Universidad Autnoma De Tamaulipas Facultad De Medicina E Ingeniera En Sistemas computacionales

Biologa Celular y Tisular

Granulocitos

Dra. Marina Magdalena Ondarza Rodriguez

Equipo 4

Grupo 1 c

H. Matamoros, Tamaulipas.

Noviembre del 20111

ndice Introduccion..3 Desarrollo..4 Conclusion..13 Bibliografia..14 Anexos15

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Introduccin Los granulocitos son clulas que pertenecen al grupo de los leucocitos (glbulos blancos) que a su vez forman parte de las clulas sanguneas. Al igual que todas las clulas sanguneas los granulocitos provienen de las clulas madre hematopoyticas de la medula sea y tienen funciones de defensa del organismo al participar en el mantenimiento libre de agentes patgenos en el organismo, por lo que a una falta de funcin de los granulocitos o una ausencia de estos se pueden desencadenar diferentes trastornos. Al igual que los dems leucocitos (excepto linfocitos T) despus de madurar en mdula sea pasan a la circulacin sangunea y utilizan esta va como medio de transporte para poder llegar a otras partes del cuerpo y desempear sus funciones en tejido conjuntivo, esto es lo contrario de lo que pasa con otras clulas sanguneas como los eritrocitos que solo se encuentran en vasos sanguneos. Los granulocitos de clasifican de acuerdo a las caractersticas tintoriales de los grnulos citoplasmticos en granulocitos neutrfilos, eosinfilos y basfilos, estos a su vez desempean diferentes funciones y tambin es diferente la concentracin en sangre de cada uno. Ms adelante se mencionar el origen de estas clulas desde la etapa embrionaria mencionando tambin los rganos implicados en su diferenciacin y expresin molecular y su establecimiento en la mdula sea, despus analizaremos las caractersticas y funciones de cada uno de los granulocitos, porque aunque tienen caractersticas muy semejantes actan a diferente tiempo y a diferente modo. Son numerosas las patogenias que se desencadenan ante la alteracin de estas clulas, en algunos casos una pequea mutacin de un segmento de DNA en clulas precursoras de los granulocitos puede generar trastornos como la leucemia. En algunos casos la aplicacin de diferentes factores que normalmente actan en el proceso de diferenciacin normal de los granulocitos pueden servir como un tratamiento eficaz, algunas veces las patologas que se presentan no se deben a una anormalidad de las clulas sino a diferentes circunstancias, algunas de las cuales hemos investigado. .

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Desarrollo Los granulocitos al igual que todas las clulas sanguneas provienen de un tipo de clulas llamada clulas madre hematopoyticas (hemocitoblastos) que son pluripotenciales y se renuevan por si mismas y mantienen la poblacin por divisin celular. En el ser humano la hematopoyesis empieza muy temprano en el saco vitelino en islotes sanguneos que contienen hemangioblastos derivados del mesodermo que recubre al saco vitelino, estas clulas se diferencian en 2 tipos de clulas las clulas madre hematopoyticas y en clulas endoteliales . Esto da inicio en la tercera semana aunque no se ha comprobado que se aplique a los leucocitos pero si a los eritrocitos, ms tarde las clulas madre hematopoyticas entran a la circulacin y llegan a la regin aorto-gonado-mesonefros despus llegan al hgado fetal teniendo una funcin mayor en la hematopoyesis, tambin aunque en menor cantidad llegan al bazo y escasamente al epipln, a partir del sexto mes se establecen en la mdula sea y se convierte en el principal rgano hematopyetico durante toda la vida. Hacia el nacimiento el hgado y el bazo tienen escasa funcin hematopoytica. (En la figura 1 se muestra la migracin de la hematopoysis desde una serie de sitios primitivos hasta la mdula sea y en la figura 2 se observan los islotes sanguneos). Las clula madre hematopoytica muestran una gran capacidad de proliferacin y se pueden diferenciar en 2 vas diferentes y da lugar a una clula madre linfoide o una clula madre mieloide, estas clulas quedan comprometidas respecto de un linaje celular particular, son multipotentes. Una pequea cantidad de clulas madre hematopoyticas proliferan en otras clulas madre hematopoyticas para mantener siempre reservas para cuando se necesite para reponer distintas lneas de clulas en caso de necesidad. Realmente solo del 5-10% de las clulas madre hematopoyticas se diferencian y esto es suficiente para mantener niveles normales de clulas sanguneas, el resto queda en fase G0. La clula madre linfoide se diferencia en clula madre de linfocitos B o clula madre de linfocitos T (esta viaja a timo), estas a su vez se diferencian en linfocitos B y T respectivamente. En el caso de la clula madre mieloide (CFU-GEMM o4

