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Rubén Casans Francés
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EN SÍNTESIS:
La farmacocinética de los fármacos anestésicos inhalatorios nos puede revelar
determinados comportamientos y situaciones que se dan habitualmente en nuestra
práctica clínica.
El conocimiento de dichos comportamientos nos pueda ayudar a controlar mejor
determinadas situaciones y ayudarnos a tomar mejores decisiones para nuestros
pacientes.
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ÍNDICE:
Absorción y distribución de anestésicos inhalatorios
Características específicas de difusión del óxido nitroso
Eliminación de gases anestésicos
Metabolismo y excreción de fármacos
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Absorción y distribución de anestésicos inhalatorios
La utilización de gases con características anestésicas ha sido generalizada desde el mismo
nacimiento de nuestra especialidad, ya que fue el éter el hipnótico utilizado por Long, Wells
y Morton a mediados del siglo XIX para realizar sus primeras intervenciones bajo anestesia.
Durante la evolución de la anestesiología se han descubierto diferentes tipos de gases que
tienen aplicación en nuestra especialidad, como el cloroformo, el óxido nitroso y los
halogenados, los cuales, aun teniendo diferentes propiedades en cuanto a capacidad
sedoanalgésica, comparten características similares en cuanto a forma de absorción,
distribución y eliminación (1). El conocimiento de cómo se absorben, distribuyen y eliminan
estos fármacos es fundamental para comprender y predecir cuál va a ser el comportamiento
del paciente en un momento dado.
Principios generales de farmacocinética
Desde un punto de vista práctico para el anestesiólogo, la farmacocinética de los gases
anestésicos puede calificarse como ventajosa. Al producirse la absorción de los gases a
través de la barrera alveolocapilar, la concentración alveolar del gas siempre va a ser reflejo
directo de la concentración de gas a nivel sanguíneo, o lo que es lo mismo, la concentración
medida al final de la espiración del gas (EtAA) va a ser directamente proporcional a la
presión parcial de gas a nivel arterial (PaAA). De esta forma, conociendo la concentración
de gas anestésico en aire espirado mediante los medidores basados en espectrometría de
masas incorporados en los aparatos de anestesia podemos valorar cuál es la concentración
a nivel sanguíneo y así poder determinar si el plano anestésico es o no el adecuado para el
momento quirúrgico actual.
Concentración alveolar mínima
Al ser la concentración alveolar un reflejo directo de la concentración sanguínea del gas
anestésicos, podemos utilizar la cuantificación de este como referencia de la efectividad del
fármaco. Para ello, para cada gas anestésico se define una Concentración Alveolar Mínima,
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o CAM. La CAM se define como aquella concentración alveolar que provoca la ausencia de
estímulo nociceptivo al 50% de los pacientes estudiados, o lo que es lo mismo, la que
provoca que, utilizando el gas como hipnótico exclusivo, el 50% de los pacientes no se
muevan al aplicársele un estímulo nociceptivo (2). Este concepto es similar al concepto de
dosis efectiva 50 de los fármacos utilizados por vía oral o intravenosa.
La CAM de cada gas varía transversalmente con la edad del paciente de forma inversamente
proporcional a la misma, de forma que es menor cuanto mayor sea el paciente. La CAM
permite que los anestésicos puedan ser comparados entre sí, ya que para alcanzar el mismo
valor de CAM cada fármaco necesitará mayor o menor concentración alveolar (Tabla 1).
Además la CAM permite evaluar el efecto de las situaciones fisiológicas del paciente, ya que
permite predecir cuál va a ser el comportamiento del paciente ante determinada
concentración alveolar (3).
Sangre/Gas Cerebro/Sangre P (T=21ºC)
mmHg
CAM
(edad=40)
%
metabolizado
Halotano 2.4 1.9 244 0.75 15-20
Enflurano 1.8 1.3 172 2.0 2.4
Isoflurano 1.4 1.6 240 1.15 0.2
Sevoflurano 0.65 1.7 170 2 3
Desflurano 0.45 1.3 660 6 0.02
N2O 0.47 1.1 - 105 0.004
Tabla 1: Propiedades farmacocinéticas de los gases anestésicos halogenados y del óxido nitroso.
