Sistemas de liberación controlada deaplicación sobrela piel:

• Transdérmicos

• Particulados

Sistemas transdermales• Lugar de administración: piel• Efecto: sistémico• La vía transdermal permite evitar efectos

del primer paso hepático, asegurando un nivel más alto y sostenido de droga. La absorción es favorecida por el efecto oclusivo que incrementa la hidratación de la piel, factor primordial para la absorción percutánea.

Sistemas transdermales• La absorción percutánea de fármacos, entraña

la transferencia de una droga desde la superficie de la piel al estrato córneo y su posterior difusión por el estrato córneo a la epidermis, dermis y posterior micro circulación.

• La piel se comporta como una barrera pasiva que se opone a la difusión de las moléculas. Además en la mayoría de los casos, se cumple la Ley de FICK:

dxdCSD

dtdQ ..−=

Permeabilidad• Los experimentos de permeabilidad revelan que

el estrato córneo hidratado tiene afinidad por los compuestos lipofílicos e hidrofílicos. El efecto de la variación regional de la piel puede ser importante se sugiere que el orden de difusión de moléculas simples a través de la piel es: plantar, palmar, dorso de manos, escrotal, pos auricular, axilar, cuero cabelludo, brazos, piernas y tronco.

• Los electrolitos en solución penetran mal por la piel

Ventajas:• Evita riesgos e inconvenientes de la

administración i.v.• Aumenta la BD y eficacia de p.a. que

sufren efecto de primer paso por v.o.• Mantiene niveles plasmáticos constantes

en forma prolongada.• Cómodo para el paciente.• Se puede interrumpir la administración

fácilmente retirando el sistema.

FA7• Son formas farmacéuticas que, cuando se

aplican sobre la piel sana, liberan el p.a. en la circulación sistémica a través de la piel.

• Los sistemas comprenden generalmente una cubierta exterior (barrera), un reservorio para el pa., que puede tener una membrana de control de velocidad, un adhesivo de contacto aplicado a algún o todas las partes del sistema, la inferfase sistema/piel y un envoltorio protector que se quita antes de aplicar el sistema.

FA7

• La actividad de estos sistemas se define en función de la velocidad de liberación del p.a. del mismo.

• También puede declararse la duración total de la liberación del p.a. del sistema y su área superficial.

FA7

• Los sistemas transdérmicos de liberación de p.a. funcionan mediante difusión: difunde desde el reservorio, directamente o a través de la membrana controladora de velocidad y/o el adhesivo de contacto si está presente y luego a través de la piel a la circulación general.

FA7

• Los sistemas de liberación modificada están diseñados para liberar el p.a. a una velocidad constante, para lograr una concentración sanguínea constante y apropiada que se mantenga hasta que el sistema sea retirado. En ese momento, la concentración sanguínea desciende a velocidad compatible con la farmacocinética del p.a.

Componentes

• Principio activo

• Promotores de absorción

• Adhesivos

• Soporte

Principios activos• Nitroglicerina (angina de pecho)• Clonidina (antihipertensivo)• Nicotina (tratamiento para dejar de fumar)• Escopolamina (transtornos de viaje)• Fentanilo (mal de Parkinson)• Estradiol (terapia de reemplazo)• Progesterona (anticoncepción)• Diclofenac (antiinflamatorio)

Aplicación• Drogas con buena penetración cutánea,• que no irriten o sensibilicen la piel, • preferentemente moléculas lipofílicas pequeñas, • cuando se requieren tratamientos prolongados• Cuando se requieren niveles plasmáticos bajos

que se mantengan largos períodos de tiempo• Drogas con amplio índice terapéutico• Drogas con vida media corta

Promotores de absorción

• Sustancias que, actuando principalmente sobre la matriz lipídica de la capa córnea, facilitan la permeabilidad. Sirven de promotores alcoholes, aminoácidos, ácidos grasos y otras sustancias.