unidad

formadora

de

colonias

de

granulocitos-eritrocitos-monocitos

y

megacariocitos) se diferencia en CFU-E(unidad formadora de colonias de eritrocitos), CFU-Meg (unidad formadora de megacariocitos), CFU-Eo (unidad formadora de eosinfilos), CFU-Bas(unidad formadora de colonias de basfilos) y CFU-GM (unidad formadora de colonias de granulocitos neutrfilos y monocitos) que se diferencian en CFU-G y CFU-M(figura 3). Se han identificados factores estimulantes de colonias (CSF) que son protenas difusibles que estimulan la proliferacin de clulas madre hematopoyticas uniendo a sus receptores de superficie, algunas CSF actan sobre una serie de tipos de clulas madre, mientras que otros solo estimulan a un tipo. A nivel funcional los CSF representan mecanismos para estimular la expansin de determinados tipos de clulas sanguneas si surge la necesidad. El reconocimiento de la existencia de CSF ha suscitado un notable inters sobre su aplicacin clnica en los trastornos caracterizados por una deficiencia de leucocitos (leucopenia). Entre los CSF importantes para la diferenciacin granuloctica se encuentran el CSF-multilnea (acta sobre todas las lneas al estimular a las clulas madre para su diferenciacin) el CSF-granulocitos-macrfagos (acta en favor de la diferenciacin de macrfagos y neutrfilos) y el CSF-granulocitos (estimula la diferenciacin de los eosinfilos y basfilos). Estos factores son secretados por clulas del estroma de la mdula sea y por linfocitos T activados. Los genes Hox sobre todo los de las familias Hoxa y Hoxb, juegan un relevante papel en algunos aspectos de la hematopoyesis. La exposicin de la mdula sea a oligonucletidos antisentido frente a genes Hox especficos produce la suspensin de algunas lneas concretas de diferenciacin de clulas sanguneas. Por el contrario la sobre expresin mediante ingeniera gentica de genes como HoxB8, HoxA9, HoxA10 causa leucemia en ratones. Cada vez se dispone de ms evidencias sobre la participacin de los genes Hox en la patogenia de las

leucemias humanas, entonces una funcin significativa de los genes Hox en la hematopoyesis es la regulacin de la proliferacin.

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Para la diferenciacin granuloctica el primer estadio es el mieloblasto que es identificable al microscopio, el mieloblasto es una clula grande con un ncleo oval, grande y bastante claro. El citoplasma es basfilo y no contiene grnulos (puede tener escasos grnulos azurfilos). El mieloblasto se divide y da origen a los promielocitos, grandes clulas con citoplasma basfilo que contiene grnulos azurfilos, estos sufren una o varias divisiones mitticas y las clulas formadas se diferencan a mielocitos, el citoplasma ahora es ligeramente basfilo y el ncleo presenta cromatina de grumo grueso, ha disminuido de tamao y es ms aplanado. El tamao de las clulas ha disminuido a unos 15 micrmetros, los mielocitos se dividen y las clulas formadas presentan un ncleo cada vez ms pequeo y aplanado que por ltimo se incurva y adopta una forma arrionada, en este momento la clula se denomina metamielocito y ya no se divide. El metamielocito es la primera clula de la serie granuloctica que se puede clasificar en los tipos eosinfilo (figura 4) neutrfilo (figura 5), y basfilo (figura 6), ya que contiene los correspondientes tipos de grnulos en el citoplasma. La transicin a granulocito madura solo se nota por la formacin de los lbulos nucleares. La denominacin en cayado se utiliza para los metamielocitos cuyo ncleo presenta la forma de bastn curvo, representan la transicin entre el metamielocito y el ncleo lobulado del granulocito maduro con ncleo segmentado. Solo los granulocitos maduros tienen movilidad propia y son los nicos que llegan al torrente sanguneo en condiciones normales. La maduracin desde mieloblasto hasta granulocito madura dura unos 10 das. Es caracterstico de la serie granuloctica que la cantidad de clulas que se encuentran en mdula sea es mucho mayor que en la sangre circulante (casi 40 veces). Por lo general, la sangre contiene un porcentaje escaso de