La CAM necesaria para un efecto determinado se reduce cuando se suministran varios gases
anestésicos simultáneamente. Esto favorece la teoría de que la acción de los gases
anestésicos no es específica de cada gas, sino que actúan de forma general sobre los
receptores GABA, hiperpolarizando la membrana celular de las neuronas e bloqueando los
canales de calcio de las mismas.
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La potencia de cada gas anestésico viene condicionado con su solubilidad, de tal forma que
cuanto menos soluble es un fármaco, más potencia tiene y menos concentración alveolar
necesita para conseguir el mismo efecto hipnótico.
En la Tabla 1 podemos ver cuáles son los coeficientes de solubilidad Sangre/Gas,
Cerebro/Gas y su CAM respectiva. Podemos ver cómo la concentración alveolar necesaria
para alcanzar 1 CAM es inversamente proporcional a la concentración Sangre/Gas. Además
de ello, podemos ver cuál es la causa de que el óxido nitroso no tenga capacidad de generar
hipnosis, ya que su CAM se sitúa a una concentración alveolar de 105%, imposible de
alcanzar.
Absorción de gases anestésicos
La farmacocinética de gases anestésicos se basa en un modelo de 5 compartimentos. Estos
5 compartimentos sufren una administración intrapulmonar de fármaco que equivale una
infusión intravenosa continua a una dosis fija determinada por la concentración marcada
por el vaporizador.
La difusión alveolocapilar es instantánea, debido a la alta liposolubilidad de los gases
anestésicos, de forma que se puede considerar que en ausencia de shunt, la presión parcial
alveolar y la presión parcial en sangre arterial del gas es la misma, existiendo un pequeño
desfase entre la concentración alveolar y la concentración existente en el tejido diana. Ese
desfase está determinado por la constante de tiempo de dicho gas (4).
La constante de tiempo viene regulada por una ecuación exponencial neperiana que
depende principalmente de la concentración inicial del alveolo (Ci) y de las propias
características farmacocinéticas del gas (Q) (Ilustración1) de forma que sigue la ecuación:
C = Ci (1- e –t/Q)
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Ilustración 1: Constante de tiempo
El comportamiento de la curva exponencial queda así determinado directamente por las
características farmacocinéticas del fármaco, especialmente por su solubilidad, de tal forma
que cuanto más insoluble es, más velocidad tiene el fármaco. Así, para un valor temporal
determinado puede predecirse cuál es la concentración que alcanzará el fármaco (Tabla 2).
t C
1 0.68 Ci
2 0.86 Ci
3 0.95 Ci
4 0.98 Ci
Tabla 2: Relación entre constante de tiempo, concentración inicial y concentración alcanzada.
V
Q
V
C Ci
C = Ci (1- e
–t/Q)
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Así, podemos ver como la concentración final en tejido diana del fármaco alcanza el 95%
de la concentración alveolar pasadas 3 constantes de tiempo.
A efectos prácticos, la constante de tiempo de la mayoría de gases anestésicos equivale
aproximadamente a 3/2 el índice de solubilidad cerebro/sangre.
Distribución histológica
La distribución histológica del gas anestésico se produce mediante un modelo
compartimental de 5 compartimentos relativamente intuitivo. Existen dos zonas de
equilibrio de concentración generadas; la primera entre el sistema anestésico y el alveolo,
y la segunda entre el alveolo y la sangre, en la barrera alveolo-capilar. Salvo presencia de
shunt, el 100% del volumen sanguíneo pasa en algún momento del ciclo circulatorio por la
barrera alveolocapilar, de forma que toda la sangre se impregna del gas anestésico y se
dirige a alguno de los 5 territorios: cerebro, músculo, grasa, riñón u otros tejidos viscerales.
De esta forma, en dependencia de la fracción del gasto cardiaco que cada uno de los tejidos
recibe, estos tejidos se impregnarán con mayor o menor velocidad de gas anestésico
(Ilustración 2).
