SÍNDROME DE SOLAPAMIENTO LES –VASCULITIS ANCA...Las vasculitis ANCA se caracterizan histológicamente por ser vasculitis de pequeño vaso asociadas a positividad de anticuerpos

SÍNDROME DE SOLAPAMIENTO LES –VASCULITIS ANCA

Autor: Victoria Esteban Izquierdo. Facultad: Facultad de Medicina Universidad Complutense de Madrid. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune caracterizada por una serie de alteraciones inmunológicas que conducen al desarrollo de autoanticuerpos frente a varios componentes nucleares: anticuerpos antinucleares (ANAs), (1). Una complicación grave del LES es la nefritis lúpica, que marca el pronóstico del LES y es un factor de riesgo para la insuficiencia renal terminal (3). La nefritis lúpica está mediada por un exceso de inmunocomplejos que se acumulan en el glomérulo y que conducen a la activación del complemento, liberación de citoquinas, proliferación celular y en algunos casos necrosis, formación de semilunas y finalmente esclerosis glomerular (2).

La vasculitis asociada a ANCAs se corresponde histológicamente con una vasculitis de pequeño vaso asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (1). A diferencia de la nefritis lúpica, se produce una glomerulonefritis pauciinmune, en la cual, la necrosis glomerular y la formación de semilunas ocurren en ausencia de proliferación celular significativa y raramente se observan depósitos de inmunocomplejos. Los ANCAs están directamente implicados en esta forma de daño glomerular, actuando frente a neutrófilos que expresan en la superficie celular mieloperoxidasa (pANCA) o proteinasa 3 (cANCA). Después de la activación por MPO-ANCA o PR3-ANCA los neutrófilos liberan citoquinas, proteinasas y metabolitos tóxicos produciendo daño endotelial y la subsiguiente rotura de la membrana basal glomerular, necrosis y formación semilunar (2).

El síndrome de solapamiento lupus – vasculitis ANCA es una entidad poco frecuente: una vasculitis puede ocurrir en el curso del LES pero raramente cumple criterios de vasculitis ANCA. De hecho, la positividad de ANCAs en el curso del LES no suele asociarse a vasculitis (1,2). El papel de los ANCAs en el lupus todavía no está claro (1, 2, 3, 4). A pesar de que en la literatura hay pocos casos descritos, está asociación es más frecuente que la coincidencia de dos enfermedades no relacionadas (1,2).

El síndrome de solapamiento es más frecuente en mujeres y se asocia al debut del lupus. La presentación inicial es frecuentemente severa y de pronóstico pobre, especialmente en caso de síndrome neumo renal (hemorragia intraalveolar). Clínicamente se caracteriza por artritis, pericarditis, citopenias y sobretodo daño renal en forma de glomerulonefritis necrotizante con formación de semilunas, dando lugar a proteinuria, hematuria y fracaso renal agudo con elevación brusca de la creatinina. Ninguna de las dos enfermedades autoinmunes predomina y la severidad del síndrome depende de las dos enfermedades. En este contexto está justificada la terapia inmunosupresora agresiva (1, 2).


Autor: Victoria Esteban Izquierdo. Facultad: Facultad de Medicina Universidad Complutense de Madrid. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.

A continuación se describe un caso del síndrome de solapamiento de lupus y vasculitis asociada a ANCAs.

Caso clínico

Se trata de una mujer de 23 años que acude a la consulta de Nefrología por deterioro de función renal y síndrome nefrótico. Entre sus antecedentes personales destaca tuberculosis correctamente tratada cuatro años antes con cuádruple terapia, desviación del tabique nasal e hipertrofia de cornetes intervenida mediante septoplastia y turbinoplastia hace cuatro años. No presentaba factores de riesgo cardiovascular ni antecedentes familiares de interés.

El inicio del cuadro tuvo lugar un mes antes, cuando la paciente se encontraba residiendo en el extranjero, coincidiendo con un cuadro de poliartritis que requirió ingreso hospitalario. Debe mencionarse que semanas antes la paciente había presentado una infección del tracto respiratorio superior tratada con ibuprofeno y codeína con buena evolución.

En el momento del ingreso se evidenció fracaso renal agudo (Crp 3.3 mg/dL), con microhematuria, con una proteinuria de 2.5 g/día y severa hipoalbuminemia (1.7 g/dL). Se solicitó estudio inmunológico en el que se objetivaron ANAs y antiDNA débilmente positivos (16 UI/ml), siendo los antiMPO intensamente positivos (>80 UI/ml). El resto del estudio inmunológico, incluyendo complemento y factor reumatoide, fue negativo. Ante estos datos se decide llevar a cabo biopsia renal durante el ingreso. En ella se evidenció afectación glomerular proliferativa difusa y en la inmunofluorescencia directa se objetivaron depósitos granulares en mesangio, subendotelio y subepitelio con patrón “full house”, siendo todo ello compatible con una nefropatía lúpica de clase IV. Con el diagnóstico anatomopatológico de nefritis lúpica y la presencia de anticuerpos antiMPO intensamente positivos fue diagnosticada de un síndrome de solapamiento lupus- vasculitis ANCA, iniciándose tratamiento de inducción con bolos de corticoides y 2 dosis de 1 gramo de Rituximab, tras lo cual la paciente decide trasladarse nuevamente a nuestro país para seguimiento.

