Temario de Sntesis OrgnicaTEMA1.ELMETODODELADESCONEXION Conceptodeanlisisretrosinttico:sintnyequivalentesinttico.Desconexiones deungrupoCX.Sntesisdeteresycompuestosrelacionados. TEMA2.DESCONEXIONESDEDOSGRUPOSCX Compuestos 1,1difuncionalizados: acetales y ahidroxicidos. Compuestos 1,2 difuncionalizados: alcoholes y compuestos carbonlicos. Compuestos 1,3 difuncionalizados.Sintonesconinversindepolaridad.Quimioselectividad. TEMA3.SINTESISDEAMINAS Aminasprimarias:Quimioselectividad.ReactivosparaelsintnNH2 TEMA4.GRUPOSPROTECTORES DesconexionesdeungrupoCC.Sntesisdealcoholes.Reactivosparalossintones de tipo carbanin. Desconexiones 1,1 CC: sntesis de aldehdos y cetonas. Desconexiones1,2CC:sntesisdealcoholesydecompuestoscarbonlicos. TEMA5.ESTEREOSELECTIVIDAD:REACCIONESESTEREOESPECIFICAS Reaccionesestereoselectivas.Controlenlasreaccionesestereoselectivas TEMA6.SINTESISDECOMPUESTOSCARBONILICOS:DESCONEXIONES1,1 CC Desconexiones1,2:alquilacindeenolesyenolatos.Desconexiones1,3:adiciones deMichael.RegioselectividadenlasreaccionesdeadicindeMichael. TEMA7.SINTESISDEALQUENOSPORELIMICACIONDEALCOHOLESY DERIVADOS LareaccindeWittig.EstereoselectividadenlareaccindeWittig.Utilizacinde acetilenos en la sntesis de compuestos olefnicos. La reaccin de Diels Alder. Estereoespecificidad, estereoselectividad y regioselectividad en la reaccin de DielsAlder.

TEMA8.COMPUESTOS1,3DIFUNCIONALIZADOSYCOMPUESTOS CARBONILICOS, INSATURADOS Controlenlascondensacionescarbonlicas. TEMA9.COMPUESTOS1,5DIFUNCIONALIZADOS ReaccindeadicindeMichaelyreaccindeanelacindeRobinson.Utilizacinde enaminasenlareaccindecondensacindeMichael.Sntesisdeanillosdeseis miembrosmediantelasreaccionesdeanelacindeRobinsonyDielsAlder.Sntesis de anillos de seis miembros mediante la reduccin de compuestos aromticos: reduccindeBirch. TEMA10.ELEMPLEODENITROCOMPUESTOSENSINTESIS Acidez.Alquilacindenitrocompuestos TEMA11.COMPUESTOS1,2DIFUNCIONALIZADOS Mtodosqueempleanequivalentesdeaninacilo.Condensacinbenzonica. Compuestos1,2difuncionalizadosapartirdealquenos.aFuncionalizacinde compuestoscarbonlicos.Reaccionesradicalarias.ConceptodeAGF(adicinde grupofuncional). TEMA12.COMPUESTOS1,4DIFUNCIONALIZADOS Empleodesintoneselectroflicosnonaturales.Empleodesintonesnucleoflicosno naturales.Sntesisdecompuestos1,4difuncionalizadosmediantelautilizacinde la AGF. Sntesis de compuestos 1,2 y 1,4difuncionalizados mediante reconexiones. TEMA11.COMPUESTOS1,6DIFUNCIONALIZADOS EmpleodelareaccindeBaeyerVilliger.

Sntesis Orgnica

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Tema 1.- El mtodo de la desconexin. Concepto de anlisis retrosinttico. Sintn y equivalente sinttico. Desconexiones de un grupo C-X. Sntesis de steres y amidas. Sntesis de teres y compuestos relacionados. El mtodo de la desconexin. Concepto de anlisis retrosinttico. El problema de la sntesis qumica de molculas orgnicas se resuelve mediante el denominado anlisis retrosinttico. Esta metodologa permite la propuesta de rutas sintticas para una molcula objetivo mediante la desconexin de enlaces. La molcula objetivo se desconecta a molculas ms simples, que a su vez se desconectan a otras molculas y as sucesivamente hasta llegar a compuestos comerciales o fcilmente accesibles. Sintn y equivalente sinttico Cada etapa de desconexin se basa en una reaccin formalmente supone la ruptura de un enlace para dar lugar a dos denominados sintones. Por ejemplo, el cloruro de t-butilo desconectar en el enlace C-Cl para generar un sintn catinico (el t-butilo) y un sintn aninico (el ion cloruro).

qumica y fragmentos se puede carbocatin

Desconexin del cloruro de t-butilo Cl sintn catinico

Cl sintn aninico

En la desconexin del cloruro de t-butilo surgen dos sintones que tienen existencia real. El carbocatin t-butilo es una especie que se puede generar a partir de diversas fuentes, aunque su tiempo de vida media sea pequeo. El in cloruro es el componente aninico de las sales denominadas cloruros o el anin que se forma cuando se disuelve en agua el cloruro de hidrgeno (HCl). La etapa contraria a la desconexin es la propia reaccin. Una vez desconectada la estructura y analizados los sintones se tienen que proponer los correspondientes equivalentes sintticos, es decir los reactivos que harn el papel de los sintones en la reaccin. El carbocatin t-butilo es un sintn que tiene una existencia real pero no se encuentran fcilmente accesibles sales que contengan este catin porque es muy inestable. Todo lo contrario ocurre con el sintn cloruro. Su gran estabilidad hace que existan un gran nmero de sales que lo contienen. El reactivo para el sintn cloruro puede ser el HCl que liberar en disolucin acuosa Cl-, o NaCl que se disolver para dar iones Na + y Cl-. El reactivo para el carbocatin t-butilo no es tan evidente y depender de la reaccin que se elija para la obtencin del cloruro de t-butilo.

Tema 1

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Por ejemplo, basndonos en la desconexin propuesta anteriormente se podra proponer una sntesis del cloruro de t-butilo mediante la reaccin de tipo SN1 entre el t-butanol y el HCl. OH + HCl Cl + H 2O

En estas condiciones el HCl protona al alcohol, que pierde H2O formando el carbocatin t-butilo. A continuacin, El in cloruro ataca al carbocatin dando lugar al cloruro de t-butilo.

Mecanismo de la reaccin 1. Protonacin del alcohol OH + HCl rpida H O H 2. Prdida de agua y formacin del carbocatin terciario H lenta O O + H H H 3. Ataque nucleoflico del in cloruro al carbocatin rpida + Cl Cl + Cl

La sntesis del cloruro de t-butilo se habra podido efectuar tambin empleando como material de partida 2-metilpropeno: Sntesis alternativa del cloruro de t-butilo

+ HCl

Cl

En este caso, la reaccin que permite la obtencin del cloruro de t-butilo es una adicin electroflica al doble enlace. El reactivo que genera el carbocatin t-butilo es el 2-metilpropeno. La fuente del in cloruro es HCl, la misma que en la sntesis del cloruro de t-butilo a partir de t-butanol.

Sntesis Orgnica

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Mecanismo de la reaccin 1. Formacin del carbocatin por protonacin del doble enlace lenta + HCl H + Cl

2. Ataque nucleoflico del in cloruro al carbocatin H + rpida H Cl

t-butilo

Cl

Por tanto, un compuesto de estructura tan simple como el cloruro de tbutilo se puede obtener mediante dos sntesis diferentes, tanto por lo que hace al sustrato carbonado (t-butanol o 2-metilpropeno) como al tipo de mecanismo que interviene en el proceso (S N1 o adicin electroflica a doble enlace). La molcula objetivo, por ejemplo el cloruro de t-butilo, marca los reactivos y por tanto el tipo de mecanismo que participar en el proceso de sntesis. La sntesis del cloruro de t-butilo a partir del t-butanol es un proceso de sustitucin formal de OH por Cl. En la primera sntesis propuesta el cloruro de t-butilo se obtiene mediante un proceso de tipo SN1. Se habra podido obtener el cloruro de t-butilo mediante un proceso de tipo SN2?. Para que cualquier tipo de sustitucin nucleoflica funcione, ya sea mediante un mecanismo SN1 o mediante un mecanismo SN2, el sustrato debe contener un buen grupo saliente. En medio cido el t-butanol se protona y el grupo OH, mal grupo saliente por que se debera eliminar como OH- que es una base fuerte, se transforma en un buen grupo saliente H O. Si se desea efectuar una reaccin SN2 sobre un alcohol 2 hay que activarlo previamente hacia el proceso de sustitucin, bien mediante protonacin o bien mediante esterificacin con cloruro de p-toluensulfonilo (cloruro de tosilo) o cloruro de metanosulfonilo (cloruro de mesilo). A continuacin, se indican las reacciones de conversin de alcoholes en los correspondientes tosilatos y mesilatos:

Tema 1

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(piridina) O R OH + Cl S O cloruro de tosilo CH3 N O R O S O tosilato del alcohol CH3 + N Cl H cloruro de piridinio

(piridina) O R OH + Cl S CH3 O cloruro de mesilo N O R O S CH3 O mesilato del alcohol + N H cloruro de piridinio Cl

Una vez convertido el alcohol en un tosilato o mesilato se puede proceder a efectuar la reaccin de sustitucin SN2. En este tipo de sustratos el grupo hidroxilo se puede desplazar fcilmente en forma de anin tosilato o anin mesilato. Estos aniones son muy poco bsicos y por tanto excelentes grupos salientes.O Nuc R O S O CH3 SN2 Nuc R + O O S O anin tosilato (buen grupo saliente) O Nuc R O S CH3 O O Nuc R + O S CH3 O anin mesilato (buen grupo saliente) CH3

SN2

La principal diferencia entre el cloruro de tosilo y el cloruro de mesilo es su tamao. El cloruro de tosilo es mucho ms voluminoso que el cloruro de mesilo y por tanto no es adecuado para la esterificacin de hidroxilos estricamente impedidos. Por ello, si se decidiese la activacin del grupo hidroxilo del tbutanol hacia el proceso de sustitucin SN2 habra que proceder a su mesilacin. Admitiendo que la reaccin de mesilacin del t-butanol funcionase el siguiente paso en la obtencin del cloruro de t-butilo, mediante una reaccin SN2, sera la reaccin con el nuclefilo, por ejemplo con cloruro introducido como NaCl. La reaccin se podra efectuar en dimetilformamida (DMF) que es un disolvente polar aprtico, ideal para llevar a cabo reacciones SN2 que

Sntesis Orgnica

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empleen sales como fuente de la especie nucleoflica. Sin embargo, la reaccin est condenada al fracaso porque los procesos SN2 no tienen lugar sobre sustratos terciarios.

Hipottico esquema de sntesis del cloruro de t-butilo mediante un proceso SN2 1. Formacin del mesilato

OH

+

MsCl

N

OMs

+

N H

Cl

2. La reaccin S N2 no funciona sobre un sustrato terciario ! DMF OMs + NaCl Cl + NaOMs

Con este ejemplo acabado de comentar se quiere poner de manifiesto que siendo importante el proceso de desconexin, no lo es menos el proceso contrario: la propuesta de una adecuada ruta sinttica.

Tema 1

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Desconexiones de un grupo C-X. Sntesis de steres y amidas La desconexin de un ster o una amida se efecta en el enlace entre el grupo carbonilo y el heterotomo.

