REVISTA GRUPO DE ESTUDIO EPILEPSIA 05

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COMITÉ EDITORIAL

José Ángel Mauri LlerdaCoordinador del Grupo de Epilepsia de la SEN

Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza

Rosa Ana Saiz DíazVocal del Grupo de Epilepsia de la SEN

Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Jerónimo Sancho RiegerVocal del Grupo de Epilepsia de la SEN

Consorcio Hospital General Universitario. Valencia

Javier Salas PuigVocal del Grupo de Epilepsia de la SEN

Hospital Vall d´Hebron. Barcelona

2 - Editorial

3 - Resonancia magnetica en epilepsia:diferentes técnicas de exploraciónS. Sarria Estrada

7 - Los fármacos antiepilépticos de segunday tercera generación ¿están cambiandoel tratamiento de las epilepsias?J. Salas Puig

12 - Los nuevos fármacos antiepilépticosen la mujerP. Fossas Felip

16 - Utilización de los nuevos fármacosantiepilépticos en el niño M. Raspall Chaure

20 - Nuevos fármacos antiepilépticosen situaciones de UrgenciasM. Toledo Argany

24 - Experiencia clínica con rufinamidaen epilepsia infantilJ. J. García Peñas

N.º 5 • Noviembre 2010

indice

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En este número de la Revista de epilepsia del grupo dela Sociedad Española de Neurología, se ha pretendidohacer una actualización de algunos de los temas máscandentes y que suelen ser motivo de controversia enlos foros de expertos nacionales e internacionales.

La neuroimagen ha supuesto uno de los grandes avan-ces en el conocimiento de la epilepsia. Concretamente,la resonancia magnética ha aportado grandes benefi-cios al diagnóstico de epilepsias focales, gracias al de-sarrollo de diferentes secuencias capaces de detectaralgunas lesiones específicas de la epilepsia. La Dra.Sarria nos ofrece una actualización de las secuenciasmás utilizadas en epilepsia y su utilidad.

Por otro lado, la aparición de los nuevos fármacosantiepilépticos ha aportado mejoras evidentes en lacalidad de vida en los pacientes con epilepsia. Sinembargo, el gran número de principios activos queexisten ha suscitado la posible denominación de unatercera generación de nuevos fármacos antiepilépti-cos. El Dr. Salas Puig realiza una disquisición sobre lasaportaciones de los diferentes fármacos y la utilidad desubclasificarlos en clásicos o nuevos.

Por último, la rápida incorporación de los nuevos prin-cipios activos para la epilepsia al mercado hace que,en ocasiones, no se haya podido valorar su seguridady eficacia en algunas poblaciones especiales. Así, laDra. Fossas realiza una revisión exhaustiva de las con-

secuencias del uso de los nuevos fármacos antiepilép-ticos en la mujer desde la edad fértil hasta la menopau-sia. El Dr. Raspall, por su parte, explica la realidad so-bre el uso de estos mismos principios activos en elniño, aun cuando muchos de ellos tienen su uso res-tringido en la edad pediátrica. El firmante defenderá eluso de los nuevos FAE en situaciones de urgencia,intentando ampliar el uso de las formas de presenta-ción de algunos de éstos por vía intravenosa.

El Dr. García Peñas nos ofrecerá una discusión sobrelas ventajas e inconvenientes del uso de rufinamida enla población infantil, y en qué casos considerarla comotratamiento.

Este número ha sido realizado por cada uno de losautores con la mayor dedicación, para intentar resumirde la mejor manera algunos de los temas de actualidaden la epilepsia, con la expectativa de que entusiasmeal lector y que, con ello, se refuerce la calidad científi-ca de esta publicación.

Manuel Toledo ArganyUnidad de Epilepsia. Servicio de Neurología

Hospital Universitario Vall d´Hebron

editorial

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Introducción

La resonancia magnética es, actualmente, el méto-do de elección para la exploración de pacientes conepilepsia. Es el método más sensible, más comple-to y más versátil, y logra diagnosticar el 15-30% delas lesiones causantes de crisis1. Una sola máquinaen un mismo momento de exploración puede apor-tar información sobre la anatomía cerebral, así co-mo una visión metabólica y funcional del cerebro.

En los últimos años, la aparición de nuevas técnicasde resonancia magnética ha generado un importan-te impacto en el estudio de la neuroimagen en la epi-lepsia. Esos avances incluyen desarrollos en los sis-temas de gradiente, en secuencias de pulsos y en lasantenas. El desarrollo en los sistemas de gradientesprovee de rapidez en los tiempos de adquisición yde superior amplitud en los gradientes; la utiliza-ción de mejores antenas mejora significativamentela definición de las imágenes, en particular las es-tructuras más superficiales. Los avances en se-cuencias de pulso incluyen el uso de técnicas fasto turbo-spin-eco, basadas en el concepto de adqui-sición rápida. Otro avance incluye secuencias dealta resolución 3D en orientación oblicua siguien-do el eje del hipocampo. De la misma forma, hay

mejoras en la relación señal-ruido considerablescon la utilización de altos campos magnéticos7.

Técnicas cualitativas:estudio morfológico cerebral

El estudio morfológico cerebral por resonanciamagnética debe ser realizado con una técnica rigu-rosa. Los cortes deben ser realizados en los tres pla-nos del espacio en función de un plano axial dereferencia utilizando el plano bi-hipocámpico paraobtener una visión más anatómica y reproducible.Las secuencias básicas utilizadas en un estudio deepilepsia incluyen secuencias potenciadas en T1, T2en el plano axial, T1 en inversión recuperación (IR)y FLAIR en el plano coronal, realizadas perpendicu-larmente al eje longitudinal del hipocampo, ysecuencias complementarias en T2 eco gradiente yT1 postgadolinio, con un espesor de corte máximode 4 mm y de matriz de 5128. Las imágenes potencia-das en T1 (spin-eco, inversión recuperación) permi-ten estudiar las anomalías morfológicas del cerebro,en tanto que las imágenes en T2 (spin-eco, FLAIR)detectan patologías que aumentan la concentraciónde agua en el parénquima (tumor, infección, isque-mia, edema, etc.) o de un proceso cicatricial de glio-sis. Para la búsqueda de depósitos de hemosiderina

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Resonancia magnética en epilepsia:

diferentes técnicasde exploración

Silvana Sarria EstradaNeurorradióloga, Hospital General Vall d'Hebron, Barcelona

01 epilepsia 11/11/10 15:35 Página 3

(postraumático, malformaciones vasculares, etc.)y de estigmas de lesiones epileptógenas, se utilizansecuencias de susceptibilidad magnética (SWI). Laadquisición volumétrica en cortes finos en 3D coninversión-recuperación y la reconstrucción en lostres planos del espacio a partir de estas imágenesfacilitan la valoración de trastornos de la migracióny de la giración. La inyección de gadolinio intrave-noso se reserva para la caracterización de ciertasanomalías tumorales o malformaciones vasculares.

La secuencia DIR, (double inversion recovery) em-plea dos pulsos de inversión que anulan la señal dellíquido cefalorraquídeo y de la sustancia blancanormal, y que permiten la visualización del ribetecortical con minimización del efecto del volumenparcial. Esta técnica busca identificar lesiones deseñal anormal en pacientes con lesiones adquiridasy malformaciones corticales. Por lo tanto, el DIR esuna técnica cuantitativa de resonancia magnéticautilizada para caracterizar el foco, y puede contri-buir a la evaluación prequirúrgica9.

Técnicas cuantitativasen resonancia magnética

Volumetría

Las técnicas de volumetría cuantitativa se han utili-zado desde hace una década para aumentar la sensi-bilidad de la resonancia magnética para detectar dis-cretas pero significativas asimetrías de volumeninvisibles con un examen puramente cualitati-vo10,11,12. Los diferentes estudios realizados con estatécnica se han centrado en calcular los volúmenes delhipocampo, amígdala y del córtex entorrinal (su loca-lización es anterior al giro ventral parahipocampalventral a la amígdala y al hipocampo)13. Sin embar-go, hay otros estudios que también calculan los volú-menes del tálamo, cuerpos mamilares, fornix, nú-cleos lenticulares y núcleos caudados14, enfatizandoque el daño fuera del hipocampo debe también serevaluado en pacientes con sintomatología de epilep-sia del lóbulo temporal. La volumetría necesita laadquisición de 3D en T1 para medir el volumen de lasregiones de interés y producir imágenes con una ex-celente definición anatómica, con voxels típicamen-te de 0,9 mm3. Después de contornear corte por cor-te el córtex entorrinal, el hipocampo y la amígdala, serealiza un cálculo volumétrico por el ordenador, cal-culando un índice de asimetría. Esta técnica permiteponer en evidencia una diferencia de volumen signi-ficativa entre las dos formaciones hipocámpicas,

correlacionando, bien con la pérdida de neuronashipocámpicas, o particularmente en la subrregiónCA1 y la pérdida de volumen del córtex entorrinalhomolateral al foco epiléptico que se correlaciona asu vez con la atrofia hipocampal homolateral13.

Mapas de tiempo de relajación de T2y transferencia de magnetización

Son pocos los estudios que se han realizado utili-zando esta técnica. Los más satisfactorios sugierenuna mejor sensibilidad que el reporte visual de T215.

Una aproximación de los tiempos de relajaciónpuede ser obtenida usando 2 ecos. La señal de in-tensidad es calculada píxel por píxel utilizando unROI (region of interest) ubicado en la formaciónhipocampal y amígdala, y evitando el volumen par-cial con el líquido cefalorraquídeo. Con esta técnicase ha determinado que los incrementos en los tiem-pos de relajación de T2 del hipocampo se corre-lacionan bien con la pérdida neuronal y la gliosis15.

La imagen por contraste de transferencia de mag-netización se ha utilizado como complemento delas secuencias potenciadas en T2 para la determi-nación del grado de gliosis en pacientes con epilep-sias postraumáticas, y puede tener valor para pre-decir la intratabilidad de las convulsiones en esoscasos, y así decidir un mejor tratamiento quirúrgi-co de pacientes al resecar la cicatriz gliótica visiblecon la técnica de transferencia de magnetización16.

Técnicas avanzadasen resonancia magnética

Técnica de difusión:coeficiente de difusión aparente

La resonancia magnética de difusión es una técnicano invasiva que identifica diferencias en la variaciónde las características de la difusión de compartimen-tos intra y extracelular, y el intercambio de agua a tra-vés de membranas permeables basado en la activa-ción de movimientos brownianos de las moléculas deagua17. El aporte de esta técnica radica en que en elestado ictal o periictal se produce una reacción ede-matosa cerebral que puede comenzar con un edemavasogénico, con un edema citotóxico, o con una com-binación de los dos, que generalmente se resuelveentre los 7 y 9 días. Si los mecanismos de autorregu-lación no son mantenidos, finalmente puede dejaruna necrosis neuronal aguda con muerte celular18.

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à S. Sarria Estrada


Los estudios realizados con difusión indican que enel estado periictal o postictal temprano, el ADC tienepotencial como indicador cuantitativo para detectardaño celular regional inducido por las convulsiones.La utilización de la difusión en el periodo interictalha sido evaluada en varios estudios donde parece serun método prometedor para confirmar la lateraliza-ción de pacientes con epilepsias parciales18; sin em-bargo se requieren más estudios para establecer loslímites y la utilidad de esta técnica.

Tensor de difusión

La imagen de tensor de difusión (DTI) es una nue-va técnica de imagen que permite la visualizaciónno invasiva de la arquitectura del tejido cerebral, ylogra la detección y el examen de la composición,integridad y orientación de las fibras de sustanciablanca que no son evaluadas en resonancia magné-tica convencional. El DTI puede ayudar a la caracte-rización y medida de la difusibilidad del transportede moléculas de agua por promedios de un efectivotensor de difusión. Esa medida simétrica de tensorcontiene información útil acerca de la microestruc-tura y arquitectura del tejido.