metamielocitos, que es el tipo de granulocito ms inmaduro en la sangre normal. La reserva de metamielocitos y de granulocitos maduros es capaz de ser

inmovilizada de inmediato, representa ms de 15 veces la cantidad de granulocitos circulantes. Los granulocitos solo circulan unas 10 horas y ya no se pueden no demostrar en el torrente sanguneo. Algunos mueren en los vasos,

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pero no se conoce el destino de los dems, salvo cuando abandonan el lecho vascular debido a una inflamacin. Los granulocitos circulantes en el torrente sanguneo se dividen en 2 pool aproximadamente iguales: un pool circulatorio y un pool marginal, que se adhiere temporariamente al endotelio de las paredes vasculares. En condiciones normales es constante el contenido de granulocitos en sangre circulante, salvo pequeas variaciones diarias. En caso de infeccin bacteriana se produce de inmediato incremento notable de la cantidad de leucocitos circulantes denominado leucocitosis aguda, con predominio de granulocitos neutrfilos. En estos casos se observa mayor porcentaje de metamielocitos en la sangre que en condiciones normales y se habla en la clnica de desviacin a la izquierda. La denominacin desviacin a la derecha por el contrario se refiere a la presencia de una fraccin mayor de granulocitos hipersegmentados circulantes que en condiciones normales. Ante la necesidad aguda de ms granulocitos se produce una movilizacin desde los pool de reserva mencionados. Si la necesidad de granulocitos continua, se aumenta la produccin de los tres tipos de clulas madre especficas de lnea por estimulacin debida a los factores de crecimiento, en especial los factores estimuladores de colonia GM-CSF y G-CFS producidos por las clulas de la estroma en la mdula sea v por macrfagos y linfocitos T activados. Los granulocitos ayudan al cuerpo a combatir infecciones bacterianas. Las personas que tienen cantidades bajas de granulocitos son ms susceptibles a contraer infecciones graves y frecuentes. Los granulocitos neutrfilos tienen 12-15 micrmetros de dimetro, con un ncleo muy caracterstico dividido en 3-5 lbulos, unidos mediante finos filamentos de cromatina. La cromatina forma grumos gruesos, fuertemente coloreados y no se distinguen nuclolos. El ncleo lobulado dio origen a la denominacin leucocitos

polimorfonucleados, pero en la actualidad se prefiere la de segmentados. Los granulocitos neutrfilos inmaduros an carecen de divisiones en el ncleo y se denominan en cayado. La cantidad de lbulos incrementa con la edad del7

leucocito, y en las formas hipermaduras se pueden hallar

6 o ms lbulos

nucleares. Estas clulas se denominan hipersegmentadas y se detectan en algunas patologas, por ejemplo, anemia perniciosa. El citoplasma contiene numerosos grnulos finos que apenas se resuelven con el microscopio ptico. Se tien muy poco y se distinguen como partculas de polvo, denominadas grnulos especficos (grnulos secundarios), mientras que los grnulos azurfilos (grnulos primarios) designan un pequeo grupo de grnulos ms grandes de color rojo a prpura, hay unos terceros grnulos (grnulos terciarios) que contienen fosfatasas y otros que contienen metaloproteinasas. Los granulocitos neutrfilos contienen menor cantidad de grnulos primarios (denominados azurfilos en los preparados de extendidos de sangre). Miden unos 0,5 micrmetros de dimetro y tienen un interior homogneo electrodenso. Los grnulos primarios contienen la enzima mieloperoxidasa, enzimas lisosmicas y lisozima y se pueden considerar lisosomas primarios modificados. Los grnulos secundarios (son los grnulos especficos que se distinguen en los extendidos) representan la gran mayora, son de menor tamao y presentan un interior mucho ms claro que los grnulos primarios. Ambos tipos de grnulos estn rodeados por membrana. Los grnulos secundarios contienen fosfatasa alcalina, lactoferrina, colagenasa y lisozima, que es una enzima bactericida. Aparte de estos grnulos, los orgnulos limitados por membrana son pocos. En el centro de la clula se ve un aparato de Golgi pequeo y hay una cantidad relativamente escasa de mitocondrias. Los neutrfilos son clulas mviles, abandonan la circulacin y migran hacia su sitio de accin en el tejido conjuntivo. Son los leucocitos ms abundantes que llegan a un sitio de lesin hstica. La migracin hacia el tejido conjuntivo est controlada por la unin de molculas de adhesin (CD62L, VLA 5, ICAM-1 y VCAM-1) de los neutrfilos con receptores de las clulas endoteliales. La fase inicial de la migracin ocurre en las vnulas poscapilares. El neutrfilo emite en seudpodo que se introduce entre las uniones intercelulares. Una vez que se introduce en el tejido conjuntivo llega al sitio de la lesin por quimiotaxis. Los neutrfilos son fagocitos activos en los sitios de inflamacin y pueden reconocer agentes extraos. Una vez que fagocitan y se forma el fagosoma dentro del citoplasma, se le unen los grnulos y las enzimas8