Control de liberación• Se emplean membranas microporosas para controlar el

suministro, las que están constituidas por películas de pocos mm de espesor, cuyos poros miden desde varios micrones hasta unos pocos A.

• Los materiales utilizados para hacer estas membranas son:– Celulosa regenerada, – nitrato de acetato de celulosa, – triacetato de celulosa, – polipropileno, – policarbonato – polietetrafluoruroetileno

• Las propiedades barreras de éstas películas dependen del método de preparación del medio con el cual se llenan los poros, del diámetro de los poros, de la porosidad y de tortuosidad.

Otros componentes

• Adhesivos sensibles a la presión:– Derivados de acrilatos– Derivados de siliconas– A base de gomas

• Membrana de respaldo:– Etilenvinilacetato– Propileno– Cloruro de polivinilo

Reservorio

El sistema de reservorio se caracteriza por la inclusión de un compartimiento líquido conteniendo una solución o suspensión de la droga separado de la membrana de liberación por una membrana semipermeable y adhesivo. El adhesivo puede ser incorporado como una capa continua entre la membrana y la superficie de liberación o en la periferia.

Transiderm ®• Consiste en un reservorio que contiene escopolamina,

dispersa dentro de una matriz muy permeable, laminada, entre la membrana microporosa, que controla la liberación, y una membrana de respaldo extra que es impermeable a la droga y humedad. Los poros están cargados con un líquido muy permeable a la droga.

• Este sistema está destinado a prevenir y tratar las náuseas inducidas por el movimiento (mal de viaje) sin los efectos colaterales que acompañan normalmente la administración oral o intramuscular de la droga.

• Tiempo de acción: 48 a 72 hs• Para la administración de hormonas también se ha

utilizado éste tipo de sistema.

Transderm• Aspecto: confite.• Se aplica detrás de la oreja

donde la permeabilidad es excelente.

Película de protección impermeable al agua y componentes del sistema (membrana de respaldo) Reservorio de la droga (gel, susp. o película rígida) Membrana microporosa reguladora de la liberación Capa adhesiva

hoja removible

Scopoderm (Ciba)1,5 mg de escopolamina, con una carga inicial de 200 mcg liberados por la capa adhesiva dando una rápida saturación. Luego la membrana reguladora permite la liberación de 5 mcg/h desde el reservorio. El sistema está concebido para funcionar durante 3 días con el mismo fin que el anterior. La droga se presta para esta forma de administración ya que posee bajo índice terapéutico y vida media muy corta.

Estraderm (Ciba)

• 25, 50 y 100 mcg/día de estradiol durante 3-4 días como reemplazo hormonal durante la menopausia. Se siguen 3 semanas de tratamiento y una de descanso.

Trial-Sat (Beta)• El parche libera una dosis de 0,05 mg diarios, se dejan 7

días libres de tratamiento cada 3 semanas. Tiene una cinética de orden cero. Se requieren 200 veces menos droga que por vía oral por evitar el efecto de primer paso hepático. Terapia de reemplazo hormonal en postmenopausia

• Lugar de aplicación: debe adherirse a una zona cutánea seca, sana, limpia, lejos de las mamas y de los genitales, preferentemente en la pared anterior del abdomen, glúteos, muslos o brazos.

• Trial Sat de 25-50-100 mg (recambio cada 3-4 días)• Trial Sat LA 25-50-100 mg (recambio semanal) Poliestireno Lámina de sostén Adhesivo acrílico (reservorio de estradiol) Cubierta protectora (poliester siliconado) Se retira antes de aplicar

Trial-Sat (Beta)• Grosor: 0,24 mm y área: 15 cm2. • Matriz autoadhesiva: polímero acrílico

mezclado con un éster sintético de resina que mejora la adhesión a la piel. Para promover la permeabilidad del estradiol a través de la piel se agregó propilenglicol como cosolvente junto con ácido oléico. Esta mezcla disminuye las propiedades de barrera del estrato córneo.