Desconexiones de steres y amidas O R OR ster R catin acilo O OR

O R NR2 R

O NR2

amida

catin acilo

Como consecuencia de la desconexin surge un sintn catinico, denominado catin acilo, que no tiene existencia real. Su equivalente sinttico es el correspondiente cloruro de cido o anhdrido de cido.

sintn O R R

equivalente sinttico O Cl R O O O R

cloruro de cido

anhidrido

De hecho, si se emplean los cloruros de cido o los anhidridos en los procesos de esterificacin o amidacin, no hace falta emplear como equivalentes sintticos de los sintones aninicos los propios aniones que surgen de la desconexin. En estos casos los equivalentes sintticos son el alcohol o la amina correspondiente

Sntesis Orgnica

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sintn OR NR2

equivalente sinttico ROH (alcohol) R2NH (amina)

Por ejemplo, para el ster que se indica a continuacin, el p-nitrobenzoato de etilo, la retrosntesis sera:Retrosntesis del p-nitrobenzoato de etilo O OCH2CH3 O2N O2N O OCH2CH3

La retrosntesis conduce a dos sintones para los que hay que buscar los correspondientes equivalentes sintticos: para el sintn catinico el equivalente sinttico podra ser el cloruro del cido p-nitrobenzoico y para el sintn aninico el equivalente sinttico puede ser el propio etanol. La sntesis se efectuara mediante reaccin entre el cloruro del cido pnitrobenzoico y el etanol. Este tipo de esterificaciones se efectan en presencia de una cantidad estequiomtrica de piridina para neutralizar el HCl que se genera en el proceso. SntesisO Cl + O 2N CH3CH2OH O2N N O OCH2CH3 + N H Cl

El mecanismo de la esterificacin con cloruros de cido y alcoholes en presencia de piridina se inicia con el ataque nucleoflico del alcohol al cloruro de cido. Esta primera reaccin forma un intermedio que expulsa al in cloruro dando lugar al ster protonado, que reacciona con el anin cloruro para dar lugar al ster neutro y a HCl. La piridina presente en el medio de reaccin es una base relativamente fuerte y va reaccionando con el HCl (cido fuerte) a medida que ste se va formando. Esta reaccin cido-base forma cloruro de

Tema 1

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piridinio y como el proceso es irreversible decanta todos los equilibrios anteriores hacia los productos finales.

Mecanismo de la reaccin de esterificacin 1. Ataque nucleoflico del etanol al grupo carbonilo del cloruro de cido O Cl O2N O OCH2CH3 H O2N OCH2CH3 Cl H

2. Expulsin del in cloruro y formacin del ster protonado O O O2N OCH2CH3 Cl H O2N OCH2CH3 H +

Cl

3. Reaccin cido-base O OCH2CH3 H + O2N O OCH2CH3 Cl O2N + H Cl

4. Reaccin cido-base irreversible entre el HCl y la piridina

+ N piridina (base fuerte)

H Cl N H cloruro de piridinio

+

Cl

cloruro de hidrgeno (cido fuerte)

anin cloruro

Los cloruros de cido se obtienen mediante la reaccin de los cidos carboxlicos con cloruro de tionilo (SOCl2). A continuacin se da el mecanismo de formacin de los cloruros de cido.

Sntesis Orgnica

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Mecanismo de formacin de cloruros de cido con SOCl2

O C R O H

O Cl S Cl O R C O H

O S Cl R Cl Cl O S + O H Cl

O C O H

O S Cl

clorosulfito de acilo protonado

O R Cl C O H

O S Cl R

O C Cl cloruro de cido

HCl + O S O

Sntesis de teres y compuestos relacionados La desconexin de los teres se efecta en alguno de los dos enlaces CO: Desconexin de un ter R O ter Como resultado de la desconexin surge un sintn aninico, el anin alcxido y un sintn catinico, un carbocatin. El equivalente sinttico del anin alcxido es el propio anin, que se genera por reaccin del alcohol con una base adecuada. El equivalente sinttico del carbocatin es un sustrato carbonado que contenga un buen grupo saliente (un tosilato, un mesilato o un haluro de alquilo). sintn RO R R R O R

equivalente sinttico ROH (alcohol) , base RX (X=OTs, OMs, Cl, Br, I)

Por ejemplo para el ter que se indica a continuacin, el butil propil ter, la retrosntesis sera:

Tema 1

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Retrosntesis del butil propil ter O butil propil ter O

La sntesis se efectuara a partir del alcohol n-butlico, mediante ionizacin al in n-butxido, seguida de reaccin con el tosilato (o mesilato) de propilo o con un haluro de propilo. El mecanismo de la reaccin de formacin del ter tendra lugar bajo un proceso SN2. La ionizacin de los alcoholes en las reacciones de eterificacin se lleva a cabo, usualmente, con NaH (hidruro sdico). Con esta base se genera hidrgeno y por tanto la reaccin de ionizacin es irreversible de manera que el alcohol, con un equivalente de NaH, se convierte completamente en su base conjugada, el in alcxido. Despus de la generacin del alcxido se aade el reactivo electroflico para que tenga lugar la reaccin S N2: Sntesis del butil propil ter:1 etapa: ionizacin del alcohol OH n-butanol + NaH THF O Na

+ H2

n-butxido sdico

2 etapa: reaccin S N2 O Na Br bromuro de propilo O butil propil ter + NaBr

La retrosntesis del butil propil ter tambin se puede efectuar desconectando el otro enlace C-O. Esta va de desconexin conduce al anin n-propxido y el catin n-butilo. Retrosntesis alternativa del butil propil ter O O

La sntesis del butil propil ter basada en la desconexin anterior sera la siguiente:

Sntesis Orgnica

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1 etapa: ionizacin del alcohol THF OH + NaH n-propanol O Na + H2

2 etapa: reaccin S N 2 O Na Br bromuro de butilo O butil propil ter + NaBr

La desconexin alternativa de los enlaces C-O en un ter no siempre es adecuada. Por ejemplo, supongamos la sntesis del metil fenil ter. Las dos desconexiones alternativas de cada uno de los enlaces C-O se indican a continuacin: Retrosntesis del fenil metil ter: desconexin 1 O CH3 O CH3

fenil metil ter

ion fenxido

desconexin 2 O CH3

OCH3 ion metxido

fenil metil ter

Sntesis del fenil metil ter basada en la desconexin 1: La sntesis segn la desconexin 1 no ofrece ninguna dificultad. Se efectuara mediante ionizacin del fenol, seguida de reaccin SN2 del in fenxido sobre un equivalente sinttico del catin metilo, por ejemplo el yoduro de metilo (CH3I). Como los fenoles son mucho ms cidos que los alcoholes se pueden ionizar de manera cuantitativa con bases ms dbiles que el NaH, como el KOH:

Tema 1

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1 etapa: ionizacin del fenol OH + KOH fenol 2 etapa: reaccin S N2 O K + H3C I O CH3 fenxido de potasio MeOH O K + H 2O

+ KI

yoduro de metilo

fenil metil ter

Sntesis del fenil metil ter basada en la desconexin 2 La desconexin 2 no es una desconexin adecuada porque la sntesis basada en esta desconexin no funciona. El problema de la desconexin 2 es el sintn catinico para el que no se encuentra un equivalente sinttico adecuado. Se podra pensar en un haluro de fenilo, por ejemplo el bromuro de fenilo, como equivalente sinttico para el sintn catinico de la desconexin 2. Sin embargo la reaccin SN2 entre el anin metxido y el bromuro de fenilo no tiene lugar porque el grupo saliente est enlazado a un carbono con hibridacin sp2 y las reacciones S N2 slo funcionan sobre carbonos con hibridacin sp3. 1 etapa: ionizacin del metanol THF CH3 OH metanol + NaH CH3 O Na + H2

2 etapa: la reaccin S N2 entre el metxido y el bromuro de fenilo no funciona Br CH3 O Na + no hay reaccin

En algunos compuestos aromticos se pueden efectuar reacciones de sustitucin nucleoflica si el anillo aromtico contiene grupos fuertemente electrn-atrayentes situados en posiciones orto o para con respecto al grupo saliente. Por ejemplo, el 2,4-dinitrobromobenceno puede reaccionar con metxido sdico para dar lugar al correspondiente aril metil ter.

Sntesis Orgnica

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Ejemplo de reaccin de sustitucin nucleoflica en un anillo aromtico NO2 Br CH3 O Na + NO2 2,4-dinitrobromobenceno SNuAr CH3 O + NaBr NO2 NO2

En este caso la sustitucin del bromuro por el metxido no tiene lugar segn el mecanismo SN2 sino a travs de un mecanismo de sustitucin nucleoflica aromtica (S NuAr). Este mecanismo consta de dos etapas. La primera es una etapa lenta, en la que el nuclefilo, en este caso el in metxido, ataca al carbono que soporta el grupo saliente. A diferencia de lo que ocurre en una reaccin SN2, en una SNuAr no se produce la expulsin concomitante del grupo saliente con el ataque del nuclefilo. El ataque del nuclefilo destruye, momentneamente, la aromaticidad del anillo colocando una carga negativa que puede estabilizarse por deslocalizacin electrnica. Los grupos nitro, fuertemente electrn-atrayentes situados en posiciones orto y para, ayudan a la deslocalizacin de la carga negativa y contribuyen a la estabilizacin del intermedio de la reaccin. En la segunda etapa del proceso se expulsa el in bromuro y se recupera la aromaticidad del anillo. Mecanismo de la reaccin de Sustitucin Nuclefilica Aromtica1. Ataque nucleoflico del metxido al anillo aromtico CH 3O Br NO2 lenta NO2 NO2 NO2 O N O CH3O Br CH3O O Br O N O etc CH3O Br NO2

O N

2. Expulsin de bromuro y recuperacin de la aromaticidad CH3O Br NO2 rpida OCH3 NO2 + NO2 Br

NO2

En ausencia de los grupos nitro (caso del bromuro de fenilo) la carga negativa que se genera en el ataque del in metxido no puede estabilizarse adecuadamente y la reaccin no funciona.

Sntesis Orgnica

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Tema 2.- Desconexiones de dos grupos C-X. Compuestos 1,1difuncionalizados: acetales y -hidroxicidos (concepto de IGF). Compuestos 1,2-difuncionalizados: alcoholes y compuestos carbonlicos. Compuestos 1,3difuncionalizados. Sintones con inversin de polaridad. Quimioselectividad. Compuestos 1,1-difuncionalizados: acetales y -hidroxicidos Los acetales son compuestos que se caracterizan por poseer cuatro enlaces C-O, lo que podra llevar, en primera instancia, a efectuar una desconexin de los acetales como si fuesen una clase particular de teres. Sin embargo, los acetales tambin se caracterizan por la presencia de un tomo de carbono unido simultneamente a dos tomos de oxgeno. Este tomo de carbono se denomina carbono acetlico y es la gua adecuada para efectuar una desconexin correcta de los acetales. Por tanto, para el anlisis de los acetales se debe localizar en primer lugar el carbono acetlico y proceder a la desconexin tal y como se indica a continuacin: Desconexin de un acetal carbono acetlico R C R acetal OR R aldehdo o cetona OR R C O H OR alcohol H OR

La desconexin de un acetal lleva a un compuesto carbonlico (un aldehdo o una cetona) y a dos molculas de un alcohol. A este tipo de desconexin se le conoce como desconexin 1,1-difuncionalizada porque los dos enlaces C-O se desconectan en el mismo tomo de carbono. Los acetales se obtienen por reaccin del correspondiente compuesto carbonlico con un exceso del alcohol en presencia de un catalizador cido (AH). El primer paso del mecanismo de acetalizacin es una adicin nucleoflica del alcohol al grupo carbonilo. Esta adicin est catalizada por cidos. El catalizador cido protona al grupo carbonilo y el alcohol, que es un nuclefilo dbil, ataca al grupo carbonilo que se encuentra activado por el efecto de la protonacin. La prdida de un protn del intermedio cargado positivamente origina un hemiacetal. Como se puede apreciar en el mecanismo que se da a continuacin no hay consumo neto de cido (A-H) en el proceso de formacin del hemiacetal.