digieren el material extrao, despus los desechos se acumulan en cuerpos residuales o lo exocitan. La mayora de los neutrfilos mueren en este proceso, la acumulacin de bacterias de bacterias destruidas y neutrfilos muertos constituye el espeso exudado amarillento llamado pus. Los neutrfilos secretan IL1(interleucina 1, que es inductor de fiebre).Figura 7. Se ha encontrado que algunas citosinas que se consideran anti-inflamatorias (IL-4, IL-10, IL-6, IL-13, CSF-GM y el IFN- alfa) se administran como tratamiento para el caso de choque sptico, mejora la respuesta de los neutrfilos y otros leucocitos, evitando as una complicacin. En experimentos en ratones a los que se les provoc un choque sptico, se les administr estas citosinas y mejoraron un poco especialmente al administrar IL4 y IL10, cuando se presenta este cuadro clnico

el CSF-GM incrementa las funciones del neutrfilo, en general estas protenas actan evitando un empeoramiento del choque sptico y estimular una rpida mejora. No se debe administrar otras citosinas aparte de estas ya que provocaran prolongacin y empeoramiento del choque sptico. Cuando se aplican quimioterapias para tratar canceres o tumores, puede ocurrir una neutropenia febril en la que se encuentran bajos niveles de neutrfilos debido al tratamiento y se desencadena una fiebre como un tipo de inmunidad primaria, al haber bajo nivel fagoctico debido al escaso nmero de neutrfilos. Se ha tratado esta complicacin con medicamentos como el uso de factores estimulantes para la produccin de neutrfilos, como el uso de G-CSF (factos estimulante de colonias de granulocitos), aunque las dosis y el uso, tambin depende del tipo de padecimiento que se tenga. Se ha descubierto que el uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos provoca un sndrome mielodisplstico o leucemia mieloide aguda aunque esto solo se ha demostrado en un muy escaso porcentaje de pacientes, aun con esto se tienen resultados de menor mortalidad aun con mayor intensidad en la quimioterapia y por ende un mejor pronstico. Otra importante aplicacin del GM-CSF es en la proteinosis alveolar pulmonar (PAP), esta enfermedad se caracteriza por una acumulacin de un material lipoproteico derivado del surfactante pulmonar lo que provoca un deterioro del9