La magnitud (difusibilidad) y direccionalidad (ani-sotropía) del desplazamiento molecular por difu-sión puede ser identificada usando DTI. El incre-mento de la difusibilidad puede estar relacionadocon la pérdida neuronal y la fracción de anisotropíarefleja la asimetría del movimiento de líquido. Elmovimiento de partículas de agua en el cerebro seda en el sentido de los axones o capas de mielina.Cuando hay daño neuronal o de las capas de mieli-na, la fracción de anisotropía disminuye debido aque el líquido puede moverse en otras direccionesdiferentes al sentido de los axones19. Recientemen-te, el DTI y la tractografía han sido aplicados paralos estudios de epilepsia y se han demostrado cam-bios en los tejidos de sustancia gris y sustancia blan-ca20,21,22, al observarse un incremento de la difusibi-lidad promedio y una disminución de la fracción deanisotropía en la amígdala, el hipocampo y el tála-mo del lado del foco epileptógeno. En otros estu-dios, muestran alteraciones en otros tractos comoel fascículo uncinado, fornix y cíngulo23.

Espectroscopia

La espectroscopia por resonancia magnética (RME)se basa en los mismos principios físicos de la reso-nancia magnética por imágenes. Es un método noinvasivo de análisis bioquímico donde se utiliza téc-

nicas de uni o multivóxel que dan información so-bre la disfunción o pérdida neuronal que puede sermedido en la sustancia blanca y los ganglios ba-sales incluyendo tálamo, putamen, córtex insular,hipocampo y cíngulo24. El uso de RME permite laevaluación de la integridad y la función de las neu-ronas midiendo el N acetil-aspartato (NAA), unbiproducto normal del metabolismo celular neuro-nal. El NAA es un marcador de la disfunción celu-lar neuronal y no de la pérdida de volumen. Otrosmetabolitos que pueden ser usados en esta técnicaincluyen colina (marcador de recambio de mem-branas), creatina (intermediario del metabolismoenergético), lactato (indicador de metabolismo anae-robio), GABA, glutamato y glutamina.

Durante una crisis convulsiva, se incrementa el lac-tato en el lóbulo epileptógeno y permanece elevadopor algunas horas25. Sin embargo, esta alteraciónpuede mantenerse por meses y ser el reflejo de undaño estructural y no sólo de una alteración transi-toria del balance energético26. Los estudios RMEproveen de una importante información sobre la lo-calización y lateralización de la zona epileptogénica.

Perfusión con técnica de ASL(arterial spin labeling)

La RM perfusión por arterial spin labeling o mar-caje de spin arterial utiliza el agua de la sangre arte-rial marcada electromagnéticamente como un tra-zador difusible para medir el débito sanguíneocerebral de manera no invasiva. La perfusión ASLes capaz de cuantificar el flujo sanguíneo cerebrallocal por medio de medidas del flujo de sangre arte-rial marcada dentro de la región a estudiar. Existendos técnicas del marcaje de los espines, la marca-ción continua (CASL: continuous arterial spin la-beling) y la marcación pulsada (PASL: pulsed arte-rial spin labeling)27. Esta ultima técnica reduce loserrores de cuantificación del flujo sanguíneo cere-bral. Los estudios de RM de perfusión con ASL estánorientados a determinar si es una herramienta útilpara localizar el foco epileptógeno28. En muchos delos estudios realizados con esta técnica, lo que sebusca es determinar las asimetrías interictales quepuedan estar relacionadas con hipoperfusión inte-rictal o una hiperperfusión en los casos ictales29.

Resonancia funcional

La técnica de RM funcional es un estudio no inva-sivo que utiliza los principios generales que relacio-nan estrechamente la actividad neuronal con el

Resonancia magnética en epilepsia: diferentes técnicas de exploración ß



metabolismo y el flujo sanguíneo. Esta técnica uti-liza la señal obtenida en secuencias T2 eco gradien-te dependiente del nivel de oxigenación sanguínea(BOLD), aunque otras técnicas como la perfusióncon contraste también han sido utilizadas. El con-traste BOLD es producido por el incremento en laseñal inducida por el alto nivel de desoxihemoglo-bina (sustancia paramagnética) durante la activi-dad neuronal en los vasos arteriales y venosos. Lasaplicaciones de la RM funcional en la epilepsiaestán orientadas a la lateralización del lenguaje y almapeo, a la valoración de la función memoria y ala localización de cambios de perfusión cerebralictales e interictales, prometiendo ser un útil ins-

trumento en la investigación de la fisiopatología deltejido epileptogénico30.

Conclusión

El uso de la resonancia magnética ha mejorado lacomprensión, el diagnóstico y el manejo de los pa-cientes con epilepsia. La resonancia magnéticamuestra una gran versatilidad combinando el estu-dio anatómico y funcional con la ventaja de ser unatécnica flexible, fiable, reproducible y bien tolera-da por los pacientes, y también con un gran poten-cial clínico y en la investigación en la epilepsia.

à S. Sarria Estrada

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Bibliografía


Resumen

Desde el año 1990 hasta el año 2009, se han comer-cializado en nuestro país doce nuevos fármacosantiepilépticos. Se exponen los comentarios sobresu utilización inicial y su situación actual en nuestroarsenal terapéutico. Algunos como vigabatrina y fel-bamato tienen una utilización muy restringida debi-do a sus efectos adversos. Otros como tiagabinaprácticamente no se utilizan como antiepilépticos,en parte debido a su débil eficacia. Otros comolamotrigina y topiramato siguen utilizándose a pesarde su perfil de efectos adversos. Oxcarbacepina esun nuevo antiepiléptico con perfil similar a uno delos clásicos más utilizados, carbamacepina, perocon una efectividad mejorada gracias a un menorporcentaje de efectos adversos. Levetiracetam es elnuevo antiepiléptico más utilizado debido, en parte,a su amplio espectro de acción y a su formulaciónintravenosa. Finalmente los más nuevos en nuestropaís como lacosamida, rufinamida y zonisamida tie-nen sus indicaciones todavía por definir. Son nece-sarios más estudios comparativos con un tiempo deseguimiento suficiente, sobre todo en terapia inicial

con síndromes epilépticos específicos y en situacio-nes de urgencia, incluido el estado de mal epilépti-co, con el fin de definir la efectividad de los fárma-cos de segunda y tercera generación a largo plazo.

Aproximadamente dos décadas después del iniciode la utilización del primer nuevo fármaco antiepi-léptico, vigabatrina (VGB), es adecuado reflexionarsobre el hecho de si los nuevos fármacos antiepilép-ticos han supuesto un cambio importante y eviden-te, tanto en el momento de utilizarlos como trata-miento de inicio, como al emplearlos en politerapia.

Los inicios de VGB, comercializada en España en1990, en ocasiones fueron espectaculares, ya quepacientes, hasta el momento mal controlados enpoliterapia, fundamentalmente afectados de unaepilepsia focal farmacorresistente criptogénica osintomática, fueron controlados y alcanzaron unasituación libre de crisis y aparentemente sin efec-tos adversos. La utilización de VGB indujo muchassorpresas agradables en este sentido. Sin embargo,pronto se detectó un porcentaje bajo pero no des-preciable de reacciones adversas de tipo psiquiá-trico, con aparición, en algunos casos, de episo-


Los fármacosantiepilépticos de segunday tercera generación ¿están cambiando el tratamiento de las epilepsias?

Javier Salas PuigServicio de Neurología. Universidad Autónoma de Barcelona. Hospital Universitario Vall d'Hebron. Barcelona

Este artículo corresponde a la ponencia desarrollada con el mismo título en el XXV SeminarioNacional Neurológico de Invierno de Candanchú, celebrado en abril de 2010 y supone solamentela opinión del autor, expuesta en dicha reunión.


dios psicóticos que solían necesitar tratamientocon neurolépticos y, por supuesto, la suspensióndel fármaco. Con la experiencia de varios trabajos,se postuló que aproximadamente el 5% de lospacientes tratados padecían este tipo de alteracio-nes de la conducta consideradas graves. También,prácticamente desde los primeros estudios realiza-dos en la población infantil, se subrayó el efecto deVGB sobre un tipo especial de crisis: los espasmosinfantiles. De esta forma, incluso actualmente di-cho fármaco se considera adecuado para el trata-miento del síndrome de West, especialmente en elcontexto de una esclerosis tuberosa.

Desgraciadamente, la alarma saltó al escenario aldescribirse inicialmente casos aislados de afecta-ción campimétrica, con disminución concéntricadel campo visual que se relacionaba con las lesio-nes vacuolares descritas en la sustancia blancacerebral en modelos animales antes de la comer-cialización del fármaco. En la actualidad, este efec-to adverso, no descrito hasta entonces con fárma-cos antiepilépticos, que afecta entre al 30 y al 60%de los pacientes, ha frenado la indicación de VGB,a pesar de tener un potente efecto antiepiléptico,sobre todo en pacientes con epilepsia focal concrisis parcial. Por otro lado, VGB, al ser fármacoagonista gabérgico puro, está contraindicado enpacientes con epilepsias generalizadas, sobre todolos que cursan con ausencias y/o crisis mioclóni-cas, ya que puede aumentar este tipo de crisis.

Tres años más tarde, en nuestro país, aparecía unnuevo fármaco, la lamotrigina (LTG). Los estudiosprecomercialización demostraron una eficacia supe-rior al placebo en los pacientes afectados por unaepilepsia focal previamente farmacorresistente. Deforma inmediata, el análisis de estos datos demos-traba una mayor eficacia en los pacientes con crisissecundariamente generalizadas, y este hecho indujoa pensar que podía ser un fármaco también eficaz encrisis generalizadas. Los mecanismos de acción y laeficacia en pacientes con respuesta fotoparoxísticaapoyaron esta sospecha, y ya en los primeros añosse diseñaron estudios, tanto en pacientes con epilep-sia focal, como en pacientes con diversos tipos deepilepsia generalizada, que abarcaron epilepsias ge-neralizadas idiopáticas, sobre todo ausencias infan-tiles, y epilepsias generalizadas criptogénicas y sin-tomáticas, sobre todo síndrome de Lennox-Gastaut.En estas situaciones la LTG demostró eficacia.

Sin embargo, desde los primeros estudios, se obser-vó un porcentaje demasiado elevado de reacciones

alérgicas cutáneas graves o muy graves que inclusoprovocaron casos de letalidad. Prácticamente desdeel inicio ya se señaló que el factor de riesgo más im-portante era la combinación de valproato con LTG yel inicio poco escalonado del tratamiento con LTG.

También se observaron reacciones psicóticas gra-ves y muchas de ellas se relacionaron con el con-trol de las crisis, al aparecer incluso a dosis bajasde LTG en pacientes que ya sufrían crisis duranteaños y obtener así un control total de las crisis gra-cias al tratamiento con el nuevo fármaco, postulán-dose un mecanismo de “normalización forzada”.

Numerosos fueron los estudios con LTG y prontofue considerado un nuevo fármaco de amplio es-pectro, en situación de competir incluso en las epi-lepsias generalizadas, al mostrarse como alternati-va a valproato. Desgraciadamente, pocos estudioscompararon valproato con lamotrigina como tera-pia de inicio en pacientes con crisis generalizadas(ausencias, mioclonías o tónico-clónicas), de talforma que no se pudo demostrar la apetecible su-perioridad o igualdad entre ambos tratamientos.Años más tarde, diversos estudios bien realizadoscomo el estudio SANAD han considerado que elvalproato sigue siendo superior en eficacia a laLTG en los casos de epilepsias generalizadas, so-bre todo idiopáticas1. Además, algunos pacientescon epilepsia mioclónica juvenil ven incrementa-das las crisis mioclónicas sin que, por el momento,podamos distinguir qué pacientes tienen riesgo deaumento de este tipo de crisis, ya que otros casostienen bien controladas las crisis y que la LTGsupone una alternativa terapéutica válida.