Tema 2

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Mecanismo de formacin de acetales 1. Conversin del compuesto carbonlico en un hemiacetal H R O C R H A O C O C H + A

R

R

R

R

H A O C R H H O C R R O R + A R O C

H H R + HO R R O C

H O R R + A

R

H

O C R

O R + R H A

hemiacetal

Por lo general los hemiacetales son compuestos termodinmicamente inestables y, en presencia de un exceso del alcohol continan reaccionando hasta convertirse en acetales. Este proceso se inicia con la protonacin del hemiacetal, lo que genera un intermedio que fcilmente pierde agua formando un catin estabilizado por resonancia. El ataque nucleoflico del alcohol al catin seguida de desprotonacin conducen al acetal. Como se puede apreciar, en los equilibrios de conversin del hemiacetal en acetal tampoco hay consumo neto de cido (A-H).

Sntesis Orgnica

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Mecanismo de la formacin de acetales 2. Conversin del hemiacetal en acetal H H O R C R O R + A H R H O C R O R + A

hemiacetal H H O C R R O R + AR O C R R R O C R R

+

H2O + A

catin estabilizado por resonancia H R O A + C R H R O C R R O R + A R O O R + H A R + R O H R R O C R O R + A

C R R acetal

La reaccin de acetalizacin es una reaccin de equilibrio. Los productos de la reaccin son el acetal y agua. Para desplazar el equilibrio hacia la derecha y conseguir un rendimiento elevado de acetal se puede emplear un gran exceso de alguno de los reactivos (el compuesto carbonlico o el alcohol) o bien eliminar uno de los productos de la reaccin (por ejemplo el agua) a medida que se va generando.

Tema 2

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A continuacin se indica una retrosntesis para el dimetilacetal del fenilacetaldehdo. Retrosntesis del dimetilacetal del fenilacetaldehdo OCH3 OCH3 HOCH3 1,1-diX O fenilacetaldehido H + HOCH3 metanol

La sntesis se puede efectuar mediante la reaccin del aldehdo en MeOH en presencia de un catalizador cido. El MeOH es el reactivo y tambin el disolvente del proceso. La reaccin de acetalizacin es un proceso de equilibrio y el empleo de un gran exceso de uno de los reactivos (MeOH) provoca el desplazamiento de los equilibrios hacia los productos, con lo que el rendimiento del proceso aumenta notablemente. Como catalizador cido para este tipo de procesos se suele emplear el cido p-toluensulfnico, abreviado como TsOH, porque es un cido fuerte no nucleoflico: la base conjugada, el anin ptoluensulfonato no es nucleoflico por tener la carga negativa muy deslocalizada entre los tomos de oxgeno. El proceso de sntesis se puede indicar de la siguiente forma: Sntesis del dimetilacetal del fenilacetaldehdo H O OCH3 OCH3 + H 2O

CH3OH TsOH (cat.)

O TsOH = CH3 S O H cido p-toluensulfnico O

Al escribir el MeOH encima de la flecha que simboliza la reaccin se est indicando que el MeOH es, no slo el reactivo, sino tambin disolvente del proceso.

Sntesis Orgnica

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Cianohidrinas y -hidroxicidos Otro tipo de compuestos 1,1-difuncionalizados son las denominadas cianohidrinas. Estos compuestos tambin se caracterizan, al igual que los acetales, por presentar dos hetereotomos unidos al mismo tomo de carbono. Su desconexin es incluso ms simple que la de los acetales pues slo hay que desconectar el enlace C-CN, lo que conduce a un sintn catinico y al anin cianuro: Desconexin de una cianohidrina HO R CN R R HO C N R cianohidrina

El equivalente sinttico del anin cianuro es el propio anin. El equivalente sinttico del sintn catinico es el correspondiente aldehdo o cetona. sintn HO R R C N R equivalente sinttico O R C N

Por ejemplo, el anlisis de la cianohidrina de la ciclohexanona lleva al in cianuro y a un sintn catinico, cuyo equivalente sinttico es la ciclohexanona: Retrosntesis de la cianohidrina de la ciclohexanona OH CN OH CN

Tema 2

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La sntesis se lleva cabo haciendo reaccionar la ciclohexanona con HCN, que se genera in situ mediante la adicin de HCl o H2SO4 a una mezcla que contiene el compuesto carbonlico y el cianuro sdico o potsico. Sntesis O + KCN H2SO4 H2O OH CN

El mecanismo de la reaccin de cianacin implica la activacin del grupo carbonilo mediante su protonacin, seguida de ataque nucleoflico del in cianuro al grupo carbonilo protonado. El equilibrio favorece la formacin de la cianohidrina en los aldehdos y en la mayora de las cetonas alifticas. Mecanismo de la formacin de cianohidrinas O + HCN O H C N

O H C N

OH CN

Los -hidroxicidos son tambin otro tipo de compuestos 1,1difuncionalizados. Su desconexin conduce al mismo sintn catinico anterior y a un sintn nucleoflico, cuyo equivalente sinttico es el in cianuro. Desconexin de un -hidroxicido O HO OH R R R R -hidroxicido HO C OH O

Sntesis Orgnica

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sintn HO R O C OH R

equivalente sinttico O R R

C N

Por ejemplo, el anlisis del cido -hidroxiciclohexanocarboxlico lleva a dos sintones cuyos equivalentes sintticos son la ciclohexanona y el in cianuro. Retrosntesis del cido -hidroxiciclohexanocarboxlico OH COOH OH C OH O

Sntesis La sntesis del -hidroxicido se efecta en dos pasos. En el primero se obtiene la cianohidrina, y en el segundo se hidroliza el grupo nitrilo de la cianohidrina por reaccin con agua en medio cido.O + KCN H 2SO 4 H2O cianohidrina OH CN H2O H+ OH COOH -hidroxicido

La reaccin ajustada para la conversin de un nitrilo en un cido carboxlico es la siguiente: O R C N + 2 H2O + A H R OH + NH4+A-

El mecanismo del proceso de hidrlisis se da a continuacin:

Tema 2

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Mecanismo de la hidrlisis cida de nitrilos R C N + H A H N R C N H O R H O H H H N R H O H H O H + NH3 R H O H H R O H H H N O H R O H H H N O H R O H O H + NH 3 R O R C N H + H N H A H

H H

O R

O O H + NH4

La hidrlisis del grupo nitrilo tambin se puede efectuar en medio bsico, usualmente mediante calentamiento del nitrilo a reflujo en etanol acuoso en presencia de KOH o de NaOH. La reaccin ajustada para la hidrlisis bsica de nitrilos se indica a continuacin: + 2 H2O KOH

R C N

+ RCOO NH4 (carboxilato amnico) (1)

Si lo que se desea es el cido carboxlico se lleva a cabo una acidificacin de la mezcla bsica de reaccin:

+ + HCl RCOO NH4 (carboxilato amnico)

RCOOH +

+ NH4 Cl (2)

(cido carboxlico)

Como se puede apreciar en la reaccin ajustada (1), el proceso de hidrlisis bsica de nitrilos no implica consumo neto de base. Sin embargo, la especie que provoca los ataques nucleoflicos no es el agua sino el anin hidrxido, tal y como se pone de manifiesto en el siguiente mecanismo:

Sntesis Orgnica

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Mecanismo de la hidrlisis bsica de nitrilos N R C N H O K K O H + H O H H N R H O + KOH R K H O

N R H N R H O H R O

H H O K K O H H + H O R

N O O H H

K

H N H R O

H O H H + KOH

N

H R

H N O O H O O O H H + N H H R O H + H N H H cido dbil H R O O H H + N H H

R

base fuerte

Tema 2

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Compuestos 1,2-difuncionalizados: alcoholes Los alcoholes 1,2-difuncionalizados presentan, en la posicin relativa 2 con respecto al grupo hidroxilo, un heterotomo o funcin. Su anlisis se indica a continuacin. Desconexin de un alcohol 1,2-difuncionalizado X2

1

1,2-diX OH X2

1

OH

El equivalente sinttico del sintn catinico es un epxido:

sintn OH

equivalente sinttico O epxido

Por ejemplo, el hidroxiter que se indica a continuacin se puede desconectar a un sintn aninico (un alcxido) y a un sintn catinico del siguiente modo: Retrosntesis de un hidroxiter 1,2-difuncionalizado OH O 1,2-diX OH O

El equivalente sinttico del sintn aninico es el propio anin propxido. El equivalente sinttico del sintn catinico tiene que ser un compuesto oxirnico.

sintn O H

equivalente sinttico O epxido

Sntesis Orgnica

11

La sntesis se puede llevara acabo del siguiente modo: En primer lugar el propanol, disuelto en tetrahidrofurano seco (THF), se convierte en su base conjugada por reaccin con hidruro sdico (NaH). Cuando cesa el desprendimiento de hidrgeno se aade el epxido a la disolucin que contiene el anin alcxido para que tenga lugar la reaccin SN2. Despus de un periodo de tiempo adecuado, se aade una disolucin acuosa ligeramente cida para que se produzca la neutralizacin de todas las bases presentes en la mezcla de reaccin: 1 etapa: ionizacin del alcohol OH n-propanol + NaH THF O Na n-propxido sdico + H2

2 etapa: ataque SN2 regioselectivo del anin alcxido al epxido O O O Na

O Na

3 etapa: hidrlisis cida de la mezcla de reaccin O O Na + H3O O O H + Na + H 2O

La etapa clave del proceso es la segunda. En esta etapa se produce el ataque nucleoflico del anin sobre el anillo oxirnico. Esta reaccin sigue un mecanismo SN2 y en consecuencia el nuclefilo atacar al anillo epoxdico en el carbono que presente un menor impedimento estrico. El ataque del nuclefilo es regioselectivo porque el reactivo ataca preferentemente una regin o zona del sustrato. La tercera etapa del proceso implica una hidrlisis cida de la mezcla de reaccin. Como lo que se quiere obtener es el alcohol, se aade a la mezcla bsica de reaccin una disolucin acuosa ligeramente cida. De este modo se neutralizan todas las bases, incluido el alcxido que se ha generado en el proceso de apertura del anillo oxirnico. Desde el punto de vista experimental siempre hay que efectuar esta etapa aunque a menudo no se indique en la propuesta sinttica.

Tema 2

12

Compuestos 1,2-difuncionalizados: compuestos carbonlicos Los compuestos carbonlicos 1,2-difuncionalizados se desconectan del modo que se indica a continuacin:

Desconexin de un compuesto carbonlico 1,2-difuncionalizado O X2 1

1,2-diX R X2

O1

R

La desconexin anterior genera un sintn catinico que presenta una polaridad positiva en el carbono respecto al grupo carbonilo (carbono 2). Para que la polaridad del carbono C-2 sea positiva se necesita un reactivo que contenga un grupo electronegativo enlazado a este carbono. Adems, el grupo electrn-atrayente tiene que ser un buen grupo saliente. Estas condiciones las cumplen los compuestos -halocarbonlicos. El equivalente sinttico de estos sintones catinicos se indica a continuacin.

sintn O

equivalente sinttico O Br R2

2

1

1

R

compuesto -halocarbonlico

En el siguiente ejemplo se analiza un compuesto carbonlico 1,2difuncionalizado: RetrosntesisRetrosntesis de un compuesto carbonlico 1,2-dfuncionalizado O H N 1,2-diX O CH2 H N

Los equivalentes sintticos de los dos sintones que surgen de la desconexin son los siguientes:

Sntesis Orgnica

13

sintn O CH2

equivalente sinttico O Br

H N

H2N

Por tanto, la sntesis se efectuara mediante la reaccin entre la bromoacetofenona y la anilina: SntesisO Br H2N SN 2 O H N H

+

Br

-bromoacetofenona O H N H

anilina O + Br H N + HBr

Las -halogenocetonas se preparan por reaccin de las cetonas con bromo molecular en medio cido. Por ejemplo, la -bromoacetofenona se puede obtener por reaccin de la acetofenona con bromo en cido actico. El mecanismo de la halogenacin en medio cido se inicia con la enolizacin de la cetona.

