Sistema del complemento
Unaprotena del complementoatacando una membrana
celular.Elsistema del complementoes uno de los componentes
fundamentales de la conocidarespuesta inmunitariadefensiva ante un
agente hostil (por ejemplo,microorganismos). Consta de un conjunto
demolculasplasmticasimplicadas en distintascascadas bioqumicas,
cuyas funciones son potenciar la respuestainflamatoria, facilitar
lafagocitosisy dirigir lalisisdeclulasincluyendo
laapoptosis.1Constituyen un 15% de la fraccin
deinmunoglobulinadelsuero.ndice[ocultar] 1Historia 2Cascadas 2.1Va
clsica 2.1.1C1q 2.1.2C3 convertasa 2.1.3C5 convertasa 2.2Va
alternativa 2.3Va de las lectinas 3Las funciones del sistema del
complemento 4Imgenes adicionales 5Vase tambin 6Notas 7Enlaces
externos
[editar]HistoriaFue descubierto hace ms de unsiglo, al
comprobarse la capacidadbactericidadel suero fresco, accin mediada
por dos factores: unotermoestable(losanticuerposespecficos frente
amicroorganismos) y otrotermolbil, al que se denomincomplemento.
Los componentes propiamente dichos se nombran con la letra C y un
nmero: C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, y C9.2[editar]CascadasEst
formado por unas 30glucoprotenasy fragmentos que se encuentran en
elsueroy otros lquidos orgnicos de forma inactiva, y que al
activarse de forma secuencial, median una serie de reacciones con
la finalidad de destruir lacluladiana. El sistema se activa por
tres vas diferentes.3[editar]Va clsicaDenominada as porque se
descubri primero. Su activacin es iniciada
porinmunocomplejosformados por IgG (Inmunoglobulina G) e IgM
(Inmunoglobulina M). Esta va se inicia con la unin de dos (en el
caso de la participacin deIgG) o ms (en el caso
deIgM)molculasdeinmunoglobulinasunidas a losantgenosrespectivos al
producirse cambios alostricos en el extremo Fc.[editar]C1qLos
fragmentos Fc de losanticuerposas unidos a susantgenosse unen a los
brazos radiantes de lamolculaC1q y activan el complejo C1qr. La
unin a C1q de ms de una porcin Fc de laIges requerida para
estabilizar el enlace con C1q. Este complejo poli-Fc:C1qrs a su vez
causa protelisis de los componentes C4 en C4a y C4b y a C2 en C2a y
C2b. A tal punto es requerido esta multitud de porciones Fc deIgGo
deIgMque si losantgenosoriginales estn muy separados entre s
impidiendo lapolimerizacinde laIgparticipante, esta no es capaz de
activar el complemento. Una vez elenlacepoli-Fc:C1q es estable, se
comunica el evento a las porciones C1r y C1s por medio de cambios
conformacionales que activan en C1r y a C1s actividades enzimticas
que continan la cascada del complemento. C1 continuar su actividad
enzimtica degradando muchasmolculasde C4 hasta que es inactivado
por su inhibidor.Las molculas C1q no estn asociadas al proceso de
opsonizacin, dado que su funcin es ser la enzima que inicia la
cascada clsica de coagulacin.[editar]C3 convertasaC3a, C4a y C5
tienen funciones deanafilotoxinas, favorecen la degranulacin
declulas cebadas, liberando asHistamina, sustancia que favorece
lainflamacin. C4b se une de maneracovalentea lamembranade
laclulainvasora o a un complejo inmune y a C2a en presencia deMg++,
formando la C3 convertasa de la va clsica, llamada C4b2a. La C3
convertasa tiene potente accin proteoltica sobre el factor C3,
fragmentndola en C3a y C3b (C3a es tambinanafilotoxina). La unin de
C3b sobre la membrana en cuestin es un crtico elemento para el
proceso de laopsonizacinporfagocitos.[editar]C5 convertasaC3b se
una al complejo C4b2a, formando la convertasa C5 de la va clsica
conformada por C4b2a3b. Esta causar escisin de C5 en componentes a
y b. Igual que con los anteriores, C5a es unaanafilotoxinasque
degranula a losmastocitosy libera sus mediadores intracelulares y
es tambin un factorquimiotctico. El componente C5b se unir a
lamembranaestabilizado por C6, en particular debido a la naturaleza
hidrofbica de C5b. C7 se inserta en la doble capa lipdica de
lamembranaunido al complejo C5bC6b estabilizando an ms la
secuencialticaen contra del invasor. Se fijaran los dems factores
C8 y Poli-C9 (este ltimo contribuyendo de 12 a 15 unidades). Cuando
los componentes se han unido se forma un porocilndricoen laclulaque
permite el paso deionesyagua, causandolisiscelular por razn del
desbalanceosmtico. Este conjunto de protenas que forman el poro se
conocen como MAC: Membrane Attack Complex (Complejo de ataque a la
membrana).