Ilustración 2: Distribución histológica de los gases anestésicos
9
De igual manera, una vez alcanzada las situaciones de equilibrio entre los diferentes
compartimentos, aquellos compartimentos de mayor tamaño cumplen la función de
reservorio de gas anestésico, manteniendo el suministro a sangre de gas anestésico una vez
se decide no seguir suministrando gas al sistema. La cantidad y el tiempo durante el cual un
tejido puede suministrar gas al sistema depende directamente de su liposolubilidad (atrae
más gas), de su tamaño (puede obtener más gas) y del porcentaje de gasto cardíaco que
asume el tejido (cuanto menor sea, más tiempo tardará en eliminar por completo el gas).
Así, el tiempo que tarda en equilibrarse todo el sistema variará en dependencia de la
liposolubilidad del gas, el porcentaje del gasto cardíaco asumido por cada tejido y la
solubilidad del mismo (Ilustración 3).
Ilustración 1: Distribución compartimental de gas anestésico. El tamaño del mismo y el flujo sanguíneo que recibe condiciona el tiempo en el cual se alcanza la situación de equilibrio entre los diferentes compartimentos.
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Así, en la Ilustración 4 podemos ver cómo el factor fundamental que condiciona la evolución
de la concentración alveolar es la solubilidad del gas en sangre, de forma que la ratio
concentración alveolar / concentración inspirada (FA / FI) alcanza la situación de equilibrio
(valor 1) más rápidamente cuanto más insoluble es el fármaco. Además de la
liposolubilidad, la evolución de la concentración alveolar también queda condicionado por
otros factores, como el efecto de primer gas, el efecto de segundo gas, las variaciones
ventilatorias y las variaciones circulatorias.
Ilustración 4: Evolución temporal de la ratio Fa/Fi.
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El efecto de primer gas está condicionado por la concentración a la cual está siendo
suministrado el fármaco. Cuanto mayor sea dicha concentración, más rápidamente se
alcanzará la situación de equilibrio, es decir, más rápidamente FA/Fi alcanzará 1. Esto se
debe a que como la cantidad total de fármaco disponible es mayor, el torrente sanguíneo es
capaz de absorber mayor cantidad de fármaco, favoreciendo la situación de equilibrio.
(Ilustración 5).
Ilustración 5: efecto de primer gas (arriba). B: efecto de segundo gas (abajo)
El efecto de segundo gas es algo más complejo. Está determinado por la presencia de óxido
nitroso en la mezcla de gases y tiene su base en la facilidad de absorción del mismo. Como
el óxido nitroso tiene mucha facilidad de absorción, abandona rápidamente el alveolo con
destino sangre, de tal forma que la concentración alveolar del gas anestésico suministrado
es mayor y favorece la situación de equilibrio. Sin embargo, existen estudios que ponen en
duda el efecto de segundo gas al considerar que, al trabajar bajo ventilación controlada;
aunque se dé el proceso de absorción del primer gas, la atracción sobre el segundo es
prácticamente inexistente (5).
Así mismo, las alteraciones en los parámetros ventilatorios provocan alteraciones en la
fracción alveolar, favoreciendo su ascenso. Esto se debe a que, al aumentar el volumen
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minuto, la cantidad total de gas suministrado al paciente aumenta, de tal forma que la
concentración total de fármaco en espacio alveolar también aumenta.
Por el contrario, un aumento del gasto cardíaco del paciente va a producir una disminución
de la fracción alveolar de gas, ya que el aumento de paso sanguíneo provoca un secuestro
del gas alveolar hacia torrente sanguíneo. Esto necesariamente no se traduce en una
disminución en la velocidad de efecto del fármaco, ya que realmente lo que está sucediendo
es que el fármaco está siendo transportado más rápidamente a los tejidos diana, pero sí que
impide que el fármaco alcance a nivel alveolar el equilibrio en referencia a la fracción
inspirada de fármaco (6).
Características específicas de difusión del óxido nitroso
La alta capacidad de difusión intermembrana del óxido nitroso unido a su alta insolubilidad
hace que el óxido nitroso sea capaz de difundir a cavidades cerradas, bien reales o bien
virtuales, como los neumoperitoneos; permaneciendo en ellas y provocando un aumento de
volumen o de presión de dicha cavidad. Esto hace que el óxido nitroso esté desaconsejado
en aquellas situaciones en los cuales existe una cavidad en la cual un aumento de volumen
o de presión pueda provocar un efecto deletéreo sobre el paciente, como en la cirugía ótica,
situaciones de neumotórax reciente o en aquellos casos donde existe un riesgo evidente de
embolia gaseosa. Sin embargo, puede utilizarse óxido nitroso en aquellas situaciones donde
se produce un neumoperitoneo de una duración relativamente corta y que difícilmente va
a comprometer el estado de salud del paciente; como por ejemplo, en las colecistectomías
laparoscópicas, quedando a criterio del anestesiólogo si el uso del óxido nitroso es adecuado
o no en el proceso perioperatorio.
