Sme Cushing (1)

5/13/2018 Sme Cushing (1) - slidepdf.com

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Paciente, sexo F, 29 años

Refiere comenzar luego de su última gesta(G4P2Ab2), hace 4 años, con:

Aumento de peso (30 kg)

HTA DMNID

Estrías rojo violáceas

Aumento del vello corporal

Amenorrea desde el parto en adelante



Empeora progresivamente con: Mal manejo de la TA

Agravamiento del cuadro metabólico hasta laDM insulino-requiriente

Debilidad muscular progresiva a predominio decintura escapular y pelviana

Medicación actual: Insulina NPH 16 10

Metformina 1000 mg/d Espironolactona 50 mg/d Enalapril 20 mg/df Atenolol 200 mg/d



Al examen físico presenta:

Talla: 1,43 Peso: 72 Kg IMC 35,2

Obesidad central Cint 112 cm

TA 160/105 (bajo 3 drogas anti-HTA)

Hipotrofia de miembros sup. e inf.

Facies de luna llena

Giba dorsal

Almohadillas supraclaviculares Gluteos hachados

Acantosis Nigricans en cuello

Hiperpigmentación generalizada, a predominio de zonas expuestas al sol

Estrías rojo-violáceas en abdomen, parte sup de muslos, brazos y mamas

Piel fina, seca y frágil Hematomas y petequias en miembros sup e inf

Hisutismo en barba y dorso

Cabello fino con alopecia difusa

Úlcera en miembro inferior





















CUSHINGCUSHING

DEFINICION: conjunto de signos y síntomas producidospor la exposición prolongada al exceso deglucocorticoides circulantes

SINDROME DE CUSHING: término empleado paradescribir todas las causas de cushing

ENFERMEDAD DE CUSHING: se reserva para los

casos de síndrome de cushing dependientes de lahipófisis



CLÍNICACLÍNICA

OBESIDAD:centrípeta, columna vertebral toracocervical (Giba dorsal),región supraclavicular (Almohadillas supraclaviculares /cuello de búfalo), mejillas (facies de luna llena)y región

temporal, espacio epidural

REPRODUCTOR:-Hipogonadismo hipogonadotrófico-Oligomenorrea, disminución de líbido, hirsutismo, acné

PSIQUIÁTRICO:(50%)-Depresión-Paranoia, psicosis-Alteraciones de la memoria y funciones cognitivas-Insomnio



HUESO:- Déficit de crecimiento y escasa ganancia de peso en la infancia

- OP, fracturas patológicas (f Fx costales indoloras)- Necrosis aséptica en cabezas humeral y femoral- Hipercalciuria, litiasis renal

PIEL:

- Adelgazamiento- Separación y exposición del tejido vascular subcutáneo- Arrugamiento de la piel en dorso de la mano (papel de fumar o

signo de Liddle)- Hematomas

- Aspecto pletórico (x adelgazam de la piel y pérdida del TCS)- Acné- Estrías rojo vinosas, >1 cm, en abdomen, muslos, mama y brazos

(+ f en jóvenes)- En SAE, se puede observar hiperpigmentación- Alopecia



MUSCULAR:Hipotrofia en miembros sup e Inf (Gluteos achados) y

miopatía proximal

CV:- HTA (sumar las consecuencias metabólicas de la

enfermedad, lo que aumenta el riesgo CV)- Fenómenos tromboembólicos

INFECCIONES:- Muy frecuentes- Reactivación de TBC- Infecciones micóticas en la piel (tiña versicolor) y en

las uñas- Infección de heridas con retardo en la cicatrización



ENDÓCRINO:- Intolerancia a la glucosa y DBT

- Aumento del colesterol y TAG- Alcalosis hipoK (en SAE xq´ tienen mucho cortisolque sobrepasa el metab por la 11-B-HSD tipo 2renal y actúa sobre R de Aldo)