Durante varios años, la LTG se consideró el fárma-co de elección en la mujer, sobre todo en edad fér-til, ya que se describieron varios casos de pacien-tes con epilepsia tratadas con valproato con efec-tos adversos que abarcaban, desde aumento depeso, hasta el síndrome de ovario poliquístico, conuna excelente respuesta al sustituir el tratamientopor LTG y revertir los efectos adversos con un con-trol total de las crisis. Sin embargo, pronto se ob-servó la disminución de los niveles de LTG y delefecto antiepiléptico al utilizar anticonceptivosorales y también durante el embarazo, lo cual difi-culta el control de las crisis en algunas pacientescon diferentes tipos de epilepsia.

En metanálisis comparativos con otros nuevos fár-macos, la LTG siempre ha aparecido como un fár-maco con algunos efectos adversos graves como la


à J. Salas Puig


reacción cutánea grave, aunque, afortunadamente,la proporción ha disminuido al identificar los fac-tores de riesgo ya señalados; con algunos efectosmenos graves pero relativamente frecuentes comocefalea o insomnio, los cuales pueden mejorar alcambiar el esquema terapéutico dando mayor do-sis por la mañana o disminuyendo la dosis total delfármaco; con relativamente poca eficacia ya queen ensayos clínicos iniciales se emplearon dosisque ahora consideramos bajas (100-150 mg al día).

La LTG también se utilizó en varios estudios comotratamiento de las epilepsias del paciente mayor oanciano, demostrando, en general, un buen índicede eficacia con pocos efectos adversos2.

Sigue siendo un fármaco de elección en muchos pa-cientes. Tiene a su favor un buen índice de efectivi-dad y unos efectos adversos bien conocidos. No estáindicada en el síndrome de Dravet ya que se demos-tró un aumento de las crisis mioclónicas. Es necesa-rio iniciar con dosis bajas y efectuar correctamentela escalada de dosis. Disponemos de niveles plasmá-ticos que son de utilidad en muchos casos.

La gabapentina (GBP) fue el siguiente nuevo fárma-co y apareció tras demostrar una eficacia mayor alplacebo en algunos estudios efectuados en pacientescon epilepsia focal previamente no controlada. Des-de el inicio se determinó un mecanismo de accióngabérgico, aunque no era eficaz en pacientes con cri-sis generalizadas. También desde el inicio se obser-vó un bajo índice de reacciones adversas y, sobretodo, no se observaron reacciones adversas graves.Las dosis utilizadas inicialmente fueron muy bajas yse señaló la posibilidad de utilizar dosis mucho máselevadas sin un aumento significativo de los efectosadversos. De igual forma, se observó un efecto útilen pacientes con dolor neuropático. En los metaná-lisis siempre se ha detectado una eficacia más bajaque otros nuevos fármacos3, a pesar de lo cual seconsideró un fármaco ideal para pacientes con epi-lepsia focal, generalmente fácil de controlar, comolos casos de epilepsia focal de causa vascular de lapersona mayor, o pacientes con pocas crisis. Deigual forma, algún estudio bien diseñado como fár-maco de inicio comparativo, con un fármaco clásicocomo carbamacepina, demostró una eficacia similara corto plazo. La GBP sigue siendo un fármaco deelección en algunos casos de epilepsia focal, sobretodo en pacientes polimedicados o afectados deotras enfermedades, por su buen perfil de efectos ad-versos. Está contraindicado en pacientes con crisisgeneralizadas como ausencias y crisis mioclónicas.

Un año más tarde, empezaron a aparecer estudioscon un nuevo fármaco, especialmente potente yútil tanto en epilepsias focales como en pacientescon síndrome de Lennox-Gastaut. Las expectati-vas se dispararon al aparecer el felbamato (FBM).Sin embargo, desde el inicio se detectaron casos,poco frecuentes, de reacciones adversas muy gra-ves como hepatopatías, aplasia medular en algu-nos casos mortal, que inmediatamente frenaron eluso de FBM. Quedó restringido a pacientes conepilepsias farmacorresistentes en los que el riesgoera considerado menor que el posible beneficio.Desgraciadamente, los excelentes resultados delos estudios en cuanto a eficacia y el amplio es-pectro quedaron reducidos a la utilización en muypocos pacientes en todo el mundo.

En 1998 se comercializó en nuestro país el topira-mato (TPM), un nuevo fármaco que ya en los estu-dios iniciales demostró un alto nivel de eficacia enpacientes con epilepsia focal y en pacientes conepilepsias generalizadas. Se observó que, si se ini-ciaba el tratamiento con dosis altas, aparecían enuna alta proporción efectos adversos que obligabana suspender el fármaco. Sin embargo, si el inicioera con dosis bajas y se aumentaba lenta y progre-sivamente, los efectos adversos eran menos fre-cuentes y la eficacia era considerable. Su múltiplemecanismo de acción explicaba la eficacia en dife-rentes tipos de epilepsias, incluidas las generaliza-das idiopáticas y las criptogénicas y sintomáticas, ysu eficacia en diversos tipos de crisis como las mio-clónicas y las tónico-clónicas. Pronto se describie-ron algunos efectos adversos originales como ladificultad para encontrar las palabras en algunospacientes, sobre todo afectados de una epilepsiatemporal izquierda, o los efectos de intolerancia ala fiebre o a la temperatura elevada, o la posibilidadde nefrolitiasis. El TPM sigue siendo un fármacoutilizado en muchos pacientes, al demostrase, enlos metanálisis, un alto índice de eficacia y una pro-porción de efectos adversos como los señalados.

En el mismo año se comercializó tiagabina (TGB),otro nuevo fármaco con mecanismo gabérgico quetambién había demostrado en los estudios unaefectividad en pacientes con epilepsia focal. Ini-cialmente, se observó que era eficaz en pacientescon crisis parciales previamente farmacorresisten-tes con unos efectos adversos poco frecuentes co-mo somnolencia, y algunos casos de estados con-fusionales atribuidos a su efecto sobre los recepto-res GABA. Nunca pudo alcanzar su utilización enmonoterapia, ni tampoco su aceptación en Esta-

Los fármacos antiepilépticos de segunda y tercera generación ¿están cambiando... ß



dos Unidos. En los metanálisis apareció con un ín-dice de eficacia poco relevante. Poco a poco fueperdiendo utilización y, en la actualidad, práctica-mente no se utiliza como antiepiléptico.

En el año 2001 se comercializó la oxcarbacepina,un nuevo fármaco para nuestro país, aunque ya sehabía comercializado varios años antes en otrospaíses del centro y norte de Europa. Su fórmula,muy parecida a la carbamacepina, y su mecanismode acción, también prácticamente idéntico, eran lasgarantías de su eficacia. Su menor efecto inductorenzimático y su menor índice de reacciones idiso-sincráticas, sobre todo cutáneas, lo identificaroncomo una carbamacepina “mejor”. Desde el inicio,su utilización fue dirigida a pacientes con epilepsiafocal criptogénica o sintomática. Debido a que exis-tía una amplia experiencia en otros países, su pres-cripción en nuestro medio fue cómoda, y pronto sepostuló como alternativa a la carbamacepina, unode los antiepilépticos más utilizados. La hiponatre-mia es el efecto adverso a tener en cuenta, que esmás frecuente en pacientes con edad avanzada,sobre todo si siguen un tratamiento con diuréticos.Actualmente sigue siendo un fármaco de primeralínea en pacientes con epilepsias focales, tanto enla edad infantil como en la edad avanzada.

En el año 2002, apareció en España levetiracetam(LEV), un fármaco singular debido a que, en mode-los experimentales animales considerados ejem-plares para demostrar un efecto antiepiléptico, nomostró tal efecto pero sí una alta eficacia en mode-los experimentales de “kindling”, lo cual hizo quese diseñaran estudios en humanos que, desde elinicio, demostraron un alto índice de eficacia enepilepsias focales previamente resistentes. LEVtambién mostró su eficacia en crisis secundaria-mente generalizadas, en pacientes con epilepsiasfotosensibles y en pacientes con mioclonías y cri-sis mioclónicas. Años más tarde, se demostró unmecanismo de acción totalmente novedoso cuyatrascendencia todavía permanece poco conocida.Años más tarde, se comercializó en forma intrave-nosa e inmediatamente fue considerado un fárma-co útil en situaciones de urgencia, ante crisis aisla-das o repetidas. Sin embargo, no se ha aprobadopara el estado del mal epiléptico ya que, hasta elmomento, desgraciadamente no hay estudiosencaminados a demostrar su eficacia en esta situa-ción. LEV ha demostrado un elevado índice de efi-cacia y un bajo porcentaje de efectos adversos. So-bre todo, no se han señalado efectos graves: LEVha demostrado de forma progresiva su eficacia en

prácticamente todos los tipos de crisis epilépticas,desde la infancia temprana, a la edad avanzada. Noestá exento de efectos adversos, sobre todo altera-ciones de la conducta como irritabilidad e irascibi-lidad, que hay que vigilar sobre todo al inicio deltratamiento y que suelen mejorar al disminuir ladosis y desaparecen al eliminar el fármaco.

En los metanálisis publicados, LEV se consideracomo el nuevo fármaco con una proporción deefectividad más adecuada, y que posee el porcen-taje más elevado de pacientes que continúan con elfármaco a largo plazo4. También en nuestro país,LEV es el nuevo fármaco más utilizado.

En el 2005, se comercializó pregabalina (PGB), unnuevo fármaco también considerado gabérgico efi-caz en crisis parciales. En los estudios precomer-cialización, demostró un elevado índice de efica-cia, con unos efectos adversos no graves. Sin em-bargo se han publicado varios casos de empeora-miento de crisis generalizadas, sobre todo de crisismioclónicas, por lo que se considera contraindica-do en pacientes con epilepsias generalizadas. Sueficacia en el dolor neuropático ha provocado quesu utilización se haya inclinado hacia la indicaciónmencionada. Sigue siendo un fármaco útil en epi-lepsias focales, sobre todo en pacientes con co-morbilidad como insomnio, ansiedad o dolor.

Un año más tarde, apareció un nuevo fármaco conamplia experiencia en Japón, zonisamida (ZNS).Posee un múltiple mecanismo de acción que de-mostró su efectividad en prácticamente todos lostipos de crisis y, de hecho, en el mencionado país,es el más utilizado. ZNS ha demostrado su utilidadfundamentalmente como politerapia, tanto en cri-sis parciales como en crisis generalizadas comoausencias, e incluso crisis mioclónicas. El perfil deefectos adversos incluye la nefrolitiasis, debido asu acción sobre la anhidrasa carbónica, similar a ladel topiramato. Todavía tenemos poca experienciacon ZNS, pero es un fármaco a tener en cuenta enpacientes con epilepsias focales y generalizadas5.

Hace dos años (en 2008) apareció rufinamida (RFN).Curiosamente, la indicación permanece restringi-da al síndrome de Lennox-Gastaut. Dicho síndro-me es poco frecuente y llama la atención que unnuevo fármaco antiepiléptico pueda utilizarse deforma tan limitada. Diversos estudios han demos-trado, como era de esperar, que también es eficaz enpacientes con otros tipos de epilepsia, fundamental-mente con crisis frontales. Nuestra experiencia, ló-


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gicamente, es limitada pero probablemente sea unnuevo fármaco que demostrará una mayor utilidadque la aceptada hasta el momento actual.

El último nuevo fármaco comercializado en nuestropaís el pasado año (en 2009) es lacosamida (LCM).Como todos los demás, ha debido demostrar unamayor eficacia que el placebo en diferentes estudiosante pacientes con epilepsia focal previamente far-macorresistente. Los resultados en cuanto a eficaciason muy buenos y el perfil de los efectos adversosno incluye reacciones graves, por lo que es un fár-maco prometedor del que disponemos limitada ex-periencia. Dispone de formulación intravenosa, porlo que se postula como un fármaco con amplia utili-dad. Queda por determinar su verdadero espectro.

