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SUEO, RITMOS, EJERCICIO, GENES, BIPOLARIDAD, LITIO y ms all... mucho ms all ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatria Biologico Integral www.ipbi.com.ar----www.aaapb_org.org

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RITMO RETINO- SUPRAQUIASMATICO-PINEAL

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CONTENIDOS Sueo Vigilia Etapas del sueo Ritmos temperatura Ritmos hormonales Ritmos alterados en depresiones Ritmos alterados en FAS yDPS Ritmos alterados geneticamente Litio como estabilizador dew ritmos en bipolares Litio como estabilizador universal Ritmos alterados en depresiones

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SUEO

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ETAPA I Transicin entre la vigilia y el sueo Aparicin en el EEG de ondas theta y ondas agudas del vrtex No hay movimientos oculares EMG registra un tono muscular constante Es un sueo muy superficial, del cual se puede despertar fcilmente. Aparece al inicio del sueo o al reiniciarlo. No suele ocupar ms del 5% del sueo total.

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ETAPA II Enlentecimiento del EEG Aparicin de complejos K (ondas agudas de gran voltaje) y husos de sueo (ondas 12-14 c/seg. con forma sinusoidal) Ocupa 45-50%.

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ETAPA III y IV Sueo delta Mayor lentificacin del EEG con ondas delta de gran amplitud 15-20% del sueo total.

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REM Latencia de 90 minutos Aparicin de ondas rpidas en el EEG Atona muscular en el EMG Presencia de movimientos oculares rpidos Ensueos (se puede soar en otros estados pero con sueos ms simples y sin color) Entre el 20 y el 25% del sueo total

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Las etapas se van alternando cclicamente a lo largo de la noche Normalmente el sueo lento 3-4 No REM predomina en la primera mitad El REM predomina en la segunda SUEO

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La arquitectura vara con la edad. Neonato - Duerme la mitad en REM - Duerme la otra mitad en sueo lento. 46 meses de vida - Aparecen los husos de sueo - Comienzan a diferenciarse todas las etapas. Nio - Mas sueo delta (3-4 NoREM) que adulto Anciano - Menos sueo lento

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SUEO Etapas del sueo ******0******0 W R 1 2 3 4 ohm x 10 4 Temperatura de la piel ( o C) 35 33 31 29 27 25 12345678910 Sueo (horas) Erlik et al., J Am Med Assoc 1981

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TEMPERATURA CORPORAL Valor mx. entre 16-18 hs. y mn. entre 2-4 hs. Diferencia es de aproximadamente 0,5C - 1C. Ciclo sincronizado con el de actividad-reposo: inicio del sueo se da 5-6 horas antes del mnimo de TC y se acaba 2 horas despus de haberse iniciado la curva ascendente

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CORTISOL La mxima concentracin es matinal Nivel mnimo de cortisol al acabar el da Durante la noche hay un ascenso gradual sin relacin con las etapas del sueo

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HORMONA DE CRECIMIENTO Pico mximo en el primer ciclo de sueo de ondas lentas, aprox. a los 50-60 min. de iniciado el sueo Luego, desciende rpidamente y durante el resto de noche-da no se produce liberacin de HC.

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PROLACTINA Aumenta su secrecin aprox. a los 60-90 minutos de iniciado el sueo Pico inicial seguido por una serie de episodios secretorios de gran amplitud Concentraciones mximas alrededor de 5 a 7 AM Nadir entre las 10hs y las primeras horas tarde La ingesta y otras situaciones fsicas como la succin aumentan su secrecin El stress incrementa su secrecin El stress crnico ocasiona perdida de ritmicidad

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HORMONA TIROIDEA Secrecin pulstil con picos de poca amplitud. Niveles de TRH son bajos durante el da Niveles de TRH aumentan hacia la noche No parece ser influenciada por la cortisolemia A pesar del aumento nocturno del factor estimulador los niveles de T3 y T4 circulantes son bajos por disminucin de las protenas plasmticas transportadoras

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HORMONAS SEXUALES FSH y LH tienen un ritmo de secrecin pulstil que vara a lo largo del ciclo menstrual en respuesta a las hormonas gonadales circulantes LHRH cambia su ritmo secretorio en la pubertad: Secrecin fsica predominantemente nocturna en animal premenrquico Secrecin tnica diurna nocturna en animal adulto

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DEPRESION ENDOGENA Se observa un avance de fases: La secrecin hormonal y las otras variaciones circadianas se manifiestan ms temprano

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DEPRESION ENDOGENA Pico de ACTH y cortisol ms temprano - hipercortisolemia vespertina - alteraciones o ausencia total de ritmo (empeoramiento matinal) Prdida del patrn secretorio circadiano de DHEA Secrecin de melatonina disminuida (relacin con hipercortisolemia)

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DEPRESION ENDOGENA En PSG se detecta: - disminucin de sueo delta (3-4 NOREM) - disminucin de latencia REM -aumento de densidad REM -prolongacin de primer perodo REM - aumento de porcentaje de sueo REM.

