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Farmacología

SEGUNDA UNIDAD TEMATICA

Sistema Nervioso Autonómico

MEDICINA

2015-I

Hilda Jurupe

Adrenérgicos y Bloqueadores

SEGUNDA UNIDAD TEMATICA SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO

SEGUNDA PARTE

Objetivos del aprendizaje :

Estudiar la neurotransmisión noradrenérgica.

Identificar los tipos de receptores adrenérgicos y las consecuencias de su

activación por el neurotransmisor.

Conocer las características farmacológicas de los agonistas de receptores

adrenérgicos , sus aplicaciones clínicas y reacciones adversas.

Identificar los fármacos adrenérgicos de acción indirecta .

Identificar los fármacos antagonistas de receptores alfa y beta.

Enunciar las características farmacocinéticas de los antagonistas de

receptores alfa y beta sus aplicaciones clínicas y reacciones adversas.

Sistema Nervioso Autônomo

ADRENÉRGICOS

Tirosina hidroxilasa

Feniletanolamina N-metil transferasa

Dopa decarboxilasa

Dopamina hidroxilasa

SINTESIS SINTESIS DE NORADRENALINA Y ADRENALINA DE NORADRENALINA Y ADRENALINA

TRANSMISION ADRENERGICA TRANSMISION ADRENERGICA

Metabolismos MAO , COMT

RECEPTORES ADRENERGICOS Se encuentran en SNC y periférico Son Receptores alfa 1

RECEPTORES ADRENERGICOS Se encuentran en SNC y periférico Son metabotrópicos Receptores alfa 1 : función excitatoria, principalmente postsinápticos. vasoconstricción,relajación del músculo liso GI secreción salival , glucogenólisis hepática alfa 2 : presináptico y postsinápticos –tienen funciones inhibitorias, Inhibición de liberación de neurotransmisores, hipotensión y anestesia, agregación plaquetaria,i nhibición de liberación de insulina beta1 : la fuerza y velocidad de contracción cardiaca; agregac. plaquetaria; sec. de amilasa salival, relaja el TGI y contrae los esfínteres beta 2: presinápticos: facilita la liberación de NA postsinapticos: vasodilatación, broncodilatación,relaja el músculo liso visceral,glucogenolisis hepática , temblor muscular. beta 3: lipólisis y termogénesis

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Fármaco Receptor Transducción de señal

a) Catecolaminas

Epinefrina 1 2 1 2

1 :Activación de fosfolipasa C IP3 y DAG niveles de Ca 2+(i)

2 : PGi Inhibición de adenilato

ciclasa formac. AMPC

Noradrenalina 1 1

1 , 2, 3 : PGs AMPc

Dopamina ------------------------------- Dobutamina

D1 1 1 ------------------- 1

D1: Acoplado PGs

A A ) De acción directa ) De acción directa

FARMACOS ADRENERGICOS FARMACOS ADRENERGICOS

Fármaco Efecto /acción farmacológica Receptor

b) No Catecolaminas

Fenilefrina , metoxamina oximetazolina

La P. arterial, descongestión nasal

1

Clonidina, alfametildopa, Apraclonidina

↓ La presión arterial ↓ presión intraocular

2

Metaproterenol ( orciprenalina) Salbutamol, fenoterol, Ritodrina Salmeterol ( Acción prolongada)

↓ tono del músculo bronquial ,

uterino

↓presión arterial

2

FARMACOS ADRENERGICOS

A ) De acción directaA ) De acción directa

Adrenalina (Epinefrina)

Farmacocinética: Inactiva por vía oral Administrac . Local) No cruza BHE, Semivida corta Inestable en sol. alcalina, se inactiva por exposición a la aire. Metabolismo: MAO

Farmacocinética: Inactiva por vía oral Administrac. SC absorción lenta (vasoconst. Local) No cruza BHE, Semivida corta Inestable en sol. alcalina, se inactiva por exposición a la aire. Metabolismo: MAO COMT

Vanillilmandélico

• La acción se ejerce en:

Arteriolas pequeñas , esfínteres precapilares,grandes venas y

arterias

• flujo sanguíneo cutáneo ( alfa1)

(constricción vasos precapilares, vénulas)

• flujo sanguíneo en el músculo estriado ( beta 2)

(vasodilatación) taquicardia refleja

Acciones : en receptores: alfa y beta el efecto neto depende de la relativa afinidad ,actividad intrinseca en los receptores , de los reflejos compensatorios y del sitio anatómico afectado.

