SINDROME SINDROME MMalnutriciónalnutrición IInflamación nflamación AAterosclerosisterosclerosis

DRA ANNA KALUGUINA DE YRIGOINDRA ANNA KALUGUINA DE YRIGOINNEFROLOGÍANEFROLOGÍA

HNAAAHNAAA

MARCADORES DE MALNUTRICIÓN (ALBUMINA) E INFLAMACIÓN (PCR) PREDICEN

LA MORTALIDAD

…PERO LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y MALNUTRICIÓN NO SON LAS PRINCIPALES CAUSAS DE MUERTE EN IRCT

FACTORES DE RIESGO EN IRCTFACTORES DE RIESGO EN IRCT

TRADICIONALES:TRADICIONALES: EDAD AVANZADAEDAD AVANZADA

HIPERTENSIONHIPERTENSION

DIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUS

TABAQUISMOTABAQUISMO

DISLIPIDEMIADISLIPIDEMIA

NO TRADICIONALES:NO TRADICIONALES: INFLAMACIONINFLAMACION

STRESS OXIDATIVOSTRESS OXIDATIVO

DISFUNCION ENDOTELIALDISFUNCION ENDOTELIAL

CALCIFICACIONES VASCULARESCALCIFICACIONES VASCULARES

HOMOCISTEINAHOMOCISTEINA

PRODUCTOS FINALES DEPRODUCTOS FINALES DE

GLICACION AVANZADAGLICACION AVANZADA

HIPOTESIS DEL SINDROME MALNUTRICION-HIPOTESIS DEL SINDROME MALNUTRICION-INFLAMACION-ATEROESCLEROSIS (MIA)INFLAMACION-ATEROESCLEROSIS (MIA)

CITOQUINASESTRESS OXIDATIVOESTRESS CARBONILTOXINAS URÉMICASATEROESCLEROSIS

INFLAMACIÓN

MALNUTRICIÓN

MARCADORES DE INFLAMACIÓNMARCADORES DE INFLAMACIÓN MAYORES: MAYORES: PROTEINA C-REACTIVA,PROTEINA C-REACTIVA,

AMILOIDE SÉRICO A Y CAMILOIDE SÉRICO A Y C MENORES:MENORES:

-- FACTORES DE COAGULACIÓN: FACTORES DE COAGULACIÓN: FIBRINÓGENO, PROTROMBINA, FIBRINÓGENO, PROTROMBINA, FACTOR VIII, PLASMINÓGENO.FACTOR VIII, PLASMINÓGENO.

- COMPONENTES DE COMPLEMENTO: - COMPONENTES DE COMPLEMENTO: C1S, C2, FACTORES B, C3, C1S, C2, FACTORES B, C3, C4, C5, C9, PROTEINA FIJADORA DE 4B, INHIBIDOR DE C1C4, C5, C9, PROTEINA FIJADORA DE 4B, INHIBIDOR DE C1

- PROTEINAS TRANSPORTADORAS:- PROTEINAS TRANSPORTADORAS: FERRITINA, FERRITINA, CERULOPLASMINA, HAPTOGLOBINA, a1-GLICOPROTEINA ÁCIDA, CERULOPLASMINA, HAPTOGLOBINA, a1-GLICOPROTEINA ÁCIDA, HEMOPEXINAHEMOPEXINA

- - INHIBIDORES DE PROTEASA:INHIBIDORES DE PROTEASA: a1-ANTITRIPSINA, a1- a1-ANTITRIPSINA, a1-ANTIPLASMINA, a1-ANTIQUIMOTRIPSINA, COFACTOR DE ANTIPLASMINA, a1-ANTIQUIMOTRIPSINA, COFACTOR DE HEPARINA II, INHIBIDOR DE ACTIVADOR DE PLASMINÓGENO 1.HEPARINA II, INHIBIDOR DE ACTIVADOR DE PLASMINÓGENO 1.

LOS PACIENTES CON IRC MODERADA Y SEVERA SE LOS PACIENTES CON IRC MODERADA Y SEVERA SE PRESENTAN CON MARCADORES INFLAMATORIOS PRESENTAN CON MARCADORES INFLAMATORIOS ELEVADOS (PCR Y IL-6) EN NIVELES SIMILARES A LOS ELEVADOS (PCR Y IL-6) EN NIVELES SIMILARES A LOS DE LOS PTES EN HD, LO QUE PROPORCIONA LA DE LOS PTES EN HD, LO QUE PROPORCIONA LA EVIDENCIA DE RESPUESTA DE FASE AGUDA QUE EVIDENCIA DE RESPUESTA DE FASE AGUDA QUE EXISTE YA EN ESTAS FASES DE LA ENFERMEDAD.EXISTE YA EN ESTAS FASES DE LA ENFERMEDAD.

