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ALFA TALASEMIAALFA TALASEMIA
Servicio de Hematología- OncologíaHospital de Pediatría “Prof. Dr. J. P. Garrahan”
Buenos Aires, Argentina.
SINDROMES SINDROMES TTALASEMICOSALASEMICOS
• Síntesis disminuida o ausente de cadenas de globina
• Hemoglobinopatías muy frecuentes
• Grave problema de salud para:
Paciente
Familia
Comunidad
ALFA TALASEMIAALFA TALASEMIA
• Síntesis disminuida o ausente de cadenas de α globina• Exceso de cadenas gama en el feto
• Exceso de cadenas beta en el adulto
• El grado de anemia dependerá de la afectación de
los genes alfa y del exceso de cadenas gama/beta
αα talasemiatalasemia ββ talasemiatalasemia
DisbalanceDisbalancecadenas globinacadenas globina
NormalNormal NormalNormal
Portador alfaPortador alfa Portador betaPortador beta
Enfermedad Hb HEnfermedad Hb H Beta Tala intermediaBeta Tala intermedia
Hb Hb BartBart’’ss HydropsHydrops fetalisfetalis Beta Tala mayorBeta Tala mayor
ExpresiExpresióón n ββ globinaglobinaExpresiExpresióón n αα globinaglobina
HbHHbHβ4β4
γγ αα ββ
Hb Hb BartBart’’ssγγ44
Hb FHb Fα2γ2α2γ2
Hb AHb Aα2β2α2β2
γγ αα ββ
Hb FHb Fα2γ2α2γ2
Hb AHb Aα2β2α2β2
Exceso globina Exceso globina ααFetoFeto AdultoAdulto
AdultoAdulto
80 %
5 - 10 %
20 - 30 %80 %
ALFA TALASEMIAALFA TALASEMIA
ALFA TALASEMIAALFA TALASEMIAALFA TALASEMIAALFA TALASEMIA
Cromosoma 16-Familia de genes de α−globina
5’ 3’
ζ2 ψζ1 ψ α2 ψ α1α2 α1 θ1HS-40
• Las α-talasemias son causadas por mutaciones en el gen de α-globina que resultan en una producción menor o ausente de las cadenas alfa.
• En las α-talasemias las mutaciones más frecuentemente halladas son deleciones (-α), que pueden afectar:
un gen alfa
dos genes alfa en tandem
el cluster globínico ζα
• Menos frecuentemente las α-talasemias se deben a mutaciones puntuales (αT)
ALFA TALASEMIAALFA TALASEMIA
ALFA TALASEMIAALFA TALASEMIA
αα/αα
NormalNormal
α−/αα αΤα/α−
ααΤ/αα
Portador silentePortador silente
αα++ talasemiatalasemiaPortador talasPortador talaséémicomico
αα00 talasemiatalasemia
− −/αα α−/α−αΤα/αα
ααΤ/−α
ALFA TALASEMIAALFA TALASEMIA
αα/αα α−/− − αΤ−/− −αΤα/αΤα − −/− −αΤα/− −
NormalNormal Hb HHb H HydropsHydrops fetalisfetalis
-α3.7-α3.7
-α4.2-α4.2
-α5.2-α5.2
- 70 kpb 0 kpb 10 kpb 20 kpb 30 kpb
5’HVR HS-40 ζ2 inter ζ HVR ψζ1 ψα2 ψα1α2 α1 θ1 3’HVR
5’ 3’
--MED--MED
--THAI--THAI
--SEA--SEA
--BO--BO±230 kpb±60 kpb
±30 kpb±35 kpb--DUTCH--DUTCH
--20.5--20.5
DELECIONESDELECIONES GENES ALFAGENES ALFA
X Y Z X Y Zα2 α1Ψα1
X Y Z X Y Z
α2 α1Ψα1
α2 α2Ψα1 α1
α1Ψα1 -α3.7
αααanti 3.7
DELECIONESDELECIONES GENES ALFAGENES ALFA
αNco αNco αHph αHph αCS αCS αT Saudí αT Saudí
CAP Señal POLI A1 31 32 99 100 141
5' 3'
CAT ATAbox box
1) Procesamiento del ARNm
2) Traducción del ARNm
3) Inestabilidad Postranscripcional
Mutaciones en el sitio de SplicingSeñal de Poliadenilación
Mutaciones en el codon de iniciaciónMutaciones en el codon de terminación
Cambio del marco de lecturaMutación sin sentido
- 70 kpb 0 kpb 10 kpb 20 kpb 30 kpb