En el momento de la primera valoración en nuestro centro presentaba Cr 3.3 mg/dl, microhematuria y proteinuria de 2.4 gramos/día, decidiéndose iniciar tratamiento con esteroides orales y 6 bolos mensuales de ciclofosfamida intravenosa de 500 mg. Asimismo se programa realización de 6 sesiones de plasmaféresis a través de shaldon femoral.

Con el tratamiento anteriormente mencionado la función renal mejoró parcialmente hasta valores de Crp en torno a 2.5 mg/dL, manteniendo en todo momento proteinuria entre 2 – 3 gramos al día a pesar de bloqueantes del sistema renina angiotensina aldosterona. Al finalizar los 6 bolos de


Autor: Victoria Esteban Izquierdo. Facultad: Facultad de Medicina Universidad Complutense de Madrid. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. ciclofosfamida se evidencia un nuevo deterioro de función renal hasta Cr 3.6 mg/dL, por lo que se decidió realizar nueva biopsia renal con intención de determinar el pronóstico y tratamiento. En ella se objetivaron semilunas epiteliales en más del 50% de los glomérulos examinados (figura 1) así como áreas de hipercelularidad mesangial y endocapilar (figura 2), con depósitos en asa de alambre (figura 3); con técnicas de inmunofluorescencia directa se observaba fijación granular mesangial y capilar de IgA, IgG, C3 y C1q, siendo todo ello compatible por tanto con una nefritis lúpica tipo IV. Ante la presencia de datos de actividad en la biopsia se decide administrar tres bolos de metilprednisolona y nuevo ciclo de tratamiento con Rituximab. Con este tratamiento la función renal mejora inicialmente hasta Crp 3.2 mg/dL, manteniéndose estable la proteinuria. Posteriormente se produce un nuevo deterioro, por lo que teniendo en cuenta las complicaciones derivadas del tratamiento inmunosupresor entre las que cabe destacar un síndrome de Cushing y un herpes zoster en miembro inferior izquierdo, se decide realizar una nueva biopsia renal, seis meses más tarde de la previa. En ella se evidenciaron lesiones de cronicidad, con esclerosis en la mayor parte de los glomérulos examinados (fig 4), y mínimos datos de actividad. Se decide iniciar tratamiento con MMF, manteniendo dosis bajas de esteroides.

A pesar del tratamiento inmunosupresor la paciente presenta un deterioro progresivo de función renal (Cr 4.3 mg/dl), por lo que se decide finalmente derivar a las consultas de prediálisis para seguimiento y preparación para inicio de terapia renal sustitutiva.

Discusión

El LES es una enfermedad autoinmune caracterizada por múltiples alteraciones inmunológicas que conducen al desarrollo de autoanticuerpos dirigidos frente a componentes nucleares. Las vasculitis ANCA se caracterizan histológicamente por ser vasculitis de pequeño vaso asociadas a positividad de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA). (1) Existen dos tipos principales de ANCAs, determinados mediante inmunofluorescencia indirecta: C-ANCA, que fijan con un patrón citoplasmático; y P-ANCA, que fijan con un patrón perinuclear. La mayoría de los C-ANCA reaccionan frente a la proteinasa 3 (PR3), mientras que los P-ANCA lo hacen frente a la mieloperoxidasa. (4) La positividad de ANCA determinada por IFI en pacientes con lupus es mayor que mediante ELISA. Esto se debe a la presencia de ANCA frente a antígenos distintos a PR3 y MPO, así como la dificultad para distinguir pANCA y ANA mediante IFI. En pacientes con LES se recomienda confirmar la positividad de los resultados de IFI mediante ELISA (2).

La presencia de ANCA no se limita a pacientes con vasculitis de pequeño vaso, sino que puede asociarse a diferentes enfermedades del tejido


Autor: Victoria Esteban Izquierdo. Facultad: Facultad de Medicina Universidad Complutense de Madrid. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. conectivo como el LES. Según la literatura, aproximadamente un 16-29% de los pacientes con LES tienen positividad para ANCA, siendo más frecuente en los casos que asocian nefritis lúpica, y habitualmente con patrón P-ANCA, como en nuestro caso (2,3,4). Esta elevada seropositividad ANCA en pacientes con LES apunta a la posibilidad de que la existencia de una de las dos condiciones genere las condiciones idóneas para que se desarrolle la otra. Por ejemplo, la presencia de LES y de una nefritis lúpica podría facilitar el proceso de formación de anticuerpos anti MPO al promover la degranulación de neutrófilos y la expresión de MPO en su superficie (2).