LOS PACIENTES EN HD PRESENTAN NIVELES LOS PACIENTES EN HD PRESENTAN NIVELES MENORES DE LIPIDOS COMPARANDO CON LOS NO MENORES DE LIPIDOS COMPARANDO CON LOS NO DIALISADOS, Y ESTOS NIVELES SE CORRELACIONAN DIALISADOS, Y ESTOS NIVELES SE CORRELACIONAN CON PCR Y IL-6…CON PCR Y IL-6…

POSIBLES CAUSAS DE INFLAMACIÓN EN POSIBLES CAUSAS DE INFLAMACIÓN EN IRCTIRCT

IRCT:IRCT: Reducción de la depuración renal de citoquinasReducción de la depuración renal de citoquinas Acumulación de AGEsAcumulación de AGEs Factores genéticosFactores genéticos ICCICC Ateroesclerosis per seAteroesclerosis per se Infecciones no reconocidasInfecciones no reconocidasCAUSAS ADICIONALES EN HD:CAUSAS ADICIONALES EN HD: Infecciones de acceso vascularInfecciones de acceso vascular Bio-incompatibilidad de la membrana Bio-incompatibilidad de la membrana Endotoxinas de líquido contaminadoEndotoxinas de líquido contaminadoCAUSAS ADICIONALES EN DP:CAUSAS ADICIONALES EN DP: PeritonitisPeritonitis Bio-incompatibilidad de soluciones de DPBio-incompatibilidad de soluciones de DP

CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS ESTAN ELEVADAS EN IRCT Y PREDICEN LA MORTALIDAD

CAUSAS DE ELEVACIÓN DE NIVEL DE CAUSAS DE ELEVACIÓN DE NIVEL DE CITOQUINAS EN IRCTCITOQUINAS EN IRCT

FACTORES NO RELACIONADOS FACTORES NO RELACIONADOS A DIALISIS:A DIALISIS:

FACTORES GENÉTICOSFACTORES GENÉTICOS FRRFRR ICCICC COMPLICACIONES COMPLICACIONES

INFECCIOSASINFECCIOSAS CORONARIOPATÍACORONARIOPATÍA RESISTENCIA A INSULINARESISTENCIA A INSULINA INCREMENTO DE GRASA INCREMENTO DE GRASA

CORPORALCORPORAL

FACTORES RELACIONADOS A FACTORES RELACIONADOS A DIÁLISIS:DIÁLISIS:

BIOINCOMPATIBILIDADBIOINCOMPATIBILIDAD CONTAMINACIÓN DE CONTAMINACIÓN DE

LÍQUIDO DE DIÁLISISLÍQUIDO DE DIÁLISIS RETROFILTRACIÓNRETROFILTRACIÓN

REACTANTES DE FASE AGUDA EN PACIENTES EN

DIÁLISIS

Datos de laboratorio de 109 pacientes bien- y malnutridos en prediálisis

CAUSAS DE MALNUTRICIÓN EN IRCTCAUSAS DE MALNUTRICIÓN EN IRCT

Disminución de ingesta proteico-calórica (anorexia, Disminución de ingesta proteico-calórica (anorexia, hospitalizaciones frec., vaciamiento gástrico hospitalizaciones frec., vaciamiento gástrico anormal, medicaciones)anormal, medicaciones)

Comorbilidades (DM, enfer. Gastrointestinales, Comorbilidades (DM, enfer. Gastrointestinales, respuesta inflamatoria)respuesta inflamatoria)

Gasto de energia en reposoGasto de energia en reposo Dosis de diálisis inadecuadaDosis de diálisis inadecuada Membranas bioincompatiblesMembranas bioincompatibles Pérdidas de nutrientes(proteinas y/o aminoácidos) Pérdidas de nutrientes(proteinas y/o aminoácidos)

en diálisisen diálisis Trastorno metabólico y hormonal (acidosis Trastorno metabólico y hormonal (acidosis

metabólica, hiperparatiroidismo, resistencia a la metabólica, hiperparatiroidismo, resistencia a la insulina y hormona de crecimiento, hiperleptinémia) insulina y hormona de crecimiento, hiperleptinémia)

¿EXISTE ALGUNA RELACIÓN ENTRE LAS¿EXISTE ALGUNA RELACIÓN ENTRE LAS

CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS, CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS,

ATEROESCLEROSIS Y MALNUTRICIÓN?ATEROESCLEROSIS Y MALNUTRICIÓN?

