Sd de Sjogren y deterioro progresivo de la función renal · a los resultados de la biopsia renal y a las comorbilidades asociadas. En nuestro caso, ante el deterioro progresivo de

Alumnos Sexto Medicina UAH

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SÍNDROME DE SJÖGREN Y DETERIORO PROGRESIVO DE FUNCIÓN RENAL.

JA San Deogracias 1, D Roa Alonso 1, FJ Torres González 1, D Rodríguez Pujol 2

1 Autores: Estudiantes de Sexto de Medicina de La Universidad de Alcalá de Henares. 2 Tutor: Jefe de sección de Nefrología del Hospital Universitario Príncipe de Asturias.

INTRODUCCIÓN

El Síndrome de Sjögren primario (SSp) es una enfermedad crónica autoinmunitaria, de avance lento caracterizada por una infiltración de linfocitos T en las glándulas exocrinas, preferiblemente en salivales y lagrimales que acaban produciendo xerostomía y queratoconjuntivitis (lo que es conocido como sindrome seco). Con frecuencia asocia manifestaciones extraglandulares requiriendo la mayoría de las veces una perspectiva multidisciplinar para afrontar el tratamiento de esta enfermedad 1. Hoy por hoy la etiopatogenia es desconocida. La biopsia de las glándulas accesibles muestra un proceso autoinmune. La exocrinopatía puede ser detectada por sí sola en el SSp o en presencia de otros trastornos autoinmunes tales como: artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico o esclerosis sistémica progresiva en el Síndrome de Sjögren secundario (SSs) 2.

El tejido es invadido por linfocitos T CD4+, con producción de citocinas Th1 e hiperreactividad de los linfocitos B que determinan la aparición de autoanticuerpos y la hipergammaglobulinemia policlonal típica en estos pacientes. La lesión linfoepitelial puede constituir un estadio premaligno para la posterior aparición de linfomas en un porcentaje pequeño pero no despreciable. Dentro de las manifestaciones extraglandulares existe la afectación renal con prevalencia variable; desde un 4.2 – 67 % según diferentes publicaciones. Esta variabilidad se debe en parte a diferentes definiciones de afectación renal, diferentes criterios de diagnóstico utilizados, diferentes diseños de estudio, así como al sesgo de selección 3. Presentamos el caso de una mujer con diagnóstico de SSp que presentó deterioro progresivo de la función renal, así como alteraciones urinarias compatibles con afectación tubular sobreañadida.

Caso clínico nefropatologÍa HUPA

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JA San Deogracias, D Roa, FJ Torres - UAH

PRESENTACIÓN DEL CASO Mujer de 35 años que presentaba, como antecedentes personales de interés, SSp (diagnosticado en 2006 y en seguimiento por Reumatología), fibroadenoma de mama y depresión. No tenía factores de riesgo cardiovascular, alergias conocidas ni hábitos tóxicos. Antecedentes familiares sin interés. Tratamiento habitual: Hierro oral. En el seguimiento del SSp se le había realizado un TAC toracoabdominal, sin encontrarse alteraciones relevantes. Es remitida a consulta de Nefrología en 2010 tras objetivarse deterioro progresivo de función renal así como alteraciones en el sedimento. En la anamnesis dirigida, no había datos de depleción de volumen, de uropatía obstructiva ni de ingesta reciente de AINEs u otros nefrotóxicos. Únicamente refería astenia, polidipsia, poliuria y nicturia en los últimos tres meses. Exploración física anodina. En controles analíticos del seguimiento por Reumatología, mantenía niveles de creatinina en torno a 1.2 en los últimos 3 años. En el estudio complementario por Nefrología se obtuvieron los siguientes parámetros:

-Hemograma : Hb 11.4gr/dl, VCM 93.6fl, Leucocitos 7700, Plaquetas 292000. -Bioquímica en suero : Creatinina 1.8 mg/dl, urea 88mg/dl, proteínas totales 9.7mg/dl, LDH 216 UI, sodio 135mEq/l, potasio 3.3mEqv/L, Fósforo 4, pH 7.30, CO2 44, bicarbonato 18mmol/l, IST 16, Ferritina 18 ng/ml, B12 394 pg/ml, Acido folico 4.2 ng/ml, 25-OH 11ng/ml, PTH 39. -Sedimento de orina : Densidad 1010, con piuria moderada y abundantes células epiteliales en vías bajas. - Bioquímica en orina 24hrs: Ccr 29ml/min, RTP 63%, proteinuria 393 mg/24h. - Recuento de Igs : IgG suero 4200mg/dl. Complemento normal. -EEF: hipergammaglobulinemia policlonal. -Ecografía renal : riñones normales y sin alteraciones significativas. Dado el señalado empeoramiento progresivo de la función renal y los antecedentes personales que previamente fueron expuestos, se decidió realizar biopsia renal que se informa del siguiente modo: El material remitido consistía en un pequeño fragmento de corteza renal, con un glomérulo sin lesiones. El intersticio mostraba un discreto infiltrado con células de tipo linfoplasmocitarias con sólo mínima atrofia tubular y fibrosis. Los vasos y túbulos no mostraban alteraciones.

