Separata en español

Rasagilina como terapia coadyuvante a levodopa enpacientes con enfermedad de Parkinson y fluctuacionesmotoras (estudio LARGO, efecto persistente en el tratamientocoadyuvante con rasagilina administrada una vez al día): un ensayo de grupos paralelos, aleatorizado y doble ciego

O Rascol, D J Brooks, E Melamed, W Oertel, W Poewe, F Stocchi, E Tolosa, por el grupo de estudio del LARGO

Sábado 12 de Marzo de 2005Vol. 365 No. 9463Págs: 947–54

This reprint is distributed as a professional courtesy and is offered by The Lancet solely for educational purposes and does not constitute an endorsementof products or service by The Lancet.

Copyright 2006 ELSEVIER LIMITED, 32 Jamestown Road, London NW1 7BY UK.

The Lancet® is a registered trademark of Elsevier Properties S.A., used under license.

Título y publicación originales:

"Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomi-sed, double-blind, parallel-group trial", O. Rascol, et al., The Lancet, Volume 365, Issue 9463, 12 March 2005, Pages 947-954.

© 2006 Excerpta Medica, S.A. Edición en español

© 2005 Elsevier Ltd. All rights reserved

THE LANCET es una marca registrada usada bajo licencia propiedad de Elsevier S.A.

Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, guardada en un sistema de recuperación o transmitida en forma alguna ni por medio alguno, electró-nico, mecánico, de fotocopia, de grabación o de otro tipo, sin el permiso previo del propietario del Copyright.

El editor no asume responsabilidad alguna por los posibles perjuicios y/o daños a personas o propiedades como consecuencia de responsabilidades de productos, negligencias u otros motivos,ni por cualquier uso o aplicación de ninguno de los métodos, productos, instrucciones o ideas contenidos en la publicación. Dados los rápidos avances que se producen en las ciencias médicas,el editor recomienda que se realice una verificación independiente de los diagnósticos y las dosis y formas de administración de los fármacos.

Esta publicación ha sido posible gracias a la contribución de Lundbeck España, S.A.

Editado por:Excerpta Medica, S.A.(A member of Elsevier)C/ Travesera de Gracia, 17-2108021 BarcelonaTel.: 932000711Fax: 932091136

Oficinas locales de Excerpta Medica en:Amsterdam, Barcelona, Hong Kong, Madrid, Milán, Oxford, París, Princeton, Sidney, Tokio, Washington

ISSN: 0140-6736

Artículos

IntroducciónLa mayor parte de los pacientes con una enfermedad deParkinson establecida y un tratamiento continuado conlevodopa acaban presentando fluctuaciones motoras, quese definen como periodos del día con una funciónmotora mala o abolida (tiempo off) que alternan conperiodos de clara mejoría de esta función (tiempo on)1.Existen diversos fármacos (pergolida, pramipexol, ropi-nirol, entacapona y tolcapona) que han resultado eficacespara el tratamiento de las fluctuaciones2-6. Sin embargo,estos fármacos sólo producen una mejoría parcial, con loque los pacientes continúan presentando periodos off clí-nicamente relevantes, al tiempo que aumentan la com-plejidad de la pauta de tratamiento. Su uso coadyuvanterequiere un ajuste de la dosis de levodopa y el empleo dedosis de medicación adicionales, y podría dar lugar a

reacciones adversas. El empleo de agonistas dopaminér-gicos requiere también un ajuste lento de la dosis.

La inhibición de la actividad de la monoamino oxidasaB (MAO-B) constituye una opción alternativa para el tra-tamiento de las fluctuaciones motoras, pero los datosque respaldan la eficacia del único inhibidor de la MAO-B actualmente comercializado, selegilina, son insufi-cientes2,3. Además, por el momento no se ha realizadoningún estudio en el que se hayan valorado en paralelolos efectos de los inhibidores de la MAO-B y de la cateco-lamina-O-metiltransferasa (COMT) en pacientes conenfermedad de Parkinson tratados con levodopa quepresentan fluctuaciones motoras.

Mesilato de rasagilina (N-propargil-R-aminoindano) esun inhibidor de segunda generación, selectivo e irrever-sible, de la MAO-B, y ha demostrado su eficacia en la

Lancet 2005; 365: 947–54

*Se indican los investigadores al final del artículo.

Clinical Investigation Centre,Department of ClinicalPharmacology, UniversityHospital, Toulouse, Francia (Prof O Rascol MD); Division ofNeuroscience, Faculty ofMedicine, Imperial College,Hammersmith Hospital,Londres, Reino Unido (Prof D J Brooks MD);Department of Neurology,Rabin Medical Centre, Tel AvivUniversity, Sackler School ofMedicine, Tel Aviv, Israel (Prof E Melamed MD); Philipps-University of Marburg,Centre of Nervous Diseases,Marburgo, Alemania (Prof W Oertel MD); Departmentof Neurology, University ofInnsbruck, Innsbruck, Austria(Prof W Poewe MD); Institute ofNeurology, IRCCS Neuromed,Pozzilli, Italia (F Stocchi MD); yNeurology Service, Institut deMalalties del Sistema Nervios,Hospital Clínic, Institutd’Investigacions BiomèdiquesAugust Pi i Sunyer (IDIBAPS),Universitat de Barcelona,Barcelona, España (Prof E Tolosa MD)

Correspondencia:Prof O Rascol, Department ofClinical Pharmacology, Faculty ofMedicine, University Hospital, 37 Allees Jules Guesde, Toulouse 31073, Franciarascol@cict.fr

www.thelancet.com Vol 365 12 Marzo, 2005 1

Rasagilina como terapia coadyuvante a levodopa enpacientes con enfermedad de Parkinson y fluctuacionesmotoras (estudio LARGO, efecto persistente en el tratamientocoadyuvante con rasagilina administrada una vez al día): un ensayo de grupos paralelos, aleatorizado y doble ciegoO Rascol, D J Brooks, E Melamed, W Oertel, W Poewe, F Stocchi, E Tolosa, por el grupo de estudio del LARGO*

ResumenAntecedentes. Mesilato de rasagilina es un nuevo fármaco para la enfermedad de Parkinson, con una actividad inhi-bidora selectiva e irreversible de la monoamino oxidasa B (MAO-B), y eficaz como monoterapia en la fase temprana.Este estudio investigó la eficacia y la seguridad de rasagilina en pacientes tratados con levodopa que presentabanenfermedad de Parkinson y fluctuaciones motoras.

Métodos. En un estudio de 18 semanas, doble ciego, multicéntrico (74 hospitales y centros académicos de Israel,Argentina y Europa), se incluyó a 687 pacientes ambulatorios a los que se asignó aleatoriamente rasagilina oral (231 pacientes; 1 mg una vez al día), entacapona (227; 200 mg con cada dosis de levodopa) o placebo (229). La variableprincipal fue el cambio del tiempo off diario total (población de análisis según intención de tratar). Otras variables devaloración fueron la puntuación de la escala Clinical Global Improvement (CGI) y las puntuaciones de la escalaUnified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS). El análisis se realizó según intención de tratar.

