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Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento y
rescate en el tratamiento del Asma.
Luis J Nannini
Declaración de intereses de LJNannini
Investigador principal en estudios clínicos de ASTRAZENECA, GENEXION,
NOVARTIS, SCHERING PLOUGH, MSD, FOREST LAB.
ROCHE-GENENTECH.Disertante de BI, MSD, Phoenix, Takeda,
Novartis y AstraZeneca.Reuniones de Consejo asesor: Novartis y
AstraZeneca
Durante este simposio, puede que exista información que esté referida a productos o indicaciones que no estén aprobadas en su país.
La misma es presentada con el espiritu educacional y el derecho de la comunidad médica y científica de estar completamente informada de los avances médico-científicos, como se estipula en el código IFPMA.
Bajo ningúna circuntancia debe tomarse esta informacióm como una recomendación para el uso de estos productos o indicaciones.
Por favor, consulte el prospecto de prescripción, aprobado por la autoridad regulatoria local
IFPMA, International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations
« si se elige un inhalador combinado que contiene budesonida y formoterol, éste puede ser utilizado para rescate y mantenimiento. Esta estrategia ha demostrado reducir las exacerbaciones y mejorar el control del asma en adultos y adolescentes con dosis realtivamente bajas de tratamiento (Evidence A) »
Una estrategia altamente efectiva que adecua la terapia anti inflamatoria en función de la actividad del asma
Estrategia M&R con 1 solo inhalador.
GINA 2006; página 60
© Global Initiative for Asthma
GINA Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014
This slide set is restricted for academic and educational purposes only. Use of the slide set, or of individual slides, for commercial or promotional purposes requires approval from GINA.
www.ginasthma.org
GINA 2014
Sociedad Torácica Canadiense. Guía CTSSociedad Torácica Británica. Guía NICE
© Global Initiative for Asthma
Step 3 – one or two controllers + as-needed inhaled reliever
*For children 6-11 years, theophylline is not recommended, and preferred Step 3 is medium dose ICS**For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/formoterol maintenance and reliever therapy
GINA 2014, Box 3-5, Step 3
¿Por qué proponer una estrategia de M&Rx1?
1. Realidad y automanejo versus prescripción.
2. ¿En una crisis hay más inflamación; por qué
solo SABA entonces?
3. ¿Actuar a tiempo o cada 3 meses (GOAL)?
4. ¿Hubo exceso de confianza en ICS/LABA?
5. ¿El aval científico es vasto y robusto?
Luis J Nannini
N Engl J Med 1991
Asma casi fatal
Incrementando tempranamente la terapia combinada para prevenir las exacerbaciones
100
80
60
40
20
0
–15 –5–10 50 10 15
Broncodilatador β2-agonista
FEP matutino
Síntomas nocturnos
Días antes y después de una exacerbación
Ventana de oportunidad para
aumentar tratamiento anti inflamatorio y
prevenir exacerbaciones?
Tattersfield AE, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:594–599.
Estudio FACET - perfil de 425 exacerbaciones
% C
ambi
o re
spec
to d
ía
–14
…… Hipotética evolución
Tiempo después de la administración de la droga (minutos)
Bud/Form es tan efectivo y bien tolerado como el salbutamol para tratar el asma aguda
Balanag VM, et al. Pulm Pharm Ther 2006;19:139–147.
Frecuencia Cardíaca (lpm)
93
91
89
87
85
-5 0 30 60 90 120 180150
Symbicort 1280/36 µg
Salbutamol 1600 µg
–5 0 30 60 90 120
5
15
25
35
45
150 180
FEV1 (% D del basal)
FEV1 basal: 43% predicho
10 dosis en sujetos ya tratados
Ankerst J. Pulm Pharm Ther 16 (2003) 147–151
Seguridad y tolerabilidad de 10 dosis sumadas a las 2 dosis habituales de la mañana en 14 sujetos con asma.
¿M&R es efectiva en comparación con bud/form a dosis fijas+saba o LABA prn?
Días desde randomización
Pacientes con exacerbaciones severas (%)
1200 180 240 300 360
25
20
15
10
5
060
P < 0.005
P < 0.01
P < 0.0001
Mantenimiento Bud/Form + a demanda:
M&Rformoterol TBHterbutalina TBH
Rabe KF, et al. Lancet 2006;368:744–753.
Bud/Form M&R: Tiempo a la 1ª exacerbación grave
M&R reduce el riesgo en: · 27% vs Bud/Form + Form · 45% vs Bud/Form+ SABA
¿M&R es más efectiva en comparación con fluticasona/salmeterol según el estudio GOAL?
