SINDROME DE DOWNS

¿Cuál es la etiología génica del síndrome de Downs? ¿Qué genes están implicados? ¿Cuáles son sus funciones o posibles funciones?

La presencia de tres cromosomas 21 trae como consecuencia la sobre expresión de los genes que están situados en el cromosoma, responsable de las características fenotípicas.

Los rasgos físicos se producen por la presencia de material extra de parte del cromosoma 21, concretamente en la zona q22.2-q22.3, aunque el retraso mental se produce por exceso de todo el cromosoma.

Después de investigaciones se ha encontrado que solo una pequeña parte del cromosoma 21 triplicado es necesaria para que se obtengan los efectos que se aprecian en los individuos con síndrome de Downs, porción que se ha denominado región critica.La cual son pequeñas secciones comprometidas que no necesariamente se encuentran pegadas con otras. El cromosoma 21 tiene 500 a 800 genes aproximadamente y se estima que de 20-40 pueden estar involucrados en la región crítica del síndrome de Downs. Aún no se sabe que es lo que hacen esos genes, aunque algunos están involucrados en varios de los problemas médicos de los individuos con la enfermedad.

· Gen de la superóxido dismutasa. Puede condicionar el envejecimiento prematuro y la

disminución en las funciones de inmunidad o defensas del cuerpo. Su función en la enfermedad de Alzheimer que llega presentarse en los individuos con síndrome de down.

· Gen COL6A1. Su expresión incrementada se relaciona con trastornos cardiacos.

· Gen ETS2. Es posible que ocasione las alteraciones óseas o esqueléticas, así como la leucemia.

· Gen CAF1A. La presencia incrementada afecta la síntesis o fabricación del ADN.

· Gen de la sintasa cistationina β. Su exceso puede causar alteración el metabolismo y la reparación del ADN.

· Gen DYRK. Puede provocar retraso mental tanto en la gestación como en la vida adulta. Es un gen de copia única que se localiza entre las regiones 21q22.13 y 21q22.2 del cromosoma humano 21 enmarcado dentro de la llamada región crítica “síndrome de Down” (DSCR). Codifica para una enzima llamada serin/treonin quinasa de actividad dual de 90 kda), que fosforila sustratos exógenos en residuos serina/treonina, pero para ello tiene que autofosforilarse en residuos tirosina. La mayor parte de los sustratos de fosforilación se han identificado in vitro y para muchos de ellos aún no hay constancia in vivo.DYRK1A participa en el neurodesarrollo, por lo que los efectos de su desregulación en el adulto pueden ser consecuencia de alteraciones del neurodesarrollo no compensadas. Su localización subcelular puede variar posiblemente con consecuencias funcionales lo que dota de una gran flexibilidad funcional a este gen

· Gen CRYA1. Su sobreexpresión puede originar cataratas.

· Gen GART. Trastorno de la síntesis y la reparación del ADN.

· Gen IFNAR. Corresponde al gen que expresa el interferón. Por lo que puede interferir en el sistema inmunitario del cuerpo, así como en el de otros órganos y sistemas.

Algunos Genes ubicados en el cromosoma 21:

Gen ABCC13: Este gene es el miembro número 13 de la superfamilia de los genes que codifican transportadores del casquete ATP-que atan (ABC). Las proteínas del ABC transportan las varias moléculas a través de las membranas adicionales e intracelulares. Los genes del ABC se dividen en siete subfamilias distintas (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, y blanco). Este miembro de la familia es parte de la subfamilia del MRP, que está implicada en resistencia de la multi-droga, pero el lugar geométrico humano ahora se piensa para ser un pseudogene incapaz de codificar una proteína funcional del ABC. Resultados que empalman de la alternativa en variantes múltiples de la transcripción; sin embargo, no todas las variantes se han descrito completamente.

Gen ABCG1: Este gen el miembro numero 1 de los ATP-que atan el casquete, subfamilia G (BLANCO).

La proteína codificada por este gene es un miembro de la superfamilia de los transportadores del casquete ATP-que atan (ABC). Las proteínas del ABC transportan las varias moléculas a través de las membranas adicionales e intracelulares. Los genes del ABC se dividen en siete subfamilias distintas (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, blancos). Esta proteína es un miembro de la subfamilia blanca. Está implicada en transporte del colesterol y de los fosfolipidos del macrófago, y puede regular homeostasis celular del lípido en otros tipos de la célula. Se han identificado varias variantes alternativas del empalme.

Gen ADAMTS1: Este gen codifica a miembro de la familia de la proteína de ADAMTS (un desintegrando y una metaloproteina con adorno del thrombospondin). Los miembros de la familia comparten varios módulos distintos de la proteína, incluyendo una región del propeptide, un dominio del metaloproteina, a disintegrin-como dominio, y un adorno del tipo 1 del thrombospondin (TS). Los miembros individuales de esta familia diferencian en el número de los adornos de los TS del C-terminal, y algunos tienen dominios únicos del C-terminal. La proteína codificada por este gene contiene dos lazos del disintegrin y tres adornos de los TS del C-terminal y tiene actividad anti-angiogenic. La expresión de este gene se puede asociar a varios procesos inflamatorios así como el desarrollo de la caquexia del cáncer. Este gene es probable ser necesario para el crecimiento normal, fertilidad, y morfología y función del órgano.