Resultados. Un total de 88 (13%) pacientes a los que se asignó tratamiento no completaron el estudio (23 con rasagi-lina, 30 con entacapona, 35 con placebo), debido principalmente a la retirada del consentimiento (n = 34) y a aconte-cimientos adversos (n = 34). Tanto rasagilina como entacapona redujeron el tiempo off diario medio (-1,18 h conrasagilina y -1,2 h con entacapona, frente a -0,4 h con placebo; p = 0,0001, p < 0,0001, respectivamente) y aumentaronel tiempo on diario sin causar discinesias incapacitantes (0,85 h frente a 0,03 h con placebo; p = 0,0005 en amboscasos). Se registraron mejorías estadísticamente significativas de las medias en las puntuaciones de la CGI (-0,86 conrasagilina y -0,72 con entacapona frente a -0,37 con placebo; p < 0,0001, p = 0,0002, respectivamente). Los cambios delas puntuaciones de la UPDRS mostraron también una mejoría significativa en cuanto a las actividades de la vidadiaria durante el tiempo off (-1,71 y -1,38 frente a placebo; p < 0,0001, p = 0,0006, respectivamente) y la funciónmotora durante el tiempo on (-2,94 y -2,73 frente a placebo; p < 0,0001 en ambos casos). La frecuencia de aconteci-mientos adversos fue similar con todos los tratamientos.

Interpretación. La administración de rasagilina una vez al día reduce el tiempo off diario medio y alivia los síntomasde la enfermedad de Parkinson en los pacientes tratados con levodopa que presentan fluctuaciones motoras, en unefecto similar al de entacapona.

Artículos

fase temprana de la enfermedad de Parkinson, cuandose administra una vez al día, sin ajuste de dosis7. Losdatos preliminares existentes respaldan también su usocoadyuvante en la enfermedad avanzada8. El objetivo deeste estudio fue determinar la seguridad y eficacia derasagilina como terapia coadyuvante a levodopa en com-paración con placebo en el tratamiento de los pacientescon enfermedad de Parkinson y fluctuaciones motoras.Como fármaco de comparación, este estudio incluyótambién un grupo de tratamiento coadyuvante con enta-capona, un inhibidor de la COMT que ha mostrado efi-cacia frente a las fluctuaciones motoras2,3,9,10.

MétodosPacientesEl estudio LARGO (Lasting effect in Adjunct therapywith Rasagiline Given Once daily) fue un estudio degrupos paralelos, aleatorizado, controlado con placebodoble ciego y con doble enmascaramiento, de 18 se-manas de duración, que se realizó en 74 centros (hospi-tales o centros académicos) de Europa, Israel yArgentina. El protocolo de estudio fue autorizado por loscomités de ética y las autoridades reguladoras. El estudiose llevó a cabo cumpliendo las normas de BuenasPrácticas Clínicas y lo establecido en la InternationalConference on Harmonization, y todos los pacientesdieron su consentimiento informado por escrito.

Los pacientes ambulatorios elegibles para el estudiotenían un diagnóstico clínico de enfermedad deParkinson idiopática, definida por la presencia de almenos dos de los signos cardinales de la enfermedad(temblor en reposo, bradicinesia, rigidez), sin ningunaotra causa conocida de parkinsonismo, y con un estadíode Hoehn y Yahr11 modificado inferior a 5 en la fase off.Los pacientes debían recibir un tratamiento óptimo conlevodopa/inhibidor de dopa descarboxilasa (a criterio delinvestigador), debían haber estado estables durante almenos 14 días antes de la valoración basal y debían pre-sentar fluctuaciones motoras durante al menos 1 h cadadía durante el estadio off en horas de vigilia, sin incluirla acinesia matinal. Los pacientes debían recibir trata-miento con al menos tres dosis diarias de levodopa, sinincluir la tomada al acostarse, y sin superar las ochodosis diarias de este fármaco. Además, debían sercapaces de llevar diarios de 24 horas con precisión.

Los criterios de exclusión fueron los siguientes: usosimultáneo de fármacos antidepresivos (aparte de ami-triptilina y trazodona a dosis bajas estables); deteriorocognitivo (mini mental state examination [MMSE]� 24)12; enfermedad vascular clínicamente significativao inestable, y enfermedad psiquiátrica clínicamente sig-nificativa, incluyendo la depresión mayor. Se aceptabaque los pacientes utilizaran un tratamiento simultáneoestable para la enfermedad de Parkinson, excepto sele-gilina (que debía haberse suspendido al menos 90 díasantes del examen basal), tolcapona (suspendida almenos 42 días antes de la valoración basal) y el uso

previo de entacapona. No se exigió que los pacientes res-tringieran el consumo de tiramina en ningúnmomento.

ProcedimientosLos pacientes elegibles se incorporaron a una fase depreinclusión con placebo para la optimización de laadministración de levodopa, durante 2-4 semanas. Alinicio del periodo doble ciego de 18 semanas, se asignóaleatoriamente a los pacientes la administración, comotratamiento coadyuvante, de rasagilina (1 mg una vez aldía), entacapona (200 mg con cada dosis de levodopa) oplacebo (con el empleo de una técnica de doble enmas-caramiento). Para la aplicación de esta técnica, todos lospacientes recibieron un comprimido una vez al día(rasagilina o un placebo idéntico a rasagilina) y una cáp-sula con cada dosis de levodopa (entacapona o un pla-cebo idéntico). Durante las 6 primeras semanas delestudio, se autorizó a los investigadores a reducir ladosis de levodopa si se agravaban las discinesias. Ladosis de levodopa podía volver a ajustarse para regresara la temprana, pero sin superarla, en las primeras 6semanas. Durante las últimas 12 semanas del estudio,la dosis de levodopa se mantuvo constante, con objetode mantener un contexto uniforme. La primera dosisdel estudio se administró el 24 de enero de 2001, y laúltima el 21 de noviembre de 2002.

La variable principal de eficacia fue el cambio entre lasituación basal y la del tratamiento en cuanto a la mediade tiempo off diario total, según lo determinado en dia-rios de 24 horas13. En estos diarios, los pacientes regis-traban su situación: tiempo on con discinesiasincapacitantes, tiempo on sin discinesias o con discine-sias no incapacitantes, tiempo off, o sueño, para cadaintervalo de 30 minutos durante el día, a lo largo de3 días consecutivos, antes de las visitas basal y de trata-miento. Los pacientes completaron un diario de práctica(no incluido en el análisis) y, en caso necesario, una for-mación mediante vídeo para facilitar la identificación delestado on y el estado off.

Las visitas del tratamiento se realizaron en las semanas6, 10, 14 y 18 después de la valoración basal (es decir,12 diarios por pacientes). Sin embargo, dado que se uti-lizó el método según intención de tratar, se incluyó en elanálisis principal a los pacientes para los que se disponíade al menos una visita posterior a la basal. Se realizótambién un análisis de los pacientes que completaron las18 semanas del estudio. Se calcularon los valores mediosdurante el tratamiento como la media de las cifras regis-tradas en los diarios de los pacientes. Si faltaba la infor-mación completa del diario de un día, se autorizaba 1 díaadicional para completar el diario antes de la visita encuestión. De los 9.538 diarios completados por lospacientes, solamente nueve del grupo de rasagilina, ochodel grupo de entacapona y 16 el grupo placebo se consi-deraron inaceptables, es decir, tenían cinco o másentradas erróneas o no disponibles.

2 www.thelancet.com Vol 365 12 Marzo, 2005

Artículos

De las tres variables de valoración secundarias, la pri-mera fue la Clinical Global Improvement14 durante eltiempo on, según la valoración efectuada por el exami-nador, en la semana 18, en comparación con la basal(escala: -3 = mejoría marcada; -2 = mejoría moderada; -1= mejoría mínima; 0 = sin cambios; 1 = empeoramientomínimo; 2 = empeoramiento moderado; 3 = empeora-miento marcado). La segunda y tercera variables de valo-ración secundarias fueron dos subpuntuaciones de laUnified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS;escala de referencia para valorar el parkinsonismo)15: lapuntuación de actividades de la vida cotidiana (ADL, acti-vities of daily living) durante el tiempo off (puntuacionesentre 0 y 52) y las puntuaciones del examen motordurante el tiempo on (0-108). Se realizó un análisis posthoc de las variables de eficacia primaria y secundariaspara evaluar los efectos del tratamiento estratificadossegún la edad (< 70 o � 70 años) y también en funciónde que los pacientes recibieran o no un tratamientosimultáneo con agonistas dopaminérgicos.