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SAD Atrasa el pico de secrecin de varias hormonas Disminucin umbral de secrecin de melatonina Menor respuesta de melatonina a la estimulacin lumnica, sobretodo en invierno Mayor sensibilidad serotoninrgica

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CIRCADIAN RHYTHMS VARIATIONS FASPS Morning lark Normal Night owl DSPS

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CIRCADIAN RHYTHMS DISORDERS FASPS Familial advanced sleep-phase syndrome early sleep, early awakening and short clock period. Results from a mutation in PER2. DSPS Familial Delayed sleep- phase syndrome Late sleep onset and inability to wakeup. Mutation in PER3.

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CIRCADIAN RHYTHMS VARIATIONS DEPRESSION FASPS Morning lark Normal Night owl DSPS SAD MANIA??????????

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CRONOBIOTICOS Y MEDIDAS HIGIENICODIETETICAS

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Regularizar los horarios y estructurar las actividades es clave. Sueo Aconsejable dormir entre 7 y 9 horas regularmente. Por el contrario facilita la aparicin de recadas. Medidas de higiene de sueo y registros de las horas de sueo. Hbitos laborales No es aconsejable trabajos que implique turnos o cambios de horarios. Si aparece estrs hay que disminuir ritmo laboral PSICOEDUCACION EN ENFERMEDAD BIPOLAR

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PSICOEDUCACION EN ENFERMEDAD BIPOLAR Ejercicio fsico No es beneficioso en cualquier momento. Recomendable en eutimia y depresin, nunca en hipomana o mana. Nunca hacer ejercicio fsico por la noche. Nunca usarlo para vencer la hipomana y la mana por agotamiento. Dieta. A veces hay un aumento de peso debido a: los atracones por ansiedad, sedentarismo o efectos secundarios de los psicofrmacos. Se recomienda no hacer una dieta muy restrictiva o estresante. Nunca hacer dieta hiposdica o asdica.

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ESTRESS CRONICO O DEPRESION FENOTIPO VULNERABLE Lesin Primaria Sistema CRH NA y 5HT Neuropptidos Sistema Inmune DA ? ACh ? TRH / GH Lopez Mato, 02

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Fenotipo vulnerable Hiperactividad eje CLHHPA Hiperactividad NA Disminucin neurognesis Aumento neurotoxicidad Eventos adversos tempranos Vulnerabilidad al estrs ante eventos vitales Alteraciones Biolgicas Cambios Conductuales y Emocionales - Depresin - Ansiedad Eventos Vitales o Traumas de Adultez Predisposicin gentica Lopez Mato, modificado de Nemeroff, 2002

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PREDISPOSICION GENETICA SERT Caspi, 03 MAO-A Brunner, 95 Triptofano-hidroxilasa (hipotono 5-HT) Nielson, 98 Polimorfismo del 5-HT1B Lappalainen, 98 COMT Siever, 00 BDNF

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ESTRESS CRONICO y depresin, bipolaridad y otras yerbas.. FENOTIPO VULNERABLE Lesin Primaria Sistema CRH NA y 5HT Neuropptidos Sistema Inmune DA ? ACh ? TRH / GH RITMOS CIRCADIANOS ALTERADOA

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|9 de marzo de 2008 -- Un estudio reciente seala que la mana en la enfermedad bipolar podra estar relacionada con una mutacin en un gen del "reloj biolgico El trastorno bipolar, esta marcado por 2 fases significativa- mente distintas, la fase maniaca y la fase depresiva. Entre los sntomas de la fase manaca podran encontrarse exceso de energa, menor necesidad para dormir, hablar en exceso, pensamientos acelerados, euforia, irritabilidad, autoestima exagerada, alucinaciones y delirios. Entre los sntomas de la fase depresiva podran encontrarse depresin, baja autoestima, bajos niveles de energa, tristeza, soledad, sensacin de impotencia, culpa, habla lenta, fatiga, mala coordinacin, insomnio, exceso de sueo, pensamientos y sentimientos suicidas, mala concentracin y falta de placer o inters en las actividades habituales. El estudio reciente slo incluy ratones maniacos, no personas. Entre ellos se encontraba Colleen McClung, de la Universidad de Texas en Dallas.

