Agustín Rodríguez AlénServicio de Hematología y Hemoterapia

Hospital Virgen de la SaludComplejo Hospitalario de Toledo

� INTRODUCCIÓN� FACTORES DE RIESGO DE RECURRENCIA

¡ Escalas predictivas

� RIESGO DE HEMORRAGIA� PREFERENCIAS DEL PACIENTE� OPCIONES TERAPÉUTICAS� QUÉ HACER EN LA PRÁCTICA� CONCLUSIONES

Rationale and indications for indefinite anticoagulation in patients with venous thromboembolism

Rationale and indications for indefinite anticoagulation in patients with venous thromboembolism

Robertson L, Yeoh SE, Ramli A.Secondary prevention of recurrent venous thromboembolism after initial oral anticoagulation therapy in patients with unprovoked venous thromboembolism. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 12. Art. No.: CD011088

RIESGO DE RECURRENCIA

RIESGO DE HEMORRAGIA

Los anticoagulantes disminuyen el riesgo de recurrencia un 80-90% a costa de un 1-3% de

riesgo anual de hemorragia mayor

RIESGO DE RECURRENCIA

RIESGO DE HEMORRAGIA

Los anticoagulantes disminuyen el riesgo de recurrencia un 80-90% a costa de un 1-3% de

riesgo anual de hemorragia mayor

PREFERENCIAS DEL PACIENTE

RIESGO DE RECURRENCIA

RIESGO DE HEMORRAGIA

Los anticoagulantes disminuyen el riesgo de recurrencia un 80-90% a costa de un 1-3% de

riesgo anual de hemorragia mayor

PREFERENCIAS DEL PACIENTE

¿Qué paciente tiene un mayor riesgo de recurrencia tras un primer episodio de TVP?

1. Paciente con TVP sin desencadenante conocido.2. Paciente con TVP diagnosticada al mes de iniciar

anticonceptivos orales combinados y que es portadora de factor V Leiden (heterocigota).

3. Paciente con TVP diagnosticada a los 5 días de una intervención (prótesis de cadera).

4. Paciente con TVP diagnosticada a los dos días de un viaje en avión de 10 horas de duración.

1. Existencia de desencadenante previo2. Trombosis residual3. Dímero-D4. Sexo y edad5. Forma de presentación (TEP/TVP proximal o distal)6. Trombosis única o recurrente7. Sde. postrombótico8. Trombofilia (congénita o adquirida)9. Cáncer10. Grupo sanguíneo11. Otros: TGT, factor VIII, estatura, obesidad, SAHS,

función renal*…

*Role of Routine Laboratory Tests in Assessing Risk of Recurrent Venous Thrombosis: Results from the MEGA Follow-Up Study. Thromb Haemost 2018;118:1918–1929

La ISTH sugiere mantener la anticoagulación siel riesgo de recurrencia de ETEV es superior al5% anual o > 15% a los 5 años

Kearon C, Iorio A, Palareti G. Risk of recurrent venous thromboembolism after stopping treatment in cohort studies: Recommendation for acceptable rates and standardized reporting. J Thromb Haemost. 2010;8:2313–5

J Thromb Haemost 2016; 14: 1480–3.

� Provocado por un factor de riesgo transitorio (FRT)¡ FRT mayor en los 3 meses previos

¢ Cirugía con anestesia general > 30 min. Ingreso con reposo en cama≥ 3 días por enf. aguda. Cesárea

¡ FRT menor (aunque importante) en los 2 meses previos¢ Cirugía con anestesia general < 30 min. Ingreso con reposo en cama < 3 díaspor enf. aguda o ≥ 3 días en domicilio. Estrógenos, embarazo, puerperio.Lesión en extremidad inferior con movilidad reducida ≥ 3 días

� Provocado por un factor de riesgo persistente¡ Cáncer activo

¢ No ha recibido un tratamiento potencialmente curativo. Enfermedadrecurrente o progresiva. Tratamiento activo.