Está claro que el uso de los nuevos fármacos, tantolos aceptados como monoterapia inicial (gabapen-tina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbacepina,topiramato), como el resto de nuevos antiepilépti-cos, va aumentando6,7 debido a que:

• Los diferentes estudios comparativos publicadosdemuestran, al menos, igualdad de eficacia

• Tienen un perfil de interacciones farmacológi-cas mucho menor que la mayoría de los fárma-cos clásicos.

• Tienen una proporción de efectos adversos gravesmenor que la mayoría de los fármacos clásicos.

• Una proporción de pacientes queda libre de cri-sis al ser tratados con un nuevo fármaco antiepi-léptico.

Con este resumen de los diferentes nuevos fárma-cos de los que últimamente se quieren distinguirlos de segunda generación8, que engloban pororden alfabético: felbamato, gabapentina, lamotri-gina, levetiracetam, oxcarbacepina, pregabalina,rufinamida, stiripentol, tiagabina, topiramato, viga-batrina y zonisamida, y los de tercera generaciónque son eslicarbazepina y lacosamida, pretende-mos señalar los aspectos más destacables, al me-nos en la experiencia del autor de este artículo.

En los demás artículos, los diversos autores seña-larán aspectos más específicos sobre los nuevosantiepilépticos en la infancia, en la mujer y en lassituaciones de urgencia.

No quisiera terminar esta revisión sin tener encuenta la reflexión de William Gowers que en 1881escribía: “El control de las crisis no significa lacuración de la epilepsia”, por lo que seguimos nece-sitando fármacos u otros remedios que realmentecuren la enfermedad.

Los fármacos antiepilépticos de segunda y tercera generación ¿están cambiando... ß


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Bibliografía



Introducción

Cuando decidimos iniciar un tratamiento con fár-macos antiepilépticos (FAE), elegimos en relaciónal tipo de crisis epiléptica y de epilepsia, pero tam-bién tenemos en consideración la edad, sexo, pesoy situación sociofamiliar y profesional del paciente.Si se trata de una niña o de una mujer en edad fér-til, debemos tener en cuenta la duración del trata-miento y su posible repercusión en el embarazo, lalactancia o sus interacciones con el tratamientoanticonceptivo. En el presente artículo revisaremoscuál es el conocimiento actual sobre la aportaciónde los nuevos FAE en estas situaciones, especial-mente en relación a su potencial teratogénico.

Embarazo y teratogenecidadde los FAE

Ante la posibilidad de un embarazo en una mujer epi-léptica, nuestra preocupación se centra en los po-sibles efectos teratogénicos de los FAE. Las malfor-maciones congénitas mayores (MCM) se definencomo anomalías estructurales con importancia mé-dica, quirúrgica o cosmética. Son MCM las malfor-maciones cardiacas, las hendiduras faciales (labio

leporino), las malformaciones genitourinarias (hi-pospadias), los defectos del tubo neural (espina bífi-da) y las malformaciones esqueléticas (agenesias,hipoplasia de falanges). El tipo de MCM observadasen los hijos de mujeres con epilepsia es el mismo queel observado en la población general, pero su preva-lencia es del 4-10%, es decir de 2 a 4 veces mayor1.

Aunque la asociación entre MCM y el tratamiento conFAE se conoce desde hace más de 40 años2, los regis-tros de mujeres embarazas con epilepsia, con el obje-tivo de conseguir información suficiente para cono-cer y comparar los efectos teratogénicos potencialesde los diferentes FAE, no se crean hasta la década delos noventa. Los registros más relevantes, de ámbitonacional o internacional y que recogen informaciónsobre todos los FAE son: el registro EURAP (Euro-pean and International Registry of Antieleptic Drugsin Pregnangy), el del Reino Unido o registro UK, elnorteamericano o NAAPR (North American AEDPregnancy Register) y el registro australiano. Españaparticipa desde el año 20013 en el registro EURAP,en el que colaboran 38 países y que, en el 2005, yaposeía información prospectiva sobre 4.798 embara-zos en mujeres epilépticas4. Algunas compañías far-macéuticas iniciaron registros de sus propios pro-ductos, como es el caso de GSK para la lamotrigina(LTG) o de UCB para el levetiracetam (LEV).

Los nuevos fármacos

antiepilépticosen la mujer

Pilar Fossas FelipJefe de la Unidad de Neurología. Hospital de Mataró. Consorci Sanitari del Maresme


Los nuevos fármacos antiepilépticos en la mujer ß


Según publicaciones recientes1,5 que analizan y reco-gen los resultados de los principales registros de mu-jeres embarazadas con epilepsia, los porcentajes deMCM registrados con FAE en monoterapia son: 8,7%para valproato (VPA), 2,9 % para carbamazepina (CBZ),2,7 % para LTG, 4,6% para fenitoína (PHT) y 5,7% parafenobarbital (PB). El VPA es el FAE que se asocia aun mayor riesgo de sufrir MCM. El porcentaje deMCM es dos o tres veces mayor con VPA que con CBZo LTG. En cambio, la teratogenicidad observada entreCBZ y LTG es similar y no mucho mayor que la obser-vada en la población general. La dosis es importante,pues el VPA sólo ha demostrado ser más teratogéni-co que otros FAE a dosis superiores a 1.000 mg/día.

La politerapia comporta un mayor riesgo de sufrirMC (6,8%) que la monoterapia (4%)1. Se ha comuni-cado un mayor número de MCM cuando, al utilizar-se la politerapia, ésta incluye el VPA6. El nivel de evi-dencia mayor se obtuvo con el análisis de los datosdel registro UK que mostró que el VPA como compo-nente de la politerapia suponía un incremento delriesgo de MCM en relación a la politerapia sin VPA7

con una OR de 2,49 (IC 1,31-4,70).

La información de que disponemos en relación a losFAE de nueva generación, exceptuando la de la LTG,es escasa. Las incidencias de MCM reportadas conLTG en monoterapia oscilan entre 1,4% y 4,9%1,5, soninferiores que las reportadas con VPA, PB y PHT ytambién son menores aunque con pocas diferenciasque las reportadas con CBZ. Sin embargo, Holmeset al.8 comunicaban recientemente un 2,3% de hen-diduras faciales en 684 recién nacidos, cuyas ma-dres fueron tratadas con LTG en monoterapia, locual, comparado con una prevalencia de hendidurasfaciales del 0,7/1.000 en la población general atendi-da en el mismo hospital, significaría que el riesgo desufrir esta MCM sería 10 veces mayor. Estos datosno han sido corroborados por otros estudios9.

La gestación altera la farmacocinética de la LTG, y seha demostrado un incremento del aclaramiento de laLTG de hasta el 94%10, con la consiguiente disminu-ción de los niveles de LTG y su pérdida o disminuciónde eficacia sobre el control de las crisis. En el regis-tro australiano, la recaída o reaparición de crisis con-vulsivas durante el embarazo fue mayor en el grupotratado con LTG que en el grupo tratado con VPA oCBZ, y se comunicaron dos muertes fetales asocia-das a estatus epiléptico o crisis prolongadas11. Asípues, se recomienda la monitorización de los nivelesplasmáticos de LTG durante el embarazo y en el pe-riodo posparto con el consecuente ajuste de dosis.

Con gabapentina (GBP), topiramato (TPM), LEV yoxcarbazepina (OXC) utilizados en monoterapiadurante el embarazo, sólo se han comunicado alre-dedor de un centenar de casos, y con zonisamida(ZNS) y lacosamida (LCM) no superan la decena.

La serie más extensa publicada para TPM y LEV la haproporcionado el registro UK12,13. De 178 recién naci-dos expuestos a TPM, 70 lo estuvieron en régimen demonoterapia y 3 sufrieron MCM, lo que supone un4,8% de MCM. El porcentaje de MCM en los que reci-bieron TPM en politerapia fue de 11,2%, y mayorcuando el VPA formaba parte del tratamiento. Losautores destacan, de entre las MCM observadas, un2,2% de hendiduras faciales y un 5,1% de hipospadiasque, en relación a las presenciadas a la poblacióngeneral del Reino Unido, es de entre 11 y 14 veces ma-yor, respectivamente. En la revisión efectuada porLongo et al.14 se recogen 117 embarazos con LEV, 39de ellos con LEV en monoterapia. Sufrieron MCM un2% del grupo que recibió politerapia y ninguno delgrupo que recibió monoterapia. Con OXC, se han co-municado 6 MCM de 248 casos y, con GBP 2 MCM en44 pacientes, lo que supone un 2,4% y un 4,5% respec-tivamente1,5. La incidencia de MCM con los nuevosFAE es baja, entre el 0% para LEV al 4,8% para el TPM,pero se trata de información insuficiente para extraerconclusiones. Con el TPM y el LEV se ha observadoun incremento de recién nacidos con bajo peso14,pero son datos a validar en series más extensas.

El grupo UCB en el último congreso de la Acade-mia Americana de Neurología15 expuso los resulta-dos de 10 mujeres que recibieron lacosamida(LCM) en el primer trimestre de la gestación. Se tra-ta de 10 pacientes incluidas en ensayos clínicos conLCM que, durante el ensayo, quedaron embaraza-das. Se trataba de 2 mujeres sanas, una con dolorneuropático diabético y 7 pacientes con una epilep-sia focal. En los 10 casos, al conocerse el embara-zo, se suprimió la LCM: 5 mujeres abortaron, en 2casos electivamente, y 5 siguieron con su embara-zo y dieron a luz a 5 niños sanos.

Recientemente, la Academia Americana de Neurolo-gía, junto con la Sociedad Americana de Epilepsia, hapublicado una serie de recomendaciones en relacióncon el tratamiento de la mujer con epilepsia y el em-barazo16,17. Se recomienda evitar, si es posible, el usode VPA durante el primer trimestre del embarazo, yla politerapia con VPA para reducir el riesgo de MCM.Se comunica un nivel de evidencia A en cuanto a lareducción del riesgo de MCM, al comparar la utiliza-ción de CBZ en lugar de VPA, y un nivel de evidencia



à P. Fossas Felip

C, cuando se compara PHT o LTG con VPA. Por otrolado, se comenta la efectividad del VPA como antie-piléptico y se aconseja, en caso de intentar sustituir-lo, hacerlo un tiempo antes del embarazo para asegu-rar el tratamiento con un FAE igual de eficaz.

Desgraciadamente, pocos meses después, Somer-ville et al.18 comunicaban las graves consecuenciasdel cambio de VPA por otro FAE en 3 mujeres conepilepsia (2 accidentes graves y, en un caso, la muer-te del bebé). Los autores critican la generalizacióndel término “epilepsia” y remarcan la importanciade diagnosticar un síndrome epiléptico concretopara escoger el FAE más adecuado. Recuerdan queel VPA continúa siendo el FAE de 1.ª elección enmuchas EGI, y que se consigue, con frecuencia, unbuen control de la crisis a dosis bajas: situación enla que VPA no es más teratogénico que otros FAE.Asimismo, comentan que la comparación entre VPAy CBZ en cuanto a teratogenicidad puede inducir lasustitución de VPA por CBZ que, como sabemos,puede empeorar muchas de las crisis de las EGI19.

¿Existe algún FAE de la nueva generación que pue-da sustituir al VPA en las EGI con la misma efica-cia? El estudio SANAD20,21, cuyo propósito fue com-parar la efectividad de los nuevos FAE con losclásicos, concluyó que en las epilepsias focales CBZy LTG eran igual de eficaces, aunque LTG fue mejortolerada pero, en el grupo de las epilepsias genera-lizadas VPA, fue más eficaz que TPM y que LTG. Elestudio ha recibido diferentes críticas22, entre otrasque no se diferenciara entre las diferentes EGI, ysabemos que TPM es poco eficaz para las ausenciasy que LTG puede empeorar las mioclonías. Por otraparte, el estudio SANAD no incluía ZNS y LEV entreotros, y no fue diseñado para estudiar el potencialteratogénico de los nuevos FAE.