Otras variables de valoración exploratorias adicionalesfueron las siguientes: análisis de pacientes respondedores(definidos como aquéllos que mostraban una reducciónrespecto a la situación basal de 1 h o más en el tiempo offtotal medio diario); cambio medio respecto a la situaciónbasal en el estado on con o sin discinesias incapacitantes;UPDRS-discinesias (ítems 32-34; valores de puntuación0-12). Los análisis post hoc fueron los siguientes: puntua-ción total de UPDRS (suma de las partes I [mental], II[ADL, estado on] y III [motora, estado on]; 0-176),UPDRS-temblor (ítems, 16, 20, 21; 0-32), UPDRS-rigidez(ítem 22; 0-20), UPDRS-bradicinesia (ítems 23-26, 31; 0-36), UPDRS-inestabilidad postural y alteraciones de lamarcha (PIGD, postural instability and gait disturbances;ítems 13-15, 29, 30; 0-20) y UPDRS-congelación (ítem 14;0-4). En un subestudio planificado a priori (llevado a caboen un grupo de 105 pacientes voluntarios) se investigó elcambio de la puntuación de UPDRS-motora entre lasituación basal y la suspensión del tratamiento durante elestado off definido de manera práctica, es decir, antes dela primera dosis matinal16.

La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron mediantelos siguientes parámetros: frecuencia e incidencia deacontecimientos adversos notificados espontánea-mente17 y cambios de las constantes vitales (evaluadas entodas las visitas del estudio); índices de laboratorio (en lavaloración de selección/basal, semanas 3, 10, 18); explo-ración física y neurológica y electrocardiografía (examende valoración de selección, semana 18). Todos los sín-tomas de nueva aparición, así como el agravamiento desíntomas preexistentes, se clasificaron como aconteci-mientos adversos. Éstos se evaluaron también en unanálisis post hoc, en el que se registraron los episodiosocurridos en diversos estratos de edad (< 70 o � 70 años)y en función de que los pacientes estuvieran recibiendoun tratamiento simultáneo con agonistas dopaminér-gicos. Los acontecimientos adversos graves se definieron

www.thelancet.com Vol 365 12 Marzo, 2005 3

802 pacientes examinados respecto a elegibilidad

687 incluidos en asignación aleatoria

115 excluidos de la participación en el estudio Razón principal para la exclusión: incumplimiento de los criterios de inclusión/exclusión

23 abandonaron el tratamiento prematuramente 7 a causa de acontecimientos adversos12 retirada del consentimiento

208 completaron el estudio

222 incluidos en el análisis principal

231 asignados a rasagilina

30 abandonaron el tratamiento prematuramente16 a causa de acontecimientos adversos 7 retirada del consentimiento

197 completaron el estudio

218 incluidos en el análisis principal

227 asignados a entacapona

35 abandonaron el tratamiento prematuramente11 a causa de acontecimientos adversos15 retirada del consentimiento

194 completaron el estudio

218 incluidos en el análisis principal

229 asignados a placebo

Figura 1. Perfil del ensayo.Análisis principal realizado en la población según intención de tratar.

Rasagilina Entacapona Placebo(n = 231) (n = 227) (n = 229)

Edad (años) 63,9 (9,0) 63,0 (9,4) 64,8 (8,8)Pacientes de edad � 70 años 60 (26%) 58 (26%) 72 (31%)Varones 154 (67%) 139 (61%) 132 (58%)Tiempo de evolución de 8,7 (4,9) 9,2 (4,7) 8,8 (4,8)enfermedad de Parkinson (años)Duración del tratamiento 7,5 (4,6) 7,6 (4,5) 7,6 (4,7)con levodopa (años)Dosis de levodopa (mg) 722 (334) 706 (321) 697 (295)Número de dosis de levodopa al día 4,8 (1,5) 4,8 (1,3) 4,7 (1,5)Pacientes que tomaban agonistas 141 (61%) 135 (59%) 130 (57%)dopaminérgicos simultáneosTiempo off (h) 5,58 (2,37) 5,60 (2,59) 5,55 (2,44)Tiempo on sin discinesia 9,10 (2,91) 9,01 (3,30) 9,14 (2,97)incapacitante (h)Tiempo on con discinesia 1,39 (2,38) 1,41 (2,57) 1,37 (2,27)incapacitante (h)Puntuación UPDRS

Total 33,6 (17,6) 32,2 (16,6) 33,7 (18,8)Temblor 3,25 (3,71) 2,98 (3,78) 3,35 (4,26)Rigidez 5,04 (3,40) 4,87 (3,25) 4,80 (3,44)Bradicinesia 10,56 (5,66) 10,36 (5,49) 10,49 (5,86)PIGD 3,39 (2,79) 3,13 (2,52) 3,39 (2,68)Congelación* 1,45 (0,64) 1,32 (0,54) 1,42 (0,62)

(n=99) (n=88) (n=91)Discinesia 1,42 (1,91) 1,41 (1,88) 1,52 (1,84)Motora (estado on) 24,0 (12,4) 23,1 (12,3) 23,7 (13,4)Motora (estado off)† 38,0 (15,4) 39,4 (17,0) 40,3 (12,8)

(n=32) (n=36) (n=37)ADL (estado off) 19,0 (7,7) 19,1 (7,7) 18,9 (7,6)Estadío de Hoehn y Yahr 2,1 (0,6) 2,1 (0,6) 2,1 (0,6)(estado on)

Los datos corresponden a media (DE) o número (%). *Pacientes con una congelación basalal caminar (278 pacientes en total). †Medida de subestudio (105 pacientes en total).

Tabla 1. Características basales

Artículos

como la muerte, las enfermedades con peligro para lavida, los ingresos en el hospital o prolongaciones de untratamiento hospitalario ya existente, la incapacidad per-sistente o sustancial, las anomalías congénitas o los epi-sodios médicamente importantes o que requerían unaintervención para evitar uno de los problemas citados. Latolerabilidad se valoró mediante el porcentaje depacientes que abandonaron prematuramente el estudio(en total y a causa de acontecimientos adversos).

Análisis estadísticoSe asignó a los pacientes aleatoriamente el tratamientosegún un esquema de asignación aleatoria preparadopor el departamento de estadística y manejo de datos delpatrocinador, utilizando el procedimiento de númerosaleatorios del programa SAS versión número 8.1. Laasignación se efectuó con un diseño de bloques aleatori-zados, con un tamaño de bloque de seis pacientes. Encada bloque de seis, se asignaron los pacientes a uno delos tres grupos de tratamiento, con dos pacientes porgrupo. Se mantuvo suficientemente el enmascaramientodel tratamiento, puesto que sólo se reveló el código deasignación para cuatro pacientes (el esquema de trata-miento de tres de ellos se reveló después de su falleci-miento, y el cuarto abrió las cápsulas).