5’HVR HS-40 ζ2 inter ζ HVR ψζ1 ψα2 ψα1α2 α1 θ1 3’HVR
5’ 3’
MUTACIONES PUNTUALESMUTACIONES PUNTUALES
ALFA TALASEMIAALFA TALASEMIA
• Las mutaciones en el cluster del gen α puede inactivar a uno de los loci (-α, αTα, ααT) o a ambos loci (--)
• En el caso de que la mutación afecte a un único gen, el fenotipo dependerá de:
Si la mutación es delecional (-α) o no delecional αTα, ααT
Si la pérdida del gen es parcial o completa
Si la mutación no delecional inactiva al locus α1 (ααT) o al α2 (αTα)Si la expresión del gen alfa remanente compensa o no
HEMOGLOBINAS NORMALESHEMOGLOBINAS NORMALES
β2 ⇒ β4 Hb HHb A ↓ α2
Hb A α2β2 96%
Hb A2 α2δ2 3%
Hb F α2γ2 1%
ALFA TALASEMIAALFA TALASEMIA
γ2 ⇒ γ4 Hb Bart’sHb F ↓ α2
Hb A2 ↓ α2γ2
α talasemia β talasemia
Disbalancecadenas globina
Normal Normal
Portador alfa Portador beta
Enfermedad Hb H Beta Tala intermedia
Hb Bart’s Hydrops fetalis Beta Tala mayor
Expresión β globinaExpresión α globina
HbHβ4
γ α β
Hb Bart’sγ4
Hb Fα2γ2
Hb Aα2β2
γ α β
Hb Fα2γ2
Hb Aα2β2
Exceso globina αFeto Adulto
Adulto
SSííntesis disminuida o ausente ntesis disminuida o ausente
de cadenas de cadenas αα
ANEMIAANEMIA
Eritropoyesis ineficaz
Consecuencia primariaConsecuencia primaria
Exceso cadenas γ/β
Consecuencia secundariaConsecuencia secundaria
ALFA TALASEMIAALFA TALASEMIA
ANEMIAANEMIA
Eritropoyesis ineficaz
Consecuencia primariaConsecuencia primaria
Exceso cadenas γ/β
Consecuencia secundariaConsecuencia secundaria
ALFA TALASEMIAALFA TALASEMIA
• Sobrevida eritrocitaria acortada
• Hemólisis intra – extravascular
• Homotetrámeros suceptibles a stress oxidativo
• Homotetrámeros ↑ afinidad O2
• Ausencia de efecto Bohr
• Ausencia de interacción hemo- hemo
• Anemia severidad variable
• Palidez – Muerte intraútero
• Visceromegalias
• Orinas oscuras
• Crisis de hiperhermólisis o aplásticas
• Exacerbación por ingesta de drogas
LABORATORIOLABORATORIO
NormalesHematíes x106/L
±Cuerpos de Hb H
NormalHemoglobina g/dl
75-85VCM fl
NormalẼ a pH OH (>1 año)
≤26HCM pg
Hb Bart’s 0-2 % Ẽ a pH OH (<1 año)
2-3%Reticulocitos %
Portador silente−α/αα; αTα/αα; ααT/αα
Banda a la altura de HbA2 de 1-2%: αΤ =αCS
Ẽ a pH OH
AumentadosHematíes x106/L
1/1000 a 1/5000Cuerpos de Hb H
DisminuidaHemoglobina g/dl
DisminuidoVCM fl
NormalẼ a pH OH (>1 año)
<26 pgHCM pg
Hb Bart’s 5-10 % Ẽ a pH OH (<1 año)
2-3%Reticulocitos %
Portador α talasemiaαα/−−; α−/α−; αTα/α−
LABORATORIOLABORATORIO
ALFA TALASEMIAALFA TALASEMIA
• Manifestaciones clínicas
Portador silente
Asintomático
No tratamiento (hierro / fólico / B12)
Portador α0 TalasemiaAsintomático
Anemia microcítica hipocrómica
Anemia hemolítica (anemia, ictericia, esplenomegalia)
Homocigotas Hb Constant Spring (αCSα/ αCSα)
“Hb H”
ALFA TALASEMIAALFA TALASEMIA
• Manifestaciones clínicas
Diagnóstico diferencial
Deficiencia de hierro
Anemia de los procesos crónicos
Beta talasemia con Hb A2 normal
Anemia sideroblástica
Tratamiento dependerá de la gravedad de la anemia
Ácido fólico
¡¡CONSEJO GENCONSEJO GENÉÉTICO!TICO!
