Soluciones macromoleculares de reposición del espacio intravascular:

Los coloides o sustancias coloidales son moléculas disueltas en un disolvente.Las disoluciones coloidales orgánicas generalmente son de tipo emulsoides, donde influye de modo moderado la carga eléctrica y predomina con mucho el grado de hidratación de sus partículas (marcada afinidad por el agua).

Las características químicas de estas soluciones son: hidrófilas, con tensión superficial menor que el disolvente; viscosidad, mayor que el disolvente, muy estables y con partículas difícilmente visibles al ultramicroscopio, que no difunden a través de una membrana semipermeable.Estas soluciones polidispersas tienen como características químicas el Peso o Masa molecular, la viscosidad, la osmolaridad, el punto isoeléctrico y el punto de gelificación.

El índice de polidispersión relaciona el PM medio en peso con el PM medio en número.La viscosidad depende de la viscosidad intrínseca, de la concentración y de la temperatura. A PM comparables las moléculas lineales (dextranos, gelatinas) tienen una viscosidad intrínseca más importante que las moléculas globulares (albúmina, HEA).La viscosidad dinámica de la solución expresa la viscosidad en relación con el disolvente puro.El punto isoeléctrico es el pH en que las cargas positivas y negativas están en equilibrio, es útil en las gelatinas ya que los dextranos y almidones son eléctricamente neutros. El punto isoeléctrico de las gelatinas es cercano al de la albúmina por eso no influyen en la determinación de los grupos sanguíneos.El punto de gelificación es reversible con el calentamiento sin alteraciones de la solución.

Estas soluciones se utilizan como sustitutos o expansores plasmáticos, según su capacidad para mantenerse o atraer agua al espacio intravascular.La función de estas soluciones es mantener o aumentar la volemia, mejorando las propiedades hemorreológicas (ciencia que estudia las condiciones del flujo y deformación de los componentes celulares y plasmáticos, además de estudiar las propiedades de los vasos en contacto con la sangre).

La administración de estos compuestos puede causar repercusión:

a) Inmunoalérgica.b) Renal (todos los hiperoncóticos pueden producir nefrosis osmótica).c) Hemostática.

El coloide natural por excelencia es la albúmina, proteína producida por el hígado con PM de 66.000 – 69.000 Da, proteína globular con punto isoeléctrico de 4,7 lo que explica su carga negativa, hidrófila, aún en concentraciones del 25%, con una concentración plasmática normal de 4- 4,5g/dl.Es rica en ácido aspártico y glutámico pero pobre en triptofano, en plasma se encuentra ligada a cationes.

Su producción crece con el aumento de insulina, hormona tiroidea y somatostatina.Se sintetiza aproximadamente de 180 – 300 mg/kg/día regulada por osmoceptores coloidales en el intersticio hepático.

Hemoderivado producido por el calentamiento del plasma humano durante 10 horas a 60°C para inactivar el virus de la hepatitis y luego esterilizada por ultrafiltración.El aporte de dextranos y de hormonas suprarrenales disminuye su síntesis.

El 40% se encuentra en el espacio intravascular y el 60% en el intersticial, con gran recambio, el 5 – 10% por hora pasa al espacio intersticial para regresar por linfa 24 – 48 horas después, el total de la albúmina pasa al espacio intersticial diariamente, no atraviesa la membrana glomerular.

La vida media es de 18 – 21 días (endógena), la exógena posee una vida media de 16 días aproximadamente.

1 gramo de albúmina retiene 15 – 18ml/H2O.

La COP10 = 18 mmHg. Isooncótica solución al 5% 50g/l PCO 20 mmHg. COP50/COP10 = 0,36 Hiperoncótica sol. 25% 250g/l PCO100 mmHg.

Su función es mantener la PCO (presión coloide-oncótica), es responsable del 70 – 80% de la PCO, de la volemia, del transporte, de la inactivación de drogas y hormonas, aceptación de radicales libres, etc. Se metaboliza diariamente el 8%.En la actualidad su utilización como solución para manutención de volemia, PCO, etc. está en revisión por sus características de producir efectos inotrópicos negativos y también reducir los niveles del Calcio.El límite de albúmina para producir edema hipooncótico es una concentración menor de 2,8g/dl, con las otras proteínas plasmáticas normales.