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Gen del ritmo circadiano El equipo de McClung's estudio el gen 'CLOCK' en ratones. El gen 'CLOCK' tiene que ver con los ritmos circadianos (el llamado "reloj biolgico"), que afectan el sueo, la actividad, las hormonas y el apetito. Los investigadores estudiaron a algunos ratones con una mutacin del gen 'CLOCK'. Para comparar, tambin estudiaron ratones que tenan genes 'CLOCK' normales. En una serie de pruebas de laboratorio, los ratones que tenan la mutacin del gen 'CLOCK' mostraron comportamiento maniaco. Esos ratones eran hiperactivos, menos ansiosos y menos deprimidos y menos temor Los ratones que tenan la mutacin del gen 'CLOCK' tambin dorman menos y mostraban una mayor respuesta cerebral al agua azucarada, a la cocana y una estimulacin leve del cerebro.

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GTP GDP GRB2GRB2SOSSOS RasGTP Raf MEK ERK Trk B Trk A NGFNGF BDNFBDNF GSk-3 GSk-3 Resiliencia celular Resiliencia celular PI3-K Akt CREB Bcl-2 RSK-2 Elk-1 ADsADs -catenina -catenina GR GCs NMDANMDA GluGlu BDNFBDNF Isquemia Factores genticos y ambientales Episodios afectivos Ca R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001 Trk B CASPASA 9 Apaf 1 Ruta de las CASPASAS Ruta de las CASPASAS m m BAX Bcl-x BAD Citocromo C p53 Bcl-2

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Glycogen synthase kinase 3, circadian rhythms, and bipolar disorder: a molecular link in the therapeutic action of lithium Kaladchibachi S; Doble B; Anthopoulos N; J Circadian Rhythm 2007 5:3 BACKGROUND: Lithium, a direct inhibitor of glycogen synthase kinase 3 (GSK3) activity, and a mainstay in BPD therapeutics, has been proposed to target GSK3 as a mechanism of mood stabilization. GSK3, an essential kinase with widespread roles in development, cell survival, and metabolism has been demonstrated to be an essential component of the Drosophila circadian clock. We sought to investigate the role of GSK3 in the mammalian clock mechanism, as a possible mediator of lithium's therapeutic effects. METHODS: GSK3 activity was decreased in mouse embryonic fibroblasts (MEFs) genetically and pharmacologically, and changes in the cyclical expression of core clock genes--mPer2 in particular--were examined. RESULTS: Genetic depletion of GSK3 in synchronized oscillating MEFs results in a significant delay in the periodicity of the endogenous clock mechanism, particularly in the cycling period of mPer2. Pharmacological inhibition of GSK3 activity by kenpaullone, a known antagonist of GSK3 activity, as well as by lithium, a direct inhibitor of GSK3 induces a phase delay in mPer2 transcription that resembles the effect observed with GSK3 knockdown. CONCLUSION: These results confirm GSK3 as a plausible target of lithium action in BPD therapeutics, and suggest the circadian clock mechanism as a significant modulator of lithium's clinical benefits

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ESTRES DEPRESION ESTRES DEPRESION INSUFICIENCIA CEREBRO VASCULAR REPETICION DE EPISODIOS DEPRESIVOS FACTORES GENETICOS Y DE DESARROLLO FALLA DE LA SEAL NEUROPLASTICA Glutamato NMDA Ca 2+ PROGRESION DE LAS ENFERMEDADES ROS Cortisol GR Capacidad Energtica Litio trkB BDNF P P Akt BAD Bcl-x ROS Ca 2 + Litio VPA Citocromo C RSK-2 Ras GTP Raf MEK ERK CREB Bcl-2 trkB BDNF P P Antidepresivos GSK-3 Litio 5HT NA Bcl-2

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Nucleosntesis 100seg T= 1.000.000.000 C H He electrn positrn Quarks 1000seg T= 300.000.000 C 3 H tritio rad. H 3 He 7 Li ncleos estables lmite de estabilidad 100 a 200 millones de aos nucleosntesis estelar Romanella J. Cosmognesis. comunicacin personal 2008

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Todos vivimos tras dos relojes: uno siendo el reloj externo que marca nuestras dcadas y nos trae los cambios estacionales; el otro siendo el reloj interno, manejado por nosotros como relojeros, que determina nuestra propia cronologa, nuestro propio clima y nuestra velocidad de vivir Max Lerner

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MUCHAS GRACIAS DESDE LA HIPERTIMIA ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO www.ipbi.com.ar www.aapb.org.ar www.daniel-cardinali.medem.com