Lindisc 50 (Schering)

• Estradiol 3,9 mg (recambio semanal)• Se aplica sobre la piel de la parte inferior

del tronco sobre un área de la piel limpia y seca. No aplicar sobre los senos, los sitios de aplicación deben rotarse (o alternarse). La piel debe estar intacta, no irritada y libre de aceites.

Sistemas Droga+Adhesivo

El sistema de droga + adhesivo en una sola capa se caracteriza por la inclusión de la droga directamente en el adhesivo que estará en contacto con la piel. En este diseño el adhesivo sirve no solo para fijar el sistema al la piel, sino también como base de la formulación, conteniendo la droga y todos los excipientes sobre un film de soporte.

Nitradisc• El p.a. es nitroglicerina, está impregnado

(microreservorios) en un polímero siliconado sólido unido a un apósito flexible adhesivo no alergénico.

• Lugar de aplicación: piel sana libre de vello y no sujeta a movimientos excesivos, no aplicar en la parte distal de las extremidades. Se recomienda el pecho o el lado interno del brazo.

• Se utiliza como vasodilatador en el tratamiento de la angina de pecho, insuficiencia cardiaca congestiva. En 1 hora se llega a un buen nivel que se mantiene 24 hs. Previene ataques matinales.

• Se presenta en discos de 16 mg de nitroglicerina que liberan 5 mg/día y discos de 32 mg que liberan 10 mg/día.

Nitro-Dur• Otro dispositivo transdermal que libera

nitroglicerina. Matriz de difusión al 2 % • Presentaciones: 5 mg/24 h y 10 mg/24 h con

10 y 30 apósitos• Indicaciones: prevención y tratamiento de la

angina de pecho debido a enfermedad coronaria. Insuficiencia cardíaca congestiva.

Matriz

Los sistemas tipo matriz se caracterizan por la inclusión en una matriz semisólida de la solución o suspensión de la droga que está directamente en contacto con la superficie de liberación. El componente responsable de la adhesión a la piel se coloca en la periferia.

Nicotinell• Nicotina para tratamientos de reemplazo para

dejar de fumar. Duran 16 hs: se colocan al levantarse y se retiran al acostarse para evitar posibles efectos indeseables nocturnos de la nicotina (insomnio, taquicardia). Existe también un parche de 24 hs. Los tratamientos se prolongan 3 o más meses. Se presentan en 3 concentraciones: discos de 10, 20 y 30 cm2 que liberan aproximadamente 0,7 mg/cm2/día.

Depósito de nicotina Lámina perforada Protección desechable

Catapres (Boehringer)• P.a.: clonidina• Uso: antihipertensivo.

Durogesic• P.a.: fentanilo• Uso: analgésico

NUEVOS METODOS QUE FACILITAN LA PENETACION DEL FARMACO

• Incluyen el uso de campos eléctricos (iontoforesis) y de ultrasonido (sonoforesis).

• La iontoforesis se puede utilizar para la administración de moléculas en forma iónica o no disociada, en el primer caso el principal mecanismo implicado es la repulsión entre los iones y el electrodo dotados de la misma carga, mientras que en el segundo intervienen fenómenos de electrosmosis y la creación de vías de paso transitorias.

• Sonoforesis: se estudia la aplicación de utltrasonido de baja frecuencia en la administración de péptidos de alto PM. Péptidos y pequeñas proteínas como la insulina se absorben mucho más que empleando ultrasonidos de frecuencias terapéuticas (1 megahertz)

Parche iontoforético

• Reservorio acuoso de droga: gel biocompatible o almohadilla absorbente.

• Reservorio de retorno que completa el circuito: preparado salino

• Control electrónico programable de dosificación.