intercambio gaseoso, no se presenta una inflamacin. Es muy rara esta complicacin y podra deberse a la falta de un receptor de los fagocitos mononucleares por lo que no hay una respuesta de los fagocitos para mantener libre los alveolos de este material protenico. Los granulocitos eosinfilos, se les llama as a causa de los grandes grnulos refringentes de su citoplasma, tienen un dimetro de 12-15 micrmetros y un ncleo con dos lbulos grandes unidos por una fina hebra de cromatina, que en ocasiones presenta un grumo pequeo de cromatina. Los grumos de cromatina son gruesos y se tien intensamente, y no se distinguen nuclolos. El citoplasma est casi cubierto por grandes grnulos muy eosinfilos que rara vez cubren el ncleo. Los grandes grnulos redondos de los granulocitos eosinfilos miden de 0,5 a 1,0 micrmetros de dimetro. Estn limitados por membrana y tienen un interior homogneo en el que se encuentra un cristal electrodenso. Los grnulos contienen mieloperoxidasa y enzimas lisosmicas, y se pueden considerar lisosomas primarios modificados. Los eosinfilos se asocian con reacciones alrgicas, infestaciones parasitarias e inflamacin crnica. La liberacin de arisulfatasa e histaminasa por los eosinfilos en los sitios de reacciones alrgicas modera los efectos potencialmente deletreos de los agentes vasoactivos inflamatorios, participan tambin en reacciones inmunes y tienen actividad fagoctica, las concentraciones elevadas de eosinfilos suelen ser elevadas en las muestras de pacientes con reacciones alrgicas o infestaciones parasitarias. Tambin se les encuentra en gran cantidad en la lmina propia de la mucosa intestinal y en otros sitios de inflamacin crnica potencial. Cuando hay un

aumento de estas clulas en circulacin por sobre 400 cels/mm3. La funcin y caractersticas del eosinfilo en infecciones parasitarias se ha esclarecido recientemente. Figura 8 Se ha visto que estas clulas en presencia de antgenos parasitarios poseen un tiempo de generacin medular menor y emergen desde la mdula en 18 horas. Adems se ha comprobado que expresan un mayor nmero de receptores para algunos tipos de anticuerpos, es capaz de daar al parsito directa e

indirectamente, y de disminuir los daos desencadenados por su presencia al10

modular las reacciones de hipersensibilidad. Sin embargo, una elevacin mantenida y prolongada de estas clulas y su desgranulacin progresiva llevara a un dao en los tejidos. Son numerosas las patologas asociadas a eosinofilia (patologas alrgicas, hematolgicas, etc.) Los granulocitos basfilos, sus grnulos se tien con colorantes bsicos, tienen un dimetro de 12-15 micrmetros y un ncleo con 2 o 3 lbulos, que puede presentar forma de S. La cromatina tiene grumos menos gruesos y se tien con menos intensidad que en los dems granulocitos. No se distinguen nuclolos. Los gruesos grnulos densamente agrupados son muy metacromticos y se tien de rojo violceo. A menudo ocultan el ncleo pero varan en nmero, tamao y color en los extendidos sanguneos, porque son hidrosolubles y por ello difciles de conservar. Los grnulos de los granulocitos basfilos miden unos 0,5 micrmetros de dimetro, estn limitados por membrana y tienen un interior electrondenso que puede incluir cristales. La intensa metacromasia de los grnulos basfilos se debe al contenido de fieparina, un glucosaminoglucano sulfatado. Los grnulos tambin contienen histamina, enzimas Lisosmicas y peroxidasa. La funcin de los basfilos est intiminamente relacionada con la de los mastocitos. En los basfilos se fijan anticuerpos E y la exposicin a u antgeno desencadena reacciones de anafilaxis. Valores normales de clulas sanguneas: 5,000,000 de eritrocitos, 300,000 plaquetas y 7,000 leucocitos por microlitro. De los leucocitos en sangre el 60% corresponde a neutrfilos, 3% eosinfilos, 0.5% de basfilos el resto corresponde a monocitos y linfocitos (5% y 30% respectivamente). La enfermedad crnica obstructiva de pulmn (COPD) es caracterizada por una persistente inflamacin en las vas areas de los pulmones, causada por neutrfilos en las vas respiratorias y los mediadores que estas clulas liberan ( citosinas, leucotrienos, etc.) agravan la obstruccin, otras clulas que participan en la inflamacin son los macrfagos alveolares, entre otros. . Los neutrfilos migran desde la circulacin sangunea al sitio de la inflamacin por un proceso conocido como quimiotaxis e inician la inflamacin, se ha demostrado que el de cigarro11