Gelatinas: (polipéptidos.

Fueron sintetizadas en 1910, se utilizaron durante la Primera Guerra Mundial, 1914-1918.El 87% se elimina por riñón, 40 – 50% en las 6 primeras horas, su vida media efecto es de 3 – 5 horas, una pequeña fracción es metabolizada por enzimas proteolíticas (tripsina, plasmina, catepsina). No pueden tener concentraciones mayores de 5,5% porque producen nefrosis hiperoncótica.

Ausencia de acumulación:

Trastornos en la hemostasia, en hemodiluciones muy profundas <50%, posiblemente por el complejo de la unión fibronectina – gelatina podría incorporarse al coágulo e interferir con la polimerización de los monómeros de fibrina.

Una hemodilución del 15% provoca hipercoagulabilidad en el tromboelastograma (TEG). A altas dosis puede producir modificaciones moderadas del complejo Willebrand (vWf-VIIIc) por fijación de las moléculas de gelatina a nivel de los puntos colagénicos.

La agregación plaquetaria del receptor IIb/IIIa estaría más afectada por la poligelina que por la gelatina fluida modificada; pero la agregación es modificada por todas las gelatinas.El riesgo hemorrágico sería más importante con la poligelina, como así también los accidentes anafilactoides, posiblemente el exceso de isocianato sea responsable de la histamino-liberación.

Pruebas:

- Intradermorreacciones, Ig E específica (antigelatina) pudiendo sensibilizarse con gelatinas alimentarias. - Prueba de degranulación de basófilos humanos. - Prueba de liberación de histamina leucocitaria.

La hidrólisis del colágeno es el mecanismo común de los tres tipos de gelatinas ofrecidas al comercio, pero con un proceso, concentración de gelatina y electrolitos distinto por lo que las propiedades de cada preparación son distintas.Cada gramo de proteína conserva unos 13 ml de H2O en el intravascular pero el efecto desaparece con rapidez.En hemodiluciones del 15% producen hipercoagulabilidad según el TEG, pero luego en hemodiluciones mayores no hay influencia, y alteraciones moderadas del complejo vW-VIII según la hemodilución.No se debe administrar en embarazadas pues las reacciones afectan al feto, pero la afección depende del choque materno ya que la IgE no traspasa la barrera placentaria.Para la reposición vascular en el embarazo se debe utilizar cristaloides o albúmina , todos los coloides están contraindicados excepto la albúmina.

Gelatinas (configuración lineal)

Schmit-Thane 1962 Tourtelotte. 1950Haemaccel Gelafundin

Poligelina Gelatina fluida modificada.Hexametil di-isocianato Ac. succinil-anhídridoPM 5000 –50.000 PM : 10.000-140.000Configuración globular Configuración semilinealOsm: 300 mOsm/l Osm: 274 mOsm/l.pH: 7,3 -7,6 pH: 7,1 – 7,73,5% 4%Puentes de urea Cloruro de sodio

Hidróxido de sodioCl- 145 Cl- 120Na + 145 Na + 154K + 5,1Ca++ 6,25 V1/2 plasmática 9 horas

V1/2 efecto 5 horasPO4 = trazas. Punto gelificación: < 3° C SO4 = trazas.Viscosidad 1,7 – 1,8 Viscosidad 1,9 (37°C)

PCO 10: 26 mmHg. PCO10: 33,3 mmHgPCO 50/10: 0,18 PCO 50/10: 0,37>riesgo anafiláctico Punto isoel. pH 4,5± 1,3

Dextranos:

Sintetizados en 1944 por Grönwall e Ingelman y en 1954 comienza su comercialización.Polisacáridos producidos a partir de la sacarosa, por una cepa de bacterias (lactobacilos) Leuconostec mesenteroides, constituidos por cadenas lineales de 1-6 glucosa.