Gen ADARB1: Este gene codifica la enzima responsable de corregir del pre-mRNA de la subunidad B del receptor del glutamato por el deamination sitio-específico de adenosines. Los estudios en rata encontraron que esta enzima actuaba en sus propias moléculas del pre-mRNA para convertir un dinucleotide del AA a un dinucleotide del AI que dio lugar a un sitio nuevo del empalme. El empalmar alternativo de este gene da lugar a varias variantes de la transcripción, algunas de las cuales han sido caracterizadas por la presencia o la ausencia de un relleno del cassette de ALU y de una región corta o larga del C-terminal.

Gen AIRE: Este gene codifica un regulador del transcriptional que los cuerpos nucleares de las formas y obren recíprocamente con el coactivator CBP del transcriptional. Por lo menos tres productos variables de los mRNAs del empalme se han descrito incluyendo uno que los resultados en un codon prematuro de la parada y una transcripción predijeron para ser un candidato al decaimiento nuclear-mediado (NMD). Los defectos en este gene causan la enfermedad autoinmune systemic autosomal-recesiva rara llamada la distrofia autoinmune del polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal (APECED).

Gen ATP5O: La proteína codificada por este gene es un componente del F-tipo ATPase encontrado en la matriz mitochondrial. el F-tipo ATPases se compone de una base catalítica y de un canal del protón de la membrana. La proteína codificada aparece ser parte del conectador que liga estos dos componentes y se puede implicar en la transmisión de los cambios del conformational o de la conductancia del protón.

Gen BACE2: La deposición cerebral del peptide beta amiloideo es una característica temprana y crítica de la enfermedad de Alzheimer y una complicación frecuente abajo del síndrome. El peptide beta amiloideo es generado por hendidura proteolytic de la proteína amiloidea del precursor por 2 proteases, uno de los cuales es la proteína codificada por este gene. Este gene localiza “a la región abajo crítica” del cromosoma 21. La proteína codificada, miembro de la familia de la proteína del peptidase A1, es un tipo glicoproteína de la membrana del integral de I y protease aspartic. Tres variantes de la transcripción que codificaban diversos isoforms se han descrito para este gene.

Gen BACH1: Este gene codifica un factor de la transcripción que pertenezca al tipo cap'n'collar de la familia básica del factor de la cremallera del leucine de la región (CNC-bZip). La proteína codificada contiene el amplios complejo, tramtrack, bric-a-brac/poxvirus y dominios del dedo del cinc (BTB/POZ), que es anormal de miembros de la familia CNC-bZip. Estos dominios de BTB/POZ facilitan interacciones de la proteína-proteína y la formación del homo- y/o de hetero-oligomers. Cuando esta

proteína codificada forma un heterodimer con MafK, funciona como un represor del elemento del reconocimiento de Maf

Gen BTG3: La proteína codificada por este gene es un miembro de la familia de BTG/Tob. Esta familia ha relacionado estructural las proteínas que aparecen tener características antiproliferativas. Esta proteína codificada pudo desempeñar un papel en neurogenesis en el sistema nervioso central.

Gen CHAF1B: El factor I (CAF-I) de la asamblea de Chromatin se requiere para el montaje de los octamers de la histona sobre la DNA nuevo-replegada. CAF-I se compone de tres subunidades de la proteína, p50, p60, y p150. La proteína codificada por este gene corresponde a la subunidad p60 y se requiere para la asamblea del chromatin después de la réplica. La proteína codificada es diferenciado phosphorylated de una manera ciclo-dependiente de la célula. Además, se encuentra normalmente en el núcleo excepto durante mitosis, cuando se lanza en el citoplasma. Esta proteína es un miembro del WD-repite a familia HIR1 y se puede también implicar en la reparación de la DNA.

Gen CHODL: Este gene codifica un tipo proteína de la membrana de I con un dominio del reconocimiento del carbohidrato característico del C-tipo lectins en su porción extracelular. En otras proteínas, este dominio está implicado en el endocytosis de glicoproteínas y de patógeno exógenos del azúcar-cojinete. Esta proteína localiza predominante a la región perinuclear.

Gen CLIC6: Este gene codifica a miembro de la familia intracelular del canal del cloruro de proteínas. El gene es parte de una región triplicada grande encontrada en los cromosomas 1, 6, y 21. Se ha descrito una variante alternativomente empalmada de la transcripción, pero su validez biológica no se ha determinado.