¡Su sensibilidad por receptores Beta es mayor!

Adrenalina (Epinefrina)(actua en receptores y)

Vasos sanguíneos

Adrenalina (Epinefrina) Vasos sanguineos

• resistencia vascular renal y

flujo sanguíneo renal dosis - dependiente (40%)

• excreción de Na+, K+ y Cl-

• secreción de renina

• Vasoconstricción pulmonar

• presión de filtración capilar pulmonar

Adrenalina (Epinefrina) Efectos en Corazón

• Mediados por receptores beta-1 presentes en miocardio, marcapaso y tejido de conducción

• Activación de receptores beta flujo de entrada de Ca++

• actividad del nodo sinoauricular, (normal) y de las fibras de Purkinje (anormal)

efecto cronotropo positivo

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Adrenalina (Epinefrina) Efectos en Corazón

• gasto cardiaco y consumo de oxígeno , la eficiencia

cardiaca

• excitabilidad

• automaticidad en tejido de conducción arritmias ,

extrasistoles

• período refractario auriculo-ventricular

bloqueo AV producido por enfermedad o por fármacos

Adrenalina (Epinefrina) Efectos sobre el Corazón

• contractilidad intrínseca (efecto inotrópo +)

la presión intraventricular pero desciende con

mayor rapidez y tiempo de eyección

• En presencia de actividad refleja normal, los efectos

directos sobre frecuencia cardiaca pueden como

respuesta refleja a los cambios de presión arterial

Adrenalina (Epinefrina) Acciones y efectos sobre la Presión Arterial

Administración rápida endovenosa

• La presión rápidamente proporcional a la dosis Pa s > Pa d

X Estimulación del miocardio

– frecuencia cardiaca

– Vasoconstricción en muchos lechos vasculares

– frecuencia de pulso y luego

Adrenalina (Epinefrina) Efectos Metabólicos y Endocrinos

Importantes efectos en el metabolismo intermediario

• [ glucosa y lactato] en sangre

• Células grasas Lipolisis (3)

• En hepatocito lipolisis (2AMPc)

• La captación de K por las células Ki

Adrenalina (Epinefrina) Efectos Metabólicos y endocrinos

• secreción de glucagon (efecto 2)

• la glicemia , la glucogenólisis hepática(2)

• secreción de insulina (efecto 2)

• secreción de insulina (efecto 2 predominante)

• Estimula el metabolismo muscular,altas concen. acidosis láctica.

• captación de glucosa por los tejidos periféricos

• secreción de renina (efecto 1) • Modula la secreción de h. paratiroidea,calcitonina ,tiroxina, gastrina

• Favoreces la lipolisis y producción de ac,.grasos libres (x TGL)

• Altas dosis leucocitosis

Adrenalina (Epinefrina) Otros efectos

Musculo liso :

Bronquios : dilatación Inhibe secreción de mediadores de inflamación

TGI: Relajación ( y ) Utero: inhibe el tono y contracciones Músculo estriado :

Placa motora ( alfa) favorece liberación de Ach Fibra muscular (2) temblor muscular

Musculo liso :

Bronquios : dilatación Inhibe secreción de mediadores de inflamación

TGI: Relajación ( y ) Utero: inhibe el tono y contracciones Músculo estriado :

Placa motora ( alfa) favorece liberación de Ach Fibra muscular (2) temblor muscular

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Noradrenalina (Norepinefrina)

Receptores 1, 2, 1

Efectos Cardiovasculares

• resistencia periférica total

• presión sistólica, diastólica, pulso

• bradicardia refleja

• gasto cardiaco no se altera o poco

• volumen minuto sistolico

Noradrenalina (Norepinefrina)

Receptores 1, 2, 1

Efectos Cardiovasculares

• flujo sanguíneo hepático y mesentérico

• flujo sanguíneo renal

• excreción de sodio

Efectos de Efectos de Frecuencia cardiaca y Resistencia Periférica Frecuencia cardiaca y Resistencia Periférica Efectos de Efectos de NoradrenalinaNoradrenalina , Adrenalina e , Adrenalina e IsoprenalinaIsoprenalina sobre la Presión Arterial , sobre la Presión Arterial , Frecuencia cardiaca y Resistencia Periférica Frecuencia cardiaca y Resistencia Periférica