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La zona de la médula mostraba leve infiltrado inflamatorio mixto. Esta imagen podría corresponder a un Síndrome de Sjögren. No hubo material para inmunofluorescencia ni para microscopía electrónica. INFORME HISTOPATOLOGICO: Nefritis intersticial compatible con síndrome de Sjogren. Con estos resultados se decide comenzar tratamiento con esteroides (prednisona 1mg/Kg) que se correspondían a con 50mg/v.o. La evolución de la función renal tras iniciar tratamiento se muestra en la figura 1. Se objetivó disminución de los valores de creatinina trás el primer mes de tratamiento corticoideo, manteniendo la estabilidad en controles posteriores, permitiendo iniciar pauta descendente. Coincidiendo con la misma, se observó un deterioro lento y progresivo de la función renal, requiriendo aumentar nuevamente la dosis de la prednisona (5mg/día). Trás el primer año de seguimiento y dada la estabilidad de la función renal se descienden y finalmente retiran los esteroides. Actualmente nuestra paciente se encuentra con insuficiencia renal crónica estadio III, estable sin tomar prednisona y con niveles de

creatinina de 1.4 mg/dl en su última revisión en diciembre de 2013.

Imagen 1: Nefritis intersticial con infiltrado multifocal de células linfoplasmocitarias.

Imagen 2. Electroforesis con hipergammaglobulinemia policlonal

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DISCUSIÓN El SSp afecta principalmente al sistema glandular exócrino con la infiltración linfocitaria del mismo y un consiguiente proceso inflamatorio que ocasionan la disfunción/atrofia glandular. La afectación sistémica traduce la existencia de manifestaciones extraglandulares, como por ejemplo la debilidad, la astenia, o la anorexia. La afectación articular también es frecuente, incluyendo artralgias, o cuadros de oligoartritis o poliartritis, con frecuente rigidez matutina, que afectan sobre todo a pequeñas articulaciones de ambas manos. La principal forma de afectación a nivel renal es la nefritis tubulointersticial 3 4. caracterizada histológicamente, por un infiltrado intersticial que puede afectar los túbulos (en nuestro caso, la reabsorción tubular de fósforo estaba disminuida). El glomérulo es normal en la mayoría de las ocasiones y muy raramente se ha descrito glomerulonefritis (GMN) mediada por inmunocomplejos. La clínica de la nefritis consiste en una elevación moderada de la creatinina plasmática y una función alterada del túbulo, que puede incluir síndrome de Fanconi, acidosis tubular renal distal o tipo I (ATR I), hipopotasemia y diabetes insípida nefrogénica.

En un estudio publicado en el 2009 se analizan las biopsias de 24 pacientes con SSp que presentaban afectación renal 4. El 71% fueron casos de nefritis túbulo-intersticial, siendo la forma crónica, la más presentada, suponiendo el 65% de todas ellas. La Nefritis intersticial se manifiesta principalmente por proteinuria y disfunción tubular con evidencia de infiltrados locales linfoplasmocíticos. En esta serie se demuestra que el diagnóstico histopatológico orienta en las decisiones de tratamiento inmunosupresor, por lo tanto se recomienda realizar la biopsia renal en casos de progresión.

Por otro lado, en publicaciones recientes el pronóstico de la enfermedad se ha visto claramente relacionado con la afectación renal severa 5. El análisis de Kaplan-Meier mostró una reducción de la supervivencia estadísticamente significativa para los pacientes con SSp y afectación renal en comparación con aquellos que no la mostraban. La tasa general de supervivencia a los 5 años fue del 85 %.