Tal como se había previsto en el protocolo del ensayoclínico, se realizó una valoración con diseño ciego de lamagnitud de la varianza con el algoritmo de maximiza-ción de expectativas de Gould y Shih18 después de que

una tercera parte de los pacientes hubiera completado18 semanas de tratamiento. La valoración puso de mani-fiesto que, debido a la estimación de una varianza supe-rior (de la variable de valoración principal) con diseñociego, el número de pacientes debía aumentarse a700 (250 más de los inicialmente previstos), con objetode mantener la potencia estadística del 90% del estudiotemprano.

El análisis de la variable principal se realizó en lapoblación según intención de tratar, con un análisis decovarianza (ANCOVA). Esta población incorporaba atodos los pacientes incluidos en la asignación aleatoria,con al menos una determinación (o diario) posterior aesta asignación para la variable de valoración principal.Se compararon las medias ajustadas de los cambiosregistrados en el grupo de tratamiento con rasagilinacon las del grupo placebo mediante el uso de una com-paración (contraste) en un modelo que incluía los tresgrupos de tratamiento.

4 www.thelancet.com Vol 365 12 Marzo, 2005

Cambio medio ajustado con el tratamiento respecto al valor basal (EE)

Rasagilina (n = 222) Entacapona (n = 218) Placebo (n = 218) Diferencia, rasagilina frente p Diferencia, entacapona frente pa placebo (IC del 95%) a placebo (IC del 95%)

Tiempo off diario (h) –1,18 (0,15) –1,20 (0,15) –0,40 (0,15) –0,78 (–1,18 a –0,39) 0,0001 –0,80 (–1,20 a –0,41) <0,0001Tiempo on diario sin discinesia incapacitante (h) 0,85 (0,17) 0,85 (0,17) 0,03 (0,17) 0,82 (0,36 a 1,27) 0,0005 0,82 (0,36 a 1,27] 0,0005Tiempo on diario con discinesia incapacitante (h) 0,23 (0,13) 0,18 (0,13) 0,14 (0,13) 0,09 (–0,28 a 0,46) 0,6209 0,04 (–0,32 a 0,41) 0,8157Porcentaje de pacientes respondedores (número [%])* 113 (51%) 99 (45%) 70 (32%) 2,5† (1,62 a 3,85) <0,0001 2,0† (1,29 a 3,06) 0,0019

Valoraciones realizadas mediante las entradas en los diarios de 24 h. Tiempo off = periodo de mala función global (es decir, signos crecientes de enfermedad de Parkinson). Tiempo on = periodo de función global y movilidadbuenas. *Se definió como pacientes respondedores a aquéllos que presentaban una mejoría de 1 h o más en el cambio del tiempo off diario total medio respecto a la situación basal. †Odds ratio.

Tabla 2. Variables principales de eficacia y asociadas

0

0

–0,5

0,5

Cam

bio

med

io d

e tie

mpo

off

diar

io to

tal

resp

ecto

al v

alor

bas

al (h

)

Cam

bio

med

io d

el ti

empo

on

diar

io to

tal c

on

disc

ines

ia in

capa

cita

nte

resp

ecto

al v

alor

bas

al (h

)

Cam

bio

med

io d

el ti

empo

on

diar

io to

tal s

in

disc

ines

ia in

capa

cita

nte

resp

ecto

al v

alor

bas

al (h

)

–1,0 1,0

–1,5

1,5

–2,0

2,0

0

0,5

1,0

1,5

2,0

Rasagilina Entacapona Placebo

Figura 2. Análisis de las variables de valoración principal y asociadas (población según intención de tratar).Las barras de error corresponden a EE.

0

–0,5

–1,0

–1,5

–0,86

(p�0,0001)

Cam

bio

med

io a

just

ado

de la

mej

ora

clín

ica

glob

al (p

untu

ació

n de

l exa

min

ador

)

–0,72

(p=0,0002)

–0,37

Rasagilina Entacapona Placebo

Figura 3. Cambio medio ajustado de la mejora clínica global en la semana 18 (población según intención de tratar). Las barras de error corresponden a EE. Los valores de p indican la comparaciónentre fármaco y placebo.

Artículos

El estudio dispuso de la potencia estadística necesariapara comparar una rama de tratamiento activo con la deplacebo. Se utilizó para el análisis la prueba t, partiendodel supuesto de un efecto del tratamiento de al menos 45minutos y una DE combinada de 2 h, con un nivel de �bilateral de 0,05. Se exceptuó de este nivel de significa-ción la interacción de tratamiento y centro, que se ana-lizó al nivel del 10%. No se utilizaron covariables niefectos de centro en el cálculo de la potencia (la interac-ción de tratamiento y centro se analizó según el proto-colo y se retiró del modelo; p = 0,7595).

Para evitar aumentar los errores de tipo 1 a causa delanálisis de múltiples variables de valoración, el análisisde las variables secundarias se realizó con un procedi-miento jerárquico, en el que sólo se verificaba cada unade las variables si la variable previa había mostrado unadiferencia significativa respecto a placebo. El ordenjerárquico fue el siguiente: Clinical Global Impro-vement, UPDRS-ADL (estado off) y UPDRS-motora(estado on). Las variables secundarias se analizaron conANCOVA, excepto la Clinical Global Improvementpara la que se utilizó un ANOVA (sin valoración basal,y por tanto sin covariable basal). Los modelos deANCOVA paramétricos de las variables secundarias severificaron con análisis no paramétricos con la pruebade Wilcoxon de 2 muestras. Las demás variables (sub-puntuaciones de UPDRS de temblor, rigidez, bradici-nesia, discinesia, PIGD, congelación y motora [estadooff]) se analizaron mediante ANCOVA. El análisis delos pacientes respondedores se realizó utilizando unaregresión logística.

Los análisis post hoc de las variables primarias y se-cundarias se realizaron con los modelos originales,incorporando variables de estratos explicativas y sus inte-racciones con el grupo de tratamiento, para examinar lahomogeneidad del efecto en los diversos estratos. Se uti-lizó un arrastre anterógrado de la última observación(LOCF) para tener en cuenta la falta de datos en lasemana 18 para los pacientes con al menos una valora-ción de las variables posterior a la asignación aleatoriaque no se basaba en los diarios. Los pacientes sin unavaloración posterior a la asignación aleatoria para unadeterminada variable de eficacia se excluyeron del aná-lisis de esa variable. Todos los análisis de la seguridadfueron de tipo descriptivo (es decir, sin comparacionesestadísticas entre los grupos).

Papel del patrocinadorLos patrocinadores (Teva Pharmaceutical Industries yH Lundbeck A/S) fueron los responsables de realizar eldiseño adecuado y de la realización del estudio, las acti-vidades cotidianas y de garantizar el aporte de losrecursos suficientes para disponer de una gestión ymonitorización del estudio y de un manejo de los datosde alta calidad. El departamento de estadística y demanejo de datos de los patrocinadores se encargó de losanálisis estadísticos.

Un comité clínico asesor, formado por los siete coau-tores del artículo, asesoró a los patrocinadores sobre eldiseño y la realización del estudio. Al final de éste, tras larevelación de los códigos de asignación, este comité dis-puso de pleno acceso a todos los datos del estudio, y seencargó de la interpretación de los datos, la redacción deloriginal y la toma de la decisión de presentarlo parapublicación a The Lancet.

ResultadosEn la Figura 1 se presenta el flujo de pacientes a lo largodel estudio. En la Tabla 1 se indican las característicasdemográficas y clínicas basales de los pacientes. Nohubo diferencias importantes entre los grupos deestudio. Los agonistas dopaminérgicos fueron la clase demedicación concomitante más frecuente para el trata-miento de la enfermedad de Parkinson (alrededor de un60%, es decir, 130-141 pacientes de cada grupo, Tabla 1).Utilizaron amantadina 201 pacientes (alrededor del30%, 69 asignados a rasagilina, 71 a entacapona y 61 aplacebo). Utilizaron anticolinérgicos 80 pacientes (alre-dedor de un 10%, 35 asignados a rasagilina, 20 a entaca-pona y 25 a placebo).