Dextranos de bajo peso molecular (dextrán 40)Dextranos de alto peso molecular (dextrán 60 – 70)

Dextrán 1: hapteno utilizado para prevención de accidentes anafilactoides (PM 1000) con un pH de 4 – 6, se prepara mediante hidrólisis del dextran 40.

Disminuyen la liberación del f.vW reduciendo la adhesividad plaquetaria.Producen alteraciones de las pruebas sanguíneas, agregación plaquetaria y liberación de histamina.Se preparan por hidrólisis ácida controlada y fraccionamiento repetido con etanol.Las partículas de alto PM aumentan la velocidad de sedimentación globular (VSG) lo que hizo que se la utilizara como antiagregante de los eritrocitos.

Gelifundol

Oxipoligelina.Glyoxal.PM 6.200 – 72.000Config. semiglobularOsm: 270 mOsm/lpH: 7,45,5%

CI- 100Na + 145

Ca ++ 0,5

HCO3: 30Viscosidad 2,1

PCO10: 28 mmHg

Infukoll Gel 4%

Gelatina polisuccinato en Ringer L.Grado de succinilización 0,026PM 30.000 Conf. semilinealOsm: 279 mOsm/lpH: 7,1 – 7,74%

CI- 85Na + 130K+ 5,4Ca ++ 0,9Mg ++ 1

Acetato: 27Viscosidad 2Acidez titulable – 0,5 hasta pH 7,4PCO10: 30 mmHg

Después de la perfusión las moléculas pasan al espacio intersticial de donde regresan por linfa, la velocidad de fuga está en función del tamaño molecular, alta para PM inferior a 20 kDa y baja para superiores a 50 kDa.

Una parte importante se elimina por filtración renal, aquellas con un PM inferior a 15 kDa poseen depuración igual a la creatinina endógena, las mayores a 50 kDa poseen una depuración casi nula, también se metabolizan el 11% a glucosa por acción de la dextranosa y a CO2 + H2O a razón de 70mg/kg/24horas o eliminadas por vía digestiva 2 – 10% para el dextrán 40 y 25% para el dextrán 70, el resto de acumulación es despreciable.

El dextrán 1 que se administra 15 minutos antes que el uso del dextrán se elimina totalmente por filtración glomerular con una vida media de eliminación de 1,7 + 0,6 horas se presenta en ampollas de 20 ml con 3 gramos al15% (Promit ).

Los accidentes anafilactoides son menores que los que ocurren con las gelatinas, pero son reacciones graves, de origen inmunológico, a veces debido a inmunización por dextranos nativos de la placa dental, de la crema dental y del azúcar común, presencia de anticuerpos (Ac) antidextranos (IgG - Ig A). La protección hapténica reduce la frecuencia en un 95% aunque pueden producirse reacciones leves por mecanismos no mediados por Ac.A las 4 horas de infundido (dextrán 40) en el intravascular queda menos del 60%.

Alteran el coagulograma ( TP, TTPa, TS) hemorragia.

Dextrán 40 al 10%, o al 5% en solución fisiológica.Dextrán 60 al 6% en solución fisiológica.Dextrán 70 al 6% en solución fisiológica.

Cada gramo de dextrán 70 conserva 25cc. de H2O en el intravascular.Cada gramo de dextrán 40 conserva 20cc. de H2O en el intravascular.

Efecto antitrombótico y actúan sobre el complejo vW- F VIII, disminuyendo la adherencia y agregación plaquetaria, dificultan los estudios de compatibilidad sanguínea y dosaje de glucemia, con ciertas técnicas alteran la polimerización de la fibrina, alteran la cinética de formación de fibrina y su estructura sin afectar el sistema fibrinolítico.Aumentan la viscosidad plasmática y urinaria.

Eliminación renal:Dextrán 40: 60 – 70% se excreta en 12hs.Dextrán 60: 30 – 40% se excreta en 12hs.

Dosis: 10 – 20ml/kg/día = 1,5g/kg/día.

Contraindicaciones:

Insuficiencia renal crónica.Enfermedad de vW.Trombocitopenia.Hemofilia.Edema de pulmón.Diátesis hemorrágica.Insuficiencia cardíaca.Pacientes con tratamiento anticoagulante o antiagregante.