Vas clsica y alternativa de activacin de la cascada del sistema
del complemento.Va alternativaFilogenticamentems primitiva, su
activacin fundamental no es iniciada porinmunoglobulinas, sino
porpolisacridosy estructuras polimricas similares
(lipopolisacridosbacterianos, por ejemplo los producidos por
bacilos gram negativos). Esta va constituye un estado de activacin
permanente del componente C3 que genera C3b. En ausencia de
microorganismos o antgenos extraos, la cantidad de C3b producida es
inactivada por el Factor H. Cuando C3 se une a una superficie
invasora (evade la accin del Factor H), forma un complejo con el
Factor B, el cual se fragmenta por accin del factor D en presencia
deMg++. El complejo C3bBb es altamente inestable y la va alterna no
contina sin el rol estabilizador de unaprotenacirculante
llamadaproperdina. Se forma de ese modo la C3 convertasa de la va
alterna (compuesta por C3bBb), la cual
actaenzimticamentesobremolculasadiccionales de C3, amplificando la
cascada. Incluso algo de este C3b se puede unir a la C3 convertasa
y formar la C5 convertasa de la va alterna (C3bBb3b) que activara a
C6, convergiendo en los mismos pasos finales de la va
clsica.[editar]Va de las lectinasEs una especie de variante de la
ruta clsica, sin embargo se activa sin la necesidad de la presencia
de anticuerpos. Se lleva a cabo la activacin por medio de una MBP
(manosa binding protein/protena de unin a manosa) tambin llamada
MBL, que detecta residuos de este azcar en la superficie
bacteriana, y activa al complejo C1qrs. De otra manera, una segunda
esterasa, la esterasa asociada a MBP (denominada MASP, y de las
cuales existen diferentes tipos: MASP-1, MASP-2, MASP-3 y MAP,
siendo MASP-2 la ms comn) acta sobre C4. El resto de la va es
similar a la clsica.Estas vas producen una enzima con la misma
especificidad:C3; y a partir de la activacin de este componente
siguen una secuencia terminal de activacin comn. El propsito de
este sistema de complemento a travs de sus tres vas es la
destruccin de microorganismos, neutralizacin de ciertos virus y
promover la respuesta inflamatoria, que facilite el acceso de
clulas del sistema inmune al sitio de la infeccin.[editar]Las
funciones del sistema del complementoA. Lisis de clulasEl MAC
(membrane attack complex/complejo de ataque a la membrana) puede
lisarbacterias
gram-negativas,parsitos,virusencapsulados,eritrocitosy clulas
nucleadas. Lasbacterias gram-positivasson bastante resistentes a la
accin del complemento.B. Respuesta inflamatoriaLos pequeos
fragmentos que resultan de la fragmentacin de componentes del
complemento, C3a, C4a y C5a, son llamadosanafilotoxinas. Estas se
unen a receptores enclulas cebadasybasfilos. La interaccin induce
su degranulacin, liberandohistaminay otras sustancias
farmacolgicamente activas. Estas sustancias aumentan la
permeabilidad yvasodilatacion. Asimismo, C3a, C5a y C5b67
inducenmonocitosyneutrfilosa adherirse alendoteliopara iniciar su
extravasacin.C. OpsonizacinC3b es laopsoninaprincipal del
complemento. Los antgenos recubiertos con C3b se unen a receptores
especficos en clulas fagocticas, y as lafagocitosises facilitada.D.