¡ Enfermedad no neoplásica asociada con un riesgo alto de recurrencia del TEV al suspender la anticoagulación¢ Ej: enfermedad inflamatoria intestinal

� No provocado¡ No cumple los criterios previos

Antithrombotic Therapy for VTE Disease. CHEST 2016; 149(2):315-352

� TVP: ¡ La presencia de obstrucción venosa residual a los 3 meses,

aumenta el riesgo de recurrencia y de síndrome postrombótico: 1.3-2 veces. J Thromb Haemost 2011; 9: 1119–25

¡ “La repetición de estudios con US para evaluar la respuesta de la TVP al tratamiento no altera el tratamiento y no debe ser parte del protocolo habitual”. Choosing Wisely an ABIM Foundation initiative. Society for vascular medicine recommendation. 2013

� TEP: ¡ En pacientes con antecedentes de TEP se recomienda NO

realizar pruebas torácicas de imagen para evaluar la persistencia de trombosis residual o la reperfusión de los defectos iniciales. Consenso nacional sobre TEP, 2013

¡ Estudio REVERSE: El porcentaje de obstrucción vascular (estudios de ventilación/perfusión) tras 6 meses de anticoagulación se asocia significativamente con un mayor riesgo de recurrencia de TEP. Thrombosis Research, Feb 2018

� La positividad del dímero-D al mes de suspender la anticoagulación se asocia con el doble de RR. Estudio PROLONG: N Engl J Med 2006; 355:1780–1789

� La positivización del dímero-D a los tres meses y su persistencia aumenta significativamente el RR. Estudio PROLONG II: Blood, 2010;115(3):481.Epub 2009 Nov 16.

� Los pacientes con dímero-D persistentemente negativo y sin trombosis venosa residual (TVR), o con TVR estable tienen un bajo riesgo de recurrencias. Estudio DULCIS: Eur Respir J. 2016 May;47(5): 1429-35. Epub 2016 Feb 25.

� Es justificable suspender la anticoagulación en mujeres con un primer episodio de ETV no provocada que tienen un dímero-D negativo al mes. Ann Intern Med. 2015;162(1):27

“Because there is still uncertainty abouthow to use D-dimer testing and a patient’s sex to makedecisions about extended therapy in patients with a firstunprovoked VTE, we have not made recommendationsbased on these factors”.

TRADUCCIÓN LIBRE: “No nos mojamos”

� La mayoría de estudios muestran un mayor RR de recurrencias en hombres.

� Otros no encuentran diferencias. Metodología, trombosis relacionadas con tratamientos hormonales, edad, otros…

� Los >65 años tienen un HR de recurrencia de 2.3 (95% CI: 1.4-3.8)

COSMI, B. et al (2010), Sex, age and normal post-anticoagulation D-dimer as risk factors for recurrence after idiopathic venous thromboembolism in the Prolong study extension. Journal of Thrombosis and Haemostasis

� El riesgo de recurrencia en forma de TEP es de 3.1 veces mayor en pacientes con TEP que con TVP proximal.

� Los pacientes con TVP proximal tienen un riesgo de recurrencia 5 veces superior que con TVP distal.

� Los pacientes con TVP distal tienen un bajo riesgo de recurrencia como TEP.

Baglin T, Douketis J, Tosetto A, et al. Does the clinical presentation and extent of venous thrombosis predict likelihood and type of recurrence? A patient-level meta-analysis. J Thromb Haemost. 2010;8:2436-2442

Galanaud JP, Sevestre MA, Gentry C, et al. Incidence and predictors of venous thromboembolism after a first isolated distal deep vein thrombosis. J Thromb Haemost. 2014;12:436-443

� Un segundo episodio de TVP/TEP sin desencadenante aumenta el riesgo de recurrencia en un 15% al año y un 45% a los 5 años por lo que en estos casos se recomienda anticoagulación indefinida, si el riesgo hemorrágico es bajo o moderado. CHEST 2016; 149(2):315-352.

� El riesgo es particularmente alto cuando el segundo episodio se produce al poco tiempo de suspender la anticoagulación.