El Dextrán 40 al 10%: produce una expansión poco duradera, luego de la infusión de 500ml a la hora 200ml solamente se mantienen en el intravascular en pacientes con normovolemia, en aquellos con hipovolemia la expansión y duración es mayor.

Potencia los efectos sobre la generación de Troboxano (TxA2) por el Ketorolac, contraindicado en el embarazo pues el choque es grave para el feto, también produce hipertonía uterina pues la IgG traspasa la barrera placentaria como los dextranos de bajo peso molecular.

Almidones:

1- Acetilalmidones (ACA) : 200/0,5 con acetilación, la molécula es metabolizadas en esterasas y glucosidasas.

2- Hidroxietilalmidones (HEA): Se sintetizaron en 1957 pero fueron utilizados por Thompson en 1962. Polisacáridos naturales modificados, extraídos del maíz, amilopectina polímero de la glucosa de alto PM, producido también a partir de papas. Moléculas de glucosa unidas por enlaces 1,4 glucosídicos, estructuras ramificadas, moléculas inestables de baja solubilidad y viscosidad elevada, por eso con la sustitución de las moléculas de glucosa de los grupos hidróxilos por radicales hidroxietiléteres (HEE) la hidroxietilación que permite retardar la hidrólisis, estabilizar la solución, disminuir la viscosidad y aumentar la solubilidad acuosa.

Características farmacológicas y clínicas de diferentes tipos de hidroxietilalmidones:

TIPO Peso molecularIn vivo (kD)

Vida mediaPlasmática (h)

Duración deAcción (h)

HEA de PM alto (45-480) Hetastarch ® HEA 450/0,7 175 > 24 24

HEA de PM mediano (130-200)de degradación lenta Elohes ® 6% HEA 200/0,2 120 18 - 24 12 - 24Hemohes®6 y 10% HEA200/0,5 200 18 – 24 12 - 24 pH 4-7 Osm 310 mOsm/lHEA de PM medianode degradación rápida Lomol ® HEA 200/0,45- 10% HAES-steril ® 6% pH: 5.5 Osm 308 mOsm/l COP: 36 mmHg Viscocidad 1,4 (HEA 200/0,5 al 6%) C2/6 4,8 100 4 – 6 6 – 12 Pentastarch ® (HEA 264/0,45) Hemohes ® 10% (HEA 200/0,0,5 al 10%) C2 /6 4,6

HEA de PM bajo PM 40 -70 Rheohes ® (HEA 70/0,5) 70 Breve Muy breve Expafusin ® 6% (HEA 70/0,5 al 6%)

La tasa de hidroxilación de los HEA;

Grado de sustitución (% de moléculas de grupos hidroxietilados)

Tasa de sustitución molar (relación molar, di sustituciones, tri-sustitucio-nes, cantidad de radicales totales)

Los grupos HEE se sitúan en los carbonos 2 – 3 y 6.

5

4 1

Alto: 450 - 480PM: Medio: 130 - 200

Bajo: 40 – 70

TSM: Elevada: 0,6% - 70%Baja 0,4 – 05%

Relación C2/C6: Elevada > 8Baja < 8

Concentración: Elevada 10%Baja 6%

Vida media del efecto en minutos:

PM alto: 450 kDaPM medio: 200 – 250 kDaPM bajo: 130 kDa

PM alto: vida media plasmática: 7,2 días, hígado: 132 días, bazo: 64 horas.Se excretan por riñón 74%, heces 11% y el 15% en reservas corporales. La molécula no es antigénica y guarda relación estructural con el glucógeno hepático.Degradados por -amilasas rompiendo los enlaces 1,4 los 1,6 no son hidrolizados (ramificación) y por maltasas, isomaltasas en macrófagos, la hidroxilación en C2 ofrece la mayor resistencia a la degradación de moléculas con TSM alta y Ca/C6 elevada se eliminan mayormente por el sistema retículo endotelial (SRE).Eliminación renal en moléculas de PM entre 50 – 70 kDa.Se produce acumulación plasmática (cuanto más elevada la TSM y la relación C2/C6

mayor acumulación).La eliminación es rápida durante las primeras horas y luego hay una fase de eliminación lenta, se eliminan por riñón pero una semana después se puede encontrar en orina concentraciones bajas.