Eliminación de gases anestésicos
La eliminación de los gases anestésicos se produce prácticamente en su totalidad por vía
pulmonar. Para ello, se toma como referencia la ratio FA / FA0, correspondiente a la fracción
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alveolar restante en comparación a la fracción alveolar de gas anestésico inicial antes de
suspender el flujo de gas anestésico inspirado.
Como podemos ver en la Ilustración 6, el comportamiento de los diferentes gases
anestésicos no va a ser igual, sino que va a tener diferencias basadas principalmente en su
coeficiente de solubilidad.
Ilustración6: Evolución de la Fa/Fa0
Mientras que en los gases poco solubles como el sevoflurano, el desflurano o el óxido
nitroso, el comportamiento del gas anestésico va a ser prácticamente independiente de las
características del paciente o de la intervención; y va a corresponder a la constante de
tiempo del gas, en los gases solubles no va a ser así. En este último caso, la solubilidad del
gas consigue que existan reservorios corporales, como por ejemplo el tejido adiposo, que
van a suministrar gas anestésico a los tejidos diana independientemente del corte del
suministro de gas anestésico externo. Esto hace que haya factores que influyan los tiempos
de eliminación, como la duración de la intervención. De la misma forma, situaciones de
hipoventilación o de hiperventilación del paciente van a disminuir o van a empeorar el
tiempo de eliminación del gas anestésico por parte del paciente.
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Hipoxia por difusión
La característica más importante a nivel farmacocinético aplicado que debe conocer el
anestésiologo es el concepto de hipoxia por difusión. Esta hipoxia, típica en los procesos de
eliminación del óxido nitroso cuando está mezclado con aire atmosférico o con mezclas que
contienen nitrógeno, tiene su base en las diferencias existentes en la capacidad de difusión
de los diferentes gases a través de la barrera alveolo capilar. Partiendo de una situación de
equilibrio dinámico de tres gases (óxido nitroso, oxígeno y nitrógeno) la hipoxia por
difusión se produce al cortar el suministro de óxido nitroso. Dada su alta insolubilidad, el
óxido nitroso desaparece con facilidad de la sangre y del alveolo, provocando un “espacio
vacío”, el cual va a ser ocupado por el gas que tenga más facilidad para difundir desde la
sangre al alveolo, en este caso el nitrógeno. El aumento de la cantidad de nitrógeno en el
alveolo provoca que la concentración total de oxígeno en el alveolo caiga, llegando a
concentraciones subatmosféricas en aquellos casos en que la concentración de oxígeno en
el estado de equilibrio dinámico inicial sea cercano a la concentración atmosférica. Por ello,
la prevención de la hipoxia por difusión se basa en el aumento de la fracción inspirada de
oxígeno, preferentemente oxígeno puro, previo al corte del suministro de óxido nitroso; de
tal forma, que la “invasión nitrogénica” que se produce tras la eliminación del óxido nitroso
no provoque un descenso de la concentración de oxígeno alveolar por debajo de la
concentración atmosférica (Ilustración 7).
Ilustración7: proceso de hipoxia por difusión.
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Eliminación extrapulmonar
La eliminación de los gases anestésicos no se produce exclusivamente por vía pulmonar,
sino que también existe una fracción que se produce de forma extrapulmonar, existiendo
una pequeña fracción sometida a fracción cutánea. La fracción de gas que es sometido a
proceso metabólico depende directamente de la estabilidad de la molécula, de forma que
cuanto más estable sea la molécula, más difícil es que se someta a metabolismo. Los dos
gases anestésicos que están más sometidos a metabolismo son el halotano y el sevoflurano.
