Dra. María Asunción Martínez Brocca 18 de septiembre Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla

 

¿Son necesarias combinaciones fijas de análogos de GLP-1 e insulina?. ¿SGLT2 en DM tipo 1?

Buenos días a todos desde Estocolmo, en esta sesión final del maratoniano congreso de la EASD 2015 En esta Jornada más reducida de hoy, destacaré el debate Michael Berger sobre la necesidad de las combinaciones fijas de análogos de GLP-1 e insulina en el tratamiento de la DM tipo 2. En la defensa del YES, el Dr. Gough de la Universidad de Oxford defendió su postura argumentando que a pesar de una herramienta tan eficaz como la insulina, sigue siendo necesario disponer de tratamientos mejores para una intensificación eficaz. E identificó como principales barreras el riesgo de hipoglucemia, la ganancia de peso, la dificultad de regímenes complejos y la escasa adherencia en el mundo real. Comentó los programas de desarrollo de las combinaciones fijas de glargina+lixisenatide (LixiLAn) y de degludec+liraglutide (DUAL). (Entra Figura 1) Los resultados del DUAL 1 (sobre pacientes en terapia con ADOs y que compara la combinación fija degludec+liraglutide o iDeglira con liraglutide o degludec de forma independiente) refleja mayor eficacia en control metabólico, sin incremento de peso y con menor tasa de hipoglucemia En el seguimiento a 12 meses se confirma la sostenibilidad del efecto en control glucémico, una proporción mayor de pacientes en objetivo y menor frecuencia de efectos adversos. Y esto se atribuye a una titulación mas lenta y progresiva y al uso de dosis inferiores con concentraciones fijas.

     

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En el DUAL 2 (en pacientes ya con insulina basal), la combinación iDeglira confirmó también eficacia en control glucémico e impacto favorable sobre el peso y la tasa de hipoglucemias.

Existen alternativas de tratamiento secuencial (p. Ej. exenatide añadido a insulina basal, GetGoal-Duo1) y estas funcionan, pero a expensas como en el caso de exenatide de mayor tasa de efectos secundarios.

     

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Para llevar a casa, el Dr Gough, nos lanzó una serie de ideas. Sobre ellas la reflexión de que la combinación fija es mucho más que la suma de sus componentes en términos de eficacia, tolerabilidad y seguridad, y que consigue mayor simplicidad, sin perder el espíritu de la individualización del tratamiento.

Y por el NO, El Profesor Czupryniak de la Universidad de Lodz en Polonia presentó una visión personal y provocadora sobre la utilidad clínica de las combinaciones fijas. Su posición fue claramente en contra, argumentando varias razones: la primera y más contundente, la ausencia de un rationale fisiopatológico (o sea, el escalado debería ser secuencial, iniciando A-GLP1 e insulinizando si fuera necesario). Pero también partiendo de la observación de que la eficacia de la asociación seriada es limitada y dandole la vuelta a la interpretación de los resultados de la adición secuencial de lira y detemir y del GetGoal-Duo1, al cuestionar la relevancia clínica del impacto en HbA1c).

     

Dra. María Asunción Martínez Brocca 18 de septiembre Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla

 

Es además difícil mantener el principio de individualización con esta estrategia. Y resaltó además la limitación del incremento de costes que supondría frente a la combinación secuencial, un aspecto desde mi punto de vista escasamente considerado en este EASD plagado de novedades terapéuticas. Abordó también la necesidad de rescatar medidas de estilo de vida e intervenciones dietéticas (p. ej low carbohidrate diet) con impacto reconocido en control glucémico y pérdida ponderal. Es difícil concluir quien ganó el debate, si es que debe haber un ganador; dependerá de cada uno alinearse con la eficacia del ensayo clínico o cuestionar su cabida en el mundo real. Y en la sesión final sobre inhibidores de SGLT2, la Dra Peters de la Universidad de South Carolina revisó los datos más recientes sobre cetoacidosis (CAD) y SGLT2 y reflexiones basadas en práctica clínica sobre su utilidad y seguridad en pacientes con DM1. Su mecanismo de acción podrían convertir a este grupo farmacológico en una herramienta terapéutica también en DM1. Pero preocupa su seguridad. Estudios piloto publicados de SGLT2 en DM1 apuntan a una posible asociación con CAD llamada “euglucémica”.Los datos de seguridad del ensayo en Fase 2 con canagliflozina demuestran que la frecuencia de eventos adversos relacionados con cetosis y de CAD fue claramente superior en pacientes tratados con cana, de forma dosis-dependiente. Es importante señalar que estos eventos estuvieron precedidos de factores precipitantes.

     

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Describe también que los episodios de CAD descritos se produjeron más frecuentemente en situación de hiper que de normoglucemia, aunque con un rango de glucemia amplio. En DM2, sin embargo, un reciente análisis de cana no encuentra mayor frecuencia de CAD (<0.1%). Los mecanismos favorecedores dependientes del fármaco serían un aumento de los FFA y de glucagón, que en estados de niveles de insulina reducida y/o ingesta escasa de CH por factores precipitantes, facilitarían la aparición de cetosis. La Dra. Peters compartió con nosotros sus recomendaciones clínicas para minimizar el riesgo de cetosis en pacientes DM1 bajo uso off-label de SGLT2. Incluye un control estricto de cetonemia y glucemia, el inicio a dosis bajas, medidas para corregir un episodio de cetosis y lo más importante, la indicación de retirar el fármaco en situaciones precipitantes de descompensación.

     

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Es muy importante resaltar que se trata en todo momento de uso fuera de ficha técnica, con el conocimiento expreso del paciente y la responsabilidad por parte del prescriptor. El Profesor Henry de la Universidad de California, amplió los resultados del ensayo en fase 2 de eficacia y seguridad de canagliflozina en DM tipo 1. Se trata de un EC que compara cana 100, cana 300 y placebo, de 18 semanas de seguimiento sobre 351 pacientes. El end-point primario, definido como la proporción de pacientes que experimentan reducción de HbA1c de al menos 0.4% sin incremento de peso, se alcanzó sin diferencias entre las dos dosis del fármaco.

     

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La reducción media de HbA1c respecto a la obtenida con placebo fue del -0.25% y de -0.29% (para cana 100 y 300, respectivamente), con una reducción de insulina basal y prandial y sin aumentar la frecuencia de hipoglucemias. (Entra La tasa de eventos adversos fue similar a los descritos para DM2, salvo para los relacionados con cetosis, claramente superiores, aunque siempre precedidos de un factor precipitante.

     

Dra. María Asunción Martínez Brocca 18 de septiembre Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla

 

Serán necesarios más estudios para profundizar en la eficacia y sobre todo en la seguridad de esta familia de fármacos y si como la evidencia preliminar apunta, si los SGLT2 pueden jugar algún papel en el tratamiento del paciente con DM tipo 1. Y con esto me despido de todos vosotros. Gracias a mis compañeros que han hecho que esta aventura en Estocolmo además de interesante sea divertida, a Pedro Serrano y Juanjo Tomás de 3Ways por su profesionalidad y también por su paciencia y a la SED y a Astra Zeneca por hacer posible este proyecto. Hasta pronto!