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SEMINARIO 4
Activación del ciclo celular Activación del ciclo celular asociada a muerte neuronalasociada a muerte neuronaliniciada por daño al DNA.iniciada por daño al DNA.
CÉLULAS EN PROLIFERACION:CÉLULAS EN PROLIFERACION:
Daño al DNA
Regulación del Ciclo celular
Apoptosis
RELACIÓNRELACIÓN
Neuronas postmitóticas Neuronas postmitóticas terminalmente terminalmente diferenciadasdiferenciadas
Enfermedades neurodegenerativas
Neuronas asociadas a activación del Ciclo celular
Expresión de proteínas relacionadas con el CC.
Inhibición de esas proteínas tenía efectos neuroprotectores.
Indices mitóticos elevadosTanto in vivo como in vitro las neuronas comprometidas a la muerte celular. Capacidad de replicar su DNA.
DAÑO DNAAPOPTOSIS
Neuronas postmitóticas Neuronas postmitóticas terminalmente terminalmente diferenciadasdiferenciadas
DAÑO DNA Mayor sensibilidad
Deficiencia en la reparación de DNA
Daño al DNA
Regulación del Ciclo celular
Apoptosis
RELACIÓN ??RELACIÓN ??
Neuronas postmitóticas Neuronas postmitóticas terminalmente terminalmente diferenciadasdiferenciadas
HIPOTESIS:HIPOTESIS:
La activación del ciclo celular, es un componente importante
de la respuesta al daño de DNA, en neuronas postmitóticas
terminalmente diferenciadas
Agentes genotoxicosReentrada
alCC
APOPTOSIS
HIPOTESIS:HIPOTESIS:
La activación del ciclo celular, es un componente importante
de la respuesta al daño de DNA, en neuronas postmitóticas
terminalmente diferenciadas
Agentes NO genotoxicosReentrada
alCC
APOPTOSIS
Cultivos de corteza cerebral de embriones Cultivos de corteza cerebral de embriones de rata en dia de rata en dia 18: 18: > > 99 % de las cëlulas 99 % de las cëlulas expresaban MAP 2 ( especifica de expresaban MAP 2 ( especifica de
neuronas) y GFAP ( celulas de la glia):neuronas) y GFAP ( celulas de la glia):
CITOMETRIA DE FLUJOCITOMETRIA DE FLUJO
Tiempo de cultivo entre Tiempo de cultivo entre 4 y 8 dias: % de 4 y 8 dias: % de celulas en fase S disminuia al 3 % celulas en fase S disminuia al 3 % ( neuroblastos)( neuroblastos)
AGENTESGENOTOXICOS
•EtoposidoHomocisteinaPeptido β amiloideMetrotexate
AGENTES NOGENOTOXICOS
Estaurosporina
Colchicina
HIPÓTESIS 1HIPÓTESIS 1
DAÑO EN EL DNA INDUCE LA PRODUCCION Y DAÑO EN EL DNA INDUCE LA PRODUCCION Y ACTIVACION DEL SUPRESOR TUMORAL ACTIVACION DEL SUPRESOR TUMORAL PROTEINA p53PROTEINA p53 EN MUCHOS TIPOS EN MUCHOS TIPOS CELULARES, INCLUIDAS LAS NEURONAS.CELULARES, INCLUIDAS LAS NEURONAS.
PROTEINA p53PROTEINA p53 : : es el producto de un es el producto de un gen supresor tumoral que cumple un rol gen supresor tumoral que cumple un rol crítico en la respuesta celular al daño del crítico en la respuesta celular al daño del ADN , previniendo así la perpetuación de ADN , previniendo así la perpetuación de las mutaciones u otras anomalías las mutaciones u otras anomalías cromosómicas en las células hijas.cromosómicas en las células hijas.
Sus funciones incluyen: Sus funciones incluyen: • •SENSAR EL ADN DAÑADOSENSAR EL ADN DAÑADO • •CONTROLAR LA PROGRESIÓN DEL CONTROLAR LA PROGRESIÓN DEL
CICLO CELULAR Y LA APOPTOSISCICLO CELULAR Y LA APOPTOSIS • •PARTICIPAR EN LA REPARACIÓN DEL PARTICIPAR EN LA REPARACIÓN DEL
ADN.ADN.