El halotano sufre metabolismo hepático a través de las monooxigenasas hepáticas del
citocromo P450. Esta reacción, en determinados pacientes, desencadena una reacción
inmunoalérgica del sistema inmune del paciente que provoca un ataque del mismo contra
el conglomerado formado por el halotano unido al citocromo P45, desencadenando cuadros
de insuficiencia hepática aguda (7).
En el caso del sevoflurano, se han descrito casos de nefrotoxicidad en modelo murino
experimental en aquellos casos en los cuales la formulación del sevoflurano carecía de
suficiente cantidad de agua, no dándose en aquellas formulaciones ricas en agua ni
habiéndose descrito dicha nefrotoxicidad en humanos.
Metabolismo y excreción de fármacos
La segunda parte del tema trata de resumir cuál es el proceso al cual se someten los
fármacos anestésicos una vez infundidos en el organismo, independientemente de su vía de
acceso.
Para poder dar por acabada la anestesia general, todos los fármacos que se han utilizado
durante el proceso anestésico deben finalizar su acción. Ello se puede conseguir mediante
3 mecanismos:
• Metabolismo: es la biotransformación del fármaco en otra molécula. Principalmente
se da en el hígado, aunque puede darse en otros órganos.
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• Excreción: es la eliminación directa del fármaco del organismo. Se da
principalmente en los riñones (orina), hígado, (bilis) o pulmón.
• Redistribución: es el paso del fármaco a un compartimento en el cual se acumula y
no tiene capacidad de realizar efecto sobre órgano diana. No es frecuente en
anestesia.
A continuación, vamos a explicar los principios generales de metabolismo y de excreción
que pueden sufrir los fármacos.
Metabolismo
El metabolismo consiste en la biotransformación de sustancias en otras que son más fáciles
de eliminar por el sistema excretor. Durante el proceso metabólico se pueden producir
metabolitos activos, inactivos o con mayor o menor actividad farmacológico con respecto a
su original.
Sin embargo, los procesos metabólicos no pueden considerarse en términos absolutos como
unidireccionales, es decir, que solo sirven para eliminar el fármaco, sino que tiene
características propias.
• Usualmente el fármaco acaba inactivado tras el proceso metabólico.
• Pueden producirse metabolitos que tengan mayor capacidad farmacológica que el
original (profármaco).
• Pueden producirse metabolitos que tengan toxicidad orgánica, mientras que el
fármaco original carecía de ella.
• A menudo tienden a producir productos ionizados, ya que la ionización favorece su
solubilidad y su excreción por vía renal.
• Algunos fármacos o metabolitos no pueden ser eliminados.
Un empleo claro de esto es lo que sucede con el metabolismo del diacepam (8). Durante el
proceso metabólico del diacepam se genera un metabolito activo, el desmetildiacepam, el
cual no solo tiende a acumularse, ya que el organismo tiene mayores dificultades para su
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eliminación, sino que también tiene actividad farmacológica por sí mismo, aumentando la
duración del efecto de la benzodiacepina (Ilustración 8).
Ilustración 8: Farmacocinética del diacepam
Tipos de reacciones metabólicas
Clásicamente las reacciones metabólicas se clasifican en 2 tipos: las reacciones de fase 1,
basadas en la oxidación, reducción o hidrólisis, que se dan cuando el fármaco es
químicamente más activos, y las reacciones de fase 2, basadas en conjugaciones con el grupo
resultante de la reacción anterior por glucuronizaciones o metilaciones del mismo y que
tienden a conseguir la inactivación del fármaco.
Las reacciones de fase 1 se tratan de oxidaciones a través del citocromo P450 (9). El grupo de
isoenzimas del citocromo P450 se compone por más de 100 isoenzimas (Ilustración 9), cada una
de las cuales no es específica de una molécula en concreto, sino que tiene capacidad de
actuación sobre varios fármacos a la vez.
Ilustración 9: Estructura química del citocromo P450
18
El citocromo P450 es la responsable del metabolismo de la mayoría de los fármacos
utilizados habitualmente en medicina. De ellos, la isoforma 3A4 (10) es la isoforma
predominante de los hepatocitos (30-60%) y de las células intestinales (70%), utilizando
como sustrato metabólico a gran número de fármacos, además de poder ser inducido o
inhibido por numerosas moléculas (ver Tabla 3). Las complicaciones por causa metabólica
se dan cuando coexisten dos fármacos los cuales comparten vía metabólica.