Parche iontoforético

Batería/microcomputadora

Depósito salino de

retorno

Depósito de

droga

Iontoforesis

Macroflux ®

Microproyecciones de titanio fijadas a un respaldo de adhesivo polimérico. Área: 8-10 cm2, 300 microproyecciones/cm2 de < 200 µm. Las microproyecciones penetran la barrera epidérmica creando canales artificiales y la droga es absorbida con la misma cinética que una inyección sc. Los canales se cierran rápidamente luego de retirado el dispositivo y el sistema es bien tolerado por la piel.

Controlled Heat-Assisted Drug Delivery (CHADD™)

CHADD™ genera calor por exposición al aire. Contiene una mezcla de polvos no tóxicos que producen un suave calor por exposición al aire, el que se mantiene por un período de tiempo predeterminado (20 minutos a 12 horas). Puede ser incorporado dentro de la conformación de un parche con droga o colocarse encima de un parche transdermal.

Liposomas

• Son estructuras vesiculares constituidas por una o más bicapas lipídicas concéntricas que encierran igual número de compartimentos acuosos.

• Estas bicapas lipídicas están formadas, fundamentalmente por fosfolípidos y colesterol y se organizan de forma similar a las membranas celulares. Los principios activos que se incorporan a estas estructuras presentan diferente localización en función de su solubilidad, de modo que los principio activos lipofílicos se asocian a las bicapas lipídicas que constituyen la pared del liposomas, mientras que los hidrofílicos lo hacen en los compartimentos acuosos.

ClasificaciónSe pueden distinguir varios tipos de liposomas atendiendo sobre todo a u tamaño y al número de bicapas de fosfolípidos que forman la pared:

- Liposomas multilaminares (MLV). Formados por varias láminas o bicapas y varios compartimentos acuosos concéntricos. Presentan un tamaño mayor, comprendido entre 0,5 y 5 micrones.

- Liposomas unilaminares (UV): formados por una única lámina o bicapa y un solo compartimento acuoso central. Dentro de ellos hay que diferenciar dos subtipos:– Liposomas unilaminares pequeños (SUV): tienen un tamaño

comprendido entre 25 y 200 micrones

– Liposomas unilaminares grandes (LUV): tienen un tamaño comprendido entre 20 nm y 1 micrón.

Aspectos fisicoquímicos• Los fosfolípidos son moléculas anfifílicas solubles en disolventes orgánicos,

que en dispersión acuosa son capaces de constituir espontáneamente asociaciones micelares.

• Estas asociaciones son función de parámetros fisicoquímicos (temperatura) o químicos (fuerza iónica, pH, composición), interviniendo,, como principales fuerzas, las interacciones electrostáticas, a las que se suman fuerzas atractivas de Van der Waals entre las cadenas hidrocarbonadas, que favorecen el empaquetamiento compacto.

• No obstante, los fosfolípidos no adoptan fácilmente la estructura micelar clásica de las moléculas anfifílicas, pues su cabeza en muy voluminosa, por ello los fosfolípidos se agrupan en capas bimoleculares.

• Las cadenas hidrocarbonadas se orientan unas hacia otras formando una doble capa aislada del medio acuoso por las cabezas polares (estructura en doble capa análoga a las membranas biológicas). Pero en solución acuosa, a bajas concentraciones, este tipo de estructura plana no es estable; las bicapas lipídicas se cortan en fragmentos más pequeños que se repliegan sobre sí mismos para formar estructuras cerradas más estables, esféricas u ovales, que son los liposomas.

Propiedades y características• Estabilidad : varía con el tiempo (ya que se agregan en

estructuras plurilaminares de mayor tamaño que acaban por separarse en forma de fase cristal líquido lamelar), la composición, la pureza, la concentración en sales del medio, la temperatura.

• Al estar constituídas por fosfolípidos con cadenas hidrocarbonadas insaturadas, en los liposomas la oxidación es difícil de controlar. La autooxidación lipídica puede ser minimizada con la adición, en proporciones apropiadas, de antioxidantes como el alfa-tocoferol o los betacarotenos.