El daño al ADN aumenta la capacidad de El daño al ADN aumenta la capacidad de p53 de activar genes específicos que p53 de activar genes específicos que ayudan a la célula a superar el daño. ayudan a la célula a superar el daño. Además p53 estimula la producción de Además p53 estimula la producción de enzimas que intervienen en la reparación.enzimas que intervienen en la reparación.
El ciclo se detiene en G1 y G2 hasta que El ciclo se detiene en G1 y G2 hasta que se repara el daño. Si éste es muy extenso, se repara el daño. Si éste es muy extenso, p53 activa la expresión de genes que p53 activa la expresión de genes que conducen a la APOPTOSIS.conducen a la APOPTOSIS.
HIPÓTESIS 2HIPÓTESIS 2
DAÑO EN EL ADN ACTIVA EL CICLO DAÑO EN EL ADN ACTIVA EL CICLO CELULAR EN NEURONAS, CELULAR EN NEURONAS,
EVIDENCIANDO UN AUMENTO EN LA EVIDENCIANDO UN AUMENTO EN LA
EXPRESION DE EXPRESION DE Cdc25ACdc25A. .
Cdc 25ACdc 25A es un bien es un bien establecido regulador de establecido regulador de la progresión G1-S y la progresión G1-S y marcador de entrada en marcador de entrada en fase S , a través de su fase S , a través de su interacción con el sistema interacción con el sistema ciclina-CDK.ciclina-CDK.
Pertenece a la familia de Pertenece a la familia de fosfatasas que incluyen 3 fosfatasas que incluyen 3 homólogos en mamíferos: homólogos en mamíferos: Cdc25A, B y C . Se expresa Cdc25A, B y C . Se expresa en la fase media de G1 e en la fase media de G1 e induce la entrada en S.induce la entrada en S.
EXPRESIÓN de p53 y Cdc 25A en neuronas EXPRESIÓN de p53 y Cdc 25A en neuronas tratadas con agentes genotóxicos versus no tratadas con agentes genotóxicos versus no genotóxicosgenotóxicos
A) Expresion de p53 y Cdc25A luego de 14hs de tratamiento con Hom, Aβ, Sts.
P53 Cdc25A Colocalización
RESULTADO:RESULTADO:
FUERTE EXPRESIÓN FUERTE EXPRESIÓN dede p53 p53 yy
Cdc25A Cdc25A en neuronas corticales en neuronas corticales
expuestas aexpuestas a HOMOCISTEÍNA y Aβ HOMOCISTEÍNA y Aβ
PERO NO A STAUROSPORINA.PERO NO A STAUROSPORINA.
Se confirmó el aumento de Se confirmó el aumento de expresión por expresión por inmunoblotinmunoblot
Se lisaron las células. Las proteínas fueron Se lisaron las células. Las proteínas fueron separadas por tamaños por electroforesis en gel de separadas por tamaños por electroforesis en gel de poliacrilamida y transferidas a una membrana de poliacrilamida y transferidas a una membrana de nitrocelulosa.nitrocelulosa.
La membrana se incubó con Anticuerpos primarios La membrana se incubó con Anticuerpos primarios contra fosfo-p53 , Cdc25A o Actina.contra fosfo-p53 , Cdc25A o Actina.
Las membranas fueron expuestas a un anticuerpo Las membranas fueron expuestas a un anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa . Se secundario conjugado con peroxidasa . Se visualizaron bandas inmunorreactivas por visualizaron bandas inmunorreactivas por quimioluminiscencia.quimioluminiscencia.
Se hizo un análisis densitométrico de los blots y se Se hizo un análisis densitométrico de los blots y se expreso la intensidad de la señal corregida contra expreso la intensidad de la señal corregida contra los blots de actina como proporción de la señal de los blots de actina como proporción de la señal de control.control.
Se confirmó el aumento de expresión Se confirmó el aumento de expresión
dede p53 p53 yy Cdc25A Cdc25A porpor INMUNOBLOT INMUNOBLOT
INMUNOBLOT MOSTRANDO NIVELES DE EXPRESIÓN DE p53 y Cdc25A1-Control. 2-St a las 7 hs.3-Hom a las 7 hs. 4-Aβ a las 7 hs.5-St a las 18 hs. 6- Hom a las 18 hs.7- Aβ a las 18hs.
