó enpacientes que comenzaron tratamientodurante la infección aguda. Después deuna media de 2 años de control virológi-co, se aleatorizaron a 79 pacientes arecibir inmunización con ALVACVcP1452, ALVAC más Remune, o place-bo. Después de 24 semanas del períodode inmunización, el TARGA fue inte-rrumpido. No hubo diferencia entre losgrupos en las dinámicas de rebote viral oen las cifras de carga viral 24 semanasdespués de la interrupción del tratamien-to.

A pesar de estos resultados el desarrollode vacunas terapéuticas es un camponecesario de investigación para el inten-to de mejora de la calidad de vida


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revista fit marzo 2006 - SIDA STUDI