En 658 pacientes se dispuso de al menos una entrada deldiario de 24 h posterior a la asignación aleatoria (poblaciónsegún intención de tratar, Figura 1). Globalmente, tan sólo

www.thelancet.com Vol 365 12 Marzo, 2005 5

Rasagilina, diferencia p Entacapona, diferencia pfrente a placebo frente a placebo

Motor (estado on) –2,94 <0,0001 –2,73 <0,0001ADL (estado off) –1,71 <0,0001 –1,38 0,0006Motor (en estado off definido –5,64 (n=32) 0,0130 –3,22 (n=36) 0,1392de modo práctico)*Discinesia –0,03 0,7711 0,04 0,7002Total –3,24 0,0003 –3,25 0,0003Temblor –0,60 0,0022 –0,53 0,0071Rigidez –0,60 0,0065 –0,74 0,0008Bradicinesia –1,36 <0,0001 –1,25 0,0002PIGD –0,31 0,0340 –0,16 0,2634Congelación† –0,16 (n=94) 0,0451 –0,02 (n=86) 0,8320

*n = 105. †n = 278.

Tabla 3. Análisis secundarios de la UPDRS y valoraciones complementarias de eficacia del estudio.

0 0

Cam

bio

de la

pun

tuac

ión

de la

UPD

RS-m

otor

a

dura

nte

el ti

empo

on

resp

ecto

al v

alor

bas

al

Cam

bio

de la

pun

tuac

ión

de la

UPD

RS-A

DL

du

rant

e e

l tie

mpo

off

resp

ecto

al v

alor

bas

al

Cam

bio

de la

pun

tuac

ión

de la

UPD

RS-P

IGD

re

spec

to a

l val

or b

asal

–1,0

–2,0

–3,0

–4,0

–4,0

–3,0

–2,0

–1,0

–3,5

–2,5

–1,5

–0,5

–5,0

–6,0

0

–0,1

–0,2

–0,3

–0,4

–0,5

–0,6

Rasagilina Entacapona Placebo

Figura 4. Cambio medio ajustado de las valoraciones de la UPDRS respecto a la situación basal (poblaciónsegún intención de tratar).Las barras de error indican los EE.

Artículos

33 (0,3%) de los 9.538 diarios fueron considerados inacep-tables (definidos como aquéllos que tenían más de cincoentradas erróneas o no disponibles por día). Tanto rasagi-lina como entacapona redujeron la media diaria total detiempo off entre la situación basal y la de tratamiento(variable de valoración principal) en más de 1 h (Tabla 2,Figura 2), casi tres veces más que la reducción observadacon placebo (p = 0,0001 y p < 0,0001, respectivamente).Este efecto era ya evidente en la primera valoración de laeficacia (semana 6, cambio medio ajustado de -1,31 pararasagilina y -1,06 para entacapona, frente a -0,27 para pla-cebo; p < 0,0001 y p = 0,0006, respectivamente). Además,los diarios de los pacientes mostraron un aumento aso-ciado del tiempo on diario con los tratamientos aditivos, lamayoría de los cuales no presentaban una discinesia inca-pacitante. No hubo cambios en la duración de tiempo oncon discinesia incapacitante (Tabla 2, Figura 2). El análisisde los pacientes respondedores respaldó también estasobservaciones (Tabla 2). Esta mejoría de la eficacia de lamedicación se acompañó de una reducción pequeña perosignificativa de las dosis de levodopa con el empleo de rasa-gilina (-24 mg al día) o de entacapona (-19 mg al día) encomparación con un aumento de 5 mg al día con placebo(p = 0,0003 y p = 0,0024 frente a placebo, respectivamente).

En la semana 18, la puntuación de la Clinical GlobalImprovement mejoró en comparación con placebo, en0,49 unidades para rasagilina (p < 0,0001) y en 0,36 uni-dades para entacapona (p = 0,0002; figura 3). En la Tabla3 y la Figura 4 se indican las valoraciones registradas enla escala UPDRS. Las dos variables secundarias de laUPDRS presentaron una mejoría significativa con rasa-

gilina y con entacapona: UPDRS-motora (estado on) yUPDRS-ADL (estado off). Las tres subpuntuacionesexploratorias de la UPDRS que medían los síntomassensibles a la dopa (temblor, rigidez, bradicinesia) mejo-raron también de manera significativa con rasagilina ycon entacapona. Las puntuaciones de discinesia de laUPDRS no presentaron un aumento significativo alcomparar los pacientes tratados con uno de los dos fár-macos activos con los tratados con placebo. Se obser-varon mejorías significativas con rasagilina, pero no conentacapona en otras tres subpuntuaciones de la UPDRS:UPDRS-PIGD, UPDRS congelación (en pacientes que,en la situación basal, experimentaban congelación alcaminar) y UPDRS-motora en el estado off definido demanera práctica (Tabla 3).

Los resultados del análisis principal de eficacia fueronsimilares en los dos grupos de tratamiento activo para lospacientes ancianos (edad � 70 años) y los jóvenes(edad < 70 años). En los pacientes tratados con rasagilina,la diferencia respecto a placebo fue de -0,79 horas en elgrupo de pacientes jóvenes, y de -0,76 en el grupo depacientes ancianos, lo cual indicaba una similitud entre losestratos (p = 0,961); en el grupo de entacapona, los valoresfueron de -0,78 h y -0,85 h, respectivamente (p = 0,880).Además, los efectos del tratamiento activo en el análisisprincipal no se veían afectados por el uso simultáneo deagonistas dopaminérgicos (sin agonistas, n = 281; con ago-nistas, n = 406). La semejanza entre los estratos sedemostró por una diferencia respecto a placebo de -0,73 hen el grupo de rasagilina sin agonistas dopaminérgicos,frente a -0,81 h con agonistas dopaminérgicos (p = 0,852);en el grupo de entacapona, estos valores fueron de -0,84 hy -0,77 h, respectivamente (p = 0,881). Los efectos de rasa-gilina en los análisis secundarios no se vieron afectadostampoco por el uso de agonistas dopaminérgicos.

Un total de 343 (50%) de los 687 pacientes de la pobla-ción según intención de tratar presentaron aconteci-mientos adversos. La frecuencia de los acontecimientosadversos dopaminérgicos con rasagilina fue similar a laregistrada en los grupos de placebo y de entacapona(Tabla 4). El acontecimiento adverso dopaminérgico detipo cardiovascular más frecuente en el estudio, la hipo-tensión postural, se produjo tan sólo en alrededor de un2% (n = 9) de los pacientes en los grupos de rasagilina yde entacapona. Los grupos de tratamiento activo y pla-cebo fueron similares en cuanto a la frecuencia de acon-tecimientos adversos, valores de laboratorio, exploraciónfísica, electrocardiografía y constantes vitales, incluyendola frecuencia cardíaca y la presión arterial. Se produjeronacontecimientos adversos graves en 41 pacientes (12 conrasagilina, 12 con entacapona y 17 con placebo).