COSMOS evaluó dos conceptos de tratamiento
Medicación diaria para asma
bud/for rescate (paciente)
Salbutamol p r n (paciente)
Grupo sal/flu Grupo bud/for
2 inh. 50/100 µg
2 inh. 50/500 µg
2 inh. 50/250 µg titulación(médico)
2 inh. 160/4.5 µg
4 inh. 160/4.5 µg titulación(médico)
(hasta 4 inhaladores diferentes) (1 inhalador)
Vogelmeier et al Eur Respir J 2005
Tasa acumulada de exacerbaciones graves
Tasa de eventosEventos/paciente/año
0.08
0.16
0.24
0.32
NNT = 14
Reducción de la Tasa: 22% (CI: 9, 44%)
p<0.01
Tiempo (días)0 80 160 240 320
BUD/FOR M&R
SAL/FLU
BUD/FOR M&R 0.24
FLU/SAL 0.31
Fase de titulaciónVogelmeier et al Eur Respir J 2005
COSMOS: Dosis de GCSi y uso de rescate
1250
1000
500
250
1500
750
Fase de titulación
0.25
0.50
0.75
1.0
0 60 120 180 300240 360 0 60 120 180 300240 360
Fase de titulación
Período post randomización (días)
Sal/Flu
Bud/Form mantenimiento + rescate
Bud/Form mantenimiento solo
Dosis total de GCSi mg/día (BDP equivalente) Uso de rescate (inh./día)
Diferencia general 38%
p>0.001
Tardío cambio de la dosis de Flut/Salm (GOAL) en comparación con Bud/Form M&R (STEAM) Tardío cambio de la dosis de Flut/Salm (GOAL) en comparación con Bud/Form M&R (STEAM)
Exacerbaciones/pacient/ año (phase 1
data)
Exacerbaciones/pacient/ añor (6-month study)
0
0.1
0.2
0.3
GOAL (S2)Pacientes tratados con dosis bajas de GCSi
(Flut/Salm - periodo step-up[ phase I ] Pacientes tratados con dosis bajas de GCSi con Bud/Form M&R
0
0.1
0.2
0.3
0.18
0.08
200
400
600
800
1000
Dosis final de GCSi mg/day
(FP)
200
400
600
800
1000
Dosis promedio de GCSi (BUD)
* Exacerbation definition identical in both studies all ICS doses in metered doses of FP or budesonide
STEAM
Bateman ED, et al. Am J Crit Care Med 2004
16%
37%
a SAL/FLU (7.2 días/evento) vs BUD/FOR M&R (5.9 días/evento)
34%
24%
Estadística de las exacerbaciones
-40
-30
-20
-10
0
10Visitas
no programadasDías con
esteroides oralesDías de
hospitalizaciónVisita a guardias
154 a 117 2978 a 1980 45 a 38 94 a 59 a
Reducción (%) con bud/for M&R vs sal/flu
Media de inhalaciones de bud/for por día
0
1.0
2.0
3.0
4.0
Moderadan=491
Leven=175
Severan=1531
0.6
3.1
2.6
1.1
0.7
2.7
rescate Utilización total (incluyendo mantenimiento)
La utilización de rescate promedio fue baja en todos los niveles de severidad
* Global Initiative for Asthma (GINA) 2002. NIH Publication No. 02-3659
Combined (STEAM, STAY & STEP)
¿M&Rx1 es más efectiva
que la mejor práctica
convencional según
revisiones sistemáticas?
25% menos corticoides orales
Kew Cochrane review dic 2013
28% menos visitas guardia yhospitalizaciones
Budesonida/ formoterol
Budesonida/formoterol en el marco de productos respiratorios en desarrollo de AstraZeneca
Asma: tratamiento según pasos GINA EPOC: tratamiento según grupos GOLD
GOLD 1
GOLD 2
GOLD 3
GOLD 4
m MRC 0-1CAT < 10
m MRC ≥2CAT ≥ 10
0
1
≥2 o
r 1
ho
spita
lisa
tion
C D
BA
Exa
cerb
atio
ns
pe
r ye
ar
PT010LABA/
LAMA/ICS
PT001LAMA PT003
LABA/LAMA
PT001 LAMA
Budesonide
+
+
GINA
5
4
3
2
1
’As Needed’
PT010triple
Traloki-numab
(Anti IL13, Mab)
Budesonida Pearl
Pulmicort TBH
Benrali-zumab
(Anti IL5R, Mab)
m MRC modified Medical Research Council dyspnea scale CAT COPD Assessment Test
Bud
eson
ida/
form
oter
ol
PT010: budesonida/glicopirronium/fumarato formoterol, pMDI Pearl co-suspentionPT001: glicopirronium pMDI, Pearl co-suspentionPT003: glicopirronium/fumarato formoterol, pMDI Pearl co-suspention
ESTRATEGIA M & R EN ASMA INTERMITENTE Y LEVE.