- Hipogonadismo hipogonadotrófico

- Supresión del eje tiroideo- Disminución de GH

OJOS:- Aumento de la presión intraocular - Exoftalmos (X acumulación retro-orbit de tej

adiposo)- Cataratas (+f por GC exógenos)

- Quemosis



CLASIFICACIONCLASIFICACION

DEPENDIENTE DE ACTH: (70-80%)- Enfermedad de Cushing (depte deEnfermedad de Cushing (depte de

hipófisis) (80%)hipófisis) (80%)-- Síndrome de ACTH ectópica (20%)Síndrome de ACTH ectópica (20%)- Síndrome de CRH ectópica

- Hiperplasia suprarrenal macronodular - Iatrogénica



INDEPENDIENTE DE ACTH: (10-20%)-- Adenoma y carcinoma suprarrenalAdenoma y carcinoma suprarrenal

- Hiperplasia suprarrenal nodular

pigmentada primaria y Síndrome deCarney

- Síndrome de McCune-Albright

- Expresión aberrante de receptores(GIP, IL 1B)

-- Iatrogénica (CAUSA + F)Iatrogénica (CAUSA + F)



En el SC se mantiene elevada permanentemente lasecreción de cortisol, con la pérdida deretroalimentación negativa normal sobre la ACTH yausencia de ritmo circadiano

En la EC hay una resistencia relativa a la RAnegativa normal sobre ACTH, los corticotroposresponden con un SET POINT (nivel de cortisol)más elevado. Esto se refleja con el test dedexametasona a altas dosis.

FISIOPATOLOGÍA



Niveles de cortisol

Máximo= 8 hs. Mínimo= 23-24 hs.



CAUSAS DEPENDIENTESCAUSAS DEPENDIENTESDE ACTHDE ACTH



Causa más frecuente del síndrome de cushing endógeno:

Aproximadamente el 70 % de los casos

El 85-90 % de los casos se debe a un adenoma

hipofisiarioLa mayoría son microadenomas, el 10 % macroadenomas

Existe un aumento en la amplitud de pulso de ACTH conpérdida del ritmo circadiano normal

Gl suprarreranales muestran hiperplasia bilateralPredomina en sexo femenino

Sello distintivo: resistencia relativa de la secreción deACTH a la inhibición por RA normal de los GC.Funcionan con un ajuste más alto de la RA por cortisol

ENFERMEDAD DE CUSHINGENFERMEDAD DE CUSHING



El 15 % de los casos de S. Cushing está asociado etumores no hipofisiarios secretores de ACTH

Los tumores que se asocian con mayor frecuencia surgende los tejidos neuroendócrinos:- Ca pulmonar de células pequeñas (50%)-Ca pulmonar no de células pequeñas (5%)-Tu pancreáticos (incluídos carcinoides) (10%)-Carcinoides pulmonares (5%)

-Otros carcinoides (10%)-CMT (2%)-Feocromocitoma (5%)-Ca próstata, mama, ovario, vesícula biliar, colon (10%)

SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH



CAUSAS INDEPENDIENTESCAUSAS INDEPENDIENTESDE ACTHDE ACTH



Los adenomas son el 10-15% , los carcinomas < 5%

En los niños el 65% de los casos de SC tienen etiologíasuprarrenal (15% adenomas y 50% carcinomas)

La clínica es gradual en los adenomas y rápida en loscarcinomas

Además del cuadro de hipercortisolismo pueden presentar dolor en fosas renales o en abdomen y se puede palpar eltumor

El tumor puede segregar otros esteroides como andrógenoso mineralcorticoides. Puede haber virilización (conhirsutismo, clítoromegalia, atrofia mamaria, voz grave y acné)

ADENOMAADENOMA -- CARCINOMACARCINOMA



Se define como la presencia de algunas o todas lacaracterísticas clínicas del SC con algún dato dehipercortisolismo (aumento del CLU, no inhibición conbajas dosis de DXM)

P ero la desaparición de la condición primaria,

conduce a la resolución del estado símil cushing

ALCOHOLDEPRESIONOBESIDADANOREXIA Y BULIMIA NERVIOSAENF. CRÍTICASTRESSGESTACIÓN

ACO

PSEUDO CUSHINGPSEUDO CUSHING



DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO

Dx dedetección

1) Estamos en presencia deun hipercortisolismo?