Un análisis post hoc de los acontecimientos adversosdopaminérgicos no reveló aumento alguno de la fre-cuencia con la edad (< 70 o � 70 años) ni en función deque se estuvieran utilizando simultáneamente agonistasdopaminérgicos. Por lo que respecta a la tolerabilidad,hubo menos abandonos prematuros en el grupo de rasa-

6 www.thelancet.com Vol 365 12 Marzo, 2005

Número de pacientes (%)

Rasagilina (n = 231) Entacapona (n = 227) Placebo (n = 229)

Total 51 (22%) 62 (27%) 53 (23%)Sistema cardiovascularHipotensión postural 5 (2%) 4 (2%) 0Síncope 2 (1%) 0 2 (1%)Aparato digestivoEstreñimiento 3 (1%) 4 (2%) 0Diarrea 3 (1%) 10 (4%) 8 (3%)Sequedad de boca 4 (2%) 1 2 (1%)Náuseas 8 (3%) 13 (6%) 10 (4%)Vómitos 3 (1%) 2 (1%) 2 (1%)Trastornos metabólicos y nutricionalesEdema periférico 5 (2%) 4 (2%) 3 (1%)Sistema nerviosoSueños anormales 2 (1%) 2 (1%) 1Ansiedad 5 (2%) 2 (1%) 8 (3%)Confusión 1 2 (1%) 2 (1%)Depresión 8 (3%) 6 (3%) 7 (3%)Mareo 6 (3%) 6 (3%) 4 (2%)Discinesia 12 (5%) 14 (6%) 9 (4%)Alucinaciones 5 (2%) 8 (4%) 3 (1%)Hipercinesia 1 1 0Trastorno del sueño 7 (3%) 9 (4%) 5 (2%)Somnolencia 3 (1%) 3 (1%) 2 (1%)

*Símbolos de codificación para el glosario de términos de reacciones adversas a medicamentos (COSTART, coding symbols forthesaurus of adverse drug reaction terms).

Tabla 4. Incidencia de acontecimientos adversos dopaminérgicos según el sistema afectado*

Artículos

gilina (23 pacientes, 10%) que en el de entacapona (30,13%) o el de placebo (35, 15%), y hubo también menosabandonos relacionados con acontecimientos adversos(siete, 16 y 11, respectivamente).

DiscusiónLos resultados de ese estudio indican que 1 mg de rasagi-lina administrado una vez al día sin ajuste de dosis redujoel tiempo off y mejoró el control de los síntomas motores(tanto en el estado on como en el estado off) en los pa-cientes con enfermedad de Parkinson con un tratamientoóptimo de levodopa, agonistas dopaminérgicos y otros tra-tamientos antiparkinsonianos. La reducción del tiempooff fue de una magnitud similar a la observada con entaca-pona. Los efectos de rasagilina se alcanzaron con un buenperfil de seguridad y una administración cómoda.

Las fluctuaciones motoras son una de las complicacionesmás frecuentes e invalidantes del tratamiento con levodopa.La adición de inhibidores de la COMT o agonistas dopami-nérgicos reduce el tiempo off, pero aumenta el riesgo deefectos secundarios adicionales y la complejidad de la admi-nistración y las pautas de ajuste de dosis. Una mayor reduc-ción del tiempo off y un tratamiento fácil de utilizarcontinúan siendo algunas de las principales necesidades nocubiertas en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.Un enfoque alternativo consiste en utilizar inhibidores de laMAO-B como tratamiento coadyuvante, ya que la evidenciasobre la eficacia de selegilina es débil3. Rasagilina es unnuevo compuesto que, a diferencia de selegilina, no esmetabolizado para producir derivados anfetamínicos, locual sugiere un perfil farmacológico diferente.

Rasagilina redujo el tiempo off en alrededor de 1 h, locual constituye una reducción de aproximadamente un20%. Aunque el estudio no se diseñó para comparardirectamente rasagilina con entacapona, los resultadosponen claramente de manifiesto que sus efectos clínicossobre la duración del tiempo off fueron similares. Losefectos del tratamiento observados con rasagilina o enta-capona en este estudio son similares a los descritos enensayos previos de entacapona9 u otros fármacos que sesabe que reducen las fluctuaciones, como pramipexol19,20.Así pues, rasagilina puede considerarse un fármacoeficaz para la reducción de las fluctuaciones motoras.

Es de destacar que este efecto favorable era indepen-diente de la edad (inferior o superior a 70 años) y delempleo coadyuvante de agonistas dopaminérgicos. Estosresultados respaldan la eficacia de rasagilina en lospacientes ancianos (muchos de los cuales no siempretoleran los agonistas dopaminérgicos) o con el empleosimultáneo de agonistas en pacientes que están recibiendoya este tratamiento para las fluctuaciones (ambos factorestienen trascendencia clínica). Los resultados que indicanque la eficacia de rasagilina no se ve influida por los ago-nistas dopaminérgicos son de especial interés en lospacientes con enfermedad de Parkinson; estos pacientes amenudo están altamente medicados, y rasagilina puedeadministrarse sin necesidad de un ajuste de dosis, de

www.thelancet.com Vol 365 12 Marzo, 2005 7

manera independiente del tratamiento con agonistas dopa-minérgicos.

El efecto beneficioso de rasagilina durante el tiempooff se acompañó de un aumento correspondiente deltiempo on sin discinesias incapacitantes, mientras que laduración del tiempo on con discinesias incapacitantes nose modificó. La ausencia de un efecto importante de rasa-gilina sobre las discinesias se ve respaldado por la faltade cambios de la puntuación de discinesias de la UPDRSy por el hecho de que los investigadores sólo redujeranmínimamente la dosis diaria de levodopa (24 mg).

La trascendencia clínica de la variable de valoración prin-cipal se confirma por las determinaciones de la ClinicalGlobal Improvement. Esta escala registró la valoración rea-lizada por los investigadores respecto a la mejora clínicaglobal del estado de los pacientes en el grupo de rasagilina,que podría indicar una reducción del periodo de tiempo offasí como otros cambios favorables, como el control de lossíntomas en el estado on u off y los efectos positivos sobresíntomas específicos. Los resultados de esta escala sevieron respaldados por otras medidas secundarias utili-zadas en el estudio, puesto que la escala de la UPDRS-motora (estado on) y la UPDRS-ADL (estado off) mos-traron una mejoría significativa con el tratamiento activo.El mecanismo que subyace en estos cambios tanto en elestado on como en el estado off podría estar relacionadocon un efecto sobre la transmisión dopaminérgica.

Rasagilina actúa de manera irreversible previniendo ladegradación de dopamina, con lo que aumenta su concen-tración y prolonga sus efectos. Es de prever que este meca-nismo proporcione, a su vez, una mejora de la calidad(medida con las puntuaciones UPDRS-motora y UPDRS-ADL) y la duración (medida con los diarios) del tiempo offy el tiempo on. El efecto beneficioso de rasagilina respectoa la puntuación de la UPDRS-motora en el estado off defi-nido de modo práctico (es decir, antes de la primera dosismatinal de medicación), que no se observó en cambio conentacapona, confirma también el posible efecto mante-nido y a largo plazo de rasagilina sobre la transmisióndopaminérgica. Esta diferencia concuerda con la brevesemivida de eliminación y la duración del efecto de laentacapona21. Dado el carácter irreversible de la inhibiciónde la MAO-B ejercida por rasagilina, el efecto del fármacose mantiene de manera continua durante el día y nodepende de sus índices farmacocinéticos.

Rasagilina dio lugar a una mejoría significativa en las puntuaciones UPDRS-PIGD y UPDRS-congelación.Estas puntuaciones, aunque no plenamente validadas,valoran síntomas como la inestabilidad postural y los pro-blemas de la marcha, que se considera que respondenmal a los mecanismos dopaminérgicos. El alivio de estossíntomas representa otra necesidad no cubierta en el tra-tamiento de la enfermedad de Parkinson22. Aunque elempleo de entacapona como coadyuvante mostró tam-bién una tendencia a mejorar la puntuación de UPDRS-PIGD, lo cual sugiere una cierta capacidad de respuesta ala dopamina, esta tendencia no fue significativa.