IL-6 ES LA CITOQUINA PROATEROGÉNICAIL-6 ES LA CITOQUINA PROATEROGÉNICA

EN RATONES LA INFUSIÓN DE IL-6 INDUCE LA EN RATONES LA INFUSIÓN DE IL-6 INDUCE LA ATEROESCLEROSISATEROESCLEROSIS

IL-6 ALTERA LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA Y LA IL-6 ALTERA LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA Y LA FUNCIÓN ENDOTELIALFUNCIÓN ENDOTELIAL

HAY INCREMENTO DE LA EXPRECIÓN DE IL-6 EN HAY INCREMENTO DE LA EXPRECIÓN DE IL-6 EN LA FASE FIBROSA DE LA PLACA ATEROMATOSALA FASE FIBROSA DE LA PLACA ATEROMATOSA

IL-6 ES EL ESTIMULADOR PRIMARIO DE SICAM-1, IL-6 ES EL ESTIMULADOR PRIMARIO DE SICAM-1, QUE REGULA LOS PROCESOS DE ATRACCIÓN Y QUE REGULA LOS PROCESOS DE ATRACCIÓN Y MIGRACIÓN DE LOS LEUCOCITOS A TRAVÉS DE LA MIGRACIÓN DE LOS LEUCOCITOS A TRAVÉS DE LA PARED ENDOTELIALPARED ENDOTELIAL

EFECTOS DE IL-6 EN EL ESTADO NUTRICIONAL

IL-6 ACTUA SINÉRGICAMENTE CON TNF-a E IL-1 EN REGULAR EL RNAm DE ALBUMINA E INHIBIR LA SINTESIS

DE ALBUMINA

IL-6 PUEDE INHIBIR EL APETITODIRECTA- O INDIRECTAMENTE

(S-LEPTINA?)

CAUSAS DE ECV EN PACIENTES EN CAUSAS DE ECV EN PACIENTES EN DIÁLISIS (ROMPECABEZAS)DIÁLISIS (ROMPECABEZAS)

INFLAMACIÓN

ESTRESS OXIDATIVO

DISFUNCIÓNENDOTELIAL

MIELOPEROXIDASA (MPO) :MIELOPEROXIDASA (MPO) :ENLACE ENTRE EL ESTRESS OXIDATIVO, ENLACE ENTRE EL ESTRESS OXIDATIVO,

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL E INFLAMACIÓN?DISFUNCIÓN ENDOTELIAL E INFLAMACIÓN?

MPO (UNA DE MAS ABUNDANTES GLUCOPROTEINAS DEL MPO (UNA DE MAS ABUNDANTES GLUCOPROTEINAS DEL FAGOCITO) ES SECRETADA POR LOS NEUTRÓFILOS ACTIVADOS FAGOCITO) ES SECRETADA POR LOS NEUTRÓFILOS ACTIVADOS DURANTE LA DIFERENCIACIÓN MIELOIDE. PARTICIPA EN DURANTE LA DIFERENCIACIÓN MIELOIDE. PARTICIPA EN DEFENZA INMUNE DEL ORGANISMO.DEFENZA INMUNE DEL ORGANISMO.

MPO GENERA SERIE DE OXIDANTES DIFUSIBLES Y ES CAPAZ DE MPO GENERA SERIE DE OXIDANTES DIFUSIBLES Y ES CAPAZ DE INICIAR LA PEROXIDACIÓN LIPIDICA.INICIAR LA PEROXIDACIÓN LIPIDICA.

LOS OXIDANTES PRODUCIDOS POR MPO CONTRIBUYEN AL LOS OXIDANTES PRODUCIDOS POR MPO CONTRIBUYEN AL INCREMENTO DEL ESTRESS OXIDATIVO EN IRCT.INCREMENTO DEL ESTRESS OXIDATIVO EN IRCT.