En pacientes hipovolémicos el HEA 200/0,5 -10% volemia 150% a los 60 minutos. COP: 40 mmHg 124% a los 180 minutos.

El HEA 200/0,6 - 6% la volemia 150% a los 60 minutos. 165% a los 180 minutos.

130% a las 6 horas. 50% a las 24 horas.

La concentración ideal tiende a ser del 6% en vez del 10%.Se acumulan en tejidos, (hepático, renal y cutáneo), en células con intensa actividad macrofágica, dependiendo de la dosis, pudiendo persistir por varios meses a nivel muscular, intestinal y cutáneo.También puede producirse prurito no observándose a bajas dosis con localización en tronco, muslos y periné, pudiendo persistir por 8 – 9 semanas (posiblemente por depósito en la dermis de HEA) no estando implicada la histamino-liberación.Perfusión limitada a 20ml/kg de HEA 450 al 6% porque altera la polimerización de la fibrina. A 33 ml/kg para la HEA de PM medio y 20 ml/kg en días subsiguientes; dosis máxima total 80ml/kg.

Modifican el: TTPa, TT, TS, activadores de los factores VIIIc, factor de la ristocetina (vWCo) y tiempo de lisis de las euglobulinas. El efecto sobre el complejo Willebrand se debe a la acumulación de grandes moléculas de HEA, el aumento de la PCO y del volumen plaquetario. Disminuyen la actividad endotelial y previenen la adhesión de neutrófilos.No utilizar más de tres días (los HEA 200/0,6).Pueden producir hiperamilasemia (2– 4 veces) máxima a las 12 horas y desaparece entre las 24 a 72 horas.La metabolización en polímeros de almidón y glucosa puede presentar riesgo de hiperglucemia, aunque cuando la molécula es degradada a PM entre 40.000 – 50.000 Da es filtrada por el riñón.Capacidad de retención de H2O:

Gelatina 40 ml/H2O x gramo (menos eficaz, duración corta del efecto)Dextrán 35 – 40 ml/H2O x gramo.HEA 200 30 ml/H2O x gramo.

PCO10: POC medida " in Vitro”con una membrana semipermeable que deja pasar moléculas con PM inferior a 10 kDa con un oncómetro.

Referencia PCO (mmHg)

Suero 27 + 3Albúmina 4% 13,7 + 0,4Albúmina 20% 186 + 10,8Plasma 18 + 1,3

Dextrán 40 fuga rápidaDextrán 60 22 Poligelina fuga rápidaHEA 200/0,5 3% 12

6% pH 4-7-310 mOsm/l 4310% 80 + 2

Tamaño (+ 35 Å de diámetro)Factores que condicionan la difusión Forma (globular o lineal)

(expansión) Carga eléctrica

permeabilidad, presión hidrostática

Es mejor que las soluciones macromoleculares estén diluidas en soluciones electrolíticas para mejorar la presión hidrostática intersticial y la circulación linfática.Duración de la expansión depende del estado dinámico de la permeabilidad de la membrana basal endotelial.

Efectos reológicos:

La disminución de hematócrito, el aumento del flujo sanguíneo y la disminución de las presiones intravasculares, junto con la disminución de la viscosidad, constituyen las características que debe poseer el sustituto ideal, que debe mantener la PCO, con baja

viscosidad plasmática y sanguínea a baja velocidad de cizallamiento y con efecto de antiagregación de eritrocitos.

Almacenamiento hístico : sobre todo para los almidones.

Hemostasia:

No específicos: por la hemodilución provocada, mientras que los cristaloides inducen hipercoagulabilidad.

Alteraciones

Específicos: Alteraciones en la coagulación.Lisis del coágulo, excepto la albúmina.

Todas las soluciones macromoleculares son susceptibles de producir la enfermedad de von Willebrand tipo I, por lo que están contraindicadas en hemofilia A y enfermedad de vW. Cuando se realizan hemodiluciones importantes.