La epilepsia mioclónica juvenil (EMJ) constituye el40% de las EGI y, aunque el VPA continúa siendo elfármaco que ha mostrado ser más eficaz en el con-trol de las crisis, posee notables efectos adversoscomo ganancia de peso, caída del cabello, alteracio-nes endocrinas y hepatotoxicidad, además de su po-tencial teratogenicidad. Existen cuatro nuevosFAE: LTG, ZNS, TPM y LEV que han demostrado sueficacia, aunque menor, en este síndrome. Los cua-tro poseen menos efectos secundarios y, además, elporcentaje de MCM, comunicado hasta el momen-to, es menor que con VPA23. Por otra parte, si bienVPA es eficaz en el control de los 3 tipos de crisisque pueden presentarse en la EMJ, mioclonías, cri-sis generalizadas tónico-clónicas y ausencias, los

nuevos FAE, no. Así pues, sería razonable que en elmomento de escoger un FAE para una mujer conuna EMJ, se considerara el tipo de crisis predomi-nante y la comorbilidad de la paciente. Así, por ejem-plo, en una paciente obesa o con migraña, el TPMsería una buena elección, o el LEV podría conside-rarse como primera elección si predominan las mio-clonías. De todos modos, como afirmaron Urresta-razu y Viteri24 recientemente en esta revista, lanecesidad del uso de VPA para el control de las cri-sis no puede convertirse en la causa para desacon-sejar el embarazo en las pacientes que lo requieran.

Tratamiento anticonceptivo

Los FAE inductores enzimáticos pueden reducir laconcentración plasmática de los anticonceptivosorales (ACO) hasta en un 50%. Son FAE inductoresenzimáticos el PB, la PHT y la CBZ y, entre los nue-vos, la OXC y el TPM. Es por este motivo que, en laspacientes que deben tomar FAE inductores enzimá-ticos, se recomienda el uso de ACO con al menos50 µg de etinil-estradiol y que, cuando se indiqueninyecciones de depomedroxiprogesterona, los inter-valos deberán ser más cortos, de 10 en lugar de 12semanas25. No interaccionan con los ACO: VPA,LEV, ZNS, GBP, tiagabina y pregabalina. Merece unaatención especial LTG, pues sus niveles plasmáticospueden descender a la mitad por la acción de losACO26. Es por ello que, en la mujeres epilépticas quesiguen tratamiento con LTG y se indican ACO, hayque monitorizar los niveles plasmáticos de LTG yreajustar la dosis para impedir una recaída en elcontrol de las crisis. A su vez, hay que tener presen-te que la retirada de los ACO puede suponer unincremento sustancial de la concentración plasmá-tica de LTG con la consiguiente toxicidad.

Lactancia

La cantidad total de fármaco transferida por la le-che materna al neonato es generalmente mucho me-nor que la transferida por vía placentaria. Sin em-bargo, a diferencia de los FAE clásicos, la mayoríade los nuevos FAE (LEV, TPM, GBP, LTG, ZNS) es-tán presentes en la leche materna en cantidadespotencialmente importantes clínicamente27.

La acumulación de los fármacos que se eliminanmayoritariamente por vía renal, como LEV y GBP,es improbable dado que, en los recién nacidos, estavía de eliminación está totalmente desarrollada. No


sucede lo mismo con LTG con una vía de elimina-ción no totalmente desarrollada en el neonato, porlo que se recomienda monitorizar los niveles plas-máticos de esta droga en el lactante cuya madre to-ma dosis elevadas de LTG28.

Conclusiones

• El objetivo principal en el tratamiento de una mu-jer con epilepsia es el control de las crisis, por loque el tipo de crisis epiléptica y el síndrome epi-léptico deben determinar la selección del FAE.

• Si es posible evitaremos la utilización de VPA adosis superiores a 1.000 m/día.

• Si es posible, evitaremos la politerapia.• Aunque, en la actualidad, la teratogenicidad co-

municada con los nuevos FAE es menor que la co-municada con VPA (dosis > 1.000 mg/día) y menoro igual que la comunicada con el resto de FAE clá-

sicos, disponemos de información insuficientepara extraer conclusiones.

• LEV, LTG, TPM y ZNS pueden considerarse una al-ternativa al VPA en las epilepsias generalizadas idio-páticas (EGI). Es preciso individualizar teniendo encuenta el síndrome epiléptico concreto, el tipo decrisis epiléptica y la comorbilidad de la paciente.

• LTG precisa de una estrecha monitorización du-rante el embarazo ya que, por sus característicasfarmacocinéticas, su concentración plasmáticapuede disminuir drásticamente.

• TPM y OXC son inductores enzimáticos, igual quelos FAE clásicos, PB, CBZ y PHT, por lo que serecomienda una dosis de ACO con al menos 50 µgde etinil-estradiol.

• Los ACO pueden ocasionar una disminución dela concentración plasmática de LTG de más del50%, por lo que se recomienda determinar los ni-veles plasmáticos de LTG al añadir o suprimirACO con el consiguiente reajuste de dosis.

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Bibliografía

Los nuevos fármacos antiepilépticos en la mujer ß



Introducción

El niño con epilepsia representa un 25% de la pobla-ción con epilepsia activa. A diferencia del adulto, lautilización del término epilepsia es cuestionable enalgunos niños en los que puede no tratarse de unaenfermedad crónica, sino más bien de una condiciónedad-dependiente transitoria, en la que no se requie-ra tratamiento. Sin embargo, entre un 9 y un 24% delos niños resultarán refractarios al tratamientomédico, y la probabilidad de alcanzar un estado librede crisis a corto plazo tras el fracaso de 3 fármacosantiepilépticos (FAE) se reduce a < 10%, cifras estasque sí son similares a las del adulto1-3.

La incorporación de 13 nuevos FAE a lo largo de lasúltimas dos décadas no ha modificado significativa-mente estos porcentajes, pero ha permitido unamayor individualización del tratamiento médicopara ajustarlo a las características del enfermo yalejarlo de la dicotomía de VPA (valproato) para lasepilepsias generalizadas y CBZ (carbamazepina)para las epilepsias focales4. En este documento serevisan brevemente los determinantes de la elec-ción de un FAE en la práctica clínica, con especialénfasis en el lugar que ocupan estos nuevos FAE enel tratamiento del niño con epilepsia. A modo ilus-

trativo, se presentarán algunos ejemplos de cómolas características del niño o su morbilidad puedendeterminar la utilización de diferentes FAE para unmismo diagnóstico.

Farmacoepidemiologíade los nuevos FAE

La mayoría de nuevos FAE son aprobados inicial-mente como terapia añadida en el adulto con epi-lepsias focales refractarias, aunque posteriormentese administren y sean aprobados también en otrasepilepsias, en monoterapia o en el niño5. Ello de-termina que algunos de los nuevos FAE hayan sidoadministrados en el niño a menudo fuera de indica-ción. En un estudio británico sobre la prescripciónde FAE en 7.721 niños, se observó un aumento de5 veces la utilización de los nuevos FAE durante elperiodo 1993-2005, representando más de 2/3 delgasto sanitario, a pesar de ser claramente menosutilizados que los FAE clásicos6. Los estudios far-macoepidemiológicos reportan que la LTG (lamo-trigina) es el nuevo FAE más utilizado, seguida deTPM (topiramato) y LEV (levetiracetam). En el lac-tante, sin embargo, la VGB (vigabatrina) es el másutilizado dada la elevada frecuencia relativa de pa-cientes con espasmos epilépticos a esta edad.

Utilización de los nuevos fármacos

antiepilépticosen el niño

Miquel Raspall ChaureServicio de Neurología Pediátrica. Hospital Universitari Vall d'Hebron


Utilización de los nuevos fármacos antiepilépticos en el niño ß


Estos estudios muestran también como los FAEclásicos son utilizados preferentemente comomonoterapia de inicio, mientras que los nuevos loson predominantemente como terapia añadida7.

Criterios para la eleccióndel fármaco antiepiléptico

Las causas, pronósticos y necesidades terapéuticasde las epilepsias en pediatría son muy variadas y, a lahora de decidir sobre el tratamiento más apropiado,cada niño requerirá de una evaluación multiaxial don-de se tomen en consideración tanto el tipo de crisisepilépticas o el diagnóstico sindrómico, como las ca-racterísticas del niño (por ejemplo edad, género, exis-tencia de comorbilidad) y de los FAE disponibles8.

Factores dependientes del tipode crisis o del síndrome epiléptico

Tomando en consideración que algunas crisis con se-miología similar pueden aparecer en niños con sín-dromes epilépticos de pronóstico dispar y con ne-cesidades terapéuticas diferentes, debe intentarse,en la medida de lo posible, establecer un diagnósti-co sindrómico correcto a la hora de indicar el tipo,duración y objetivos del tratamiento. Sin embargo,hasta un 60% de los niños con una epilepsia de diag-nóstico reciente no podrá ser inicialmente cataloga-do de un síndrome específico, por lo que la decisiónterapéutica se fundamentará en el tipo de crisis9.Pero, es más, en algunos casos puede ser difícil esta-blecer el carácter focal o generalizado de las crisis,o pueden coexistir ambas en el mismo individuo. Enestos casos se recomienda la utilización de FAE deamplio espectro y con bajo potencial de agravamien-to de crisis que, en el caso de los nuevos FAE, inclui-rán LEV, LTG, TPM o ZSM (zonisamida).

Lamentablemente, existe muy poca evidencia declase I para guiar el tratamiento de la epilepsia enel niño. Una revisión sistemática de la ILAE enfa-tizó esta carencia en lo que concierne a decidir lamonoterapia de primera elección en el niño conuna epilepsia de reciente diagnóstico. Se reportóla ausencia de un nivel A o B de evidencia a favorde ningún FAE para muchas de las situaciones másfrecuentes de la práctica clínica diaria, como son,la epilepsia rolándica, la epilepsia mioclónica juve-nil u otras epilepsias que cursen con ausencias ocrisis tónico-clónicas. Sólo la OXC (oxcarbazepi-na) alcanzó un nivel de evidencia A para el trata-miento del niño con crisis focales10. A pesar de

ello, la mayoría de guías clínicas o recomendacio-nes de expertos coinciden en que el VPA es el FAEde 1.ª elección para las epilepsias generalizadasmientras que la CBZ lo es para las epilepsias foca-les. Esta recomendación fue recientemente cues-tionada por los resultados del estudio SANAD queconcluyó que, mientras que el VPA debía permane-cer como de 1.ª elección para las epilepsias gene-ralizadas o con crisis de carácter incierto11, la LTGy la OXC debían ser consideradas como de 1.ª elec-ción para las epilepsias focales en detrimento dela CBZ12. Las conclusiones de este controvertidoestudio han sido ampliamente cuestionadas, desta-cándose, entre sus limitaciones, que no se analiza-ran a los niños por separado, ni se tuvieran en cuen-ta los diagnósticos sindrómicos (por ejemplo puedecuestionarse que el VPA deba ser considerado comode primera elección para una niña con epilepsiamioclónica juvenil o para un niño con sobrepeso yuna epilepsia generalizada). A modo paradigmático,en el reciente estudio de Glauser et al., la ETX apa-rece como más efectiva que el VPA y la LTG para eltratamiento de la epilepsia de ausencias infantil, almostrar menor toxicidad neurocognitiva que el VPAy resultar más eficaz que la LTG13.