Tema 2

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Paso 1: enolizacinOH CH3 + AcOH CH2 H + AcO

O

OH CH2 H + AcO

OH CH2 + AcOH

enol

El segundo paso del proceso consiste en el ataque nucleoflico del enol a la molcula de halgeno, lo que origina en ltima instancia la -bromocetona Paso 2: halogenacin del enol OH CH2 enol Br Br OH CH2 Br + Br

O H CH2Br + Br

O CH2Br + H Br

-bromoacetofenona La reaccin de halogenacin de la cetona anterior es sintticamente til porque la cetona slo puede enolizarse en una direccin y en consecuencia slo se obtiene una -bromocetona. En general, esta reaccin de halogenacin es adecuada para cetonas simtricas y para cetonas que slo pueden enolizarse en una direccin. A continuacin se indican algunas cetonas adecuadas para el proceso de halogenacin, as como el correspondiente producto de la reaccin.

Sntesis Orgnica

15

O R R Br2, AcOH R

O R Br

O R Br2, AcOH

O R Br

O R

O Br2, AcOH Br R

A diferencia de las cetonas, los aldehdos no suelen dar buenos rendimientos en los productos de -halogenacin porque se oxidan con facilidad a cidos carboxlicos. O R H + X2 + H 2O R O OH + 2 H X

aldehdo

cido carboxlico

Los cidos carboxlicos se pueden halogenar en la posicin , y por tanto se pueden convertir en -bromocidos o -clorocidos, mediante reaccin con fsforo rojo y bromo (o cloro). Esta reaccin se conoce con el nombre de reaccin de halogenacin de Hell-Volhard-Zelinsky y consiste en tratar el cido carboxlico con una mezcla de fsforo rojo y bromo (o cloro), lo que genera un bromuro de -bromoacilo (o cloruro de -cloroacilo), seguida de hidrlisis al -bromocido (o -clorocido).

Mtodo para la halogenacin de cidos carboxlicos O RCH2 C OH Br cido carboxlico bromuro de -bromoacilo P, Br2 RCH O C Br H2O RCH Br cido 2-bromocarboxlico O C OH

Tema 2

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El mecanismo que explica la formacin del bromuro de -bromoacilo es el siguiente: La mezcla de fsforo y bromo contiene algo de tribromuro de fsforo que convierte al cido carboxlico en el correspondiente bromuro de cido P + 3/2 Br2 PBr3

O RCH2 C OH PBr3 RCH2

O C Br

cido carboxlico

bromuro de cido

Los cidos, al contrario que los aldehdos y las cetonas, tienen muy poca tendencia a enolizarse, sin embargo los bromuros de cido (o los cloruros de cido) se enolizan con cierta facilidad, de manera que la forma enlica del bromuro de cido ataca al halgeno dando lugar bromuro de -bromoacilo.

forma enlica O RCH2 C Br RCH C Br bromuro de cido Br Br OH RCH Br bromuro de bromoacilo O C Br + H Br

La hidrlisis del bromuro de a-bromoacilo proporciona el -bromocido.

O RCH Br bromuro de -bromoacilo C Br + H 2O RCH Br

O C OH + HBr

-bromo cido

Sntesis Orgnica

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Compuestos 1,3-difuncionalizados El grupo carbonilo es una funcin de importancia capital en sntesis orgnica. En este grupo, el tomo de carbono presenta hibridacin sp2 y est enlazado a tres tomos mediante tres enlaces coplanares separados entre s 120. El orbital p no hibridizado se solapa con un orbital del tomo de oxgeno formando un enlace .

R120o

C120o

O

R

estructura orbitlica del grupo carbonilo

Los electrones del grupo carbonilo son atrados con intensidad hacia el tomo de oxgeno provocando que las cetonas y los aldehdos presenten momentos dipolares mayores incluso que los de los halogenuros de alquilo (RX) o los teres (R-O-R). El grupo carbonilo est por tanto fuertemente polarizado y esta distribucin desigual de los electrones se pone de manifiesto en las estructuras resonantes que describen el hbrido de resonancia:

R C R I O

R C R II O

estructuras resonantes del grupo carbonilo

Aunque la estructura resonante I es ms importante que la II, porque implica ms enlaces y menor separacin de cargas, la contribucin de la estructura resonante II al hbrido de resonancia es evidente por los grandes momentos dipolares de las cetonas y de los aldehdos y pone de manifiesto que el carbono del grupo carbonilo es deficitario en electrones. La polarizacin del grupo carbonilo es la que explica la reactividad de los aldehdos y las cetonas. El tomo de carbono, con carga positiva en la estructura resonante II, acta como electrfilo. Este tomo de carbono electroflico presenta hibridacin sp2 y es plano, y por tanto est relativamente

Tema 2

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libre de impedimento estrico y abierto al ataque desde ambos lados del doble enlace C=O. Cuando un nuclefilo ataca al grupo carbonilo los electrones del enlace son desplazados hacia el tomo de oxgeno y el tomo de carbono cambia su hibridacin de sp2 a sp3. El producto de la reaccin es un anin alcxido que puede protonarse para dar lugar a un alcohol, que es el producto final del proceso de la adicin nucleoflica.Mecanismo general del proceso de adicin nucleoflica al grupo carbonilo Nuc Nuc R R C + O R R C O H A R R Nuc C O H + A

alcxido

alcohol

Al mecanismo general anterior se le conoce con el nombre de adicin directa al grupo carbonilo o adicin 1,2. Si un grupo carbonilo se encuentra conjugado con un doble, o triple enlace, puede presentar una nueva pauta de comportamiento. A continuacin se indican las estructuras resonantes de un grupo carbonilo ,-insaturado.

H H H I

O R H

H

O R H II H

H

O R H III

estructuras resonanantes de un compuesto carbonlico , -insaturado

La primera estructura resonante es la ms importante porque no implica separacin de cargas y adems los tomos de carbono y de oxgeno tienen los octetes completos. La estructura resonante II es la que pone de manifiesto la polarizacin del enlace C=O y la electrofilia del carbono carbonlico. La estructura resonante III es tan importante como la II y en ella el carbono en la posicin presenta una carga positiva. El hbrido de resonancia de un grupo carbonilo ,-insaturado ser una mezcla de las tres estructuras resonantes, aunque con una contribucin mayor de la primera de ellas. No obstante, las estructuras resonantes II y III indican que hay en la estructura dos tomos de carbono con un importante dficit de densidad electrnica y por tanto estos tomos sern los que resultarn atacados por las especies nucleoflicas.

Sntesis Orgnica

19

Las alternativas de ataque que se le presentan a un nuclefilo frente a un grupo carbonilo ,-insaturado son las dos siguientes. Reaccin de adicin 1,2 Cuando el ataque se produce en el tomo de carbono carbonlico, la protonacin del oxgeno conduce a un producto en el que el nuclefilo y el protn se han agregado a tomos adyacentes. A esta adicin se le llama a adicin 1,2 o adicin directa.Reaccin de adicin 1,2 H H H H ataque en el carbonilo O Nu R H H H O Nu R H H H2

H

O1 Nu R

protonacin en el alcxido

Reaccin de adicin 1,4 Cuando el ataque del nuclefilo se efecta en el carbono se produce un desplazamiento de la densidad electrnica hacia los tomos de carbono contiguos generndose un anin enolato. La protonacin del oxgeno del enolato lleva a un enol. Como el tomo de carbono atacado por el nuclefilo es el cuarto tomo contando a partir del tomo de oxgeno a esta adicin se le llama adicin 1,4 o adicin conjugada. La forma enlica que se genera en la adicin conjugada se equilibra rpidamente con la forma carbonlica, que es ms estable. El resultado neto de la adicin 1,4 es la adicin del nuclefilo y de un tomo de hidrgeno al doble enlace que estaba conjugado con el grupo carbonilo.

Reaccin de adicin 1,4 H H Nu H H ataque en el carbono O Nu R H H H O H R Nu H H4 3 2

O1 R Nu H

H

O R

H enol

H

H

protonacin del enolato

ceto

Las adiciones conjugadas no son exclusivas de los compuestos carbonlicos ,-insaturados. Los dobles enlaces conjugados con grupos ciano (CN) o nitro (NO2) tambin experimentan reacciones de adicin 1,4:

Tema 2

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adicin conjugada a un nitrilo ,-insaturado H H2C CH C N Nu-H Nu CH2 CH C N

adicin conjugada a un nitrocompuesto ,-insaturado H H2C CH NO2 Nu-H Nu CH2 CH NO2

Los compuestos 1,3-difuncionalizados se tienen que desconectar en el nivel de oxidacin de grupo carbonilo (o grupo ciano o nitro). La desconexin de un compuesto 1,3-difuncionalizado se indica a continuacin:

Desconexin de un compuesto carbonlico 1,3-difuncionalizado3

O2

1,3-diX R X3 2

O1

X

1

R

El equivalente sinttico del sintn catinico que resulta de la desconexin es el compuesto carbonlico ,-insaturado.

sintn O2

equivalente sinttico O R R

1

compuesto carbonlico ,-insaturado

A continuacin se indica la retrosntesis de un bromoacetal 1,3difuncionalizado:

Sntesis Orgnica

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Retrosntesis de un bromoacetal 1,3-difuncionalizado HO O Br O 1,1-diX Br acetal O3 2 1

HO H 1,3-diX Br

O H

La primera desconexin se efecta sobre la funcin acetlica y desvela un bromoaldehdo y un diol (etilenglicol). El bromoaldehdo es un compuesto 1,3difuncionalizado y se puede desconectar mediante la estrategia 1,3-diX porque el nivel de oxidacin en el carbono unido al oxgeno es adecuado. La desconexin proporciona un sintn aninico, el in bromuro, y un sintn catinico cuyo equivalente sintetico es el correspondiente aldehdo ,insaturado. sintn O H

equivalente sinttico O H

La sntesis del compuesto sera: O HBr + H Br O H TsOH O Br O

HO

OH

Otro ejemplo de sntesis de un compuesto 1,3-difuncionalizado es la del aminoter que se indica a continuacin.

Retrosntesis de un aminoter 1,3-difuncionalizado O3 2 1

NH2

IGF

O3

2

1

1,3-diX N

C

O

C

N

nitrilo ter

El aminoter es un compuesto 1,3-difuncionalizado pero la desconexin de los enlaces no se puede efectuar en el nivel de oxidacin de amina. El grupo

Tema 2

22

amino se puede obtener mediante diversas metodologas sintticas. Una de ellas consiste en la hidrogenacin de las funciones nitrilo: Sntesis de una amina primaria por hidrogenacin de un nitrilo R C N H2 catalizador (La sntesis de aminas se ver con ms detalle en el tema 3). R CH2 NH2

Por tanto, antes de efectuar cualquier desconexin sobre el amino ter 1,3-difuncionalizado se procede a lleva a cabo una estrategia retrosinttica que consiste en la interconversin del grupo funcional amino en el grupo funcional nitrilo. Esta operacin se denomina abreviadamente IGF = Interconversin de Grupo Funcional. El nitrilo ter resultante de la operacin IGF ya se puede analizar mediante la estrategia de desconexin de los compuestos 1,3difuncionalizados. La desconexin conduce a un sintn alcxido y a un sintn catinico cuyo equivalente sinttico es el acrilonitrilo (CH2=CHCN). La sntesis del compuesto se formulara del siguiente modo: SntesisOH 1 NaH 2 CH2=CHCN O H2 catalizador O NH2

C

N

Sntesis Orgnica

23

Sintones con inversin de polaridad A continuacin se tabulan los sintones carbonados que han aparecido hasta el momento, junto con sus correspondientes equivalentes sintticos y la relacin funcional que los genera. Relacin funcional 1,1 R R 1 1,2 R R 2 1,2 O R 3 1,3 Halepxido