Sustratos Inhibidores Inductores
Bloqueantes de los canales de
calcio
o diltiazem
o nifedipino
o felodipino
o verapamil
Immunosupresores
o ciclosporina
o tacrolimus
o sirolimus
Quimioterápicos
o cyclofosfamida
o docetaxel
o doxorubicina
o etopósido
o iofosfamida
o paclitaxel
o tamoxifeno
o tenipósido
o vinblastina
o vindesina
o gefitinib
Benzodiacepinas
o flunitrazepam
o midazolam
o alprazolam
o triazolam
o clonazepam
Azoles antifúngicos
o ketoconazol
o itraconazol
o clotrimazol
Antidepresivos tricíclicos
o amitriptylina
o imipramina
o clomipramina
Antibióticos macrolidos
o eritromicina
o claritromicina
Inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina
(ISRS)
o citalopram
o fluoxetina y
norfluoxetina
o sertralina
Estatinas
o atorvastatina
o lovastatina
fluconazol
ritonavir
Antibióticos macrólidos
o eritromicina
o telitromicina
o claritromicina
Azoles antifúngicos
o ketoconazol
o itraconazol
nefazodona
bergamotina
aprepitant
quercetina
amiodarona
aprepitant
cimetidina
ciprofloxacino
ciclosporina
diltiazem
imatinib
equinacea
enoxacina
ergotamina
metronidazol
mifepristona
tofisopam
Inhibidores de la transcriptasa inversa no
nucleósidos4
o efavirenz
o nevirapina
gestodene
mibefradil
Inhibidores de la proteasa.
o saquinavir
o indinavir
ISRS:
o fluoxetina
piperina
verapamil
barbitúricos
o fenobarbital
carbamazepina
hiperforina
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa4
o efavirenz
o nevirapina
o etravirina
fenitoína
rifampicina
modafinilo
dexametasona
felbamato
glucocorticoides
griseofulvina
pioglitazona
primidona
topiramato
troglitazona
rifabutina
cafestol
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o simvastatina
Inhibidores de la PDE5
o sildenafilo
buspirona
haloperidol
venlafaxina
amiodarone
etinilestradiol
quiinina
Inhibidores de la proteasa
o indinavir
o ritonavir
o saquinavir
o nelfinavir
Mirtazapina
nefazodona
pimozide
reboxetina
zopiclona
Inhibidores de la
transcriptasa inversa no
nucleósidos:
o nevirapina
alfentanil
budesonida
donepezilo
esomeprazol
omeprazol
finasterida
glibenclamida
cisaprida
terfenadina
toremifeno
barbitúricos
o fenobarbital
carbamazepina
codeína
dextrometorfano
digoxina
alcaloides del ergot
estradiol
fentanilo
ivabradina
levonorgestrel
lidocaína
metadona
mifepristona
montelukast
ondansetron
paracetamol
quinidina
testosterona
teofylina
valproato
warfarina
tetrahidrocannabinol
Antipsicóticos
o Aripiprazol
o Risperidona
o Ziprasidona
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Tabla 3: Sustratos, inhibidores e inductores de la isoenzima CYP-P450 3A4
Por el contrario, las reacciones de fase 2 son reacciones donde no interviene el citocromo
P450 y que tienen lugar principalmente en el hepatocito. En estas reacciones el fármaco se
conjuga, principalmente con aminoácidos, con el fin de inactivar el fármaco y facilitar su
eliminación.
Así, en la Ilustración 10 podemos ver las diferentes posibilidades que puede sufrir un
fármaco para su proceso metabólico, donde el fármaco original (verde) puede sufrir
procesos de fase 1 (amarillo) o no antes de su llegada por el sistema porta al hígado, donde
no solo podrá sufrir biotransformaciones de fase 1, sino que tanto el fármaco original como
el biotransformado podrán sufrir biotransformaciones de fase 2 (naranja), coexistiendo
simultáneamente los 3 metabolitos en circulación sistémica con diferentes actividades
farmacológicas y propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Tanto la inducción o
inhibición metabólica provocada por los fármacos sobre las isoenzimas P450 como sobre las
enzimas responsables de las reacciones de fase 2 como el hecho de que el sistema porta
recoja la sangre de origen mesentérica y someta al fármaco a un “metabolismo de primer
paso” al pasar el hígado antes de llegar a la circulación sistémica provoca grandes
diferencias entre la dosis necesaria por vía oral frente a la vía sistémica, así como explicar
un aumento de la variabilidad del efecto de fármaco sobre el paciente.