Aunque no existan FAE específicos para un síndro-me determinado, existen situaciones en las quepuede considerarse precozmente la administraciónde los nuevos FAE. Algunos ejemplos son la VGBpara los espasmos infantiles, en los que es conside-rada como de primera elección, especialmente enaquellos asociados a la esclerosis tuberosa14, STP(stiripentol) en combinación con VPA y CLB (clo-bazam) en el síndrome de Dravet15; o LTG, TPM,FBM (felbamato) y RFN (rufinamida) para el sín-drome de Lennox-Gastaut16.

Factores dependientes del niño

La edad, el género y la existencia de comorbilidad uotros tratamientos influyen también en la eleccióndel FAE. La distribución etiológica de las crisis epi-lépticas es edad-dependiente, y destaca la elevadafrecuencia de causas agudas y remotas sintomáticasen el niño pequeño, mientras que las causas idiopá-ticas y criptogénicas predominan en el niño de másedad. Además de determinar una aproximacióndiagnóstica diferente, la edad es también determi-nante a la hora de decidir sobre un tratamiento. Elparadigma lo encontramos en las convulsiones neo-natales: más de 10 años después de que Painter y co-laboradores concluyeran que la PHT (fenitoína) y elPB (fenobarbital) son eficaces en menos del 50% de


los casos, estos FAE siguen siendo, con mucha dife-rencia, los más frecuentemente utilizados indepen-dientemente del tipo de crisis, la etiología o la mor-bilidad asociada17. A pesar de no disponer de laindicación en el recién nacido y de la práctica ausen-cia de estudios farmacocinéticos o de seguridad delos nuevos FAE a esta edad, se va extendiendo la uti-lización de TPM o LEV en neonatos con convulsio-nes refractarias a los tratamientos habituales. Se hasugerido que estos FAE son más seguros para elcerebro en desarrollo y que pueden tener ademásun efecto neuroprotector en la encefalopatía hipó-xico-isquémica, que es la causa más frecuente deconvulsiones neonatales18. También en relacióncon la edad, debe considerarse la diferente farma-cocinética de los FAE en el niño que obliga habi-tualmente a administrar dosis por kg de peso y fre-cuencias de administración superiores a las deladulto, tanto más como más pequeño es el niño.

Tal como se discute con más detalle en otro artí-culo del presente número, no puede olvidarse elpotencial teratógeno de los FAE en niñas afectasde epilepsias en las que se presuma la necesidad detratamiento hasta bien entrada la edad reproducti-va. Un ejemplo demostrativo es la epilepsia miocló-nica juvenil en la que el VPA es considerado comoel FAE más eficaz. Sin embargo, la previsible nece-sidad de tratamiento a largo plazo ha llevado a re-comendar que en las niñas se reserve para cuandohan fracasado otras opciones (LTG, LEV, TPM oZSM) con menor potencial teratógeno19,20.

La relevancia de la comorbilidad sobre la eleccióndel tratamiento puede ser ilustrada por el niño con

patología oncológica y crisis epilépticas. Conside-rando el potencial de interacción de los FAE clá-sicos con los agentes quimioterápicos, se va impo-niendo la utilización de nuevos FAE como de 1.ªelección en esta población, especialmente la delLEV, dado su amplio espectro de acción y perfilfarmacocinético favorable, la disponibilidad depresentación parenteral y la posibilidad de unatitulación rápida21.

Factores dependientes del FAE

La idoneidad del tratamiento debe valorarse en tér-minos de “efectividad” (es decir, la capacidad decontrol de crisis con buena tolerabilidad) y no sóloen función de su “eficacia”. Aunque globalmentelos nuevos FAE no hayan demostrado una mayoreficacia en los estudios head-to-head con los FAEclásicos, suele considerarse que su mejor perfilfarmacocinético y su mejor tolerabilidad los po-drían convertir en más efectivos, especialmente enpoliterapia22. Sin embargo, debe insistirse en quetodos los FAE pueden provocar efectos adversos,efectos que pueden aparecer hasta en la mitad delos niños tratados con FAE clásicos en monotera-pia23 y en un porcentaje no despreciable de los quereciben alguno de los nuevos FAE24. Debe tenerseen cuenta que muchos de los efectos adversos máspreocupantes de los nuevos FAE no fueron identi-ficados hasta tiempo después de su comercializa-ción (por ejemplo, la reducción concéntrica delcampo visual y VGB; anemia aplásica y FBM; en-lentecimiento psicomotor y TPM; etc.) y no puededescartarse que suceda lo mismo con los últimosen ser comercializados.

Existen una serie de consideraciones finales queson especialmente relevantes en el niño como laexistencia de presentaciones fáciles de administrary que permiten ajustar su dosis al peso (soluciónde LCM (lacosamida), LEV y OXC; dispersables deLTG y TPM; sobres de VGB y STP), la palatabilidady posibilidad de ser tomados con alimentos, y unavida media prolongada que permita 1 o 2 adminis-traciones al día.

Conclusiones

En la práctica clínica diaria, existirán situacionesdónde un FAE clásico considerado tradicionalmentecomo de 1.ª elección pueda no ser el más apropia-do dadas las características del paciente (tabla I).En este contexto, los nuevos FAE no han demos-


à M. Raspall Chaure

Tabla I. Ejemplos en los que puede plantearsela utilización precoz de los nuevos FAE en el niño

Situación clínica FAE

Recién nacido con convulsiones persistentestras la administración de PB o PHT LEV, TPM

Lactante con espasmos infantiles VGB

Niño/a bajo tratamiento con quimioterapia LEV

Niña con epilepsia mioclónica juvenil LEV, LTG, TPM, ZSM

Niño/a con crisis epilépticas de carácter incierto LEV, LTG, TPM, ZSM

Niño/a con síndrome de Dravet y crisis rebeldes a VPA y CLB STP, LEV, TPM

Niño/a con epilepsia focal LTG, OXC

Niño/a con epilepsia y sobrepeso TPM, ZSM

Niño/a con epilepsia y distimia LTG, OXC

Niño/a con epilepsia y migraña TPM


Utilización de los nuevos fármacos antiepilépticos en el niño ß


trado una eficacia superior a la de los FAE clásicospero muestran un perfil farmacocinético más favo-rable y se ha sugerido una mejor tolerabilidad. Es-tas ventajas los hacen especialmente atractivos enpoliterapia, además de ampliar el abanico de posi-bilidades terapéuticas en el niño con epilepsia de

diagnóstico reciente. A pesar de ello, los estudiosfarmacoepidemiológicos muestran que siguen sien-do menos utilizados que los FAE clásicos, y que lasdiferencias son especialmente marcadas en losniños bajo monoterapia, donde algunos de los nue-vos FAE no disponen todavía de la indicación.

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Resumen

Existen numerosas situaciones intrahospitalarias endonde se requiere el uso de fármacos antiepilépticos(FAE) para tratar o evitar crisis epilépticas por víaintravenosa. Estas situaciones no se limitan al estadoepiléptico, sino también en aquellos pacientes en losque sus circunstancias no recomiendan el uso de lavía oral. La gran mayoría de FAE en formulación in-travenosa son clásicos, sin embargo, en los últimosaños han surgido el levetiracetam y la lacosamida.Basándose en las evidencias científicas, actualmenteparece aconsejable utilizar con más frecuencia losnuevos FAE en Urgencias, sobre todo en aquelloscon otras comorbilidades asociadas, en los que losefectos secundarios de los FAE clásicos puedan serdeletéreos para el paciente. En el estado epiléptico,según la opinión de los expertos, el levetiracetam de-be comenzar a ser un FAE de primera línea en el esta-do epiléptico establecido. Hay numerosos FAE en fa-ses de investigación que parecen tener efectos pro-metedores en el tratamiento del estado epiléptico.

Introducción

Actualmente existe una amplia variedad de FAEdisponibles para el tratamiento de los pacientes

con epilepsia. Los expertos en el tema han queridoclasificarlos en dos grandes grupos, los FAE clási-cos y los nuevos FAE. La gran diferencia entreambos grupos radica en un perfil farmacocinéticoy de seguridad desfavorable de los FAE clásicosrespecto a los nuevos FAE. Sin embargo, el uso ensituaciones de urgencia de los nuevos FAE conti-núa siendo relativamente limitado por la falta deexperiencia. En este capítulo, se intentarán actua-lizar las indicaciones y opciones de uso de los nue-vos FAE en el contexto hospitalario1.

FAE de uso intravenoso

Con frecuencia, cuando queremos utilizar un FAEen una situación de urgencia, nos encontramos queexisten pocos fármacos por vía parenteral. Así, tansólo están disponibles para su uso por vía intrave-nosa el fenobarbital, fenitoína, benzodiacepina, val-proato y, como nuevos FAE, el levetiracetam y lalacosamida2. Existen otros fármacos con propieda-des antiepilépticas que se utilizan en Unidades deCuidados Intensivos que no son FAE propiamentedichos, como el propofol o el pentobarbital3,4.

Existen múltiples situaciones en la que es necesarioel uso de FAE por vía parenteral, y que se podrían

Nuevos fármacos antiepilépticos en

situacionesde Urgencias

Manuel Toledo ArganyUnidad de Epilepsia. Servicio de Neurología. Hospital Universitario Vall d´Hebron, Barcelona


Nuevos fármacos antiepilépticos en situaciones de Urgencias ß


englobar en tres grandes grupos que son: la impo-sibilidad de administración por vía digestiva, pa-cientes con conciencia disminuida y, por último, lanecesidad de obtener una titulación rápida del FAE.

Existen algunas características que debe cumplir elFAE de uso intravenoso ideal (tabla I). En general,los “nuevos” FAE se acercan más hacia el perfil defármaco ideal que los “clásicos”, sin embargo, lalarga experiencia, así como la indicación exclusivapara el estado epiléptico, hace que los FAE clási-cos sean aún más utilizados2.

Respecto a las características farmacocinéticas yfarmacodinámicas de los FAE, se podría resumirque las benzodiacepinas son los fármacos que ejer-cen una acción sobre el SNC de forma más rápida,mientras el inicio del mecanismo de acción delresto es aproximadamente el mismo (tabla II).Otra de las grandes diferencias es el perfil de efec-tos secundarios, así, los FAE clásicos de uso intra-venoso producen con mayor frecuencias reaccio-nes adversas severas5.

A continuación describiremos algunas de las situa-ciones hospitalarias donde, con frecuencia, se en-cuentra la necesidad de iniciar un FAE por vía in-travenosa.

Enfermedad cerebrovascular

Aproximadamente un 3-10% de los ictus isquémi-cos y hemorrágicos presenta crisis en los primerosdías tras el evento vascular. Se ha demostrado quela presencia de crisis epilépticas tras un ictusaumenta la morbimortalidad precoz de estos pa-cientes. Por esta razón, parece justificada la nece-sidad de iniciar un FAE tras una crisis sintomáticaaguda de etiología vascular. Respecto a la elección

del FAE, hemos de tener en cuenta que los pacien-tes con ictus son en general ancianos con cambiosen los volúmenes de distribución y que, normal-mente, están en tratamiento antiagregante o anti-coagulante. Las acciones metabólicas inhibidorasdel VPA (valproato) o inductoras del PHT (fenitoí-na) o del PB pueden modificar la acción de agen-tes anticoagulantes o antiagregantes.

Éstos son algunos de los motivos que llevan a laSociedad Española de Neurología (SEN) o a la LigaInternacional Contra la Epilepsia (ILAE) a reco-mendar el uso de nuevos FAE sin interacciones niefectos directos1,2,6.

Oncología

Los pacientes con patología oncológica tienen confrecuencia crisis epilépticas secundarias lesiones,del SNC o encefalopatía tóxico-metabólica. Hastaun 90% de los pacientes con una lesión cerebralrecurren tras una primera crisis y, de ellos, el 70%sufrirá epilepsia, por lo que se recomienda iniciarun FAE tras una primera crisis en un paciente conuna neoplasia cerebral. Los pacientes oncológicosson muy susceptibles a padecer efectos adversospor cambios en los volúmenes de distribución y porla polifarmacia. De las posibles interacciones far-macológicas, destacaríamos que los FAE inductores(PHT, PB) pueden disminuir la eficacia de agentesquimioterápicos, mientras que el VPA aumenta latoxicidad de nitrosoureas y etopósido.

