TALLER DE FARMACODINAMIA

MARZ0 18 Y 19 DE 2009

1). Aplicando los conceptos de afinidad y actividad intrínseca, y considerando los estados de los receptores en activos, inactivos y en reposo defina:

a. Agonista: Posee afinidad por receptores activos e inactivos, tiene actividad intrínseca sobre el receptor.

b. Antagonista Competitivo: Afinidad por receptores activos e inactivos, no provoca respuesta e impide la acción del agonista compitiendo por el lugar de fijación sobre el receptor. Reduce afinidad del agonista pero no modifica su actividad intrínseca.

c. Antagonista No Competitivo: No modifica la afinidad del fármaco por el receptor pero el fármaco no tiene actividad intrínseca. Modifica la eficacia.

d. Agonista Parcial: Afinidad por receptores activos e inactivos, menor eficacia que el agonista. Un agonista parcial con alta afinidad puede inhibir completamente la acción del agonista verdadero. Su forma de acción depende de la concentración.

e. Agonista Inverso: Tiene afinidad por receptores inactivos, no tiene actividad intrínseca y genera una respuesta contraria a la esperada.

2). En una curva dosis-efecto compare 3 fármacos considerando que: Con 5mg de un fármaco A se logra el mismo efecto que con 10 mg de un fármaco B, teniendo A menor afinidad que B; y que con 3mg de un fármaco C se logra un efecto que es el doble con relación al de A. El fármaco A y el fármaco C comparten afinidad por los sitios receptores. Para su respuesta, elabore un gráfico donde compare los diferentes medicamentos en cuanto afinidad, potencia y eficacia.

3). Teniendo como referencia el cortisol y la hormona tiroidea, describa la forma como ciertos agonistas (endógenos y exógenos ) actuan sobre receptores intracelulares y evidencian su acción intracelular.

a- HORMONA TIROIDEA: La T3 actua en receptores nucleares, estimula la transcripción del ARNm, con la consecuente estimulacion de sintesis proteica, incluyendo enzimas relacionadas con el metabolismo y regulación energetica, producción de algunas hormonas ( hormona de crecimiento y factor de crecimiento y receptores)

-Las vidas medias de T3 (2 Horas) y T4 (6-7 dias)

-se encargan de la homeostasia metabólica, al afectar la funcion de casi todos los sistemas.

-los efectos predominantes de la hormona tiroidea estan mediadas por uniones o receptores de hormona tiroidea nucleares y regulación de la transcipcion de genes especificos.

-los receptores nucleares de las hormonas tiroideas conforman una superfamilia junto a los receptores de los esteroides, retinoides y vitamina D, tambien dichas hormonas producen efectos no genómicos.

-la mayor parte de los efectos de hormaonas tiroideas son mediados `por receptores nucleares; de esta forma, la triiodotironina se une a receptores nucleares de alta afinidad que a continuación se unen a una secuencia de ADN especifica ( elemento de respuesta a hormona tiroidea) en la region promotora/reguladora de genes especificos. De esta manera la triiodotironina regula la transcripción de genes y síntesis de proteinas.

-en general el receptor sin hormona esta unido al elemento de reaccion al tiroides en el estado basal. Los receptores relacionados con la hormona tambien pueden tener efecto de activacion o represion directos.

-quiza la tirosina sirva como una prohormona; de modo esencial todas las acciones de la hormona tiroidea a nivel de transcripción, son originadas por la triyotironina.

Son esenciales para el crecimiento y desarrollo normales y tienes importancia en el metabolismo de aminoácidos

B. CORTISOL:

los corticoides se unen a su ligando citoplasmaticos y juntos se desplazan al nucleo para unirse a fragmentos especificos de genoma denominados GRE (elementos de respuesta a glucocorticoides) que son los encargados de modular genes y por lo tanto inducir la síntesis de enzimas.

-Funcion:

1-aumento total de leucocitos y neutrófilos

2- alteración de la actividad de linfocitos y macrofagos

3- estabilización de membranas celulares y subcelulares, disminución de permeabilidad y la liberacion de enzimas liticas.

4-potenciacion actividad de aminas simpaticomimetics

5-‘’’ de la fosfolipasa A2: enzima que interviene en la liberacion de acido araquidónico con lo cual se interviene la síntesis Pg, LT, PAF.

6- disminución de respuesta a las reacciones de hipersensibilidad retardada

7- supresión de las inmunoglobulinas sericas (IgA-G-M)

8- disminución celular dendriticas sel aparato respiratorio; inhibiendo secrecion de moco.

Respuesta antinflamatorio, antialergica, antiedematosa, inmunomoduladora y estabilizante de membranas.

4). Señale el mecanismo de acción del Muscimol (agonista selectivo de receptores GABAA) y del Baclofeno (agonista selectivo GABAB) al interactuar con receptores acoplados a canales iónicos.