Artículos

Rasagilina fue bien tolerada, con un perfil de segu-ridad similar al de placebo. Es importante señalar que elfármaco fue igual de bien tolerado en el grupo de edadavanzada (� 70 años), sin que hubiera indicios de unaumento de las alucinaciones, que constituyen una preo-cupación frecuente con los agonistas dopaminérgicos.No se registraron efectos secundarios del tratamientodopaminérgico, como la somnolencia diurna anormal,las náuseas o el edema de las piernas. Además, la admi-nistración de rasagilina fue sencilla, una sola vez al día ysin ajuste de dosis (factores ambos que tienen impor-tancia en pacientes que podrían estar utilizando ya unapauta de tratamiento complicada, incluyendo el ajustelento necesario con los agonistas dopaminérgicos).

Así pues, el estudio LARGO ha demostrado que rasagi-lina es un tratamiento eficaz, seguro y sencillo para laenfermedad de Parkinson cuando se emplea en combina-ción con levodopa. Rasagilina alcanzó los dos objetivosprincipales del tratamiento coadyuvante de la enfer-medad de Parkinson, es decir, reducir la discapacidad(tanto en el tiempo on como en el tiempo off) y reducirlas fluctuaciones. Rasagilina redujo eficazmente eltiempo que el paciente permanecía en estado off yaumentó el tiempo on sin elevar la frecuencia de las dis-cinesias incapacitantes. La magnitud de esas respuestasfue similar a la observada con entacapona, aunque elestudio no dispuso de la potencia suficiente para detectardiferencias entre los dos fármacos. Estas propiedadessitúan a rasagilina como un candidato favorable para eltratamiento coadyuvante de la enfermedad de Parkinson.AutoresComo miembros del Comité Clínico Asesor de este estudio, O Rascol, D J Brooks, E Melamed,W Poewe, F Stocchi, W Oertel y E Tolosa participaron en el diseño, planificación y desarrollodel protocolo del estudio, e interpretaron el análisis final de los datos. Como investigadoresprincipales, O Rascol, D J Brooks y W Poewe coordinaron la selección de pacientes para elensayo en sus respectivos departamentos. Todos los autores revisaron el artículo y autorizaronla versión final.

Comité Clínico Asesor D J Brooks, E Melamed, W H Oertel, W Poewe, O Rascol, F Stocchi, E Tolosa.

Países, investigadores principales y coinvestigadores, y centrosAlemania—G Deuschl, D Lorenz, S Klebe (Universitaet Kiel); W H Oertel, A Metz, A Gerstner(Phillipps-Universitaet Marburg); H Reichmann, B Herting (Universitaet Dresden); R Benecke,M Wittstock (Universitaet Rostock).Argentina—O Gershanik, G Gomez Arevalo, S Garcia (Hospital Frances, Buenos Aires); RGiannaula, M G Closter, V Silva (Hospital Español, Buenos Aires); F Micheli, M G Cersosimo,G Raina (Hospital de Clínicas, Buenos Aires); J Bueri, N Garretto, T Arakaki (Hospital RamosMejía, Buenos Aires); M Merello, A Javelier, A Cammarota (FLENI, Buenos Aires).Austria—U Dangl, E Poellinger-Recinsky, W Grandits (Wilhelminenspital, Viena); E Ott, KWenzel, P Schwingenschuh (Universitaet Graz); W Poewe, K Seppi, E Wolf (UniversitaetInnsbruck).Bélgica—P Santens (University Hospital Gent); C van der Linden (St Lucas Hospital Gante).España—J García de Yebenes (Fundación Jiménez Díaz Clínica Ntra Sra de la Concepción,Madrid); F Marti Domes (Hospital Clinic i Provincial de Barcelona); O Fernández y Fernández(Hospital Carlos Haya, Málaga); F Miquel (Hospital Vall de Hebrón, Barcelona); J Chacón Peña(Hospital Virgen Macarena, Sevilla)Francia—A Destee, D Devos (Hopital Roger Salengro, Lille); F Durif, P-P Derost (HopitalGabriel Montpied, Clermont Ferrand); F Viallet, B Bonnefoi-Kiriacou, M Medina (CH du Paysd’Aix); J-L Montastruc, M Galitzky, O Rascol (CHU Purpan, Toulouse).Holanda—A Hovestadt (Meander Medical Centre, Amersfoort); E Wolters (Free UniversityMedical Centre, Amsterdam); M A M Bomhof (Amphia Hospital Breda).Hungría—A Takats, M Farsang (Semmelweis University, Budapest); J Lajtos (Kenézy CountyHospital, Debrecen); K Karsay (Hetenyi Hospital, Szolnok); P Dioszeghy, C Jonas (Jósa AndrásHospital of Szabolcs-Szatmar-Bereg County, Nyiregyhaza); A Katona, I Kapas (Jávorszky OdönHospital, Vac); M Szabo, A Borda (Pándy Kalman Hospital of Bekes County, Gyula); M Csornai,Z Kerekes (Bacs-Kiskun County Hospital, Kecskemet); A Guseo, E Jofeju (Szent GyörgyHospital, Szekesfehervar); L Bartos, P Imre (Csolnoky Ferenc Hospital, Veszprem); J Kopa, IDeme, Z Gyorbiro (Kaposi Mór Hospital, Kaposvar); J Nikl, G Kukor, J Horvath (CountyHospital of Zalaegerszeg).Israel—A Korczyn (Tel Aviv Medical Centre); S Hassin (Sheba Medical Centre, Tel Hashomer);J M Rabey (Asaf Harofeh Medical Centre, Zerifin); M Swartz (Bnei Zion Medical Centre,Haifa); D Merims (Rabin Medical Centre Campus Beilinson, Petah Tikva); R Inzelberg (HillelYaffe Medical Centre, Hadera).Italia—G Abbruzzese (Universita di Genova); A Albanese (Istituto Nazionale Neurologico CBesta, Milán); P Tonali (Universita Cattolica del Sacro Cuore, Roma); U Bonuccelli (Universitadegli studi di Pisa); E Montanari (Divisione di Neurologia Centro per la Malattia del Parkinson,Fidenza); G Comi (Ospedale S Raffaele del Monte Tabor, Milán); P Barone (Universita degli

Studi Federico II, Nápoles); M Manfredi (Universita degli Studi, La Sapienza, Roma); RMarconi (Ospedale La Misericordia, Grosseto); G Nordera (Reparto Neurologia Casa di CuraVilla Margherita, Arcugnano); S Ruggieri (IRCCS Neuromed, Pozzilli); M Onofrj (OspedaleCivile Santo Spirito, Pescara); P Lamberti (Universita degli Studi di Bari); G Nappi (UnitàSemplice Parkinson e Disturbi del Movimento Fondazione Istituto Neurologico CasimiroMondino, Pavia); R Di Perri (Clinica Neurologica I Azienda Policlinico Universitario, Messina).Portugal—J Ferreira, M M Rosa, M Coelho (Hospital Santa Maria, Lisboa); L Augusto SalgueiroCunha, C Januario (Hospitais da Universidade de Coimbra); J Alves Grilo Goncalves (CentroHospitalar de Coimbra); A F Bastos Lima (Hospital Geral Santo Antonio, Oporto).Reino Unido—R Barker, S J G Lewis, J Ryde (Cambridge Centre for Brain Repair); D J Brooks, AL Cheeseman, N Pavese (Hammersmith Hospital, Londres); D Burn, U Brechany, A Stutt(Newcastle/General Hospital); P Moore (The Walton Centre for Neurology and Neurosurgery,Liverpool); A Schapira, T Warner (University College Medical School, Londres); D Pandita-Gunawardena, K Ray Chaudhuri, A Forbes (Lewisham University Hospital, Londres); RColeman, C Counsell, K Taylor (Aberdeen Royal Infirmary); B D Sastry, P Edison, A Jones(University Hospital of Cardiff).Rumania—A Serbanescu, E I Davidescu (Clinical Hospital Colentina, Bucarest); O Bajenaru, CTiu, C Aura Panea (Emergency University Hospital, Bucarest); L Matcau, M Simu (CountyHospital, Timisoara); A Bulboaca, S Patrichi (Clinical Rehabilitation Hospital, Cluj Napoca); IPascu, J Attila Szasz (County Clinical Hospital, Targu-mures).