Sintn OH

Equivalente sinttico R Raldehdo o cetona

O

OH

O

O R

-halogenocetona o -halogenocido o -halogenoster

O R 4

O Rcompuestos carbonlicos ,-insaturados

Los sintones 1 y 4 se denominan sintones naturales o lgicos porque el carbono que soporta la carga positiva tiene la misma polaridad que su carbono anlogo en el equivalente sinttico. El sintn 3 se denomina sintn no natural o ilgico, porque la polaridad positiva que presenta este sintn en el carbono en al carbonilo es opuesta a la que soportan los tomos de carbono en de los aldehidos, de las cetonas, de los cidos carboxlicos, de los steres y de las amidas. Los tomos de carbono en al carbonilo se pueden convertir fcilmente en carbonos nucleoflicos mediante el proceso de enolizacin, tal y como se indica en el siguiente esquema:

Tema 2

24

Comportamiento nucleoflico de los compuestos carbonlicos O H3C ceto H O R H + E R R O H2C enol H R

H

E H2C

O

H E R

O

carbono en nucleoflico

Para invertir la polaridad natural del tomo de carbono al carbonilo se tiene que enlazar ste a un tomo o grupo de tomos fuertemente electronegativos. Para conseguir esta inversin de polaridad se procede a la halogenacin de los compuestos carbonlicos. De esta forma el tomo nucleoflico pasa a ser un tomo electroflico. O H3C R O Br R +

carbono potencialmente nucleoflico

carbono electroflico

Inversin de polaridad en el carbono al grupo carbonilo O Nu Br R Br + Nu R O

Sntesis Orgnica

25

Quimioselectividad Una reaccin quimioselectiva es aquella en la que se consigue le reaccin preferente de un grupo funcional en presencia de otro u otros grupos funcionales. Por ejemplo, cuando el 3-aminopropanol se hace reaccionar con un equivalente de anhidrido actico (Ac2O) se obtiene mayoritariamente el compuesto resultante de la acetilacin en el tomo de nitrgeno.O H2N OH + CH3 O O CH3 + N H N O O OH + N H + CH3 O

H3C

La quimioselectividad de este proceso se explica por la mayor nucleofilia de los grupos amino en comparacin con los grupos hidroxi. El ataque del grupo NH2 al anhidrido actico es ms rpido que el ataque del grupo OH y por tanto el compuesto que se obtiene es el que contiene el tomo de nitrgeno acetilado. Las situaciones en las que se pueden presentar problemas de quimioselectividad son: a) Cuando el compuesto presenta dos grupos funcionales de diferente reactividad. En estos casos el grupo funcional ms reactivo es el que reacciona preferentemente, como en el caso anterior. b) Cuando el compuesto presenta un grupo funcional que puede reaccionar ms de una vez. Este problema de quimioselectividad se plantea en la sntesis de aminas. Por ejemplo, la reaccin de N-alquilacin SN2 de una amina primaria podra, a priori, ser un mtodo adecuado para la obtencin de aminas secundarias. En la prctica, este procedimiento no es muy aconsejable porque la amina secundaria, que se va generando en la reaccin, compite con la amina primaria en el ataque a la especie electroflica. Como la amina secundaria es ms nucleoflica que la primaria se va formando amina terciaria, sta a su vez compite con su amina progenitora y con la amina primaria en el ataque al electrfilo, dando lugar a una sal de amonio. El resultado del proceso es una mezcla de aminas y de sales de amonio y en consecuencia el mtodo carece de utilidad sinttica.

mezcla de aminas y de sales de amonio en la reaccin de N-alquilacin de una amina primaria H N

CH3-I H R

R

H N

CH3-I CH3

CH3 N R CH3 amina terciaria

CH3-I R

CH3 N CH3 CH3

amina primaria

amina secundaria

sal de amonio

Tema 2

26

c) cuando el compuesto presenta dos grupos funcionales idnticos y se quiere conseguir la reaccin de uno slo de ellos En estos casos se pueden conseguir algunas reacciones quimioselectivas empleando 1 equivalente del reactivo. Por ejemplo, el diol simtrico que se describe a continuacin se puede monoalquilar con un rendimiento aceptable empleando, en el proceso de ionizacin, 1 equivalente de sodio metlico disuelto en xileno (dimetilbenceno) y aadiendo a continuacin el reactivo electroflico.

1 equiv. Na HO OH xileno HO O Na

Br HO O

d) cuando el compuesto presenta dos grupos funcionales de diferente reactividad y se quiere conseguir la reaccin preferente del menos reactivo Por ejemplo, no es posible conseguir la reduccin quimioselectiva del grupo ster, en el cetoster que se indica a continuacin, porque cualquier reductor que se emplee reducir antes al grupo carbonilo de la cetona, porque es ms reactivo que el grupo carbonilo del ster.

O

O OEt

?

O OH

Este tipo de problemas de quimioselectividad se resuelven con la utilizacin de grupos protectores (tema 4).

Sntesis Orgnica

1

Tema 3.- Sntesis de aminas. Aminas primarias: Quimioselectividad. Reactivos para el sintn NH2-. Una amina se puede analizar como un compuesto C-X. Una desconexin anloga ya se ha visto en el tema 1 al tratar el anlisis de los teres. A continuacin, se indica la retrosntesis de N-alquil,N-metilamina que conduce a un sintn nitrogenado aninico y a un sintn carbonado catinico (el carbocatin metilo).

Desconexin de una amina R N CH3 H H C-N R N CH3

Los equivalentes sintticos de los dos sintones que surgen en la desconexin podran ser la propia amina RNH2 y el yoduro de metilo CH3I. La sntesis se debera efectuar por reaccin SN2 entre el nuclefilo (la amina) y la especie electroflica (el yoduro de metilo). El problema de esta sntesis reside en la falta de quimioselectividad del proceso. Cuando la amina primaria ataque al yoduro de metilo se formar una amina secundaria, que es ms nucleoflica que la amina primaria. La amina secundaria competir con la amina primaria en el ataque al yoduro de metilo y formar una amina terciaria, que a su vez atacar al CH3I y formar una sal de amonio. El resultado de la reaccin ser una mezcla de aminas y de la sal de amonio sin inters preparativo. Sntesis:R N H H amina primaria CH3-I R H amina secundaria CH3-I R N CH3 H3C amina terciaria CH3 R N CH3 I H3C sal de amonio

N CH3

CH3-I

La reaccin de N-alquilacin de las aminas con haluros de alquilo se puede utilizar en aquellos casos en los que el producto de la reaccin sea menos reactivo que el producto de partida, ya sea por efectos estricos, electrnicos, o porque la reaccin es intramolecular. Los tres casos que se dan a continuacin son ejemplos en los que la sntesis de la amina transcurre con xito debido a la quimioselectividad que provoca el impedimento estrico, la disminucin de la densidad electrnica o la reaccin intramolecular

Tema 3

2

a) Quimioselectividad debida al impedimento estrico. La reaccin entre la N-t-butil,N-fenilamina y la bromoacetofenona es quimioselectiva debida al efecto estrico que se acumula sobre el tomo de nitrgeno.

O Br

CH3 + CH 3 N CH3 H

O

H3C N

CH3 CH3

amina secundaria

amina terciaria

Este efecto estrico, que afecta al par de electrones solitario del nitrgeno, se aprecia en la conformacin de mnima energa de la amina terciaria cuya sntesis se acaba de comentar:

Representacin de mmina energa de la amina terciaria N=azul oscuro Oxgeno=rojo Hidrgeno=azul claro Carbono=gris En rosa el par electrnico solitario del nitrgeno

Como se puede ver en la representacin molecular, el par electrnico libre del tomo de nitrgeno est estricamente bloqueado por la presencia de los grupos voluminosos, como el grupo t-butilo, que se encuentran enlazados al nitrgeno.

Sntesis Orgnica

3

b) Quimioselectividad debida al efecto electrnico. La reaccin de N-alquilacin de la isopropilamina con el bromoacetato de etilo es quimioselectiva. Esto se explica por el efecto electrn-atrayente que ejerce la parte de ster. En el producto de la reaccin el tomo de nitrgeno experimenta una disminucin de su densidad electrnica debido al efecto inductivo electrn-atrayente que ejerce el grupo ster. Esta retirada de densidad electrnica provoca una disminucin de la nucleofilia del tomo de nitrgeno, lo cual imposibilita una segunda reaccin de N-alquilacin.

Quimioselectividad debido al efecto electrn-atrayente del grupo ster H NH2 + Br COOEt N COOEt + HBr

c) quimioselectividad en una reaccin intramolecular La reaccin que se indica a continuacin es un ejemplo de una reaccin de N-alquilacin intramolecular. Este tipo de reacciones permiten la obtencin de compuestos cclicos. N-alquilacin intramolecular SN2 MsO H2N (intramolecular) + MsOH N H

Las reacciones intramoleculares que generan ciclos de cinco o seis eslabones son ms rpidas que las correspondientes reacciones intermoleculares. El carbono electroflico, que soporta al grupo saliente mesilato en la reaccin anterior (MsO-), resulta atacado rpidamente por el grupo amino desde dentro de la estructura (ataque intramolecular) sin que el ataque del grupo amino de otra molcula externa tenga tiempo de producirse.

Tema 3

4

Sntesis de aminas mediante mtodos reductivos a) Sntesis de aminas por reduccin de amidas. El problema de quimioselectividad que se presenta en la sntesis de aminas se resuelve empleando reactivos electroflicos que, al contrario que los haluros de alquilo, originen productos que no reaccionen con las aminas. Los electrfilos alternativos a los haluros de alquilo son los haluros de acilo, los aldehdos y las cetonas. Cuando una amina reacciona con un cloruro de cido se obtiene una amida. O + R 1 base Cl R1 O N R H

H R N H amina

amida

Al contrario que una amina, una amida no es nucleoflica en el tomo de nitrgeno debido a la resonancia con el grupo carbonilo.

O R1 NHR R1

O NHR

estructuras resonantes de una amida

Por tanto, la reaccin de N-acilacin no presenta problemas de quimioselectividad porque, al contrario que la N-alquilacin, la N-acilacin origina un producto que es menos reactivo que la amina de partida. La amida obtenida en el proceso de N-acilacin se reduce con LiAlH4 para convertirla en amina.:

Sntesis quimioselectiva de aminas mediante N-acilacin/reduccin O H R N H + R 1 Cl base R1 O N H R LiAlH4 R1 N H R

amina primaria

amida

amina secundaria

Sntesis Orgnica

5

Un mecanismo que explica la reduccin de amidas a aminas se indica a continuacin. Este mecanismo se inicia con la reaccin cido-base entre la amida y el LiAlH4. Este proceso provoca el desprendimiento de hidrgeno y la formacin de AlH3 y la base conjugada de la amida. El AlH3 es un cido de Lewis fuerte y se compleja con uno de los pares electrnicos libres del oxgeno carbonlico. Esta complejacin provoca un aumento de la reactividad del doble enlace C=N que es atacado nucleoflicamente por el anin hidruro que libera el LiAlH4. El intermedio tetrahdrico que resulta de esta reaccin regenera el doble enlace C=N con expulsin concomitante de Li2AlH3O y formacin de una imina. que genera la base conjugada de la amida y adicin de hidruro al tomo de carbono carbonlico de la sal de amida, va seguida de la prdida del tomo de oxgeno en forma de xido de aluminio y de la formacin de una imina:O R1 amida H H O Al H Li R1 N R H H Al H Li H N R H H H Al H Li H H H H H O Al H + Li N R1 R

O AlH3 Li R1 H AlH 3 N R Li R1

H AlH3 + Li N R imina H O Al H Li H

La imina resultante resulta atacada por el LiAlH4 y se reduce rpidamente a la amina:H R1 H H Al H Li H H R1 H N R AlH3 Li + H2O R1 AlH3 N R R1 H H N R AlH3 Li

AlH3 H H N R H amina

Tema 3

6

b) Sntesis de aminas por reduccin de iminas. Las iminas son los productos de condensacin entre los aldehdos o cetonas y las aminas R3 R2 + H 2O

O R1 R2 + R N

H H amina R1

N

aldehido o cetona

imina

Las iminas se pueden reducir a aminas por reaccin con dadores de hidruro del tipo del LiAlH4 o NaBH3CN (cianoborohidruro de sodio). Este ltimo reactivo tiene la ventaja de ser un dador de hidruro que es relativamente estable en medio cido acuoso. En estas condiciones la imina se encuentra parcialmente protonada en el tomo de nitrgeno en forma de sal de imonio. La adicin de hidruro al doble enlace C=N de la sal de imonio es mucho ms rpida que al doble enlace C=N de una imina debido a la mayor polarizacin del enlace.Mecanismo para la reduccin de iminas con NaBH 3CN en medio cido R3 + H R2 imina R1 R2 sal de imonio H N R3

N R1

H N R1

R3 H R2

H B H CN Na

H N R1 H

R3 R2 amina

El doble enlace C=N de las iminas tambin se puede reducir mediante un proceso de hidrogenacin anlogo al de la hidrogenacin de los enlaces dobles C=C. A menudo, la conversin se efecta mezclando la amina y el compuesto carbonlico en una atmsfera de hidrgeno y en presencia de un catalizador de hidrogenacin. En estas condiciones de reaccin, la imina que se va generando resulta hidrogenada in situ a la amina.