ConclusionConclusion
LA EXPRESIÓN DE p53 Y Cdc25A EN LA EXPRESIÓN DE p53 Y Cdc25A EN NEURONAS CORTICALES LUEGO DE LA NEURONAS CORTICALES LUEGO DE LA EXPOSICIÓN A HOMOCISTEÍNA Y Aβ EXPOSICIÓN A HOMOCISTEÍNA Y Aβ REFLEJA LA RESPUESTA DE LAS REFLEJA LA RESPUESTA DE LAS NEURONAS AL DAÑO DEL ADN Y LA NEURONAS AL DAÑO DEL ADN Y LA ACTIVACIÓN DEL CICLO CELULAR ACTIVACIÓN DEL CICLO CELULAR RESPECTIVAMENTERESPECTIVAMENTE
Determinación de reentrada al Determinación de reentrada al CC CC y replicación del DNA (Fase S)y replicación del DNA (Fase S)Cultivos de Neuronas Postmitóticas se expusieron a:Cultivos de Neuronas Postmitóticas se expusieron a:
Agentes Agentes GenotóxicosGenotóxicos
Agentes No Agentes No GenotóxicosGenotóxicos
ContrControlol
Etopósido Etopósido 11μμM - 20 hsM - 20 hs
Homocisteína Homocisteína
250 250 μμM - 30 hs M - 30 hs
Metotrexato Metotrexato
20 20 μμM - 30 hsM - 30 hs
AAββ1-42 10 1-42 10 μμM - M - 30 hs30 hs
StaurosporinStaurosporina 2a 2μμM - 24 hsM - 24 hs
Colchicina Colchicina
0,50,5μμM - 24 hsM - 24 hs
Citometría de FlujoCitometría de Flujo
Técnica que permite medir la cantidad de Técnica que permite medir la cantidad de DNA en forma individual en cada célula.DNA en forma individual en cada célula.
Fundamento:Fundamento: Unión al DNA de una Unión al DNA de una sustancia fluorescente. sustancia fluorescente. Medición a través del citómetro Medición a través del citómetro de flujo de la intensidad de la de flujo de la intensidad de la fluorescencia la cual es proporcional a la fluorescencia la cual es proporcional a la cantidad de fluorocromocantidad de fluorocromo, que a su vez, , que a su vez, es proporcional a la cantidad de DNAes proporcional a la cantidad de DNA presente en la célula.presente en la célula.
Fluorocromo: Propidium iodide Fluorocromo: Propidium iodide (PI)(PI)
Fluorocromo intercalante del DNA y RNA Fluorocromo intercalante del DNA y RNA de doble cadena.de doble cadena.
Para medir sólo DNA se debe utilizar Para medir sólo DNA se debe utilizar RNAasa.RNAasa.
Trabajar con células muertas y fijadas.Trabajar con células muertas y fijadas. Excitación en el azul/verde-rojo.Excitación en el azul/verde-rojo.
FijadoFijado RNAasa RNAasa (100 (100
μμg/ml)g/ml)
Tinción con PITinción con PI10 10 μμg/ml 30 min. g/ml 30 min.
en oscuridaden oscuridad
Citometría de Citometría de flujoflujo
Ciclo CelularCiclo Celular
4n
2n
Perfiles típicos de distribución del ciclo Perfiles típicos de distribución del ciclo celular en neuronas corticales de ratcelular en neuronas corticales de ratonesones en cultivos Control, con Etopósido en cultivos Control, con Etopósido yy con con StaurosporinaStaurosporina
Incremento significativo Incremento significativo de neuronas en fase S de neuronas en fase S luego del tratamiento luego del tratamiento con Metotrexato, con Metotrexato, Homocisteína y Homocisteína y Etopósido. Etopósido.
Con Staurosporina y Con Staurosporina y Colchicina los valores Colchicina los valores fueron menores que fueron menores que el control.el control.
ConclusionesConclusiones
Los agentes genotóxicos inducen Los agentes genotóxicos inducen Replicación del DNA en neuronas Replicación del DNA en neuronas postmitóticas.postmitóticas.
Los agentes apoptóticos no genotóxicos no Los agentes apoptóticos no genotóxicos no inducen esta reentrada al ciclo celular.inducen esta reentrada al ciclo celular.
Se vió que la supresión de las cdks Se vió que la supresión de las cdks produce un efecto neuroprotectivo produce un efecto neuroprotectivo posiblemente por perturbación de la posiblemente por perturbación de la respuesta al daño al DNA y la apoptosis respuesta al daño al DNA y la apoptosis neuronal asociadaneuronal asociada..