� Hay que valorar el riesgo de un segundo episodio en pacientes “frágiles”: por ejemplo, el riesgo de un segundo TEP en pacientes con la función pulmonar muy disminuida.

� TVP: La presencia de síndrome postrombótico (SPT) aumenta el riesgo de recurrencia (x2.6*). En caso de SPT grave se debe considerar anticoagulación indefinida.

� TEP: En pacientes con hipertensión pulmonar crónica de origen tromboembólico se aconseja anticoagulación indefinida**.

*J Thromb Haemost. 2005 Dec;3(12):2671-6

**2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism

Inherited thrombophilia: a double-edged sword. Published 2016 in Hematology. American Society of Hematology

� La presencia de trombofilia es un factor de riesgo de recurrencia débil. No se recomienda su estudio sistemático.

� En pacientes con trombofilia hereditaria “de bajo riesgo”, no se recomienda en general anticoagulación indefinida si hay un desencadenante claro de la TVP/TEP.

� El déficit de AT, incluso leve, aumenta significativamente el RR. (Estudio MEGA, JTH, 16: 680–688 )

� El síndrome antifosfolipídico sí tiene importancia (40% más de riesgo de recurrencia).

Risk prediction of recurrent venous thromboembolism: a multiple genetic risk model. Ahmad, A., Sundquist, K., Palmér, K. et al. J Thromb Thrombolysis (2018). https://doi.org/10.1007/s11239-018-1762-7

Modelo efectivo de predicción de recurrencias basado en 8polimorfismos genéticos (vías de coagulación, fibrinolisis, metabolismolipídico, inflamación…), especialmente discriminatorio en trombosis noprovocadas y en hombres.

�El riesgo de recurrencia de TVP/TEP a los 5 años en un paciente con cáncer es de aproximadamente:

1. 1%2. 10%3. 30%4. 50%

� Riesgo de recurrencia: 15% el primer año (8% con tratamiento antitrombótico). 30% a los 5 años.

� El riesgo de recurrencia es 3 veces superior al de pacientes con ETEV sin cáncer.

� El riesgo varía según el estadio y el tipo de tumor (pulmón, gastrointestinales y genitourinarios). Ottawa score

Thrombosis Research 156 (2017) 14–19

� Los pacientes A, B o AB tienen un riesgo significativamente mayor de recurrencia de ETEV que los O*. Hazard ratio 1.98 (1.2-3.8) ¿Niveles más elevados de FVIII y FvW?.

� Prueba simple y barata

� ¿Cómo integrarlo en las decisiones clínicas?. ¿En modelos predictivos?

*Gándara E, Kovacs MJ, Kahn SR, et al. Non-O blood type influences the risk of recurrent venous thromboembolism. A cohort study. Thromb Haemost 2013;110: 1172-1179.

*Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy. CMAJ 2008;179(5):417-26

**Risk assessment of recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or pulmonary embolism: the Vienna prediction model. Circulation. 2010;121(14):1630-1636

***Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism:a proposed prediction score (DASH). J Thromb Haemost. 2012;10(6):1019-1025

*** ***

Who should get long-term anticoagulant therapy for venous thromboembolism and with what? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018;2018:426-431

d-Dimer Levels Over Time and the Risk of Recurrent Venous Thromboembolism: An Update of the Vienna Prediction ModelSabine Eichinger, Georg Heinze, Paul A. Kyrle. Journal of the American Heart Association. 2014;3:e000467

http://www.meduniwien.ac.at/user/georg.heinze/dvpm

Franco Moreno AI, Garcia Navarro MJ, Ortiz Sánchez J, et al. A risk score for predictionof recurrence in patients with unprovoked venous thromboembolism (DAMOVES).Eur J Intern Med. 2016;29:59-64

*Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy. CMAJ 2008;179(5):417-26

**Risk assessment of recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or pulmonary embolism: the Vienna prediction model. Circulation. 2010;121(14):1630-1636

***Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism:a proposed prediction score (DASH). J Thromb Haemost. 2012;10(6):1019-1025

*** ***

� La anticoagulación a largo plazo aumenta el riesgo de sangrado grave 2.6 veces.