La neutralizacin de virusC3b induce la agregacin de partculas
virales formando una capa gruesa que bloquea la fijacin de los
virus a la clula hospedera. Este agregado puede ser fagocitado
mediante la interaccin de receptores del complemento y C3b en
clulas fagocticas.E. Eliminacin de complejos inmunesLos complejos
inmunes (complejos antgeno-anticuerpo circulantes) pueden ser
eliminados de la circulacin si el complejo se une a C3b. Los
eritrocitos tienen receptores del complemento que interactan con
los complejos inmunes cubiertos por C3b y los lleva alhgadoy
albazopara su destruccin.
El sistema del complemento acta tanto a m odo de alarma como de
arma frente a la infeccin (en especial frente a la infeccin
bacteriana). El sistema del complemento es activado directamente
por las bacterias y los productos bacterianos (ruta alternativa o
de la properdina), por la unin de lectina a azcares presentes en la
superficie de la clula bacteriana (protena de unin de la m aosa) o
por complejos formados por antgenos y anticuerpos (ruta clsica) (v.
figura 1 0 - 6 ).Sea cual fuere la ruta, la activacin del sistema
del complemento inicia una cascada de procesos proteolticos que
producen factores quimiotcticos con capacidad de atraccin de las
clulas inflam atorias y fagocticas al foco infeccioso; aum entan la
permeabilidad vascular (para perm itir un fcil acceso al sitio de
la infeccin); se unen al agente para facilitar su fagocitosis
(opsonizacin) y eliminacin; y destruyen directamente al agente
infeccioso. Las tres rutas de activacin del sistema del com plem
ento tienen un punto de unin comn, la activacin del com ponente
C3.
Ruta alternativaLa ruta alternativa est activada directamente
por las superficies de la clula bacteriana, por sus componentes (p.
ej., endotoxinas, polisacridos microbianos) y tambin por otros
factores. Al no depender de los anticuerpos y no implicar la
participacin de los componentes ms precoces del sistema del
complemento (C l, C2 y C4), esta ruta puede activarse con
anterioridad a la aparicin de una respuesta inmunitaria a la
bacteria causante de la infeccin. La activacin inicial de la ruta
alternativa se encuentra mediada por la unin de la properdina
factor B a C3b y, a continuacin, properdina factor D, que escinde
el factor B del complejo y se convierte en el fragmento activo Bb
que permanece unido a C3b (unidad de activacin). El componente C3b
se fija a la superficie celular y ancla el complejo. De este
complejo se separa el componente inactivo Ba, lo que ocasiona la
escisin y activacin de numerosas molculas de C3 (amplificacin). A
continuacin, la cascada del complemento contina de un modo anlogo
al de la ruta clsica.
Ruta clsicaLa cascada clsica del complemento se inicia por la
unin a la porcin Fc del anticuerpo que se une a antgenos de
superficie celular o en un complejo inmunitario con antgenos
solubles. La agregacin de anticuerpos (IgG o IgM, no IgA ni IgE) m
odifica la estructura de la cadena pesada y perm ite la unin al
complemento (v. figura 1 0 - 6 ).El prim er com ponente del com
plem ento, denom inado Cl, se com pone de un complejo de tres
protenas distintasconocidas como Clq, C l r y C l s (v. figura
10-6). Una m olcula de C l q o C l s junto a dos molculas de C lr
form an el llamado complejo C l o unidad de reconocim iento. C lq
facilita la unin de la unidad de reconocim iento a los com plejos
antgeno-anticuerpo presentes en la superficie celular.La activacin
de la cascada clsica del com plem ento requiere la unin de C lq a
dos anticuerpos IgG, en susregiones Fe. Por el contrario, una
molcula pentam rica de IgM unida a la superficie celular puede
interaccionar con C lqe iniciar la activacin de la ruta clsica. La
unin de C lq activa a C lr (conocido actualm ente com o Clr*) y, a
su vez, a C ls (C ls*). A continuacin, C ls* escinde C4 en C4a y
C4b, as como a C2 en C2a y C2b. El acuerdo es llam ar al fragmento
mayor y que est ligado a otra molcula, fragmento b. La capacidad de
una sola unidad de reconocimiento para escindir num erosas molculas