Determinación de reentrada al Determinación de reentrada al CC CC
y replicación del DNA (Fasey replicación del DNA (Fase S) S)Cultivos de Neuronas Postmitóticas se expusieron a:Cultivos de Neuronas Postmitóticas se expusieron a:
Agentes Agentes GenotóxicosGenotóxicos
Agentes No Agentes No GenotóxicosGenotóxicos
ControControll
Etopósido Etopósido
11μμM - 20 hsM - 20 hs
Homocisteína Homocisteína
250 250 μμM - 30 hs M - 30 hs
Metotrexato Metotrexato
20 20 μμM - 30 hsM - 30 hs
AAββ1-42 10 1-42 10 μμM - 30 M - 30 hshs
Staurosporina Staurosporina 22μμM - 24 hsM - 24 hs
Colchicina Colchicina
0,50,5μμM - 24 hsM - 24 hs
Citometría de FlujoCitometría de Flujo
Técnica que permite medir la cantidad de Técnica que permite medir la cantidad de DNA en forma individual en cada célula.DNA en forma individual en cada célula.
Fundamento:Fundamento: Unión al DNA de una Unión al DNA de una sustancia fluorescente. sustancia fluorescente. Medición a través del citómetro Medición a través del citómetro de flujo de la intensidad de la de flujo de la intensidad de la fluorescencia la cual es proporcional a la fluorescencia la cual es proporcional a la cantidad de fluorocromocantidad de fluorocromo, que a su vez, , que a su vez, es proporcional a la cantidad de DNAes proporcional a la cantidad de DNA presente en la célula.presente en la célula.
Fluorocromo: Propidium iodide Fluorocromo: Propidium iodide (PI)(PI)
Fluorocromo intercalante del DNA y RNA Fluorocromo intercalante del DNA y RNA de doble cadena.de doble cadena.
Para medir sólo DNA se debe utilizar Para medir sólo DNA se debe utilizar RNAasa.RNAasa.
Trabajar con células muertas y fijadas.Trabajar con células muertas y fijadas. Excitación en el azul/verde-rojo.Excitación en el azul/verde-rojo.
FijadoFijado RNAasa RNAasa (100 (100 μμg/ml)g/ml)
Tinción con PITinción con PI10 10 μμg/ml 30 min. g/ml 30 min.
en oscuridaden oscuridadCitometría de flujoCitometría de flujo
EXPERIMENTO Nº2
OBJETIVO:
Relacionar la inducción a la progresión del ciclo celular con el
daño en el ADN y la muerte celular
MATERIALES Y MÉTODOS:
Cultivos de células neuronales corticales entre el día 4 y 8
Agentes genotóxicos: Etoposido, homocisteína, metotrexato,
Aβ1-42
Agentes no genotóxicos: colchicina, estaurosporina
Comet assay: cuantificación del daño del ADN
Tinción de Hoechst: cuantificación de la apoptosis
RESULTADOS
CONCLUSIONES
AGENTES GENOTÓXICOS
Homocisteína
Metotrexato
Aβ1-42
Etoposido
Daño al ADNApoptosis
AGENTES NO
GENOTOXICOS
Colchicina
Estaurosporina
No daño al ADNApoptosis
CURVAS CINÉTICAS DE LOS AGENTES UTILIZADOS
A- etoposido 1μM B-Estaurosprina 2μM C-Colchicina 0.5μ
En que momento del ciclo En que momento del ciclo ocurre la apoptosis?ocurre la apoptosis?
Cultivo de neuronasCultivo de neuronas Exposición al agente en presencia de Exposición al agente en presencia de
BrdUBrdU CosechaCosecha Fijación en etanol 70%Fijación en etanol 70% Tinción multicolorTinción multicolor
Cuantificación simultánea de apoptosis y Cuantificación simultánea de apoptosis y replicaciónreplicación Estrategias experimentales Estrategias experimentales
ReplicaciónReplicación
Exposición a luz UVExposición a luz UV
++Ac antiBRdU-Ac antiBRdU-PHOENIXREDPHOENIXRED
ApoptosisApoptosis
TUNEL: TdT+ BrdUTP-TUNEL: TdT+ BrdUTP-FLUORESCEÍNA FLUORESCEÍNA
Cuantificación de apoptosis y Cuantificación de apoptosis y replicaciónreplicaciónResultados de la citometría de flujoResultados de la citometría de flujo
Porcentaje significativo de replicación ligada a apoptosis
Porcentaje no significativo
La citometría de flujo provee una La citometría de flujo provee una estimación cuantitativa del DNA en estimación cuantitativa del DNA en cada neurona, demostrando una cada neurona, demostrando una transición de G1 a S en respuesta al transición de G1 a S en respuesta al daño por genotóxicos.daño por genotóxicos.