A pesar de su relativamente frecuente coexistencia, en la literatura hay pocos casos descritos del síndrome de solapamiento lupus-ANCA vasculitis y su correlación clínica y patológica no está claramente definida. Se trata de una entidad más frecuente en mujeres, habitualmente sin diagnóstico previo de lupus (1, 2), al igual que en el caso de nuestra paciente. Las manifestaciones clínicas iniciales son frecuentemente severas y de mal pronóstico, caracterizadas principalmente por artritis, citopenias y fracaso renal agudo en forma de GN necrotizante con semilunas (1, 2, 5). En nuestro caso, al igual que en la mayoría de los publicados, la paciente debutó con un cuadro de poliartritis coincidiendo con deterioro agudo de la función renal.

En cuanto a la afectación glomerular, algunos estudios han encontrado relación entre la presencia de ANCA y el desarrollo de nefritis lúpica, habitualmente tipo IV, así como con la presencia de anticuerpos antiDNA, como en el caso de nuestra paciente (6). A pesar de que la nefritis lúpica se ha descrito clásicamente como una glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos, diversas investigaciones han sugerido que los subtipos III y IV con extensa necrosis segmentaria y formación de semilunas, puedan tener un mecanismo patogénico similar al de las glomerulonefritis pauciinmunes (2), que sería mayor en los casos con seropositividad ANCA, como lo es el nuestro. Quizás esto podría explicar el mal pronóstico asociado a los casos de solapamiento LES-ANCA que se hace evidente también en el de nuestra paciente.

Por todo ello, en los casos de solapamiento lupus-ANCA vasculitis se requiere terapia inmunosupresora agresiva (1,2). En la mayoría de los casos descritos en la literatura el tratamiento se realiza habitualmente con ciclofosfamida y corticoides (2), con regulares resultados en la función renal. Puesto que en los pacientes con ANCA vasculitis y GNRP se ha observado un beneficio con la terapia de recambio plasmático, existen escasos casos descritos sobre su utilización en el síndrome de solapamiento LES-ANCA vasculitis en los que se ha observado mejoría de función renal (3). En base a los hallazgos analíticos y de la biopsia renal, nuestra paciente recibió inicialmente tratamiento de inducción con bolos de corticoides y Rituximab.



Ante la ausencia de mejoría de función renal se decidió modificar el tratamiento inmunosupresor iniciándose ciclofosfamida y asociándose terapia de recambio plasmático. Tras finalizar dicho tratamiento y ante la ausencia de una clara mejoría de función renal se decide realizar nueva biopsia renal en la que persistían datos de actividad. Se decidió por tanto realizar un nuevo ciclo de tratamiento con Rituximab y bolos de metilprednisolona en base a los recientes estudios publicados en los últimos años acerca de su probada eficacia en el tratamiento de las ANCA vasculitis y de la nefritis lúpica (7,8).

A pesar de múltiples tratamientos inmunosupresores, la paciente

presentó deterioro progresivo de la función renal por lo que, transcurridos seis meses, se realizó una tercera biopsia renal en la que se objetivaron datos de cronicidad. Se decidió por tanto, y dadas las complicaciones secundarias al tratamiento inmunosupresor, mantener tratamiento con dosis bajas de corticoides y MMF como última opción terapéutica, dada su efectividad en el tratamiento de mantenimiento de la nefritis lúpica (3). Sin embargo, y a pesar de todos los esfuerzos terapéuticos, la paciente presenta deterioro progresivo de función renal y es derivada finalmente a la consulta de enfermedad renal crónica avanzada. Conclusión

Se trata por tanto de una paciente con nefritis lúpica con títulos muy elevados de pANCA, lo que plantea el diagnóstico de síndrome de solapamiento LES-vasculitis ANCA. Estos hallazgos indican que además de la nefritis lúpica, que normalmente resulta del depósito de inmunocomplejos, los pANCA pueden estar implicados en la patogenia de una GN necrotizante con semilunas. Todo ello confiere a esta entidad un peor pronóstico renal, por lo que debe tenerse en cuenta a la hora de decidir el tratamiento inmunosupresor.

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Autor: Victoria Esteban Izquierdo. Facultad: Facultad de Medicina Universidad Complutense de Madrid. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. FIGURAS

Fig 1. Biopsia renal, MO, HE, Se observa un glomérulo con semiluna epitelial

Fig 2. Biopsia renal, MO, HE. Se observa un glomérulo con proliferación mesangial y endocapilar


Autor: Victoria Esteban Izquierdo. Facultad: Facultad de Medicina Universidad Complutense de Madrid. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Fig 3. Biopsia renal, MO, HE, Glomérulo con depósitos en asa de alambre

Fig 4. Biopsia renal, MO, HE, Glomérulo esclerosado

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