� Algunos factores (edad, cáncer, mal control de ACO…), se asocian con aumento tanto del riesgo hemorrágico como del trombótico.

� La incidencia y la mortalidad de la ETEV recurrente disminuye con el tiempo, mientras que el riesgo de hemorragia permanece estable.

� Un riesgo de hemorragia grave >3% anual hace no recomendable la anticoagulación a largo plazo.

� La escala de RIETE ayuda a estimar el riesgo hemorrágico durante los primeros tres meses.

� No se han validado los modelos utilizados en FA para el riesgo hemorrágico en ETEV a largo plazo (HAS-BLED, HEMORR(2)HAGES, ATRIA)

British Journal of Haematology. 2018 Aug 19

VTE-BLEED SCORE

� Las preferencias del paciente pueden influir en ladecisión a tomar, sobre todo cuando larecomendación de mantener o suspender laanticoagulación es débil.

� Debemos informarles de los riesgos y beneficios delas distintas opciones y de las áreas en las que hayincertidumbre.

� Algunos pacientes no quieren participar en ladecisión. Hasta un 10% rechazan la anticoagulación.

� A la hora de plantear un tratamiento puede influir:¡ La repercusión en el estilo de vida y la necesidad de

monitorización (dicumarínicos)¡ Los inconvenientes de las inyecciones (heparinas)¡ El coste del tratamiento (ACODs).

�En la Guía de Tratamiento Antitrombótico de la ACCP (Chest 2016), ¿qué tratamiento se sugiere como primera elección durante los tres primeros meses en un paciente con TVP/TEP sin cáncer?

1. Heparina de bajo peso molecular.2. Warfarina o acenocumarol.3. Ácido acetilsalicílico.4. Anticoagulantes orales de acción directa.

� El anticoagulante ideal:¡ Máxima eficacia¡ Mínimos efectos secundarios¡ Efecto anticoagulante predecible¡ Dosis fija oral sin variabilidad individual¡ Inicio y fin rápido de acción¡ Antídoto específico seguro¡ Sin necesidad de controles periódicos¡ Sin interacciones medicamentosas ni alimentarias¡ Relación coste-beneficio adecuada¡ Fácil manejo por todos los facultativos

� El anticoagulante ideal:¡ Máxima eficacia¡ Mínimos efectos secundarios¡ Efecto anticoagulante predecible¡ Dosis fija oral sin variabilidad individual¡ Inicio y fin rápido de acción¡ Antídoto específico seguro¡ Sin necesidad de controles periódicos¡ Sin interacciones medicamentosas ni alimentarias¡ Relación coste-beneficio adecuada¡ Fácil manejo por todos los facultativos

Fase aguda(7-10 días)

Corto plazo(hasta 3-6 meses)

Extendido(más allá de 3-6 meses)

•HBPM•HNF•Fondaparinux•Rivaroxabán(15mg/12h, 21d)

•Apixabán(10mg/12h, 7d)

•AVK (INR: 2-3)

•Rivaroxabán(20mg/24h)

•Apixabán(5mg/12h)

•Dabigatrán(150 mg/12h)

•Edoxabán(60 mg/24h)

•HBPM (cáncer)

Fase aguda(7-10 días)

Corto plazo(hasta 3-6 meses)

Extendido(más allá de 3-6 meses)

•AVK (INR: 2-3)

•Rivaroxabán(20mg/24h)

•Apixabán(5mg/12h)

•Dabigatrán(150 mg/12h)

•Edoxabán(60 mg/24h)

•HBPM (cáncer)

ALTERNATIVAS•AAS (100 mg/24h)

•Rivaroxabán(10mg/24h)

•Apixabán(2.5mg/12h)

Update on Extended Treatment for Venous Thromboembolism . Annals of Medicine. DOI: 10.1080/07853890.2018.1538564

Las guías actuales sugieren que en estos pacientes no es necesario cambiar el anticoagulante seleccionado inicialmente.