21
Ilustración 10: visión general del proceso de metabolización de un fármaco.
Eliminación
El proceso de eliminación farmacológico consiste en la excreción de un compuesto,
metabolito o fármaco no cambiado del cuerpo principalmente mediante proceso renal,
biliar o pulmonar pero que también pueden darse por otras vías, como el sudor, la leche o
la saliva.
Por vía renal, los fármacos pueden ser eliminados por 2 sistemas claramente diferenciados,
el primero, de forma pasiva, originado por la actividad de filtrado del glomérulo, o la
segunda, de forma activa y con consumo de energía, por la secreción activa del fármaco a
nivel tubular. Además de ello, los fármacos o sustancias pueden ser también reabsorbidos a
nivel tubular, bien de forma pasiva o bien de forma activa. La actividad de filtrado
glomerular está condicionada por varios factores, entre los cuales destaca la presión de
perfusión renal y el flujo sanguíneo que este recibe, el tamaño de la molécula con respecto
al poro glomerular y la capacidad del fármaco por encontrarse unido a proteínas
plasmáticas, normalmente incapaces de ser filtradas por el glomérulo.
En contraste con la vía renal, la eliminación por vía biliar es principalmente realizada
mediante sistemas de transporte activo, implicando principalmente a aniones o cationes
Circulación
22
inorgánicos o a sustancias neutras difícilmente ionizables. Dado que estas sustancias se
vierten por la bilis al duodeno, una vez en la luz intestinal pueden ser absorbidas
nuevamente por el tracto intestinal, dando lugar a la llamada circulación enterohepática.
Parámetros de eliminación. Cinéticas de orden 1 y de orden 0.
Para poder comprender cómo se comportan los fármacos cuando son eliminados, debemos
comprender que en condiciones normales la concentración de un fármaco describe a lo
largo de su eliminación una curva de decrecimiento exponencial que depende
principalmente de su concentración inicial de una constante de eliminación determinada
por su volumen de distribución y del aclaramiento del fármaco. De esta forma, puede
definirse como semivida de fármaco el tiempo que tarda el fármaco en alcanzar la mitad de
su concentración inicial durante el proceso de eliminación (Tabla 4). Sin embargo, la velocidad
con la que se elimina un fármaco no solo depende de su aclaramiento, sino que en
determinados casos (en los cuales se requiere transporte activo) también se requiere la
actividad de ciertas proteínas. Esto hace que se hable de 2 tipos de cinéticas: cinéticas de
orden uno y cinéticas de orden cero.
Tabla 4: Fórmulas que rigen la farmacocinética general
Concentración de
fármaco (C)
C = C0 · e -t / τ
(τ = VD / Cl)
Curva de decrecimiento exponencial
Constante de
eliminación
k = 1 / τ = Cl / VD
Semivida Tiempo que tarda C en llegar a C/2
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La cinética de orden uno es aquella en la cual la velocidad con la que se elimina un fármaco
es directamente proporcional a la concentración del mismo, es decir, que la concentración
cumple la curva exponencial anteriormente descrita. Si la expresamos la fórmula que rige
la concentración como:
C = C0 · e-tk
Y la derivamos para hallar la velocidad de decrecimiento de concentración
dC / dt = C0 · (-tk) e
Y siendo la constante de tiempo k igual a aclaramiento entre volumen de distribución:
dC / dt = - C0 * Cl * e * t / VD
De tal forma que la velocidad con la cual desaparece el fármaco dependerá de su
concentración inicial, su aclaramiento e inversamente porporcional a su volument de
distribución.
Sin embargo, las cinéticas de orden cero dependen directamente de la saturación de las
enzimas responsables de su metabolismo y eliminación, de tal forma que, la velocidad de
eliminación permanecerá constante hasta que las enzimas se desaturen, pasando a actuar
como una cinética de orden 1.
24
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