2) Es un SC opseudocushing?

Dx etiológico 3) Confirmado el SC, es ACTHdependiente o independiente?

4) Si es ACTH depte, cuál es lafuente? Hipofisario o ectópico?



El diagnóstico es esencialmente

bioquímico

Las imágenes son sólo

complementarias de localización, unavez que las determinaciones y pruebasfuncionales orientaron hacia el origen(por el hallazgo de incidentalomas)



1 ) CLU 24 hs aumento de producción de cortisol

2) Test de Nugent f alta de inhibición a

bajas dosis de DXM

3) Test de Liddle corto (2 mg)

4) Ritmo circadiano de cortisol: ausencia de ritmo

- Cortisolemia basal y vespertina- CLU 22-23 hs- CLU 20 a 8 hs- Cortisolemia a las 24 hs

- Cortisol en saliva a las 23 hs



TEST DE EXCLUSIÓN

1) Test de DXM-CRH (Test de Yanovski)

2) Test de desmopresina 3) Test de hipoglucemia



Dx ETIOLÓGICO

Determinaciones basales:- ACTH

- K plasmático- Productos de secreción

Pruebas funcionales:- Test de Liddle largo- Test de inhibición con 8 mg DXM (Forshan)

- Test de CRH- Test de desmopresina- Test de metirapona



Imágenes:

- RM hipófisis- TAC abdomen/tórax/pelvis

- Centello con octreotide

- Centello suprarrenal con I131

colesterol

Cateterismo de senos petrosos



CLU 24 HS:

- Es una medida integrada del cortisol libreen plasma, a medida que la secreción decortisol aumenta, la capacidad de fijación dela CBG queda superada, lo que da lugar a laelevación desproporcionada en el cortisol

urinario libre- Los VN: < 80-120 ug/ 24 hs- Puede ser normal en el 8 al 15% de los pac

con SC (recolección de todas las muestras,

realizar 2 o 3 muestras, correlacionar con laexcreción urinaria de Cr)



Test de Nugent (de inhibición a bajas dosis deDXM)

- En sujetos normales, la administración de una dosissuprafisiológica de GC da a lugar a la supresión de ACTH y cortisol

- En el SC, hay un fracaso de la supresión- Se administra 1 mg de DXM a las 23 hs, y se

determina la cortisolemia a las 8 hs del otro día- VN: clásico <5 ug/dl

consenso 2003 <1,8 ug/dl

SAEM <3,4 ug/dl- Falsos positivos: pseudocushing, fármacos- Falsos negativos: secreción periódica de cortisol



Test de Liddle corto (2mg):- Se administra DXM 0,5 mg c/6 hs por 48 hs- Se determina cortisolemia a las 8 hs o CLU basal y a las 48

hs- VN: costisolemia <1,8 ug/dl

CLU <10 ug/día o disminución 50% del basal

Ritmo circadiano del cortisol: A) Cortisolemia matinal y vespertina:

- Tiene en cuenta que el valor máximo se halla a las 8 hs y elnadir a las 23 hs

- Se toma como representativo de ausencia de ritmocircadiano al cortisol nocturno- Un nivel >200 nMol/L a medianoche indica SC- Falsos positivos: venopunción, enf intercurrente, ingreso al

htal



B) Cortisol en saliva:

- medido a las 23 hs

- VN: <3 nmol/L

Si dudas sobre el diagnóstico de

hipercortisolismo,

repetir test de screening (necesito + 2/3)



Dosaje de ACTH:Dosaje de ACTH:

- Informa si es ACTH depte o indepte- Un resultado de ACTH a medianoche >5 pmol/L(23 pg/ml) confirma que la enfermedad es ACTHdepte

- En tumores suprarrenales, ACTH esindetectable. Ojo!!! También puede producirse por la degradación de la misma, por lo tanto, lamuestra debe procesarse inmediatemente

- En la EC, el 50% de los pac tienen ACTH a las 9

hs dentro de los límites de referencia, y en el 50%restante se halla moderadamente aumentada- Niveles de ACTH ³suelen´ ser más elevados en

SAE que en EC



Test de Liddle largo:Test de Liddle largo:

- Se administra DXM 2 mg c/6 hs por 48 hsVO

- EC: disminución del 50% de lacortisolemia con respecto al basal o

disminución del 90% del CLU- Falsos negativos: 10% EC no responde

- Falsos positivos: 10% SAE responde



Test de inhibición con 8 mg de DXM:Test de inhibición con 8 mg de DXM:

- Esta es la prueba que se realiza en primer lugar - Se basa en que las cél corticotropas en la EC retienen lacapacidad de responder a los efectos de la RA negativacon altas dosis de DXM

- Hay un reajuste de RA negativa a un nivel más alto que

el normal. Así, los niveles de cortisol no suprimen conbajas dosis de DXM pero sí con altas

- Se administran 8 mg DXM a las 23 hs y se determinacortisolemia a las 8 hs del día siguiente

- EC: disminución en la cortisolemia en un 50% conrespecto al basal

- Falsos negativos: trastornos en la absorción de DXM,aumento de su clearence metabólico, falta de cumplimientoen la toma



Caterización del seno petroso inferior (IPSS):Caterización del seno petroso inferior (IPSS):

- E s la prueba más eficaz para distinguir la E C del SAE

- Toma de muestra del seno petroso inferior - Cada mitad de la hipófisis vacía al seno petroso inferior ipsilateral, lacateterización y toma de muestras venosas de ambos senossimultáneamente puede distinguir entre un origen hipofisario y otroectópico

- Se dosa ACTH central y periférica concomitantes en forma basal y alos 2,3,5 y 10´ post administración de desmopresina (o CRH)

- A) establece si se trata de ACTH de origen hipofisario o ectópico:para ser EC, la ACTH basal central debe ser >2 veces que laperiférica, y post desmopresina 3 veces >

- B) en el caso de ACTH central, detecta la lateralización del tumor pituitario: se comprueba con un gradiente interseno >1,4

- Falsos neg: secreción intermitente de ACTH, existencia de drenajeadicional o seno petroso atrófico

- Falsos +: secreción ectópica de CRH- Complicaciones: daño cerebral, hemorragia, infección y trombosis- Se necesita RM previa con tumor no demostrable!!!!!!!



Imágenes:Imágenes: RM hipófisis con gadolinio:

- Elección cuando las pruebas sugieren EC

- Sensib 70%, especif 87%- El 90% de los tumores hipofisarios secretores de ACTH

son microadenomas- Debido a la presencia de incidentalomas en un 10%,

puede producir falsos +

- Hay microadenomas que no se visualizan, por lo que hayque hacer IPSS

TAC suprarrenales:

- Hay un 5-10% de incidentalomas

TAC o RM de tórax, abdomen y pelvis:

- En pacientes con SAE- Cortes finos para detectar carcinoides



CONTINUACIÓN DEL CASO CLÍNICO:

Aporta estudios

En 2007 le Dx hipotiroidismo:

THS 0,46 T4 5,8

Insulina 13

Cortisol 28,7 µg (N=5-25)En agosto de 2008:CLU 27 µg (h/15)

PRL 13 LH < 1,5 FSH < 1,5DHEA-S 3200 (820-3300) ACTH 124(7,2-63)

Cortisol Basal 32 Vespertino 45



Diciembre de 2008:

Glu 156 Urea 40 BT 0,4 BD 0,1GOT 28 GPT 35 FAL 297 GT 108

Febrero 2009:

Colesterol 336 LDL 241 HDL 44TAG 468

CLU 492 (10-80)

ACTH 177 (7-63)Cortisol basal 60 µg

post-DX (8 mg?) 16 µg



Dx SME DE CUSHING ACTH DEPENDIENTE

Aparentemente con Inhibición con 8 mgde DX

ENFERMEDAD DE CUSHINGENFERMEDAD DE CUSHING



RX de Silla Turca



RMN dehipófisis



RMN de hipófisis:Silla Turca VacíaImpresiona zonahipointensa en T1 ehiperintensa en T2 enresto de hemihipófisisIzquierda.



La paciente se interna por motivos socialespara realizarse cateterismo de senos

pretrosos.

Se solicita: Cortisol post-DX 8 mg: 145 mg (Inhibe con

respecto a valores basales previos)

Cortisol en saliva 23 hs: 13 (VN<3,6)Inicia tto con ketoconazol 200 mg c/12 hs.

Se indica, a su vez, atorvastatina.





CATETERISMO DE SENOS PETROSOS

PERIFERIA S P DERECHO S P IZQUIERDO

ACTH BASAL(pg/ml)

104 151 156

ACTH 2 MIN(pg/ml) 282 282 176

ACTH 5 MIN(pg/ml)

254 349 391

ACTH 10 MIN(pg/ml) 298 281 322



Objetivo: disminuir la producción de

cortisol, extirpar completamente el tumor,y evitar la insuficiencia suprarrenal

Tratamiento: quirúrgico, radiante o

médico

TRATAMIENTO



Tratamiento quirúrgico!!!

Adenomas suprarrenales: suprarrenalectomíaunilateral por vía laparoscópica (curación 100%)

Después de la Qx, puede llevar tiempo recuperar lafunción suprarrenal contralateral suprimida

Carcinoma suparrenales: tienen mal pronóstico y lamayoría fallece a los dos años del diagnóstico. S eextirpa el tumor primario aunque existan metástasis.La radioterapia del tumor y de algunas metástasis

tienen valor limitado



SC dependiente de la hipófisis: cirugíatransesf enoidal (curación del 80 a 90% micro y 50%macroadenomas)

En el momento de la Qx, los pacientes debentratarse con GC. En el día 5 POP se determinacortisol pl a las 8 hs: busco que quede con ISR. Uncortisol no suprimido o normal sugiere que elpaciente no está curado

SAE: depende de la causa. De no encontrarse elorigen ectópico de la ACTH puede ser necesaria lasuprarrenalectomía bilateral

Complicaciones: DBT insípida transitoria, rinorrea deLCR (con o sin meningitis), sinusitis, defectosvisuales y complicaciones vasculares



Radioterapia

15-65% de remisión cuando es utilizada como tto inicial Tiempo de respuesta entre 12 a 18 meses Se asocia a tto médico mientras se logra el efecto Limitaciones: proximidad del nervio óptico y tamaño

tumoral Complicaciones: compromiso de otros sectores

hipofisarios, daño nervio óptico, segundo tumor cerebral



Se utilizan con el objetivo de:-disminuir el hipercortisolismo como preparación para la cirugía-Descender la producción de cortisol cuando la cirugía estuvieracontraindicada-Asociar a la RT hipofisaria hasta lograr el efecto con esta

terapéutica-Efectuar un tto farmacológico a largo plazo en casos especialesen los cuales no se permite la conducta quirúrgica debido a lascomorbilidades del paciente-Falla quirúrgica-Origen indeterminado de ACTH

Dirigidos hacia HH (bromocriptina, cabergolina, octreotide) ysuprarrenal (mitotano, ketoconazol, metirapona,aminoglutetimida)

Tratamiento médico



MUCHAS GRACIAS!!

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