� Los estudios ASPIRE y WARFASA demostraron una reducción del riesgo de recurrencia de un 32%, con un 0.5% anual de sangrado mayor (similar al de pacientes sin antiagregación/anticoagulación)

� La guía ACCP de 2016 recomienda tomar AAS (100 mg) mejor que no tomar nada en pacientes con ETEV idiopática que suspenden la anticoagulación tras el tratamiento inicial (recomendación grado 2B).

Extended anticoagulation for unprovoked venous thromboembolism. Res Pract Thromb Haemost.2018;2:529–534

Tasa de recurrencias en los estudios de profilaxis secundaria de ETEV

Carman T. Anticoagulation Beyond 3 to 6 Months: What Does the Data Tell Us?. Prog Cardiovasc Dis 2018;60:607-612.

Tasa de hemorragias mayores y sangrados no mayores clínicamente relevantes (CRNB1)en los estudios de profilaxis secundaria de ETEV

Carman T. Anticoagulation Beyond 3 to 6 Months: What Does the Data Tell Us?. Prog Cardiovasc Dis 2018;60:607-612.

� El tratamiento extendido con ACODs se asocia con una disminución significativa de las recurrencias trombóticas con una baja tasa de sangrados.

� Las dosis reducidas de rivaroxabán (10 mg/día) y de apixabán (2.5 mg/12h) están aprobadas para reducir el riesgo de ETEV recurrente y pueden ser recomendables en pacientes con alto riesgo hemorrágico.

� SUSPENDER ANTICOAGULACIÓN A LOS 3-6 MESES¡ Pacientes con factores desencadenantes mayores transitorios¡ Pacientes con alto riesgo hemorrágico

� ANTICOAGULACIÓN INDEFINIDA¡ Pacientes con TVP proximal o TEP sintomático SIN DESENCADENANTES¡ Trombosis de repetición sin desencadenantes¡ Pacientes con cáncer activo¡ Pacientes con escasa reserva cardiorrespiratoria¡ Pacientes con factores de riesgo permanentes:

¢ Enfermedades inflamatorias crónicas¢ Sde antifosfolipídico o trombofilias hereditarias graves (déficit de AT, “doble-hit”)¢ Sde de May-Thurner

� VALORAR RIESGO-BENEFICIO¡ Recurrencias con desencadenantes previos¡ Primer episodio con desencadenantes menores o poco claros¡ Trombosis distales no provocadas¡ TEP incidental

� Si el paciente se lo puede permitir económicamente y no hay contraindicaciones: ACODs (Valorar dosis bajas de rivaroxabán o apixabán)

� En el resto: AVK (acenocumarol o warfarina)

� Si cáncer: HBPM/ACODs (no digestivos)/AVK

� Si no quiere AVK y no puede pagarse ACODs, o nos da miedo mantenerlo sin anticoagulación, o tiene otros factores de riesgo (prevención de eventos arteriales): AAS

� La decisión de suspender o mantener indefinidamente la anticoagulación más allá de los 3-6 meses es muy complicada y deben tenerse en cuenta múltiples factores.

� El aspecto más importante a tener en cuenta es la existencia o no de factores desencadenantes.

� Las escalas predictivas pueden ayudar en la decisión, pero no son infalibles.

� La aparición de nuevos anticoagulantes con menor riesgo hemorrágico puede influir en la decisión de anticoagular indefinidamente.

� Es fundamental informar al paciente de los riesgos y beneficios de las distintas opciones y tener en cuenta sus preferencias.

� Los pacientes con anticoagulación indefinida deben reevaluarse periódicamente para valorar recurrencias, adherencia al tratamiento, desarrollo de contraindicaciones, cambios en el riesgo trombótico o hemorrágico, preferencias de tratamiento…

“Lamentablemente, predecir el riesgo de recurrenciade un TEV tras la retirada de la anticoagulación es un desafío frustrante, plagado de recurrencias, e imperfecto, incluso utilizando lostodos los conocimientos disponibles”