11

22

11

22

11

11

refl 11

2 2

Dopamina

Receptores D1 , 1 ,1

EFECTOS CARDIOVASCULRES

Se administra por venoclisis

• Dosis baja:

receptores D-1 de lechos mesentérico,

renal y coronario VASODILATACIÓN

filtración glomerular, flujo sanguíneo renal

• Dosis media:

Efecto inotropo (+) (1)

• Dosis alta:

Vasoconstricción (1)

Adrenalina ,Noradrenalina Dopamina

Efectos Adversos y Precauciones

• Excesiva vasoconstricción : isquemia y necrosis tisular (1 )

• Arritmias ( beta1)

• Hiperglicemia ( beta )

• Evitar en pacientes que toman IMAO y antidepresivos tricíclicos

Agonistas Adrenérgicos 1

• Carecen de grupo catecol

Fenilefrina

metoxamina

oximetazolina

• Efectos vasculares

resistencia periférica

presión arterial

bradicardia del nodo sinusal

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Agonistas Adrenérgicos 2

• Clonidina, alfametildopa

• Efectos a la infusión endovenosa:

– Hipotensión (2 presináptico)

– La clonidina frecuencia y gasto cardíaco más que

la metildopa

– Resistencia vascular renal

– RAMS: Sedación, sequedad de boca

crisis hipertensivas si el retiro es brusco

AGONISTAS AGONISTAS ALFA 2ALFA 2

Dobutamina Efectos Cardiovasculares

• INOTROPO (+) (1)

Dosis moderadas ( 2.5 a 20 mg/kg/min )

levemente la frecuencia cardiaca

Dobutamina Efectos Adversos y Precauciones

Pacientes hipertensos son muy sensibles

• Arritmias ventriculares

• tamaño del infarto

• Administración prolongada produce tolerancia

Agonistas Adrenérgicos 2 Selectivos

• Metaproterenol(orciprenalina), terbutalina , salbutamol, ritodrina, fenoterol,

• Salmeterol, Bambuterol, Formoterol ( acc. Prolong.)

Acciones

• Músculo liso no vascular

– Bronquios: dilatación

Inhibe la proliferación de linfocitos y la participación de citoquinas en la muerte celular

– Utero: relajación y frec. de contracciones

• Vasos: dilatación

Agonistas Adrenérgicos: Beta 2 Selectivos

Reacciones adversas

• Tremor muscular

• Nerviosismo

• Taquicardia

• Arritmias en pacientes con enfermedad cardíaca

• Edema pulmonar

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FARMFARMACOS DE ACCION INDIRECTAACOS DE ACCION INDIRECTA

Cocaina

Adrenérgicos :Usos Clínicos Epinefrina Shock anafiláctico .Paro cardiaco

Reducción del sangrado en cirugía Prolongación del efecto de los anestésicos locales

Norepinefrina Hipotensión y shock por vasodilatadores

Dopamina Shock cardiogénico, espinal , séptico Con fluidos shock hipovol♪0mico

Dobutamina Durante cirugía cardiaca Manejo de insuficiencia cardiaca y shock cardiogénico a corto plazo

Fenilefrina, metazolina

Rinitis, en congestión ocular y nasal para inducir midriasis , en taquicardia supraventricular En hipotensión y shock por vasodilatadores

Clonidina Apraclonidina

Hipertensión crónica , síndrome de abstinencia ,sofocos menopaúsicos , afrecuencia de ataques de migraña Glaucoma crónico de ángulo abierto

Agonistas 2 Asma bronquial Parto pretérmino

Los fármacos que reducen la actividad simpática son llamados simpaticolíticos,

Incluyen:

Los receptores adrenérgicos se deben primariamente a bloqueo Los efectos adversos tienden a estar relacionados con bloqueo de

Los fármacos que reducen la actividad simpática son llamados simpaticolíticos,

• •

•

Incluyen: Antagonistas de los receptores

Bloqueantes ganglionares Bloqueantes de las neuronas simpáticas Los efectos terapéuticos de los bloqueantes de receptores adrenérgicos se deben primariamente a bloqueo 1 y 1. Los efectos adversos tienden a estar relacionados con bloqueo de 1 y 2