• La hidrólisis de los fosfolípidos, en particular de origen enzimático, genera lisolectinas y ácidos grasos libres que alteran la estructura de las vesículas y provocan una fuerte permeabilidad con aumento de la fluidez de la membrana, pueden darse otros fenómenos de fusión entre vesículas que limitan la biodisponibilidad y una pérdida de sustancia activa encapsulada.

• Con el fin de corregir defectos se emplean lípidos anfifílicos sintéticos saturados que permiten controlar los fenómenos de oxidación y fluidez de las membranas. Estos lípidos de carácter no iónico han servido para elaborar un tipo especial de liposomas, denominados niosomas y tienen elementos estructurales definidos que son:

• Parte lipofílica: compuesta por una o dos cadenas lineales, una cadena ramificada o bien un esqueleto esteroide.

• Grupo funcional intermedio con función éter o éster• Parte polar (cabeza) constituida por una cadena de

óxido de etileno, de glicerol o de azúcares.

• Las sustancias Tensioactivas deben usarse con precaución, así como las sustancias liposolubles y proteínas que también pueden producir una interacción con la membrana liposomal con efectos indeseados. El agente conservador utilizado en la formulación debe ser escogido con cuidado para no interferir con los liposomas o penetrar en su interior.

• Los fosfolípdios utilizados en la preparación de liposomas deben conservarse en disolventes orgánicos a – 20 ° C y en atmósfera de nitrógeno.

Procedimientos de elaboración• Se utilizan gran variedad de lípidos anfifílicos, que pueden clasificarse como :

– NATURALES: Fosfolípidos (liposomas), Esfingolípidos (esfingosomas)– SINTETICOS: Jabones ácidos de larga cadena insaturada (ufosomas),

Productos anfifílicos no iónicos (niosomas)• Fosfolípidos naturales: los más utilizados son las fosfatidilcolinas (lecitinas),

extraídas de la yema de huevo o de la soja. La elección entre lecitina de soja o de huevo debería basarse sobre:

– Capacidad de encapsulación: para determinados p.a., es mayor con la PC de huevo.

– Contenido en ácido linoleico: de especial trascendencia en la cosmética por su papel en los procesos de hidratación –deshidratación cutánea. La PC de soja posee mayor proporción.

• Acompañando a los fosfolípidos en la formación de los liposomas pueden ir adicionando colesterol (esterol presente en las membranas celulares) permite modificar la organización molecular de las láminas lipídicas. Su presencia controla la fluidez de la membrana y modular la capacidad de encapsulación y la estabilidad física de las vesículas.

• La presencia de lípidos iónicos contribuye a dotar a las vesículas de caga positiva (estearilamina) neutra o negativa (ac. fosfatídico, fosfatidilserina). La carga puede desempeñar un papel importante en los fenómenos de adsorción y de endocitosis celular, así como en la capacidad de encapsulación del componente acuoso entre las bicapas que se separan como consecuencia de la repulsión entre los grupos polares cargados con el mismo signo.

• El procedimiento más simple consiste en: – Disolver todas las sustancias que constituirán la estructura del

liposoma en un disolvente orgánico (cloroformo)– Evaporar, a presión reducida en un evaporador rotativo, de

manera de lograr la formación de una película fina sobre las paredes del balón de evaporación

– Hidratar la película de fosfolípidos con una solución acuosa, generalmente tamponada, una vez eliminado la totalidad del disolvente, proceso que de manera espontánea origina la formación de las vesículas, la cual puede facilitarse por agitación continua.

• Se obtienen liposomas tipo MULTILAMINARES. La sonicación o la filtración a través de filtros de membrana de estas suspensiones de liposomas conduce a la formación de liposomas unilaminares de tamaño pequeño y homogéneo.