Respecto al tratamiento de la nefritis intersticial en el contexto del SSp, existen pocas referencias. En ausencia de datos concretos, resulta razonable la prescripción de glucocorticoides si la nefritis se hace severa y activa, ya que parece

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ralentizar la progresión de la enfermedad renal; pero la estabilización y mejoría del paciente tratado, es anecdótica 4 6. Aunque se requieren más estudios para determinar correctamente las indicaciones y las dosis de tratamiento inmunosupresor en pacientes con afectación renal del SSp, algunos de los posibles tratamientos son: Prednisona a 1mg/kg/día (máximo 60mg día, variando la dosis dependiendo de la respuesta clínica) y Azatioprina como terapia de mantenimiento a dosis de 1-2mg/kg/día, en casos de cortico dependencia. Un estudio publicado en el 2013 establece el tratamiento con glucocorticoides como primera línea de terapia inmunosupresora en pacientes con SSp y afectación renal; además la suplementación de electrolitos y/o bicarbonato en los pacientes que lo requieran es necesaria para evitar complicaciones3. Aparte de los corticosteroides, tambien existen tratamientos de inmunosupresores alternativos como hidroxicloroquina, rituximabo o ciclofosfamida, en base a los resultados de la biopsia renal y a las comorbilidades asociadas. En nuestro caso, ante el deterioro progresivo de función renal y biopsia renal compatible con nefritis intersticial, se decidió iniciar tratamiento con Prednisona (50mg/día), lográndose la mejoría de función renal que permitió reducir dosis en pauta descendente (hasta

llegar a 5mg/48h). Posteriormente, se reinició tratamiento con esteroides, tras objetivarse nuevo empeoramiento coincidiendo con dosis reducidas, volviendo a mantener posteriormente la estabilidad, con nueva reducción de las dosis hasta suspensión.

La ATR I es una manifestación frecuente en los pacientes con SSp. Un estudio transversal publicado recientemente describe una prevalencia de ATR I en el 24% de los casos7. La mencionada ya hipergammaglobulinemia policlonal (presente en nuestro caso), se ha visto relacionada como marcador predictor de aparición de dicha manifestación8.

La acidosis metabólica que se da en estos sujetos es normalmente moderada, pero en ocasiones con concentraciones de bicarbonato en plasma inferiores a 10 mEq/L y valores de potasio entre 1,5 -2 mEq/L, asociados a pérdidas urinarias del mismo.

El mecanismo de la acidosis tubular renal distal en el SSp no está claro. En algunos pacientes el análisis inmunohistoquímico del tejido renal biopsiado, mostraba una ausencia completa de la bomba H-ATPasa en las células intercaladas del túbulo colector, que son las responsables de la secreción distal de protones. Se conoce otro posible mecanismo que es la presencia de

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títulos elevados de anticuerpos contra la anhidrasa carbónica tipo II, dando lugar a la inhibición de esta enzima y a la generación dentro de la célula de un menor número de iones hidrogeno disponibles para la secreción 9.

Es importante considerar el diagnostico de SSp en pacientes con ATR I sin una causa aparente, ya que el tratamiento para la enfermedad podría, parcialmente, corregir la acidificación. En nuestro caso, se objetivaron datos de hipopotasemia (aunque no fue mantenida), así como de acidosis metabólica.

Por otro lado, puede haber hipopotasemia sin acidosis tubular por un mecanismo diferente al de acidosis tubular distal. La lesión tubular inducida por la nefritis intersticial conduce indirectamente a la pérdida de potasio y en ocasiones a la hipopotasemia potencialmente grave. El defecto primario se piensa que es la perdida de sodio y por ende, el aumento de la actividad de la aldosterona frente a la depleción de volumen, aumentándose así la secreción de potasio. A diferencia de los pacientes con ATR I, estos pacientes pueden acidificar la orina normalmente y no tienen acidosis metabólica.

La parálisis muscular y el paro respiratorio han sido descritas como consecuencia de la hipopotasemia,

siendo incluso en ocasiones la parálisis muscular, el síntoma de presentación del SSp 10.

Otra complicación frecuente en el SSp es la Diabetes insípida nefrogénica 11. La poliuria y la polidipsia son las manifestaciones clínicas características. Es importante descartar el SSp en cualquier adulto con síntomas de diabetes insípida nefrogénica, que no presente ninguna de las dos etiologías más comunes: la ingesta crónica de litio y la hipercalcemia. En nuestro caso, la paciente refería poliuria y polidipsia, pero sin claro aumento de diuresis en orina de 24 horas ni otros datos sugestivos.

La enfermedad glomerular es mucho menos común que la nefritis intersticial en el SSp 3 4 12. Los procesos más comunes son la GMN Membranoproliferativa y también la Nefropatia membranosa. No están claros los mecanismos por los que se producen, aunque se cree que está relacionada con el depósito de inmunocomplejos circulantes. El tratamiento óptimo es incierto. Algunos pacientes con GMN Membranoproliferativa han sido tratados con prednisona con o sin terapia citotóxica (como la ciclofosfamida o el rituximab), con diversos informes de resultados exitosos. Pero también se han registrado casos de GMN que no han respondido a la terapia inmunosupresora llegando a ser

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necesaria hemodiálisis a largo plazo12.