SIMPATICOLITICOS

Clasificación de los Bloqueadores Alfa

1. Bloqueadores no Selectivos (1, 2)

• Fenoxibenzamina

• Fentolamina

2. Bloqueadores Selectivos

En receptor ALFA 1 (1)

• Doxasosin

• Prazosin

• Terazosin

En receptor ALFA 2 (2)

• Yohimbina

• Idazoxán

Mecanismo de Acción de los Bloqueadores Alfa

A) No Competitivo • Fenoxibenzamina

B) Competitivo

• Fentolamina • Prazosin • Doxazosin • Terazosin • Yohimbina

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TRANSMISION NORADRELINA CONSECUENCIAS GENERALES DEL BLOQUEO ALFA

1. S. Cardiovascular :

2.

Relajan el músculo liso en el cuello de la vejiga urinaria y

1. S. Cardiovascular :

– Disminuyen la resistencia vascular

– Taquicardia y liberación de renina (refleja)

– Inversión del efecto de la Adrenalina

2. Otros efectos

– Miosis

– Relajan el músculo liso en el cuello de la vejiga urinaria y

próstata facilitan la salida del flujo urinario

– Inhiben la eyaculación, la sudoració

– Incrementan la liberación de renina

Agentes Individuales A) No selectivos

a) Fenoxibenzamina ( via oral)

b)

en TGI

a) Fenoxibenzamina ( via oral)

– Absorción incompleta TGI

– Duración de efecto prolongada (14-48 horas)

– Inhibe la recaptación de catecolaminas

– Mayor efecto cuando el tono simpático es alto

– Aumenta el gasto cardíaco

b) Fentolamina ( IV)

– Absorción escasa en TGI

– Agonista de receptores H1 y H2 y muscarínicos

Farmacología Clínica de los agentes no selectivos

1.

2 :

**

1. FEOCROMOCITOMA : Fenoxibenzamina ( Manejo de episodios hipertensivos en el preoperatorio,) asociado a bloqueador beta

2. En necrosis e isquemia por extravasación de vasoconstrictores : Fentolamina

** No utilizados en tratamiento de hipertensión esencial

Efectos adversos : Hipotensión postural, taquicardia refleja, frecuente mareo , dolor de cabeza y congestión nasal

B) Agentes Selectivos Selectivos

Farmacocinetica Se administran por vía oral , sufren variable metabolismo de primer paso. Otros efectos : La prazosina y sus congeneres el LDL-colesterol y triglicéridos y el HDL-colesterol

Fármaco t1/2 horas Metabolismo /Biodisponibilidad

Prazosin 3 Extenso / 50%

Terazosin 9-12 Extenso / alta

Doxazosin 22 Extenso / moderada ( metabolito activo)

1. Hipertensión crónica esencial moderada

Dosis inicial dbe ser la mínima efectiva

Limitada aplicación en emergencia hipertensiva

2. Hipertrofia prostática benigna

3. Disfunción sexual masculina

FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS BLOQUEADORES SELECTIVOS

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Reacciones adversas Bloqueadores Selectivos

1. Causan menor taquicardia que los no selectivos

2. Hipotensión postural (Fenómeno de primera dosis) Sincope

3. Mareos, palpitaciones , edema 4. Incontinencia urinaria

5. Congestión nasal

Bloqueadores Alfa Interacciones de Importancia Clínica

1. la hipotensión : otros antihipertensivos

2. Disminuyen el efecto antihipertensivo los:

• AINES

• Estrógenos

• Simpaticomiméticos

Clasificación de los Bloqueadores Beta

Bloqueadores no selectivos

En Receptor 1 y 2

– Propranolol ( anest. local )

– Nadolol

– Pindolol ( ASI, anest local)

– Timolol

--------------------------------------

En Receptor 1 y 1

Carvedilol

Labetalol

En receptor 2

• Butoxamina

BloqueadoresBloqueadores SelectivosSelectivos

En receptor En receptor 11

AtenololAtenolol

AcebutololAcebutolol ( ASI +)( ASI +)

BetaxololBetaxolol

EsmololEsmolol

MetoprololMetoprolol

NebivololNebivolol ( con ( con actividadactividad vasodilatadoravasodilatadora))