(HAY ENSAYOS EN CURSO)
Mantenimiento y Rescate con un solo inhalador de Budesonide+formoterol en asma leve o intermitente: ¿qué evidencias orientan esta hipótesis?
J Allergy Clin Immunol 2014;133:39-41.
© Global Initiative for Asthma
Stepwise management - pharmacotherapy
*For children 6-11 years, theophylline is not recommended, and preferred Step 3 is medium dose ICS
**For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/ formoterol maintenance and reliever therapy
GINA 2014, Box 3-5 (upper part)
Edad 18-25 años. Inflamación subclínica
Control sano Asma remisión
Van Den Toorn.LM. Am J Respir Crit Care Med 164. 2107–2113, 2001
Prot Básica Mayor
Asma leve. Bud intermitente 800 mcg x2 y 10 días.
Boushey H. N Engl J Med 2005;352:1519-28.
Paggiaro PL, et al (1994)
El efecto anti-inflamatorio temprano de la budesonide redujo la respuesta asmática tardía.
PlaceboBudesonide 800 µg
-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Time (hours)
FEV1 (L)4
3
2
1
*****
0
* p<0.05
Treatment at the start of the late
response
Reducción óxido nítrico exhalado en asma leve. Formoterol versus Bud/Form M&R
Diferencia de 15.5 ppb= p<0.001; 95% CI 7.5–23.5
Haahtela T. Eur Respir J 2006; 28: 748–755
SABA&ICS en un solo inhalador en asma leve es una alternativa al tto diario con ICS.
En asma leve, Beclometasona 250/albuterol 100 a demanda fue tan efectivo como el uso regular de beclometasona y la dosis total de ICS fue menor.
Papi A; N Engl J Med. 2007 May 17;356(20):2040-52.
Broncoespasmo por ejercicio: Basal y 42 días post-tto
Lazarinis N, et al. Thorax 2013;0:1–7
Dosis total ICS 2,5 veces menor
n engl j med 364;21 may 26, 2011
Colágeno III
TGF beta
La broncoconstricción pura genera remodelación!
BFC Basal BFC final
Juntos B&F mayor efecto antiremodelación en fibroblastos
Todorova L. Am J Respir Cell Mol Biol Vol 34. pp 92–100, 2006
Budesonide
Formoterol
Budes/Formoterol
Formoterol
• Rapido alivio sintomático/broncoprotección (e.g. Estabilización de los mastocitos)
• Reduce inflamación por neutrófilos (infecc. Virales y asma)
• Reduces edema bronquial• Previene exacerbaciones tanto como
terapia de mantenimiento o de rescate
Estrategia M&R: porqué funciona?
Neutrofilos Mastocitos Células epiteliales Eosinófilos Linfocitos-Th2
Budesonide
• Vasoconstricción dentro de 30 min• Aumenta la función b2-receptor dentro de 2h • Reduce los niveles de eosinófilos y óxido
nítrico dentro de 6h
• Previene exacerbaciones tanto como terapia de mantenimiento o de rescate
Barnes PJ Eur Respir J 2007 (Review)
Bud&Form M&R
Conclusiones para la práctica
• Niños de 6-11 años: En forma transitoria, la dosis diaria máxima puede alcanzar a 8 inhalaciones.
• Adultos y adolescentes >11 años: Generalmente, no es necesaria una
dosis cotidiana superior a 8 inhalaciones. Excepcionalmente y en forma transitoria, pueden utilizar hasta un máximo de 12 inhalaciones por día.
Salm/Flut fijo + SABA
Bud/Form fijo + SABA
Una ventana aprovechable con Bud/Form M&R
-30 -20 -10 0 10 20 30
1.2
Días antes y despues de una exacerbación
Uso de SABA (frecuencia diaria)
3.2
(SUND Study) Aalbers R, et al 2004
0.8
1.6
2.0
2.8
2.4
Se abre una oportunidad para mejorar el control incrementando la dosis según necesidad (a demanda) con BUD/FORM
La incredulidad de los hombres hace que nunca crean en lo nuevo hasta que adquieren una firme experiencia de ello.
Nicolás Maquiavelo.
Muchas gracias