En nuestro caso, tras instaurar tratamiento corticoideo, se objetivó mejoría progresiva de función renal hasta su estabilización tanto en la fase inicial del cuadro, como en la recidiva; por lo que en caso de

mostrar corticodependencia con nueva recidiva, se deberá plantear la posibilidad de nueva pauta de tratamiento inmunosupresor como se ha descrito en los estudios publicados hasta el momento, para evitar los efectos a largo plazo del tratamiento esteroideo.

Figura 1: Evolución de la función renal

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CONCLUSION

La afectación renal en el SSp se presenta fundamentalmente en forma de nefritis tubulointersticial. La acidosis tubular se asocia aproximadamente en un 25% de los casos, siendo en ocasiones, la primera manifestación clínica de la misma; por lo que en adultos con acidosis tubular distal sin causa aparente, debería considerarse el SSp como diagnostico probable así como sucede en los casos de diabetes insipida nefrogénica, sin datos objetivos de las causas más comunes (ingesta de litio o hipercalcemia).

Es fundamental la realización de biopsia renal en casos de progresión de enfermedad renal, dado los distintos patrones anatomopatológicos descritos en el SSp y la variabilidad del tratamiento a instaurar en función de los hallazgos.

El pronóstico de la enfermedad se ha visto claramente relacionado con la afectación renal severa, siendo su presencia un marcador asociado con disminución de la supervivencia a largo plazo; por lo que es importante detectarla e instaurar tratamiento en caso de precisarlo.

El presente caso, de forma similar a los casos previamente publicados en la literatura, muestra que la afectación renal en el SSp, sobre todo en casos de lesión activa y severa, puede mejorar con el tratamiento

inmunosupresor con corticoides e incluso, se han obtenido resultados exitosos con otras pautas de tratamiento en caso de corticoresistencia/dependencia u otras comorbilidades asociadas; pero se necesitan más estudios prospectivos y controlados para determinar las indicaciones concretas de estos fármacos y dosis adecuadas en el manejo de estos pacientes.

BIBLIOGRAFIA

1. Schmidt R E, Witte T, Dörner T. Sjögren´s syndrome. Zeitschrift für Rheumatologie, EISSN 1435-1250. 2010; 69 (1): 9-10.

2. Fox R I. Sjögren´s syndrome. Lancet, ISSN 0140-6736. 2005, 366 (9482): 321 – 331.

3. Kronbichler A, Mayer G. Renal involvement in autoimmune connective tissue diseases. BMC Med. 2013, 4;(11):95.

4. Maripuri S1, Grande JP, Osborn TG. Renal involvement in primary Sjögren's syndrome: a clinicopathologic study. Clin J Am Soc Nephrol. 2009. 4(9):1423-31

5. Goules AV, Tatouli IP, Moutsopoulos HM. Clinically significant renal involvement in primary Sjögren's syndrome: clinical presentation and outcome. Arthritis Rheum. 2013;65(11):2945-53.

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6. Kaufman I, Schwartz D, Caspi D. Sjögren's syndrome - not just Sicca: renal involvement in Sjögren's syndrome. Scand J Rheumatol. 2008; 37 (3): 213-8.

7. Duffles Amarante GB, Zotin MC, Rocha E. Renal tubular dysfunction in patients with primary Sjögren syndrome. in Nephrol. 2014;81(3):185-91.

8. Pertovaara M, Korpela M, Pasternack A. Factors predictive of renal involvement in patients with primary Sjögren's syndrome. Clin Nephrol. 2001; 56(1):10-12.

9. Takemoto F, Hoshino J, Sawa N. Autoantibodies against carbonic anhydrase II are increased in renal tubular acidosis associated with

Sjogren syndrome. Am J Med. 2005;118(2):181.

10. Khandelwal D, Bhattacharya S, Khadgawat R. Hypokalemic paralysis as a presenting manifestation of primary Sjögren's syndrome: A report of two cases. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(5):853-5.

11. Zhang J1, Lin H, Yu C. Multiple autoimmune syndrome revealed by nephrogenic diabetes insipidus and hypokalaemic paralysis. Lupus. 2013;22(11):1178-81.

12. Wang WJ1, Wu HS, Chu TS. Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated Pauci-immune crescentic glomerulonephritis complicating Sjögren's syndrome. J Formos Med Assoc. 2011;110(7):473-7.

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