Gen CRYAA: Crystallins se separa en dos clases: taxonomía-específico, o enzima, y ubicuo. La última clase constituye las proteínas principales de la lente vertebrada del ojo y mantiene la transparencia y el índice de refracción de la lente. Desde fibra central de la lente las células pierden sus núcleos durante el desarrollo, estos crystallins se hacen y después se conservan a través de la vida, haciéndoos las proteínas extremadamente estables. Los crystallins mamíferos de la lente se dividen en las familias de la alfa, beta, y gammas; los crystallins beta y gammas también se consideran como superfamilia. Dividen la alfa y a las familias beta más a fondo en grupos de base ácidos y. Siete regiones de la proteína existen en crystallins: cuatro adornos homólogos, un peptide que conecta, y extensiones de la n y del C-terminal. Los crystallins de la alfa se componen de dos productos del gene: alfa-UNo y alfa-b, para ácido y básico, respectivamente. Los crystallins de la alfa se pueden inducir por choque del calor y son miembros de la familia pequeña de la proteína del choque del calor (sHSP también conocido como el HSP20). Actúan como chaperones moleculares aunque no lo hacen las proteínas del renature y lanzarlos en la manera de un chaperone verdadero; en lugar los sostienen en agregados solubles grandes. las modificaciones Poste-de translación disminuyen la capacidad al chaperone. Estos agregados heterogéneos consisten en 30-40 subunidades; la alfa-UNo y las subunidades de la alfa-b tienen un cociente de 3:1, respectivamente. Dos funciones adicionales de los crystallins de la alfa son una actividad y una participación del autokinase en la arquitectura intracelular. Los productos de la Alfa-UNO y del gene de la alfa-b diferenciado se expresan; la alfa-UNo se restringe preferencial a la lente y la alfa-b se expresa extensamente en muchos tejidos finos y órganos. Los defectos en este gene causan la catarata congénita dominante autosomal.

Gen CXADR: La proteína codificada por este gene es un tipo receptor de la membrana de I para los coxsackieviruses del grupo B y los adenovirus del subgrupo C. Pseudogenes de este gene se encuentra en los cromosomas 15, 18, y 21.

Gen DCXR: Es una enzima que tiene actividades diacetyl del reductase (EC 1.1.1.5) y del reductase de L-xylulose (EC 1.1.1.10).

Gen DONSON: La función de este gen es desconocida

Gen DSCAM: Codifica una proteína para la adherencia de células en el síndrome de down

Gen DSCR1: La proteína codificada por este gene obra recíprocamente con el calcineurin A e inhibe los caminos que señalan calcineurin-dependientes, afectando posiblemente el desarrollo del sistema nervioso central. Este gene está situado en la región mínima del candidato para abajo el phenotype del síndrome, y es overexpressed en el cerebro abajo de los fetos del síndrome. El overexpression crónico de este gene puede conducir al enredo neurofibrillary tal como ésos asociados a la enfermedad de Alzheimer. Tres variantes de la transcripción que codificaban tres diversos isoforms se han encontrado para este gene.

Gen DYRK1A: Este gene codifica a miembro de la familia phosphorylation-regulada tyrosine del kinase de la Dual-especificidad (DYRK). Este miembro contiene una secuencia nuclear de la señal que apunta, un dominio del kinase de proteína, un adorno de la cremallera del leucine, y altamente una repetición del consecutivo-histidine del conservador 13. Cataliza su autophosphorylation en el serine/el threonine y los residuos del tyrosine. Puede desempeñar un papel significativo en una proliferación de regulación de la célula del camino que señala y puede estar implicado en el desarrollo del cerebro. Este gene es un homolog del gene del mnb del Drosophila (minibrain) y del gene de Dyrk de la rata. Se localiza en abajo la región crítica del síndrome del cromosoma 21, y se considera ser un gene fuerte del candidato para los defectos que aprenden asociados abajo a síndrome. El empalmar alternativo de este gene genera varias variantes de la transcripción que diferencian de uno a en los 5 ' UTR o en los 3 ' que cifran la región. Estas variantes codifican por lo menos cinco diversos isoforms.

Gen GART: La proteína codificada por este gene es un polipéptido del trifunctional. Tiene formyltransferase del phosphoribosylglycinamide, synthetase del phosphoribosylglycinamide, la actividad del synthetase del phosphoribosylaminoimidazole que se requiere para la biosíntesis del purine de de novo. Esta enzima se conserva altamente en vertebrados. El empalmar alternativo de este gene da lugar a dos variantes de la transcripción que codifican diversos isoforms.

Gen IFNAR2: La proteína codificada por este gene es un tipo proteína de la membrana de I que forma una de las dos cadenas de un receptor para la alfa de los interferones y beta. El atar y la activación del receptor estimula los kinases de proteína de Janus, que alternadamente phosphorylate varias proteínas, incluyendo STAT1 y STAT2. Las variantes múltiples de la transcripción que codificaban por lo menos dos diversos isoforms se han encontrado para este gene.