Sntesis Orgnica

7

O R1 R2 + R N

R3 H H amina R1 N R2 imina H2 catali.

H N R1 H

R3 R2

aldehido o cetona

amina

A continuacin se indican ejemplos de sntesis de aminas mediante la aplicacin de los mtodos acabados de comentar. El primero de ellos es la sntesis de la isopropil(1-metilbutil)amina, cuya retrosntesis se indica a continuacin:

Retrosntesis de una amina secundaria H N IGF C-N

N

NH2

+ O

isopropil(1-metilbutil)amina

La retrosntesis de una amina implica, casi siempre, una etapa previa del tipo IGF (interconversin de grupo funcional). En este paso la amina se interconvierte en otro grupo funcional que ya se puede desconectar en el enlace C-N sin problemas de quimioselectividad. En el caso anterior la amina secundaria objetivo de la sntesis se convierte en una imina y sta se desconecta a una amina primaria y a una cetona. SntesisNH2 + O N imina H2, cat ( o NaBH 3CN) H N

La amina secundaria anterior tambin se podra haber analizado del siguiente modo:

Tema 3

8

Retrosntesis alternativa H N IGF N C-N O + H2N

Segn el anlisis anterior la sntesis sera:N imina H2 , cat ( o NaBH 3CN) H N

O

+

H2N

En el siguiente esquema se renen cuatro desconexiones alternativas que se pueden plantear para la sntesis de otra amina secundaria, la etil(isopentil)amina.N imina C-N H IGF O + H 2N

IGF H N IGF H N IGF H N O amida O amida

N imina

C-N NH2 +

O H

C-N

NH2

+

Cl O

C-N O

Cl

+

H2N

Sntesis Orgnica

9

Sntesis de aminas primarias a) mediante reduccin de iminas y oximas. Las aminas primarias (RNH2) constituyen un caso particular de aminas. Uno de los mtodos que se acaban de explicar, el de la reduccin de iminas, tambin se puede aplicar en la sntesis de aminas primarias. La amina que hay que emplear en estos casos es el amonaco (NH3). Como las iminas de amonaco son inestables, las aminas primarias se obtienen mediante el mtodo de reduccin in situ de las correspondientes iminas:

Sntesis de aminas primarias por hidrogenacin de iminas de amoniaco R1 R2 O + NH3 R1 R2 NH H2, cat. o NaBH3CN

R1 R2

NH2

imina de amonaco

Las aminas primarias ramificadas tambin se pueden obtener mediante la reduccin de oximas.

Sntesis de aminas primarias por reduccin de oximas R1 R2 O + H hidroxilamina H N O H R1 R2 oxima N OH

H2, cat. o LiAlH 4

R1 R2

NH2

Por otra parte, el mtodo de reduccin de amidas, que permite la sntesis de aminas secundarias, no es aplicable en la preparacin de aminas primarias porque da bajos rendimientos: O R Cl + NH 3 R O NH2 R NH2

Tema 3

10

b) mediante reduccin de nitrilos. La hidrogenacin del triple enlace de los nitrilos conduce a aminas primarias. Este es un mtodo muy empleado en sntesis orgnica porque los nitrilos se pueden obtener fcilmente mediante la SN2 entre un haluro de alquilo y una sal de cianuro.

Sntesis de aminas primarias por hidrogenacin de nitrilos SN2 R Br + KCN R C N o LiAlH 4 nitrilo H2, cat. R CH2 NH2

c) mediante reduccin de azidas. Las aminas primarias tambin se pueden obtener por reduccin de azidas de alquilo, que a su vez se obtienen mediante la reaccin SN2 entre haluros de alquilo y azida sdica (NaN3).

Sntesis de aminas primarias mediante la reduccin de azidas de alquilo S N2 N N N R + NaBr azida de alquilo

Na

N N N

R Br

azida sdica

N N N R o

H 2, cat. LiAlH4 H2N R amina primaria

Sntesis Orgnica

11

Sntesis de aminas mediante mtodos no reductivos a) sntesis de Gabriel de aminas primarias. Reactivos para el sintn NH2La desconexin de una amina primaria en el enlace C-N conduce a dos sintones, uno de los cuales es el anin amiduro (NH2-).

Desconexin directa de una amina primaria H R N H amina primaria C-N R N H anin amiduro H

El anin amiduro tiene existencia real en forma de sales metlicas, como en el NaNH2 (amiduro sdico). Sin embargo, el anin amiduro no se emplea como equivalente sinttico en la sntesis de aminas por dos motivos. Uno de ellos es el ya comentado de la falta de quimioselectividad del proceso. El otro inconveniente del anin amiduro es su elevada basicidad que le hace participar muy a menudo en reacciones de eliminacin E2 y no en reacciones S N2. La sntesis de Gabriel es una metodologa empleada en la sntesis de aminas primarias que emplea la ftalimida sdica o potsica como equivalente sinttico del anin amiduro. Este anin se genera fcilmente por reaccin de la ftalimida con hidrxido sdico o potsico. El anin ftalimida se hace reaccionar con un haluro de alquilo en una reaccin SN2. El producto de la reaccin es una N-alquilftalimida. La reaccin se para en el proceso de monoalquilacin porque la N-alquilftalimida resultante es muy poco nucleoflica y no puede atacar a un segundo equivalente de haluro de alquilo. Sntesis de Gabriel de aminas primarias1. Formacin de la ftalimida potsica O N H+ O ftalimida KOH O N O ftalimida potsica K + H2O

Tema 3

12

2. Reaccin S N2 entre el anin ftalimida y un haluro de alquilo O N O R Br SN2 O K N R O N-alquilftalimida + KBr

3. Hidrazinlisis de la N-alquilftalimida O N R + H2N NH2 O hidrazina O O NH NH + H2N R amina primaria

a) sntesis de aminas primarias mediante la reaccin de Ritter. Las aminas del tipo t-alquilNH2 no se pueden sintetizar mediante ninguno de los mtodos descritos anteriormente. El anlisis de este tipo de aminas se inicia con una etapa de IGF que conduce a una amida. Esta amida se puede obtener mediante la reaccin de Ritter entre un alcohol terciario y acetonitrilo (CH3CN) en presencia de una cantidad cataltica de cido.

Retrosntesis de una N-t-alquilamina primaria R1 R2 R3 NH2 IGF R1 R2 R3 N H CH3 O Ritter R1 R2 R3 OH + CH3 C N

El mecanismo de la reaccin de Ritter se inicia con la protonacin del alcohol y la subsiguiente deshidratacin, lo que genera un carbocatin terciario. El carbocatin reacciona con el acetonitrilo y forma un intermedio que resulta atacado por el agua. El compuesto resultante es la forma azaenlica de una acetamida que se tautomeriza a la forma carbonlica ms estable.

Sntesis Orgnica

13

Mecanismo de la reaccin de Ritter R1 R2 R3 R1 R2 R3 H R1 R2 R3 H R1 R2 R3 azaenol de la amida O N C CH3 R1 R2 R3 N H amida CH3 O N C CH3 O H R1 R2 R3 N C CH3 OH + H R1 R2 R3 R1 R2 R3 H O N C CH3 H R1 R2 R3 azaenol de la amida H O N C CH3 + H N C CH3 O H H R1 R2 R3 + O H H

La amina se obtiene finalmente por hidrlisis de la amida formada en la reaccin de Ritter:R1 R2 R3 N H amida CH3 O + NaOH R1 R2 R3 amina NH2 + CH3 COONa

Sntesis Orgnica

1

Tema 4. Grupos protectores. Desconexiones de un grupo C-C. Sntesis de alcoholes. Reactivos para los sintones de tipo carbanin. Desconexiones 1,1 CC: sntesis de aldehidos y cetonas. Desconexiones 1,2 C-C: sntesis de alcoholes y de compuestos carbonlicos. Grupos protectores La proteccin de grupos funcionales es una estrategia sinttica que hay que aplicar cuando se desea efectuar una reaccin de un grupo funcional en presencia de otro u otros grupos funcionales ms reactivos. Para conseguir este tipo de transformaciones se procede a: 1. Proteger el grupo o los grupos funcionales ms reactivos. 2. Efectuar la reaccin sobre el grupo funcional libre. 3. Desproteger los grupos funcionales. Una reaccin de proteccin no es mas que una reaccin quimioselectiva en la que un grupo funcional se transforma en otro grupo funcional. Las condiciones que debe cumplir un grupo protector son: 1. Se debe poder instalar en el sistema polifuncional de manera quimioselectiva. 2. Debe ser estable a las condiciones de reaccin que va a sufrir el grupo funcional libre. 3. Se debe poder eliminar en condiciones quimioselectivas.

En el tema 2 se plante un problema de quimioselectividad al intentar la transformacin del siguiente cetoester en un cetoalcohol.

O

O ?? OEt

O OH

La transformacin directa no es posible porque el carbonilo cetnico es ms reactivo que el carbonilo del ster y cualquier reductor que se emplee en la reaccin, por ejemplo NaBH4 o LiAlH4, reducir antes a la cetona que al ster. Para conseguir esta transformacin hay que recurrir a los grupos protectores. En este caso habr que:

Tema 4

2

1. Proteger el carbonilo cetnico. 2. Reducir el grupo ster. 3. Desproteger el carbonilo cetnico.

En el siguiente dibujo se esquematiza el proceso de proteccin-reaccindesproteccin. El grupo protector se simboliza con un crculo de manera que una vez instalado en el sustrato oculta al grupo funcional que se desea proteger, de manera que el reactivo que se utiliza en la siguiente transformacin no puede atacar al grupo funcional que est protegido. En la tercera etapa del proceso se procede a desvelar al grupo funcional que ha permanecido oculto bajo el grupo protector:

PO O Proteccin OEt

P

O OEt

PO desproteccin OH

transformacin

POH

En la tabla que se da a continuacin se recogen algunos de los protectores ms habituales empleados en sntesis orgnica. En la tabla tambin se indican los mtodos empleados en la introduccin y eliminacin de los diferentes grupos protectores, as como los reactivos que atacan a los grupos protectores y las condiciones de reaccin que resisten stos.