--------------------------------------------------------

Efectos Derivados del Bloqueo Beta

Bloqueo BETA 1

• En S. Cardiovascular :

Inotropia (-) y Cronotropia (-)

Lentifican la conducción

del consumo de oxigeno

de la presión arterial

• En el riñón :

de secreción de renina

• En los ojos : Beta 2, beta 1

la producción del humor acuoso y

la presión intraocular

Bloqueo BETA 2

* En bronquios :

* Broncoconstricción

*En hígado :

*Inhibe la lipólisis y gligogenólisis

estimulada por epinefrina

*Retardan la recuperación de la

glicemia en diabéticos

*Enmascaran los sintomas

tempranos de la hipoglicemia

(taquicardia y sudoración )

BloqueoBloqueo BETA 1 y 2BETA 1 y 2

*Aumento VLDL

*Disminución HDL/LDL

Los farma. con ASI la FC en reposo

y la en el ejercicio.

Agentes Individuales

Propranolol:

Prototipo

* Baja biodisponibilidad (25%)

* Muy lipofílico (Cruzan BHE)

* Metabolismo hepático extenso

t ½ :4-6 h. se prolonga en enf. hepática

*Actividad anestésica local

Nadolol :

*

* *+

Biodisponibilidad (33%)

*Pobre metabolismo hepático

*Duración de efecto prolongada

*Excreción renal : sin modificación

t½ : 14-24 h ,se prolonga en insuf. renal

Efectos dpenden del grado de actividad simpática ,menores en reposo

*

•

* •

Atenolol : * Biodisponibilidad (40%)

•Menor metabolismo hepático * Eliminación renal •Baja liposolubilidad t1/2 : 7 horas *Baja incidencia de efectos adversos en SNC

Esmolol : Rápidamente t½ 10

Esmolol : Rápidamente metabolizado t½ 10 minutos

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Hipertensión

•

•

Hipertensión

• Propranolol , Atenolol , Nadolol ,

Pindolol , a menudo usados con

diurético o un vaso dilatador .

• El Pindolol puede ser mas seguro

en pacientes asmáticos

Farmacología Clínica de los Bloqueadores Beta

Angina estable

•

•

*

* 250 mg/ml infusión I.V

Angina estable

• Propranolol , nadolol etc : Reducen la frecuencia de los episodios anginosos el consumo de O2

Infarto de Miocardio

• Propranolol , atenolol : Disminuyen el tamaño del infarto y la morbimortalidad.

Arritmias ventriculares y supraventriculares

* Propranolol y otros : en niños y adultos

* Esmolol en adultos : 10 mg I.V 250 mg/ml infusión I.V

Farmacología Clínica de los Bloqueadores Beta

* En Feocromocitoma

Bloqueo beta , luego del bloqueo alfa

Otros usos Clínicos

* Tratamiento del Glaucoma

Aplicación Tópica : Timolol ,Betaxolol,Levobunolol

* Tirotoxicosis

* Profilaxis de la Migraña ( frecuencia e intensidad )

* Tratamiento del Temblor Esencial

* Para manifestaciones somáticas de la ansiedad

* En el tratamiento del síndrome de abstinencia alcoholica

Farmacología Clínica de los Bloqueadores Beta Bloqueadores con: Resultado

Amiodarona Aumenta la depresión de la conducción

Verapamilo y Diltiazen Potencian la bradicardia

Quinidina

Potencian la prolongación del interv. QT x

quinidina

Digoxina

Potencian la toxicidad de digoxina

BNM no despolarizantes

Potencian el bloqueo neuromuscular

AINES y estrógenos Disminuye el efecto antipertensivo de los

betabloqueadores

Toxicidad Clínica de los Bloqueadores Beta

Toxicidad Clínica de los Bloqueadores Beta

1. Exacerbación de ICC descompensada

2. Hipotensión

3. Bradicardia

4. Empeoramiento del asma bronquial preexistente o enfermedades obstructivas ( Beta2 bloqueadores)

5. Empeoramiento de trastornos vasoespásticos

6. Encubrimiento de signos de hipoglicemia

7. Encubrimiento de signos clínicos del hipertiroidimo

¡ No interrumpir abruptamente !