Tolerancia renal:

Los diuréticos son útiles si el edema se debe a un aumento de la presión hidrostática generalizada, pero en la enfermedad hipooncótica disminuye la volemia. La expansión se cuantifica según en número de gramos y calidad de la solución macromolecular y no por el volumen original y concentración de la solución introducida.

Nefrosis osmótica:

Cuando la PCO es superior a la del filtrado glomerular, este se detiene, o sea que estaría en relación directa con la concentración de la solución macromolecular.

Marcadores sensibles precoces de afección renal:

- 1 microglobulinaN – acetil - - glucosaminidasa

Cuadro que sugiere hipovolemia:

Normal HipovolemiaBUN (mg/dl) 8 – 20 > 20Creatinina (mg/dl) 0,5 – 1,2 > 1,2BUN / Creatinina < 20 < 20U Na + mEq/l > 30 < 20U osm mOsm/kg < 800 > 400Hipercarbonatemia mEq/l 22 – 26 > 26

Reacciones anafilactoides:

Con los HEA el riesgo es 4,7 veces menor que con los dextranos, 6 veces menor que con las gelatinas e idéntico con la albúmina.Los dextranos producen reacciones más graves que las gelatinas.

Estadíos de gravedad clínico en las soluciones macromoleculares de reposición.

Grados Cutáneo-mucosas GI Respiratorios C.V Muerte1 Edema –Eritema- Prurito2 Náuseas Disnea Taquicardia

Hipotensión3 Vómitos

DiarreaBroncospasmoCianosis

Choque

4 Paro respiratorio Ineficacia circulatoria

5 + + +

La propiedad del endotelio cerebral difiere del endotelio de resto de organismo, a nivel cerebral los movimientos del H2O están regidos principalmente por la osmolaridad, sin embargo una disminución PCO puede aumentar el edema cerebral, por lo que hay que mantener la osmolaridad y la PCO.En el traumatismo encéfalo-craneal (TEC) el tratamiento consiste en mantener normovolemia, con osmolaridad normal o levemente aumentada 320 mOsm/l.

En el hombre la perfusión de 2 litros (25 ml/kg.) de Ringer lactato, 254 mOsm/l, pH 5,1, con 130 Na+, 3 Ca++, 4 K+ y 109 de CI- y 28 lactato, disminuye en 5 mOsm/l como término medio la osmolalidad plasmática. Cada litro administrado proporciona entre 115 – 120 ml de agua libre.

Si la perfusión es de solución salina 0,9% que es isotónico 304 mOsm/l, 154 mEq/l de CI -

y 154 mEq/l de Na, con pH de 6, isoosmolar – isotónico, pudiendo llevar a la acidosis metabólica hiperclorémica mantiene la osmolaridad. Aumenta en 4 mOsm/l la osmolalidad plasmática con HEA 200/0,6.

Las soluciones macromoleculares no deben administrarse rápidamente para evitar expansión volémica brusca y aumento de la presión intracraneal (PIC).

Aumento del volumen plasmático con la infusión de un litro de distintas soluciones al término de la infusión queda en el espacio intravascular (30 -120 minutos):

Perfusión 1 litro Dextrán 70 790 ml. HEA 450/0,5 710 ml. Albúmina 5% 490 ml. Fisiológico 180 ml. Ringer lactato 125 ml.

Lo importante para administrar una solución es saber que compartimiento queremos hidratar y con qué fin y dependiendo de ello utilizaremos soluciones macomoleculares, soluciones cristaloides iónicas o no iónicas.

Conclusiones

Estas soluciones se indican para prevención de la hipovolemia, en técnicas de hemodilución normo o hipervolémicas y también en CEC.Los efectos colaterales de algunas pueden llevar a disfunción plaquetaria, inhibición de factores de coagulación, hipervolemia, pirexia, prurito, acidosis metabólica y anafilaxis.

Dr. Luis Moggi.Anestesiólogo infantil.Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez.Clínica Bazterrica.Buenos Aires, Argentina.luismoggi@sion.com