Obtención de LIPSOMAS SUV• Técnica de irradiación con ultrasonido: consiste en someter la

suspensión de MLV a la acción de los ultrasonidos. Se utilizan frecuencias de 20 KHZ

• Método de inyección en metanol: para preparar vesículas de tamaño pequeño. Se disuelven los fosfolípidos y los otros constituyentes de la pared del liposoma en un disolvente orgánico, procediendo a inyectar en condiciones adecuadas de temperatura un volumen de solución. Resultante en un medio acuoso mayoritario. La ausencia total de ultrasonidos así como la de agentes tensioactivos constituyen las ventajas primordiales de este método.

• Método de Deamer y Bangam: consiste en inyectar lentamente una solución etérea del fosfolípido en otra acuosa del principio activo por encapsular a una temperatura comprendida entre 55 y 64 °C. El éter se evapora en contacto con la fase acuosa y de lugar a una población heterogénea de LUV

• Fusión inducida por calcio: permite elaborar liposomas unilaminares a partir de fosfolípidos de carácter ácido asociados o no con colesterol, hasta una concentración límite equimolecular. Se basa en la adición de una solución acuosa de calcio (inductor de la fusión) a una suspensión de vesículas unilaminares de pequeñas dimensiones, con formación de grandes estructuras cilíndricas multilaminares en disposición espiralada.

Comportamiento in vivoPara lograr que alcancen las células del tejido diana y colocar el principio activo en la situación más favorable para que se produzca el efecto deseado, se pude realizar mediante alguno de los cuatro mecanismos que se enuncian a continuación:– Endocitosis: por células con

capacidad fagocitaria del sistema reticuloendotelial, como macrófagos o neutrófilos

– Adsorción en la superficie celular:– Fusión con las membranas de las

células sanguíneas:– Transferencia lipídica

Aplicaciones terapéuticas• El tipo de aplicación que cuenta con mejores perspectivas es el

tratamiento de procesos patológicos asociados a las células del sistema reticuloendotelial o a los órganos donde éstas se acumulan mayoritariamente. Para lograr este destino se han propuesto diferentes alternativas:

• Asociar a la superficie de los liposomas, anticuerpos monoclonales capaces de dirigirlos hacia receptores antigénicos específicos localizados en la superficie de determinadas células,

• Usar determinados carbohidratos, como las glucoproteínas o los componentes glucolipídicos de la superficie celular, de los que se sabe que desempeñan un papel esencial en el proceso de reconocimiento célula-célula, así como en la posterior interacción y adhesión.

Aplicaciones terapéuticas• Terapia antiinfecciosa (atb.betalactámicos, cloranfenicol)• Tratamiento de tumores • Terapia enzimática • Desintoxicaicón por metales• Diagnóstico • Administración tópica (hidrocortisona, econozaol,

minoxidilo)• Administración selectiva (targeting)• Administración de vacunas y coadyuvantes de la

inmunidad• Ingienería genética • Coadyuvante para absorción oral (insulina, heparina)

Aplicaciones cosméticas• La afinidad específica de los liposomas por la capa córnea es

favorecida por la similitud de su estructura con los espacios intercelulares de los corneocitos. Estudios de criofractura, después de la aplicación de liposomas sobre la piel deslipidada, han puesto en evidencia la reestructuración de las láminas lipídicas intercelulares, observándose cómo la estructura celular neoformada es análoga a la que presenta la piel que evita la deshidratación.

• Se han utilizado con éxito para vehiculizar sustancia hidratantes (agua,pirrolidincarboxilato sódico, factor hidratante natural de la epidermis) y sustancias formadoras de la arquitectura de la dermis (hidrolizado de colágeno, elastina, precursores de glucosaminoglicanos)

• Objetivos del uso de liposomas en cosmética:– Son vehículos transportadores de activos cosméticos– Ejercen per se, una acción emoliente, lubrificante e hidrodispersiva,– Disminuyen la rigidez de los corneocitos,– Facilitan la penetración de los activos incorporados,– Impiden asimismo la deshidratación, pues dado su carácter lipídico,

ejercen un efecto oclusivo, y por formar parte de los lípidos cementales de las células córneas refuerzan la barrera defensiva cutánea.