Tanto la SEN como la ILAE recomiendan el uso denuevos FAE. El LEV (levetiracetam) es el único FAEcon presentación intravenosa que, tanto en monote-rapia o como terapia añadida, ha demostrado unabuena tasa de respuesta en pacientes con lesionescerebrales a dosis entre 1.000 y 4.000 mg1,2,6.

Tabla I. Características idóneasde los FAE de uso intravenoso

1. Eficaz para todo tipo de crisis y epilepsias

2. Acción antiepiléptica potente y rápida con volúmenes pequeños.

3. Penetración rápida y permanencia sostenida en el SNC.

4. Ausencia de interacciones farmacológicas

5. Ausencia de efectos inductores o inhibidores enzimáticos.

6. Ausencia de reacciones adversas graves.

7. Buena tolerabilidad local y sistémica.

8. Disponibilidad de formulación bioequivalente por vía oral.

Tabla II. Dosis y tiempo de acción de los FAE

BZD PHT VPA PB LEV LCM

Dosis MDZ 5-10 mg 15-20 20 10-20 10-30 50-200bolus DZP 10-20 mg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg

CLZ 1-2 mg

Inicio MDZ 1-1,5 min > 40 min 1-20 min 5-20 min 5-20 min 1-40 minde la DZP 3-10 minacción CLZ 3-10 min

Tiempo MDZ 0,5-4 min 3-6 min 3-5 min 3 min 1,3-1,9 h ?paso DZP 10 segde BHE CLZ 10-60 seg


Infección por VIH

Hasta un 11% de los pacientes infectados por elVIH padecerán crisis epilépticas. Estos pacientestienen una predisposición especial a sufrir infec-ciones, tumores e ictus que afectan al SNC, ade-más de ser susceptibles a la toxicidad por los anti-rretrovirales y a trastornos metabólicos. Un altoporcentaje de fármacos antirretrovirales ejercenacciones metabólicas sobre las mismas vías quelos FAE clásicos. Tanto la ILAE como la SEN reco-miendan el uso de nuevos FAE en los pacientesinfectados por VIH, para evitar los efectos indesea-dos o la falta de eficacia de los tratamientos paracualquiera de las dos patologías1,2,6.

Insuficiencia renal

La encefalopatía urémica no es una causa habitualde convulsiones, sin embargo, hasta un 30% de lospacientes con insuficiencia renal aguda puede su-frir crisis epilépticas debido a los desajustes ióni-cos y metabólicos. En este caso, los FAE clásicosdisponibles por vía intravenosa son de metabolis-mo hepático y no precisarían de ajuste de dosis, alcontrario que el LEV y la LCM (lacosamida).

Se ha de tener especial precaución en los pacien-tes en programas de hemodiálisis, ya que los nue-vos FAE, con poca unión a proteínas, se dializan ypueden bajar sus niveles bruscamente1,2,6.

Insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática tienenuna especial predisposición a sufrir crisis epilépti-cas, sobre todo en los estadios III-IV de la encefa-lopatía hepática. No obstante, existen otras causas

de crisis en estos pacientes, como el tratamientocon interferón-alfa o las complicaciones hemorrá-gicas intracraneales. En general, no se recomiendael uso de PB (fenobarbital) ni VPA por hepatotoxi-cidad directa del fármaco. El uso de nuevos FAEaparece indicado en todas las guías de tratamientode la epilepsia en la insuficiencia hepática1,2,6.

Estado epiléptico

El tratamiento del estado de mal epiléptico (SE) secontempla de forma global y protocolizada, y se ba-sa en las evidencias sobre el tratamiento del SE con-vulsivo. Todas las guías clásicas hospitalarias se fun-damentan en el único ensayo clínico realizado demanera ortodoxa sobre el SE, aunque todos los ex-pertos consideran que este protocolo está anticua-do. Este hecho se refleja en la práctica clínica diaria,donde se usan habitualmente FAE no aprobadospara el SE, como VPA, LEV, PB o propofol5,7-9.

Si atendemos al esquema clásico de tratamientodel SE, el primer tratamiento a iniciar son las ben-zodiacepinas. El siguiente FAE indicado es la PHTy, si no hay repuesta en otros 30 minutos, se entraen la fase de SE refractario, en el que se debe pro-ceder al tratamiento con barbitúricos o anestési-cos5. Las modificaciones de este esquema se hacensegún la experiencia clínica. Actualmente, el VPAes un FAE de uso común en el SE establecido, porel perfil de amplio espectro y su especial eficaciaen las epilepsias generalizadas idiopáticas10.

En los últimos años se han realizado dos reunionesde expertos internacionales en Londres e Innsbrucksobre el SE, en los que han evolucionado las pautasde tratamiento del SE. Las principales modificacio-nes destacables son la introducción de VPA y LEVjunto a la PHT como fármacos de primera línea enel SE establecido, y el haber relegado el PB a una se-gunda línea para casos excepcionales o en paísesdonde no se disponga de otros FAE (tabla III)1,11.

El SE refractario se considera a partir de la hora deinicio del SE y la falta de respuesta a las dos prime-ras líneas de tratamiento. En esta fase se reco-mienda valorar el uso de fármacos sedantes devida media corta como el midazolam o el propofol,antes de proceder con el esquema clásico de comabarbitúrico (tabla III)1,11.

En el SE no convulsivo se recomienda prolongarlos tiempos de inicio de tratamiento en las diferen-tes fases a criterio del médico, así como el uso de


à M. Toledo Argany

Tabla III. Nueva propuesta de tratamiento del SE

Clonacepam i.v. = Diacepam i.v. = Loracepam* i.v.(2 mg) bolus (10 mg) bolus (4 mg) en 2 min

MDZ = Propofol = FenobarbitalPerfusión 0.05-2.9 mg/kg/h Bolus de 1-2 mg/kg 20 mg/kg a 50-100 mg/min

Perfusión 1-15 mg/kg/h

Otras alternativas:Pentobarbital i.v. = Tiopental = Lidocaína = Clometiazol

> 60 minSErefractario

6-10 minSE inicial

Fenitoina = Valproato = Levetiracetam > Fenobarbital i.v.20 mg/kg/30 min 40 mg/kg/10 min 30-60 mg/kg/30 min 20 mg/kg (50-100 mg/min)

Terapia añadida PHT = LEV = VPA = BZD.Según criterio individualizado

10-20 minSEestablecido


Nuevos fármacos antiepilépticos en situaciones de Urgencias ß


politerapia con FAE de primera línea (PHT, VPA yLEV), antes de inducir el coma farmacológico1,11.

Existen múltiples FAE que se han mostrado eficacesen la resolución del SE en fases preclínicas y que seperfilan como una nueva alternativa terapéutica.

La lacosamida es un nuevo FAE recientemente co-mercializado con disponibilidad en presentaciónintravenosa. Actúa estimulando la inactivación len-ta de los canales de Na+ de las membranas celula-res. Ya se han publicado casos en los que demostrósu eficacia y seguridad en el SE no convulsivo12.

El topiramato es un FAE con larga experiencia en elmercado, sin disponibilidad por vía intravenosa, yque actúa como bloqueador de canal-Na+, agonistaGABA y antagonista de receptores AMPA/Kainato.Existen numerosos casos descritos que demues-tran su eficacia en la resolución del SE refractarioadministrado por sonda nasogástrica1.

Otras moléculas aún en desarrollo como el caris-bamato, brivaracetam o N-1209, con mecanismosde acción diferentes o modificados al de los FAEconocidos, han mostrado su eficacia en la resolu-ción de SE en modelos animales1.

Conclusión

En resumen, se puede decir que los nuevos FAE ensituaciones de urgencias son de eficacia similar, demás fácil manejo y con perfil de seguridad superiora los FAE clásicos. Por eso deben ser los FAE deprimera elección en pacientes con epilepsia y otrascomorbilidades.

En el SE, los nuevos FAE se presentan como unaalternativa eficaz y segura, aunque no siempre tie-nen por qué substituir a los “clásicos”, ya que actúanpor otros mecanismos de acción que, en la mayo-ría de los casos, son sinérgicos.

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Bibliografía


Los estudios preliminares con RFM4,5 han permiti-do delimitar las características farmacocinéticas yfarmacodinámicas del fármaco, conocer bien lasinteracciones farmacológicas que presenta conotros FAE (principalmente, con valproato, carba-mazepina, fenitoína y fenobarbital), y con otros fár-macos como los esteroides anticonceptivos, asícomo definir exactamente el margen de dosis tera-péutica en niños (30-45 mg/kg/día) y en adolescen-tes y adultos (1.600-3.200 mg/día).

Los trabajos iniciales sobre la eficacia antiepilépti-ca de RFM en politerapia mostraron una respuesta

positiva en adultos con crisis parciales6-8, en niñosy adolescentes con epilepsia parcial de difícil con-trol9, y en adultos y niños con crisis tónico-clóni-cas generalizadas10.

Por otra parte, el ensayo clase I publicado por el gru-po de Glauser et al. en el año 200811, analizando laeficacia y tolerabilidad de RFM en politerapia en pa-cientes con SLG, demostró que: 1) RFM es significa-tivamente más eficaz que el placebo en todos lostipos de crisis y en las crisis tónico-atónicas, en tér-minos de frecuencia de crisis en 28 días, y en el por-centaje de respondedores (reducción ≥ 50% de fre-

Juan José García PeñasCoordinador de la Sección de Neurología PediátricaSección de Neurología PediátricaHospital Infantil Universitario Niño Jesús

La rufinamida (RFM) es un nuevo fármaco antiepiléptico (FAE), de tipo triazólico, sinrelación estructural con el resto de los FAE comercializados, que ha sido aprobadoespecíficamente como “medicamento huérfano” para el tratamiento del síndrome deLennox-Gastaut (SLG) en pacientes mayores de 4 años de edad1,2.

La RFM presenta un mecanismo de acción relacionado tan sólo con los canales desodio neuronales1. Los estudios in vitro indican que este FAE reduce la capacidad delos canales de sodio para recuperarse tras su inactivación, es decir, que la RFMprolonga la fase inactiva de dichos canales, limitando la descarga de potenciales deacción dependientes del sodio neuronal1-3.

rufinamida enepilepsia infantil

Experiencia clínica con


06_epilepsia 11/11/10 16:30 Página 24

Experiencia clínica con rufinamida en epilepsia infantil ß

cuencia crisis); 2) RFM también es significativamen-te más eficaz que el placebo en la reducción selecti-va de las ausencias atípicas y de las crisis atónicas;3) el porcentaje de pacientes con menor gravedad delas crisis es significativamente superior con RFM quecon placebo; 4) la tolerabilidad de RFM es excelen-te, sin diferencias significativas con el placebo. Estaevidencia ha sido la base para su aceptación comoFAE por la Food and Drug Administration (FDA) y laEuropean Medicines Agency (EMEA) y su indicaciónespecífica para el tratamiento de pacientes con SLGen los países de la Unión Europea.

Existe, además, una información precisa sobre elperfil de tolerabilidad de RFM en politerapia enniños, adolescentes y adultos12,13. Los efectos ad-versos se presentan en un 25-55% de los casos, sue-len ser transitorios y rara vez obligan a suspenderel tratamiento1,6,7,9-13. Estos efectos secundariossuelen ser de tipo neurológico y/o digestivo, e in-cluyen somnolencia, irritabilidad, mareos, vértigo,temblores, cefaleas, anorexia y vómitos.