Comité de vigilancia de seguridadMedecine Interne et Hypertension Arterielle, Hopital Lapeyronie, Montpellier, Francia (AMimran); MPS Research Unit, University of Reading, Reino Unido (J Whitehead); MovementDisorder Centre, Charles University, Praga, República checa (E Ruzicka); Reta Lila WesternInstitute of Neurological Studies, Londres, Reino Unido (A Lees).Patrocinador— Teva Pharmaceutical Industries Corporate Headquarters, Israel (Y Stark, HKnobel, R Levy, Y Kenan, S Oren, E Eyal, G Shifroni, T Goren, E Gilad); Teva BV (W VanOverveld); Teva Italy (E Pieri); Teva Hungary (S Jancso); Teva Tuteur Argentina (A Panzitta);Teva Germany (M Pantev); Teva UK (P Wood); Teva France (B Duqueroix); Phidea Spain (CBurg); Cardiomed Romania (C Ghitan); H Lundbeck A/S Denmark (M Forest).

Declaración de conflictos de interesesE Tolosa, F Stocchi, W Oertel, E Melamed, W Poewe, D J Brooks y O Rascol han recibido hono-rarios de Teva Pharmaceuticals. W Poewe, O Rascol y D J Brooks han actuado como consultoresremunerados, y han recibido pagos por dictar conferencias en simposios organizados por TevaPharmaceuticals y H Lundbeck A/S. O Rascol recibió una beca de Teva Pharmaceuticals. Todoslos autores han recibido diversas remuneraciones por consultoría de otras empresas farmacéu-ticas que comercializan fármacos antiparkinsonianos, incluyendo Novartis, que es el fabricantede entacapona.

AgradecimientosLos autores agradecen a Jenny Muiry y Juliet George su ayuda en la preparación del artículo.Este trabajo fue gestionado corporativamente por Teva Pharmaceutical Industries, y patroci-nado por Teva Pharmaceutical Industries y H Lundbeck A/S.

Bibliografía1 Marsden CD. Parkinson’s disease. Lancet 1990; 335: 948–52.2 Movement Disorder Society Task Force. Management of Parkinson’s disease: an evidence-

based review. Mov Disord 2002; 17 (suppl 4): S1–166.3 Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C. Treatment interventions for

Parkinson’s disease: an evidence based assessment. Lancet 2002; 359: 1589–98.4 Clarke CE, Speller JM. Pergolide for levodopa-induced complications in Parkinson’s

disease. Cochrane Database Syst Rev 2004; 2: CD00235.5 Clarke CE, Speller JM, Clarke JA. Pramipexole for levodopa-induced complications in

Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2004; 2: CD002261.6 Clarke CE, Deane KHO. Ropinirole for levodopa-induced complications in Parkinson’s

disease. Cochrane Database Syst Rev 2004; 2: CD001516.7 Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease. The

TEMPO study. Arch Neurol 2002; 59: 1937–43.8 Rabey JM, Sagi I, Huberman M, et al, for the Rasagiline Study Group. Rasagiline mesy-

late, a new MAO-B inhibitor for the treatment of Parkinson’s disease: a double-blind studyas adjunctive therapy to levodopa. Clin Neuropharmacol 2000; 23: 324–30.

9 Parkinson Study Group. Entacapone improves motor fluctuations in levodopa-treatedParkinson’s disease patients. Ann Neurol 1997; 42: 747–55.

10 Rinne UK, Larsen JP, Siden Å, Worm-Petersen J, and the Nomecomt Study Group.Entacapone enhances the response to levodopa in parkinsonian patients with motor fluc-tuations. Neurology 1998; 51: 1309–14.

11 Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression, and mortality. Neurology 1967;17: 427–42.

12 Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. “Mini-mental state”. A practical method for gra-ding the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiat Res 1975; 12: 189–98.

13 Hauser RA, Friedlander J, Zesiewicz TA, et al. A home diary to assess functional status inpatients with Parkinson’s disease with motor fluctuations and dyskinesia. ClinNeuropharmacol 2000; 23: 75–81.

14 National Institute for Mental Health. 028 CGI. Clinical global impressions. In: Guy W, ed.ECDEU assessment manual for psychopharmacology. Rockville, MD, USA: USDepartment of Health, Education, and Welfare 1976: 217–22.

15 Fahn S, Elton RL, UPDRS development committee. Unified Parkinson’s Disease RatingScale. In: Fahn S, Marsden CD, Calne D, Goldstein M, eds. Recent developments inParkinson’s disease. Florham Park, NJ, USA: Macmillan, 1987: 153–64.

16 Langston JW, Widner H, Goetz CG, et al. Core Assessment Program for IntracerebralTransplantations (CAPIT). Mov Disord 1992; 7: 2–13.

17 US Department of Health Education and Welfare. Coding symbols for thesaurus ofadverse drug reaction terms (COSTART). Rockville, MD, USA: US Drug and FoodAdministration, Centre for Drug Evaluation and Research, 1995.

18 Gould AL, Shih WJ. Sample size re-estimation without unblinding for normally distri-buted outcomes with unknown variance. Commun Statist Theory Meth 1992; 21 : 2833–53.

19 Guttman M, and the International Pramipexole-Bromocriptine Study Group. Double-blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatment with placebo in advancedParkinson’s disease. Neurology 1997; 49: 1060–65.

20 Wermuth L, and the Danish Pramipexole Study Group. A double-blind placebo-controlled,randomized, multi-center study of pramipexole in advanced Parkinson’s disease. Eur JNeurol 1998; 5: 235–42.

21 Heikkinen H, Saraheimo M, Antila S, Ottoila P, Pentikäinen PJ. Pharmacokinetics ofentacapone, a peripherally acting catechol-O-methyltransferase inhibitor, in man. A studyusing a stable isotope technique. Eur J Clin Pharmacol 2001; 56: 821–26.

22 Rascol O, Payoux P, Ory F, Ferreira JJ, Brefel-Courbon C, Montastruc J-L. Limitations ofcurrent Parkinson’s disease therapy. Ann Neurol 2003; 53 (suppl 3): S3–15.

8 www.thelancet.com Vol 365 12 Marzo, 2005

AZ

01-

ene-

07

The Lancet is a weekly subscription journal. For further information on how to subscribe please contact our Customer Services Department

Tel: +44 (0)1865 843007 E-mail: custserv@lancet.com North America Tel: +1 800 462 6198 E-mail: USLancetCS@elsevier.com

© 2006 Elsevier Ltd.

32 Jamestown Road London NW1 7BY UK