PositivoTest Isopropanol
Positivo en todos los camposCuerpos de Hb H
3-6 %Reticulocitos
AumentadosHematíes x106/L
DisminuidaHemoglobina g/dl
10-30 % Hb HẼ a pH OH (>1 año)
DisminuidoVCM fl
20- 40 % Hb Bart’sẼ a pH OH (<1 año)
<26HCM pg
Hb H --/-α; αTα/--; ααT/--; αΤα/αΤα
LABORATORIOLABORATORIO
Electroforesis de hemoglobina, acetato de celulosa, pH alcalino
Bandas H / A
LABORATORIOLABORATORIO
C S F A
Electroforesis de hemoglobina, acetato de celulosa, pH alcalino
Alb, Bart´s,Hb A, Hb F (RN)
Alb,HbH,Hb A (adulto)
Hb J, Hb A
LABORATORIOLABORATORIO
Electroforesis de hemoglobina, acetato de celulosa, pH alcalino
Hb H, Hb A, Hb CS
Hb Barts, Hb F, Hb A (cordón)
Hb H, Hb Barts, Hb A ,Hb F
LABORATORIOLABORATORIO
Curva de fragilidad osmótica
Concentración ClNa g%
Hem
ólis
is %
0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45 0.50 0.55 0.60 0.65 0.70 0.75 0.80 0.85 0.90 0.950
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
Normal
LABORATORIOLABORATORIO
• Enfermedad por Hb H
Manifestaciones clínicas extremadamente variables
Asintomático
Anemia crónica
“Talasemia intermedia”
Hydrops fetalis “Hb H” con muerte intraútero o perinatal
ALFA TALASEMIAALFA TALASEMIA
• Enfermedad por Hb H
Palidez,
Hepatomegalia (70%), Esplenomegalia (80%) (Wasi, 1974)
Hiperesplenismo (10%) (Wasi, 1974)
Litiasis vesicular, colecistitis
Alteraciones óseas similares a Beta talasemia
Excepcionalmente hematopoyesis extramedular
Úlceras miembros inferiores
ALFA TALASEMIAALFA TALASEMIA
• Enfermedad por Hb H
Crisis de hiperhemólisis y/o aplásticas
Crisis de hemólisis luego de la ingesta de medicamentos
Coherencia G6PD
Requerimiento transfusional esporádico
Excepcionalmente esplenectomía
Evaluación anual de la sobrecarga de hierro
Ácido fólico
Hierro y/o B12 sólo si se demuestra el déficit
ALFA TALASEMIAALFA TALASEMIA
¡¡CONSEJO GENCONSEJO GENÉÉTICO!TICO!
LABORATORIOLABORATORIO
6,5Hemoglobina g/dl
Anisopoiquilocitosis e hipocromía marcada,, eritroblastos circulantes
aumentadosReticulocitos %
80 % Hb Bart’sẼ a pH OH
Positivo en todos los camposCuerpos de Hb H
PositivoTest Isopropanol
Hydrops fetalis--/--; αT-/--
ALFA TALASEMIAALFA TALASEMIA
• Hydrops fetalis
Ausencia de Hbs funcionales
Anemia (Hb 10g/dl: Hb embrionarias, Portland ζ2γ2)
Hematopoyesis extramedular
Edema generalizado, ascitis, derrame pleural, pericárdico)
Insuficiencia cardíaca
Muerte
17% anomalías constitucionales
Complicaciones maternas
ALFA TALASEMIAALFA TALASEMIA
• Paciente con anemia microcítica, hipocrómica con
metabolismo del Fe normal, sin aumento de Hb A2:
Observación exhaustiva de la tinción de reticulocitos
Electroforesis de hemoglobinas a pH alcalino, RGO
Prueba para hemoglobinas inestables
Marcadores de hemólisis (LDH; Bt/Bd; haptoglobina)
Estudio familiar
Biología molecular
Consejo genético
Informe impreso
Alfa talasemia + retardo mentalAlfa talasemia + retardo mental
• ATR-16 OMIM catálogo # 141750
Deleciones extensas
Translocaciones cromosómicas no balanceadas
con aneuploidia en el segundo cromosoma
Retardo mental leve a moderado, con dismorfias
• ATR-X OMIM catálogo # 301040
No hay deleción en el cluster alfa
Mutaciones en gen regulador (XH2)
Retardo mental severo, patrón uniforme de dismorfias
ATMDSATMDS
• Características
Primera descripción 1960
Manifestación secundaria de otra enfermedad
Mielosdiplasias, Mielofibrosis, LMA de novo,
Trombocitemia esencial
Afecta a cualquier población (Norte de Europa)
Predominio masculino (6:1)
Edad promedio 68 años
OMIM catálogo # 300448
ATMDSATMDS
• Definición
Anemia microcítica hipocrómica (VCM<80fl; HCM< 27pg)
Demostrar la presencia de Hb H
Demostrar la presencia de la neoplasia
Estudio familiar negativo
Si en la familia existe una forma hereditaria,
el paciente no debe tener la misma mutación.
• Mutaciones
Deleción adquirida del cluster a
Mutaciones del gen ATRX (Xq13.3)
• Consecuencias
Diseritropoyesis y hemólisis adicional
Hb H alta afinidad empeora la disponobilidad de O2
ATMDSATMDS
HEMOGLOBINOPATHEMOGLOBINOPATÍÍASAS
• Hemoglobinopatías estructurales
Hb S, C, D, G, O, etc.
Hemoglobinas inestables
Hemoglobinas con afinidad alterada por el O2
Hemoglobinas M
Hemoglobinopatías con fenotipo talasémico
Hb E α2β2Glu→Lys