propicia esta enfermedad. Se ha demostrado cmo es que el tiotropio de bromuro inhibe la quimiotaxis de neutrfilos y evitan la inflamacin. Un agente importante que propicia esta patologa son los LPS (lipopolisacridos que son componentes de la pared celular de las bacterias), el modo de actuar del tiotropio de bromuro depende de la unin a receptores muscarnicos tipo 3. Se inhibe la sntesis de TNF-alfa, pero otras protenas se mantienen en niveles constantes. En la leucemia mielgena crnica hay demasiada produccin de glbulos blancos llamados granulocitos y hay una constante produccin excesiva, estos no tienen una funcin normal. Esta enfermedad se desarrolla lentamente, tornndose ms susceptible a infecciones, anemia, problemas de hemorragia. Esta enfermedad es causada por una mutacin gentica en el cromosoma filadelfia (Ph) en las clulas de la mdula sea. Por medio de la biometra hemtica se puede identificar los granulocitos segmentados maduros y los neutrfilos en banda de los metamielocitos inmaduros y otras formas jvenes de la serie mieloide, es posible distinguir los granulocitos inmaduros porque tienen cantidades mayores de ARN que los segmentados

maduros Una produccin aumentada de las clulas granulocticas inmaduras que se liberan a la sangre perifrica (promielocitos, mielocitos, metamielocitos) se puede observar en varias condiciones fisiolgicas (por ejemplo, mujeres embarazadas, neonatos), patolgicas (infecciones bacterianas, sndromes

mieloproliferativos especialmente leucemias, mielodisplasias, tumores slidos, etctera) o asociadas a intervenciones teraputicas (por ejemplo, factores estimuladores de colonias) El nmero de clulas inmaduras en sangre perifrica es normalmente tan bajo que pasa desapercibido en la cuenta diferencial tradicional realizada en extendido, en donde se observan nicamente entre 100 a 200 clulas. El establecimiento de valores de referencia de granulocitos inmaduros en las poblaciones permitir identificar el incremento potencialmente patolgico de esta lnea celular que pueda corresponder a una expresin precoz de cualquiera de las condiciones antes descritas.

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Conclusin

Gracias a nuestra investigacin hemos podido llegar a conocer ms a fondo los granulocitos, la funcin es estas clulas y las caractersticas generales y particulares de cada uno de los tres tipos de granulocitos. Tambin nos pudimos dar cuenta de las enfermedades relacionadas con una anormal, intensa o poca participacin de los neutrfilos, eosinfilos y basfilos se deben a diferentes factores de los cuales no todos van encaminados a una funcin anormal por una mutacin. Otra observacin que tuvimos es que algunas de estas enfermedades se derivan de la mutacin o falta de algunas protenas especficas y que el tratamiento enfocado a estos puntos mejora la salud de los pacientes. Resulta muy interesante como es que cada una de estas clulas actan de diferente manera y a diferente tiempo, pero al final comparten una funcin comn como lo es la proteccin contra agentes extraos. Entendimos mucho acerca de la importancia de estas clulas en el organismo y pudimos comprender el proceso de diferenciacin y de la contribucin de estas clulas para mantener sano el organismo.

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Anexos

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Figura 1. Grafica que muestra los rganos en los cuales ocurre la hematopoyesis durante la vida embrionaria, hasta su establecimiento en mdula sea.

Figura 2. A la izquierda, una imagen embrin con islotes sanguneos en saco vitelino. A a la derecha islotes sanguneos.

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Figura3. Imagen que muestra todas las lneas de desendencia a partir de la celula madre hematopoytica.

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Figura 4. Eosinfilo. Se observan los tipos de grnulos, el nucleo bilobulado y las escasas organelas.

Figura 5. Neutrofilo dibujo esquemtico de un microscopio electrnico18

Figura 6.Basfilo. Se observa en ste basfilo el ncleo con abundante cromatina laxa, est casi cubierto por las granulaciones. Los gruesos grnulos en el citoplasma, generalmente dispuestos en el borde citoplasmtico, son fciles de distinguir uno de otro.

Figura 7.Neutrfilo. Se observa con ncleo arrionado, formando cuatro o cinco lbulos; reciben por ello, el nombre de polimorfonucleares o, simplemente "polis"

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Figura 8. Eosinfilo. Se Observa en el ncleo de ste eosinfilo el aspecto en "lente" o en "alforja", con predominio de cromatina laxa. El citoplasma en aspecto de "arenilla" con grnulos eosinfilos que cubren casi todo el fondo citoplasmtico, difcil de diferenciar un grnulo de otro.

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