Sntesis Orgnica

3

Grupos ProtectoresGrupo Grupo Protector (GP)Acetal RCH(OR)2

Sntesis

Eliminacin El GP resiste:

El GP reacciona con:

Aldehido Cetona

ROH, H +

H2O, H +

Nuclefilos, bases, agentes reductores

Electrfilos, acidos

Acidos RCOOH

Esteres: RCOOMe RCOOEt RCOOBn RCOOt-Bu Anion: RCOOCH2N2 EtOH, H+

bases dbiles, H2O, OH H++ -

bases fuertes nuclefilos, agentes reductores

electrfilos

H2, o HBr cido Nuclefilos

BnOH, H + t-BuOH, H base

Electrfilos

Alcohol ROH

Acetales:THP DHP, H + Eteres: ROBn ROTr Sililteres: TES TBDMS TBDPS Esteres: RCOOR TESCl, TBDMSCl, TBDPSCl, RCOCl, piridina BnBr, NaH TrCl, base

H2O, H +

Nuclefilos, bases, agentes reductores Nuclefilos, bases, y

Electrfilos, cidos HX (X=nuclefilo)

H2, o HBr H2O, H+

agentes oxidantes Bases, nuclefilos, y agentes oxidantes Acidos

F-, o H 2O, H + +

oxidantes,nuclefilos

Acidos Acidos, bases y nuclefilos

H2O, H o con Electrfilos, agentes H2O, OH-

oxidantes

Amina RNH2

Amida: RCONHR Uretanos: ROCONHR

RCOCl, base

H2O, OH - o H2O, H+

Electrfilos

ROCOCl, base si R=Bn: H2, cat., o HBr si R=t-Bu: H2O, H+

Electrfilos, agentes oxidantes Electrfilos, agentes oxidantes

Bases, nuclefilos Bases, nuclefilos

Tema 4

4

Proteccin de aldehdos y cetonas Una forma de proteccin de las cetonas y los aldehdos es su conversin en acetales. O R1 + 2 ROH R2 H RO R1 OR + H 2O

R2 acetal

Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante reacciones de hidrlisis cida. En la siguiente reduccin de un cetoster a cetoalcohol: O O ?? OEt OH O

la proteccin de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque el acetal resiste las condiciones reductoras que se emplearn en la conversin del grupo ster en grupo hidroxilo. En el siguiente esquema se da la secuencia de sntesis completa que permite conseguir la reduccin del ster sin afectar a la cetona: Estrategia de proteccin/desproteccin en la reduccin de un ster en presencia de una cetona

O

O OEt + HO OH

H

O

OO OEt LiAlH4 THF

O OH

H2O, H

O

O OH

En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal por reaccin con etilenglicol en presencia de un catalizador cido. En la segunda etapa se reduce el ster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. En la tercera etapa el alcohol-acetal se trata en medio cido acuoso. En estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerndose el grupo carbonilo cetnico. Cada una de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reaccin preferente de un grupo funcional en presencia de otro.

Sntesis Orgnica

5

Proteccin de acidos carboxlicos a) steres de etilo y metilo. La forma de proteccin ms corriente de los cidos carboxlicos es la de su conversin en steres. Los steres ms empleados son los de etilo y metilo que se pueden obtener fcilmente mediante la reaccin de esterificacin de Fischer: O R + OH ROH H R O OR ster + H 2O

cido carboxlico

La desproteccin se lleva a cabo mediante la hidrlisis cida o bsica (saponificacin) del grupo ster. O R ster OR H2O, H ( H 2O, OH) R O OH

cido carboxlico

b) steres de bencilo La desproteccin de steres de etilo o metilo puede ser problemtica en sistemas polifuncionales debido a la elevada acidez o basicidad que hay emplear en el proceso de hidrlisis. Por ello se emplean otro tipo de steres que permiten efectuar la etapa de desproteccin en condiciones neutras o de baja acidez. Los steres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenolisis (ruptura de enlaces por H2) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en condiciones neutras.

Desproteccin de steres de bencilo por hidrogenolisis O Pd/C R O ster de bencilo + H2 R O O H + H CH2

cido carboxlico tolueno

Tema 4

6

c) steres de t-butilo Los steres de t-butilo se pueden hidrolizar fcilmente a los correspondientes cidos carboxlicos, en condiciones suaves de acidez y temperatura, debido a la fcil formacin del carbocatin t-butilo

Desproteccin de steres de t-butilo mediante hidrlisis cida O R O ster de t-butilo + H2 O H R O O H + OH t-butanol

cido carboxlico

El mecanismo de la hidrlisis cida de los steres de t-butilo se inicia con la protonacin del ster. El intermedio resultante experimenta una ruptura heteroltica que genera un carbocatin t-butilo, relativamente estable, que se transforma en t-butanol.

Mecanismo de la hidrlisis cida de steres de t-butilo H O R H O

O R O + H R

O

O

+

H 2O

HO

+ H

Sntesis Orgnica

7

Proteccin de alcoholes a) como acetales El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversin de alcoholes en acetales mixtos. Como el alcohol se convierte en acetal, la desproteccin se efecta mediante hidrlisis cida. Proteccin de alcoholes como acetales mixtos H R OH + alcohol RO THP O dihidropirano (DHP) RO O acetal

El mecanismo de la formacin de los tetrahidropiranil teres se inicia con la protonacin regioselectiva del doble enlace del anillo de dihidropirano. Esta reaccin genera una especie carbocatinica que deslocaliza la carga positiva sobre el tomo de oxgeno. La reaccin de este intermedio catinico con el alcohol (ROH) conduce al alcohol protegido (ROTHP) y a la regeneracin del catalizador cido. Mecanismo de la formacin de acetales THP H + H Odihidropirano

H

O

O

estructuras resonantes del intermedio catinico

H R O O

H RO

+ H O RO O

b) como teres de bencilo Puesto que los teres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de extraar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores. Sin embargo, la inercia qumica de los teres es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desproteccin obliga, en muchos casos, a la utilizacin de condiciones de reaccin muy drsticas. Es

Tema 4

8

por ello que, en la prctica, el nmero de tipos de ter que se emplean como protectores de alcoholes se ve notablemente reducido. Uno de los teres ms empleados en el proceso de proteccin de alcoholes es el bencil ter (ROBn). La etapa de proteccin se consigue por ionizacin previa del alcohol, por ejemplo con NaH, seguida de ataque SN2 del alcxido generado sobre bromuro o cloruro de bencilo.Sntesis de bencl teres (ROBn) R OH + NaH alcohol R O Na + H2

R O

Na

+ Br

SN 2

R

O CH2 + NaBr

bencil ter (ROBn)

Los bencilteres son muy populares entre los qumicos orgnicos de sntesis porque conjugan una gran facilidad de introduccin, una gran inercia qumica, y una gran quimioselectividad en la etapa de desproteccin. La desproteccin se efecta en condiciones neutras, y a temperatura ambiente, mediante una reaccin de hidrogenolisis.Desproteccin de bencilteres R O CH2 Pd/C H CH2

+

H2

R

O H

+

bencil ter (ROBn)

alcohol

tolueno

c) como tritil teres Los tritil teres, o teres de trifenil metano, se emplean para la proteccin quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupos hidroxilo secundarios y terciarios, al estar estricamente ms impedidos que los primarios, no forman teres de tritilo porque el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy voluminoso. En la siguiente figura se describen las estructuras tridimensionales del cloruro de bencilo (PhCH2Cl), del cloruro de difenilmetilo (Ph2CHCl) y del cloruro de trifenilmetilo (Ph3CCl). Se puede observar el aumento del impedimento estrico en el tomo de carbono unido al cloro a medida que aumenta el grado de sustitucin de este carbono.

Sntesis Orgnica

9

cloruro de bencilo (PhCH2Cl)

cloruro de difenilmetilo (Ph2 CHCl)

cloruro de trifenilmetilo (Ph3 CCl = TrCl)

Los teres de trifenilmetano (teres de tritilo) se obtienen mediante la reaccin de alcoholes primarios con el cloruro de tritilo en presencia de una base nitrogenada terciaria no nucleoflica, como la piridina. La misin de la base es neutralizar el HCl que se genera en la reaccin. Sntesis de teres de tritilo (ROTr)

Ph R OH + Cl C alcohol PhN

Ph R O C Ph Ph tritil ter (ROTr) + N H Cl

Ph cloruro de tritilo

La desproteccin de este tipo de teres se consigue mediante una hidrlisis cida suave. Desproteccin de tritil teres Ph R O C Ph + H Ph tritil ter (ROTr) H2O Ph R OH alcohol + HO C Ph Ph

El mecanismo que explica esta reaccin se inicia con la protonacin del ter. El intermedio resultante de este proceso sufre, a continuacin, una fcil ruptura heteroltica que genera el alcohol y el muy estable carbocatin

Tema 4

10

trifenilmetilo que se convierte en trifenilmetanol por reaccin con el H2O.

Mecanismo de hidrlisis cida de tritil teres (ROTr) Ph R O C Ph + H Ph tritil ter (ROTr) Ph H2O + C Ph Ph H O C H Ph Ph Ph HO C Ph Ph Ph + H H R O C Ph Ph Ph R OH alcohol + C Ph Ph Ph

H2O

La gran estabilidad del carbocatin trifenilmetilo, y por tanto su facilidad de formacin, se explica por la elevada deslocalizacin de la carga positiva mediante resonancia en cada uno de los tres grupos fenilo. A continuacin, se describen tres estructuras resonantes del carbocatin trifenilmetilo mediante la deslocalizacin de la carga positiva en uno de los anillos aromticos. En total se pueden describir otras seis estructuras resonantes mas, tres por cada uno de los dos anillos fenilo restantes.estructuras resonantes del carbocation trifenilmetilo

C

C

C

C

etc

c) como silil teres Los silil teres se obtienen por reaccin de los alcoholes con cloruros de sililo, como el cloruro de trietilsililo (Et3SiCl), el cloruro de t-butildimetilsililo (tBuMe2SiCl) o el cloruro de t-butildifenilsililo (t-BuPh2SiCl). La sntesis de estos teres se efecta en presencia de una base no nucleoflica para neutralizar el HCl que genera la reaccin.Et R OH + alcohol Cl Si Et Et cloruro de trietilsililoN

Et R O Si Et Et TES ter (ROTES) + N H Cl

Sntesis Orgnica

11

R OH + alcohol

CH3 Cl Si CH3 CH3 CH3

CH3

CH3N

R O Si

CH3 CH3 CH3 CH3

+

N H

Cl

cloruro de t-butildimetilsililo

TBMS ter (ROTBDMS)

Ph R OH + alcohol Cl Si Ph

CH3 CH3 CH3

PhN

R O Si Ph

CH3 CH3 CH3

+

N H

Cl

cloruro de t-butildifenilsililo

TBDPS ter (ROTBDPS)

Los silil teres se pueden desproteger de forma altamente quimioselectiva mediante la reaccin con sales que contengan el anin fluoruro. Esta desproteccin se basa en la fortaleza del enlace Si-F, uno de los enlaces covalentes ms fuertes que existen, que impulsa la reaccin hacia la formacin del correspondiente fluorosilano. El otro producto de esta reaccin es un sal del anin alcxido (RO-M+). Para obtener el alcohol se procede a efectuar una etapa de hidrlisis para provocar la protonacin del anin alcxido.

Desproteccin de silil teres Ph R O Si Ph Ph + F M R O M + F Si Ph

CH3 CH3 CH3

alcxido H

CH3 CH3 CH3

fluorosilano R O M + H2O R O H + alcohol M OH

El tamao de los tres reactivos de sililacin (Et3SiCl, t-Bu(CH3)2SiCl y tBu(Ph) 2SiCl) aumenta en el orden: Et3SiCl < t-Bu(CH3)2SiCl < t-Bu(Ph2)SiCl

aumenta el tamao del reactivo de sililacin

Tema 4

12

Los voluminosos reactivos de sililacin cloruro de t-butildifenilsililo y cloruro de t-butildimetilsililo se pueden emplear para la sililacin regioselectiva de hidroxilos primarios en presencia de hidroxilos secundarios y terciarios. La estructura tridimensional de estos dos clorosilanos, junto con la del trietilclorosilano, se muestra a continuacin:

trietilclorosilano

t-butildimetilclorosilano

t-butildifenilclorosilano

En las representaciones tridimensionales de los tres clorosilanos se puede apreciar cmo el impedimento estrico alrededor del tomo de silicio aumenta en el orden Et3SiCl < t-Bu(CH3)2SiCl < t-Bu(Ph2)SiCl, lo que explica que determinados hidroxilos estricamente impedidos no resulten fcilmente sililados con el t-Bu(CH3)2SiCl y sobre todo con el t-Bu(Ph2)SiCl. d) proteccin como steres Los alcoholes tambin se pueden proteger mediante su conversin en steres. Uno de los steres ms comunes en la estrategia de proteccindesproteccin de alcoholes es el ster de cido actico (acetatos).