EL ÓXIDO NÍTRICO (NO) MODULA LA ACTIVIDAD CATALÍTICA DE EL ÓXIDO NÍTRICO (NO) MODULA LA ACTIVIDAD CATALÍTICA DE MPO Y SIRVE COMO SUBSTRATO FISIOLÓGICO PARA MPO.MPO Y SIRVE COMO SUBSTRATO FISIOLÓGICO PARA MPO.

ROL HIPOTÉTICO DE MPO EN GÉNESIS DE ROL HIPOTÉTICO DE MPO EN GÉNESIS DE ATEROESCLEROSISATEROESCLEROSIS

ESTÍMULO INFLAMATÓRIO

OTROS FACTORES(VIT E)

SECRECIÓN DE MPO

USO DE NO COMO SUBSTRATO

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

GENERACIÓN DE OXIDANTESDIFUSIBLES E INICIODE PEROXIDACIÓN

LIPIDICA

ATEROESCLEROSIS ACELERADA

ACTIVACIÓN DE NEUTRÓFILOS

CAUSAS DE ECV EN IRCT…CAUSAS DE ECV EN IRCT…

STRESS OXIDATIVO

DISLIPIDÉMIA

ANEMIADISFUNCIÓNENDOTELIAL

RESISTENCIA A LA INSULINA INFLAMACIÓN

HOMOCISTEINA

PRODUCTOSFINALES DEGLICACIÓNAVANZADA

HIPERTENSIÓN

HVI

TABAQUISMO

FACTORES AUN

DESCONOCIDOS

CALCIFICACIONES VASCULARES

ACTIVACIÓNSIMPÁTICA

TRATAMIENTO DE SINDROME MIA

INFLAMACIÓN:

ESTATINAS (Circulation, 2001; 103:1191 – 3)IECA (J Am Coll Cardiol. 1999;34:2061 – 7)VITAMINA E (Free Radic Biol med, 2000;29:290)

STRESS OXIDATIVO

ESTATINAS (J Clin Invest. 2001;108:1429 – 37)IECA (Circulation. 2001;104:1571- 4)VITAMINA E (Atherosclerosis. 2000;150:129 – 34)

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

ESTATINAS (J Am Coll Cardiol. 2000;36:410 – 6)IECA (J Am Coll Cardiol, 1999;34:140 – 5)VITAMINA E (J Am Coll Cardiol. 2000;36:34 – 102)

INHIBICIÓN DE FN-Kb ES LA RAZON DEL BENEFICIO INHIBICIÓN DE FN-Kb ES LA RAZON DEL BENEFICIO DE ESTATINAS, IECA Y VITAMINA EDE ESTATINAS, IECA Y VITAMINA E

ESTATINAS ESTATINAS

IECAIECA

VITAMINA EVITAMINA E

La inhibición de la expresión de selectina ELa inhibición de la expresión de selectina E

por fluvastatina se relaciona a bloqueo depor fluvastatina se relaciona a bloqueo de

FN-kB FN-kB (Meroni et al Arthritis Rheum 2001)(Meroni et al Arthritis Rheum 2001)

Bloqueo de angiotensina inhibe la actividad de FN-Bloqueo de angiotensina inhibe la actividad de FN-

kB kB (Yoshiyama et al. J Mol Cell Cardiol 2001)(Yoshiyama et al. J Mol Cell Cardiol 2001)

Succinato de alfa-tocoferol inhibe la Succinato de alfa-tocoferol inhibe la

activación de FN-kB activación de FN-kB (Nakamura et al. Biofactors(Nakamura et al. Biofactors

1998)1998)

POSIBLE TRATAMIENTO DEL SINDROME MIA:POSIBLE TRATAMIENTO DEL SINDROME MIA:

RosiglitazonaRosiglitazona Talidomida y otros bloqueadores de TNFaTalidomida y otros bloqueadores de TNFa Modificación nutricional:Modificación nutricional:

- soya- soya Bloqueadores de los receptores de IL-1 e IL-6Bloqueadores de los receptores de IL-1 e IL-6 HD diariaHD diaria Eradicación de infecciones persistentes:Eradicación de infecciones persistentes:

- Chlamidia Pneumoniae- Chlamidia Pneumoniae

- Helicobacter Pilori- Helicobacter Pilori

M U C H A S M U C H A S G R A C I A SG R A C I A S