En estos casos la reentrada al ciclo celular En estos casos la reentrada al ciclo celular y la replicación serían un mecanismo y la replicación serían un mecanismo crítico que conducirían a la apoptosis.crítico que conducirían a la apoptosis.
ObjetivosObjetivos
Definir la cascada involucrado en Definir la cascada involucrado en respuesta al daño de DNA en neuronas respuesta al daño de DNA en neuronas postmitoticas que resulta en la postmitoticas que resulta en la reentrada al CC.reentrada al CC.
Evaluar el % de neuronas apoptoticas, Evaluar el % de neuronas apoptoticas, % de neuronas en fase S y daño de % de neuronas en fase S y daño de DNA en presencia de ATM inhibido y DNA en presencia de ATM inhibido y ante la intervencion con distintos ante la intervencion con distintos agentes que dañan DNA .agentes que dañan DNA .
ATMATM
ATM: ATM: Proteína del grupo proteinkinasas Proteína del grupo proteinkinasas PIK3. PIK3.
Las PI3K es una serie de proteínas Las PI3K es una serie de proteínas identificadas en varios organismos, las cuales identificadas en varios organismos, las cuales se encuentran involucradas en diferentes se encuentran involucradas en diferentes checkpoints de la progresión del ciclo celular, checkpoints de la progresión del ciclo celular, respuesta al daño de DNA, en procesos de respuesta al daño de DNA, en procesos de recombinación y mantenimiento de la recombinación y mantenimiento de la estabilidad del genoma.estabilidad del genoma.
El daño de DNA activa a la El daño de DNA activa a la proteinquinasa ATM, que proteinquinasa ATM, que fosforila a Chk2, para estimular fosforila a Chk2, para estimular asi su actividad quinasaasi su actividad quinasa
La Chk2 activada fosforila a la La Chk2 activada fosforila a la fosfatasa Cdc25A y la marca fosfatasa Cdc25A y la marca para su poliubiquitinización.para su poliubiquitinización.
ATM fosforila a p53 en un sitio ATM fosforila a p53 en un sitio que interfiere con su union a que interfiere con su union a Mdm2, aumentando su Mdm2, aumentando su capacidad de activar la capacidad de activar la transcripción de genes que transcripción de genes que permitan reparar el daño de permitan reparar el daño de DNA ( entre otros p21) DNA ( entre otros p21)
La supresión de la función de ATM en La supresión de la función de ATM en cultivos de neuronas corticales cultivos de neuronas corticales previene la apoptopsis y activación previene la apoptopsis y activación del ciclo celular inducida por del ciclo celular inducida por etopósido?etopósido?
La supresion de la función de ATMLa supresion de la función de ATM impide la reentrada en el CC impide la reentrada en el CC inducida por etopósido?inducida por etopósido?
Se sugiere un rol clave de la vía ATM-Se sugiere un rol clave de la vía ATM-Chkd2 en el control en respuesta al daño Chkd2 en el control en respuesta al daño de DNA, conduciendo a la activación del de DNA, conduciendo a la activación del ciclo celular y apoptosis en neuronas ciclo celular y apoptosis en neuronas postmitóticas.postmitóticas.
La inhibición de la función de ATM, tiene La inhibición de la función de ATM, tiene un efecto prtector de la apoptosis un efecto prtector de la apoptosis inducida por etoposido, no siendo asi para inducida por etoposido, no siendo asi para staurosporina.staurosporina.
ObjetivoObjetivo
Evaluar el % de neuronas apoptóticas Evaluar el % de neuronas apoptóticas ante la intervención con Etop Aante la intervención con Etop Aß y ß y Sts Sts en ratones KO para ATM con respecto en ratones KO para ATM con respecto a ratones WT.a ratones WT.
Ratones knockout
Genotipificación por
metodología de PCR
La apoptosis inducida por etoposido o Aßen cultivo de neuronas de ratones KO para neuronas fue significativamente menor comparada con los cultivos de ratones WT.