Sin embargo, nos planteamos aún una serie decuestiones abiertas respecto al empleo de RFM enepilepsia infantil como, por ejemplo: si existe sufi-ciente experiencia clínica acumulada, si es adecua-do el balance eficacia-seguridad, si RFM mantienesu eficacia a largo plazo, si es posible extender elespectro clínico más allá del SLG, incluyendo otrasepilepsias refractarias infantiles (epilepsias parcia-les y encefalopatías epilépticas que no cumplen cri-terios de SLG), así como si la pauta de escalada dedosis recomendada en la ficha técnica es la másidónea para la población infantil.

El objetivo de este trabajo es describir la eficaciaclínica y el perfil de seguridad de la RFM como tera-pia añadida en el tratamiento de las encefalopatíasepilépticas infantiles refractarias.

Pacientes y métodos

Se realizó una revisión retrospectiva de las histo-rias clínicas de 51 pacientes epilépticos consecuti-vos, menores de 18 años de edad, valorados en laSección de Neuropediatría del Hospital InfantilUniversitario Niño Jesús de Madrid entre junio de2007 y junio de 2010. Se incluyeron 2 grupos de pa-cientes para terapia añadida con RFM: 1) síndromede Lennox-Gastaut (19 casos); y 2) otras encefalo-patías epilépticas refractarias sin criterios defini-dos de síndrome de Lennox-Gastaut (32 casos).

En 35 niños, se realizó un protocolo de “uso com-pasivo” con consentimiento informado, ya fuerapor presentar edad menor de 4 años, o por no cum-plir todos los criterios de SLG.

Todos los pacientes partían de una politerapia de3 FAE, que incluía diversas combinaciones de val-proato (VPA), lamotrigina (LTG), topiramato(TPM), zonisamida (ZNS), clobazam (CLB), clona-zepam (CNZ), etosuximida (ESM), levetiracetam(LEV), fenitoína (PHT), fenobarbital (PB), primido-na (PRM), carbamazepina (CBZ), oxcarbazepina(OXC) y/o vigabatrina (VGB). Las politerapias másfrecuentemente usadas incluyeron VPA + LTG, VPA+ CLB, VPA + TPM y VPA + TPM + LTG.

En todos los casos se analizaron edad, sexo, tipode crisis epilépticas, tipo de síndrome epiléptico,etiología de la epilepsia, edad de debut clínico delas crisis, frecuencia mensual de crisis, tratamien-tos antiepilépticos previos, patología neurológicaasociada, respuesta terapéutica y posibles efectosadversos de la RFM, así como la tasa de retenciónde RFM en aquellos pacientes que llevaban al me-nos 18 meses de tratamiento.

Además, en todos los pacientes se realizaron regis-tros vídeo-EEG de sueño (antes del tratamiento ytras dos o más meses de terapia con RFM) y con-troles periódicos de la analítica, que incluían hemo-grama, coagulación, bioquímica sérica, amoniemiay niveles de FAE concomitantes.

Las características epidemiológicas de los pacien-tes y los datos referentes a la historia de su epilep-sia se reflejan en la tabla I.

Resultados

• Eficacia global de RFM (figura 1): 29 de los 51 pa-cientes totales tratados con RFM (56,8%) se etique-taron como respondedores al presentar al menosun 50% de reducción en la frecuencia global de suscrisis, incluyendo 5 casos (9,8%) que quedaron li-bres de crisis durante al menos 4 semanas.

• Eficacia de RFM según el tipo de síndrome epi-léptico (figura 2): 9 de los 19 pacientes diagnosti-cados como SLG (47,35%) presentaron al menosun 50% de reducción en la frecuencia global desus crisis, incluyendo 1 caso (5,26%) que se man-tuvo libre de crisis. En el grupo de pacientes conencefalopatías epilépticas refractarias sin crite-rios definidos de SLG, hasta 20 de los 32 pacien-



tes tratados (62,50%) se etiquetaron como res-pondedores, incluyendo 4 niños (12,50%) que que-daron libres de crisis.

• Eficacia de RFM según el tipo de crisis epiléptica(figura 3): los mejores porcentajes de pacientesrespondedores se encontraron en el grupo de ni-ños con crisis tónicas generalizadas (69%), ausen-cias atípicas (64%), crisis atónicas (60%), crisisparciales secundariamente generalizadas (61%) yestatus epilépticos no convulsivos (60%).

• Tolerabilidad de RFM (figura 4): veintitrés de los51 pacientes tratados (45%) presentaron algún tipode efecto adverso (EA) atribuible a RFM, destacan-do la somnolencia (43%), los vómitos (23%) y laanorexia (20%). En 10 casos (20%), se retiró la me-dicación por presentar EA intolerables de tipo

neurológico (somnolencia o irritabilidad) y/o di-gestivo (vómitos). Por otra parte, se observó unamejoría en las puntuaciones en las escalas de cali-dad de vida (CAVE) en 28/51 (55%), destacando unamejoría llamativa en el nivel de alerta y atenciónen 22/51 (43%).

• Tasa de retención de RFM: en 36 pacientes (70,58%)se pudo realizar un seguimiento del tratamientodurante 18 o más meses. A los 6 meses del iniciode la terapia, 20 niños seguían tomando RFM(55%); a los 12 meses, continuaban en tratamien-to un total de 14 casos (39%); mientras que, a los18 meses, se mantenían 10 (28%).

Discusión

Los estudios poblacionales que analizan la respues-ta global al tratamiento con RFM en terapia añadi-da en epilepsias refractarias de niños, adolescentesy adultos obtienen una tasa de respondedores (re-ducción ≥ 50% de la frecuencia crisis) con cifrasvariables que oscilan entre un 23-81%, dependiendode las distintas series14-22, incluyendo un 1,5-9,5% depacientes libres de crisis durante al menos 4 se-manas consecutivas. En nuestra serie, se obtuvouna tasa de respondedores elevada (56,8%), conhasta un 9,8% de niños libres de crisis, a pesar detratarse de una población con una larga historianatural de epilepsia de difícil control.

En las publicaciones que estudian la respuesta te-rapéutica específica en el SLG, el porcentaje de res-

à J. J. García Peñas


Tabla I. Características epidemiológicas de los pacientes y datos referentes a la historia natural de su epilepsia

Edad de los pacientes 3-18 años (mediana: 12,5 años)

Sexo de los pacientes Varones: 33 (65%). Mujeres: 18 (35%)

Síndrome de Lennox-Gastaut 19 (37%)

Otras encefalopatías epilépticas 32 (63%)

Más de un tipo de crisis epilépticas 51 (100%)

Debut clínico de la epilepsia 6-36 meses (mediana: 28,5 meses)

Duración previa de la epilepsia 3-17 años (mediana: 9,3 años)

Etiología sintomática 40 (78%)

Semiología neurológica asociada 51 (100%)

Retraso mental 51 (100%)Deficiencia intelectual grave 28 (55%)Trastorno de conducta 30 (59%)Rasgos autistas 13 (25%)Parálisis cerebral 21 (41%)Microcefalia 25 (49%)

Antecedente de síndrome de West 19 (37%)

Fármacos antiepilépticos(FAE) usados 4-15 (media: 8)

Empleo de tratamientos distintosde FAE 25 (45%)

Corticoides 22 (43%)ACTH 8 (15%)Inmunoglobulinas intravenosas 7 (14%)Dieta cetogénica 16 (31%)Estimulador del nervio vago 9 (17%)Callosotomía 3 (6%)Cirugía resectiva lesional 5 (10%)

Frecuencia inicial de crisis Crisis diarias: 51 (100%)

Número de crisis al día 30-150 (mediana: 30)

Seguimiento del tratamiento 4-36 meses (mediana: 18,5 meses)

Figura 1. Eficacia global del tratamiento con rufinamida.


Experiencia clínica con rufinamida en epilepsia infantil ß

pondedores varía un 35-60%, con hasta un 1,5-9,5%de pacientes libres de crisis, según las diversas revi-siones14-19, destacando una respuesta claramentesignificativa en el grupo de las crisis tónico-atóni-cas con respecto a los otros tipos de crisis. En nues-tro estudio, se objetivó una tasa de respondedoresde un 47,35%, incluyendo un paciente que llegó aquedar totalmente libre de crisis (5,26%). En estegrupo poblacional, las mejores respuestas se obtu-vieron en las crisis tónicas, en las ausencias atípi-cas y en las crisis atónicas; mientras que las peoresse describieron para las crisis mioclónicas y paralos espasmos epilépticos.

Especialmente interesante resulta actualmente elgrupo de niños con encefalopatías epilépticas queno cumplen criterios de SLG, donde se obtiene unatasa de respondedores de un 35-45%, según las se-ries14,18,19, con un 2,5-8,5% de casos libres de crisis.En nuestra revisión clínica, se encontró una tasa derespondedores elevada (62,5%) con hasta un 12,5%de pacientes libre de crisis durante al menos 4semanas consecutivas.

Los estudios poblacionales evolutivos que estu-dian la respuesta terapéutica de RFM en epilepsiasparciales14-16,19-22 describen un 25-81% de pacientesrespondedores con un 1,5-8,3% de casos libres decrisis. En nuestra serie, hasta un 61% de los pacien-tes con crisis parciales presentaron una reducción≥ 50% de la frecuencia de sus crisis, obteniéndo losmejores resultados en aquellos niños con crisis deorigen frontal.

Los efectos adversos (EA) atribuidos a RFM serefieren en un 25-58% a los pacientes en las seriesque incluyen pacientes pediátricos12-22, y se presen-tan generalmente durante el primer mes de trata-miento y son habitualmente transitorios: destacanla somnolencia, los mareos, la irritabilidad, la ano-rexia, los vómitos y las cefaleas. La tasa de retira-da por EA intolerables oscila, en las publicacionesreferidas, entre un 10 y un 15%. En nuestra revisiónclínica, se recogieron EA en un 45% de los tratados,siendo la somnolencia (43%) el EA más frecuente.La tasa de retirada alcanzó un 20%, destacando quetodos los casos en que se tuvo que suspender RFMllevaban un tratamiento previo con VPA y unaescalada de dosis rápida. Por otra parte, hay quedestacar que, de forma similar a lo publicado porAldenkamp et al. en 200623, se objetivó una mejo-ría en el nivel de alerta y atención, de forma inde-pendiente al control de crisis, en hasta un 43% delos tratados con RFM.

Los trabajos que estudian la tasa de retención deRFM, a los 18 meses de tratamiento, encuentran ci-fras de un 40-42%15-16. Sin embargo, en nuestra se-rie, las tasas de retención a los 6, 12 y 18 meses fue-ron respectivamente de un 55%, 39% y 28%, siendoprobablemente más bajas que lo publicado en rela-ción con la alta refractariedad evolutiva de nues-tra muestra poblacional.

Conclusiones

La RFM es una alternativa eficaz y segura para eltratamiento de las encefalopatías epilépticas in-fantiles refractarias tipo SLG. Por otra parte, nues-tra experiencia preliminar en pacientes con ence-falopatías epilépticas distintas del SLG sugiere que


Figura 2. Eficacia de rufinamida según el tipo de síndromeepiléptico analizado

Figura 3. Eficacia de rufinamida según el tipo de crisis epiléptica.


à J. J. García Peñas

este FAE es también eficaz y bien tolerado en estegrupo de epilepsias de difícil control. Los mejoresresultados en nuestra serie se obtuvieron en las cri-sis tónicas generalizadas, en las ausencias atípicas,en las crisis atónicas y en las crisis parciales secun-dariamente generalizadas. En los pacientes conpoliterapia que implique a VPA, es necesaria unatitulación más lenta y ajustada de RFM, empleandoun 33-50% de la dosis habitual para anticiparse aldesarrollo de posibles efectos adversos evolutivosdigestivos y neurológicos.


Figura 4. Tolerabilidad de rufinamida/efectos adversos de rufinamida.

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REVISTA GRUPO DE ESTUDIO EPILEPSIA 05