Sntesis de acetatos

O R OH + H C 3 alcohol O

ON

O R O acetato + CH3 N H CH 3COO

CH3

anhidrido actico

Sntesis Orgnica

13

Proteccin de aminas El par electrnico lbre situado sobre el tomo de nitrgeno de las aminas es el responsable de la nucleofilia y de la basicidad de stas. La forma evidente de ocultar las propiedades bsicas y nucleoflicas de las aminas es su conversin en compuestos en los que el par electrnico del nitrgeno est conjugado con un grupo electrn-atrayente. La conversin de aminas en amidas puede ser a priori una buena solucin para el problema de la proteccin de los grupos amino, porque la deslocalizacin de la densidad electrnica asociada al tomo de nitrgeno disminuye la basicidad y la nucleofilia de este par electrnico.Conversin de aminas en amidas

O R NH2 + amina base Cl R R N H

O R amida R N H

O R

deslocalizacin del par electrnico del nitrgeno de las amidas

Esta proteccin tiene un inconveniente: la etapa de desproteccin. Las amidas son poco reactivas y la hidrlisis del grupo amida hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que pueden afectar a otros grupos funcionales presentes en la estructura. Por ello, las aminas se suelen protegen en forma de uretanos y no de amidas. En los uretanos la densidad electrnica del tomo de nitrgeno tambin est disminuida por conjugacin con un grupo carbonilo. La ventaja de estos protectores es que pueden eliminarse en condiciones suaves y muy quimioselectivas. Uno de los reactivos empleados en la proteccin de aminas en forma de uretanos es el cloruro de t-butiloxicarbonilo. Los uretanos obtenidos con este reactivo se abrevian como RNHBoc.

O R NH2 + amina Cl O

O base R N H O R N H

O O

cloruro de t-butiloxicarbonilo

uretano (RNHBoc)

La reaccin de los RNHBoc con cidos acuosos, en condiciones suaves

Tema 4

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de acidez y temperatura, genera un cido carbmico que es inestable y se descarboxila in situ dando lugar a la amina libre.Mecanismo para la desproteccin de N-Boc derivados 1. Generacin del carbocatin O R N H RNHBoc 2. Descarboxilacin espontnea del cido carbmico H R N H O O R N H + O C O O + H R N H t-butilo y del cido carbmico O H O R N H cido carbmico O H O +

H amina

Otro tipo de uretanos empleados en la proteccin de aminas son los que se obtienen en la reaccin con cloruro de benciloxicarbonilo. Los aminas (RNH2) protegidas como uretanos de benciloxicarbonilo se abrevian como RNHCBz O R NH2 amina + base Cl O Ph cloruro de benciloxicarbonilo R N H uretano (RNHCBz) O O Ph

Estos uretanos se desprotegen en condiciones neutras mediante una reaccin de hidrogenolisis.

Sntesis Orgnica

15

Desproteccin de N-CBz derivados 1. Generacin del cido carbmico por hidrogenolisis O R N H RNHCBz O H2, Pd/C Ph R N

O O H + H Ph

H cido carbmico

tolueno

2. Descarboxilacin espontnea del cido carbmico H R N H O O R N H + O C O

H amina

Tema 4

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Desconexiones de un grupo C-C. Sntesis de alcoholes La desconexin de un alcohol exige la ruptura de un enlace C-C y conduce a los sintones que se indican a continuacin:

Desconexin de un alcohol OH R1 R2 1,1 C-C R1 OH R2

El equivalente sinttico del sintn catinico es un aldehdo mientras que para el sintn carbaninico el equivalente sinttico debe ser un fragmento carbonado que contenga un enlace C-Metal. Como el metal es ms electropositivo que el carbono el enlace C-Metal se polarizar de forma que la parte negativa del dipolo recaer sobre el carbono. sintn OH R1 R2 R1 + Met equivalente sinttico O H R2

Por tanto, la sntesis de un alcohol consistira en hacer reaccionar un aldehdo con un compuesto organometlico. Ahora bien qu clase de compuesto organometlico hay que emplear en este proceso? cmo se puede obtener el compuesto organometlico? a partir de qu sustrato?

Reactivos organometlicos empleados en la sntesis de alcoholes En la siguiente tabla se compara la electronegatividad del carbono con la de algunos metales y con la de los halgenos. Tabla comparativa de electronegatividades B 2.0 C 2.5 F Mg 1.3 Ca 1.0 Cu 1.9 Zn Cd 1.6 1.7 Al 1.6 Cl Br I

Li Na K

1.0 0.9 0.8

4.0 3.0 2.8 2.5

Sntesis Orgnica

17

Aunque las condiciones de polarizacin del enlace Met-C se cumplen con todos los metales del sistema peridico en la prctica el nmero de compuestos organometlicos que se emplean en la sntesis de alcoholes se ve reducido fundamentalmente a dos: los reactivos organolticos y los organomagnsicos. Esto es as fundamentalmente por dos motivos. El primero por la facilidad de generacin de estos reactivos organometalicos, que se sintetizan fcilmente a partir del metal y de un haluro de alquilo mediante una reaccin denominada intercambio metal-halgeno. El segundo motivo que explica la popularidad de estos reactivos tiene que ver con la polarizacin del enlace C-Met. El litio es el primer metal de la serie de los alcalinos. A medida que se desciende en una columna del sistema peridico aumenta el carcter metlico del elemento. Esto significa que el enlace C-Met tendr cada vez ms carcter inico y menos carcter covalente. A medida que aumente la polarizacin del enlace, el tomo de carbono soportar ms carga negativa, lo cual en principio podra ser muy conveniente porque aumentara la nucleoflia de este tomo. Sin embargo, una mayor acumulacin de carga sobre el carbono supone tambin un aumento de la basicidad. Un reactivo organometlico muy bsico no es muy adecuado porque dara lugar a reacciones colaterales, como reacciones de eliminacin, enolizacin, etc. Los reactivos organolticos y los reactivos de Grignard suponen un compromiso entre nucleofilia y basicidad. Son suficientemente nucleoflicos para adicionarse a los enlaces C=O y su basicidad no provoca, en la mayora de los casos, una merma en el rendimiento del proceso sinttico. Los reactivos organolticos se obtienen por reaccin de haluros de alquilo con litio metlico. Esta reaccin se puede efectuar con haluros alifticos primarios, secundarios y terciarios y tambin con haluros de vinilo y haluros de arilo. La reaccin general ajustada se da a continuacin

Sntesis de compuestos organolticos a partir de haluros de alquilo R X X=Cl, Br, I + 2 Li R Li + LiX

organoltico

A continuacin, se indican algunas reacciones de obtencin de compuestos organolticos: CH3CH2CH2CH2 Br + 2 Li bromuro de butilo CH2 CH Cl + 2 Li ter CH3CH2CH2CH2 n-butil litio CH2 CH Li vinil litio + LiCl Li + LiBr

cloruro de vinilo

Tema 4

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I

+ 2 Li

ter

Li

+ LiI

yoduro de fenilo

fenil litio

Los reactivos organomagnsicos, de frmula estequiomtrica RMgX, se denominan tambin reactivos de Grignard en honor a su descubridor, el qumico francs Victor Grignard, quien descubri su utilidad en 1905 y por ello recibi el premio Nobel de qumica en 1912. Estos compuestos se preparan por reaccin entre un haluro de alquilo y magnesio metlico. Esta reaccin se lleva a cabo en un ter como disolvente, porque de esta forma el reactivo organometlico se estabiliza por solvatacin a medida que se va formando. Sntesis de reactivos de Grignard a partir de haluros de alquilo + MgCH3CH2OC H2C H3

R X X=Cl, Br, I

R Mg X

haluro organomagnsico

Aunque el reactivo de Grignard se representa como RMgX, el compuesto real en disolucin contiene generalmente dos, tres e incluso cuatro de estas unidades asociadas entre s con varias molculas de disolvente. Los reactivos de Grignard pueden sintetizarse a partir de halogenuros primarios, secundarios o terciarios. Los yoduros de alquilo son los ms reactivos, seguidos de los bromuros y de los cloruros. Los fluoruros no reaccionan. ter CH3 I + Mg CH3 Mg I yoduro de metilo yoduro de metilmagnesio

H3C

Br + Mg CH3

ter

H3C

Mg CH3

Br

bromuro de isopropilo

bromuro de isopropilmagnesio

Sntesis Orgnica

19

H3C H3C H3C cloruro de t-butilo Cl + Mg

ter

H3C H3C H3C cloruro de t-butilmagnesio Mg Cl

Los reactivos de Grignard tambin se pueden preparar a partir de haluros de vinilo y arilo: CH2 CH Br + Mg bromuro de vinilo ter CH2 CH Mg Br

bromuro de vinilmagnesio

Br

+ Mg

ter

Mg Br bromuro de fenilmagnesio

bromuro de fenilo

La sntesis de los reactivos organometlicos requiere condiciones rigurosas de exclusin de aire y humedad. El disolvente en el que se efecta la reaccin debe estar seco y la atmsfera de la misma tiene que ser inerte, es decir una atmsfera constituida por gas nitrgeno seco o por gas argn seco. En la siguiente tabla se da la composicin de la atmsfera terrestre y se puede ver que, aunque el gas mayoritario es el nitrgeno, un gas inerte, el segundo gas componente es el oxgeno, junto con proporciones mucho menores de vapor de agua y de anhidrido carbnico. N2 O2 Ar CO2 Otros gases H2O 78% 21% 0.9% 0.03% 0.02% hasta un 1%

Tanto el oxgeno, como el vapor de agua y el anhdrido carbnico reaccionan con los reactivos organometlicos de litio y magnesio, de ah la necesidad de preparar estos compuestos en atmsfera inerte. El oxgeno destruye a los reactivos organolticos y de Grignard mediante un proceso oxidativo que los convierte en alcxidos, las bases conjugadas de los alcoholes.

Tema 4

20

Reaccin de un compuesto organoltico con oxgeno R Li O O R O O Li

R O O Li

R Li

R O Li

+ Li

O R

alcxidos

El agua destruye a los reactivos organolticos y a los reactivos de Grignard mediante un proceso cido-base, que se explica por la elevada basicidad de este tipo de compuestos organometlicos. Reaccin de un compuesto organometlico con agua H O H cido

R Li base

R H

+

Li

O H

hidrocarburo

R MgBr base

H O H cido

R H + hidrocarburo

BrMg

O H

En general, los grupos funcionales relativamente cidos, como los alcoholes e incluso las aminas primarias y secundarias, son incompatibles con los reactivos de Grignard y con los compuestos organolticos y por tanto deben protegerse a fin de evitar la destruccin del reactivo organometlico. Los reactivos organolticos y los reactivos de Grignard tambin reaccionan con el CO2, debido a que este es un compuesto electroflico por la presencia de los dos grupos carbonilo. Los compuestos organolticos y organomagnsicos se adicionan nucleoflicamente al CO2 para dar lugar a los correspondientes carboxilatos. Reaccin de un compuesto organoltico con CO2 O R Li nuclefilo C O electrfilo R C O Li O

carboxilato de litio

Sntesis Orgnica

21

Esta rea