No existieron diferencias en la apoptosisentre los ratones WT y KOante la intervención con Sts.
Objetivo: Determinar el rol en procesos Objetivo: Determinar el rol en procesos neurodegenerativos de la re-entrada al ciclo neurodegenerativos de la re-entrada al ciclo secundaria al daño del DNA, en modelos In vivosecundaria al daño del DNA, en modelos In vivo
Ratón transgénico con sobreexpresión de Ratón transgénico con sobreexpresión de APP (modelo experimental de Alzheimer)APP (modelo experimental de Alzheimer)
En los controles y en los mutantes midieron:En los controles y en los mutantes midieron:
– Concentración APPConcentración APP– Presencia 8 oxodGPresencia 8 oxodG– Actividad enzimática mOGG1Actividad enzimática mOGG1
Las nucleobases y la deoxiribosas son Las nucleobases y la deoxiribosas son factibles de oxidación generando factibles de oxidación generando distintas lesiones: 8 oxodGdistintas lesiones: 8 oxodG
Ogg1
•Pertenece a la superfamilia de Pertenece a la superfamilia de endonucleasas III.endonucleasas III.
•Tiene función glicosilasa y AP Tiene función glicosilasa y AP liasaliasa
•Reconoce 8 oxodG y lo remueve Reconoce 8 oxodG y lo remueve por sistema de Reparación por por sistema de Reparación por Excisión de Bases (simil a una de Excisión de Bases (simil a una de las enzimas del Sistema GO en E. las enzimas del Sistema GO en E. ColiColi )
8 oxodG se encontró en cerebro postmortem en humanos con Alzheimer
Hallaron relación entre el deposito b Amiloide, el Hallaron relación entre el deposito b Amiloide, el aumento de bases con daño oxidativo y la disminución aumento de bases con daño oxidativo y la disminución
de la eficiencia enzimática en la remoción de las de la eficiencia enzimática en la remoción de las mismas (Falla en el sistema de Reparación)mismas (Falla en el sistema de Reparación)
ConclusionesConclusiones
No se duerman que ya terminamos!!!!No se duerman que ya terminamos!!!!
ConclusionesConclusiones
En células proliferantes, el daño al DNA En células proliferantes, el daño al DNA resulta en la activación de mecanismos resulta en la activación de mecanismos que detienen el ciclo celular en que detienen el ciclo celular en checkpoints específicos para dar lugar a la checkpoints específicos para dar lugar a la reparación. Sin embargo, si el daño es reparación. Sin embargo, si el daño es demasiado extenso para ser reparado, se demasiado extenso para ser reparado, se activa la apoptosis celular.activa la apoptosis celular.
ConclusionesConclusiones
En células postmitóticas En células postmitóticas terminalmente diferenciadas como las terminalmente diferenciadas como las neuronas, el daño al DNA induce neuronas, el daño al DNA induce reentrada al ciclo celular pasando por reentrada al ciclo celular pasando por la fase S. la fase S. La reentrada al ciclo celular La reentrada al ciclo celular sería un paso indispensable para la sería un paso indispensable para la activación de la maquinaria de activación de la maquinaria de reparación del DNA.reparación del DNA.
ConclusionesConclusiones
Otros estudios recientes han demostrado Otros estudios recientes han demostrado que las enzimas involucradas en la que las enzimas involucradas en la reparación del DNA tienen mayor reparación del DNA tienen mayor actividad en las células en proliferación actividad en las células en proliferación que en las diferenciadas.que en las diferenciadas.
Nuclear uracil-DNA glycosilase Nuclear uracil-DNA glycosilase (UNG) mOgg1(UNG) mOgg1
Ku70 Ku70
ConclusionesConclusiones
La reentrada al ciclo celular en neuronas La reentrada al ciclo celular en neuronas diferenciadas puede contribuir a la diferenciadas puede contribuir a la apoptosis de las células con DNA dañado y apoptosis de las células con DNA dañado y no reparado. no reparado.
La reparación del DNA es crítica para el La reparación del DNA es crítica para el SNC, sin embargo, con estos resultados SNC, sin embargo, con estos resultados vemos que las neuronas son más vemos que las neuronas son más vulnerables al daño al DNA que sus vulnerables al daño al DNA que sus precursores.precursores.