de C2 y C4 constituye un mecanism o de amplificacin de la cascada
del complemento. La unin de C4b y C2a produce C4b2a, conocido como
convertasa C3. Este com plejo se une a la membrana celular y
escinde a C3 en los fragm entos C3a y C3b. La protena C3b posee un
nico enlace tioster que se une de form a covalente con C3b de la
superficie celular o bien es hidrolizado. La convertasa C3
amplifica la respuesta escindiendo num erosas molculas de C3. La
interaccin de C3b con el C4b2a unido a la m em brana celular
produce la molcula C4b3b2a, la cual se conoce com o convertasa
C5.Esta unidad de activacin escinde la molcula C5 en los fragmentos
C5a y C5b, y constituye, asimismo, otro paso deamplificacin de la
cascada. Ruta de la lectinaLa ruta de la lectina constituye tam bin
un mecanismo de defensa bacteriano y mictico. La protena de unin de
lamaosa (denominada anteriorm ente RaRF) es una gran protena srica
que se une a la fucosa, glucosamina y maosa noreducida de las
superficies bacterianas y de otras clulas. La protena de unin de la
maosa se asemeja al componente C lq (al que reemplaza), y al
fijarse en las superficies bacterianas activa la escisin de la
serina-proteasa asociada a ella.A continuacin, la serina-proteasa
asociada a la protena de unin de la m aosa escinde los componentes
C4 y C2 y produce convertasa C3, la cual representa el punto de
confluencia de la cascada del complemento.Actividades biolgicas de
los componentes del com plem entoLa escisin de los componentes C3 y
C5 genera unos im portantes factores que facilitan la eliminacin
del agente infeccioso y favorecen el acceso al foco de infeccin al
atraer a las clulas m ediadoras de las reacciones inflamatorias de
tipo protector. El com ponente C3b es una opsonina que favorecela
eliminacin de las bacterias al unirse directam ente a la m em brana
celular para hacer la clula ms atractiva paraclulas fagocticas como
los neutrfilos y los macrfagos, los cuales poseen receptores para
el com ponente C3b. Posteriormente, C3b es degradado en mayor m
edida para producir C3d, una molcula activadora de los linfocitos
B. Los fragmentos del complemento C3a y C5a actan como potentes
anafilotoxinas que estimulan en los mastocitos la liberacin de
histamina, sustancia que a su vez favorece la permeabilidad
vascular y la contraccin del msculo liso. C3a y C5a actan tam bin
como sustancias atrayentes (factores quimiotcticos) de neutrfilos y
macrfagos. Estas clulas expresan receptores para C3b, son
fagocticas y favorecen las reaccionesinflamatorias.Complejo de
ataque de membranaEl estadio terminal de la ruta clsica del
complemento implica la creacin del denom inado complejo de ataque
de membrana, tambin conocido como unidad litica (v. figura
10-7).Las cinco protenas terminales del complemento (C5-C9) se
asocian form ando un complejo de ataque de m em brana en las m em
branas de las clulas diana con el fin de daarlas. El comienzo del
ensamblaje del complejo de ataque de m em brana comienza con la
escisin de C5 en los fragmentos C5a y C5b. Se forma entonces un
complejo (C5b,6 ,7,Sj1(CQ)n queperfora la m em brana y ocasiona una
lisis celular por hipotona. El com ponente C9 es semejante a la
perforina producida por los linfocitos T citolticos y los
linfocitos NK. Regulacin de la activacin del complem entoLos seres
hum anos poseen varios mecanismos para impedir que la generacin de
convertasa C3 proteja frente a una activacin inadecuada del
complemento. Entre estos mecanismos destacan los siguientes:
inhibidor del C l, pro tena de fijacin C4, factor H, factor I y las
protenas de superficie celular, el llamado factor acelerador de la
degradacin (DAF), y la protena cofactora de m embrana. Asimismo, la
molcula CD59 (protectina) impide la formacin del complejo de ataque
de m em brana. La mayora de los agentes infecciosos carece de estos
mecanismos de proteccin y son, por tanto, vulnerables a la accin
del sistema del complemento. La existencia de una deficiencia
gentica en estos sistemas de proteccin puede ocasionar la aparicin
de enfermedad.