Rta:

MUSCIMOL: potenciación de la inhibición simpática, por acción del receptor GABAA al aumentar la duración de las descargas de corrientes mediadas por dicho receptor sin cambiar la frecuencia de dichas descargas, además inhibe los canales de calcio activados por voltaje y esto provoca bloqueo de la entrada de calcio en las terminaciones nerviosas pre -sinápticas y la inhibe la descarga de neurotransmisores como glutamato, con la consiguiente disminución neta de la transmisión simpática exitatoria.

BACLOFENO (AGONISTA SELECTIVO GABAA): disminuye la frecuencia y la amplitud de las contracciones musculares espasmódicas que se producen en respuesta al estiramiento muscular en pacientes con lesiones neurológicas. Actúa inhibiendo los reflejos medulares poli-sinápticos y mono-sinápticos aferentes al actuar como el neurotransmisor gabaergico a nivel medular, o inhibiendo la liberación de sustancias exitatorias como los ácidos glutámico y aspartico o interfiriendo con la liberación de sustancia P

Se une poco a proteínas plasmáticas, su metabolismo hepático es bajo (15%).

5). Analice el mecanismo de acción de la insulina, mediante su unión a un receptor móvil de membrana acoplado a un sistema enzimático como la tirosincinasa.

Rta: la unión de la insulina a su receptor específico da respuesta a una escala de fenómenos intracelulares, a estimulación de la actividad de cinasa de tirosina intrínseca del receptor de insulina marca el fenómeno inicial, lo que da por resultado aumento de la fosforilación de tirosina (YYP) tanto del receptor como de moléculas de emisión de señales especificas.

Este aumento de la fosforilación de la tirosina estimula la actividad de muchas moléculas intracelulares como, GTPasa, cinasa de proteínas y cinasa de lípidos, las cuales tienen una función que desempeñar en ciertas acciones metabólicas de la insulina.

Existen dos vías bien descritas:

En primer lugar la fosforilación de IRS-2 da como resultado activación de la cinasa de lípido, cinasa de IP3 y genera nuevos lípidos inositol que pueden actuar como moléculas ( segundos mensajeros) que a su vez activan diversas vías de emisión de señales descritas de manera insuficiente (ej. cinasas de P7056)

En segundo lugar la fosforilación de IRS-1 suscita la activación de la GTPasa pequeña P21 RAS y estimula una cascada de cinasas de proteínas que activan las isoformas de cinasa de MAP_P42/P44, cinasas de proteínas que son importantes en la regulación de la

proliferación de varios tipos de células y la diferenciación de las mismas. Cada una de estas cascadas puede influir sobre procesos fisiológicos diferentes.

6). Llenando los espacios vacios de la siguiente tabla, especifique los elementos de transmembrana que participan en la acción de un estimulante beta-2 adrenérgico y un estimulante muscarinico (M2 o M3) al interactuar sobre sus receptores de membrana acoplados a proteínas reguladoras (proteínas G) El órgano estudiado es el musculo liso.

MEDIADOR QUE PARTICIPA ESTIMULACION ADRENERGICA ESTIMULACION COLINERGICAReceptor de membrana Beta 2 . M2 . M3 .Proteina G reguladora G3 G9 . G 9 . G9 .Enzima Efectora Adenilatociclasa . Fosofolipasa CSegundo mensajero AMPc . (-) AMPc y (+)

canal K + IP3, DAG

Proteincinasa involucrada CL-miosin cinasa (MLCK) ; PPKa .

PKC .

Efector fisiologico Codonas miosina .Efecto farmacológico obtenido Relajacion . (-)Ionotropico Secreison

Baja F.C. glandular

8). A continuación se tabulan los resultados obtenidos de una experiencia realizada en ratones, mediante la cual se determinó la frecuencia de producción de hipnosis (efecto terapéutico) y/o de muerte efecto toxico, a una medida que se aumentaba la dosis de la sustancia ensayada. Los compuestos investigados fueron el Aprobarital y el Fenobarbital, dos hipnóticos barbitúricos. La frecuencia fue expresada en porcentaje de la población total:

Con base en los resultados anteriores:a). Construya para cada barbitúrico sus curvas de eficacia y mortalidad

b). Con base en dichas gráficas, determine para cada hipnótico los siguientes valores (en mg/kg):

APROBARBITAL: FENOBARBITAL:

Dosis eficaz 50 (DE50): 56 Dosis eficaz 50 (DE50): 104Dosis eficaz 99 (DE99): 108 Dosis eficaz 99 (DE99): 135Dosis eficaz 100 (DE100): 140 Dosis eficaz 100 (DE100): 140Dosis letal 50 (DL50): 356 Dosis letal 50 (DL50): 340Dosis letal 1 (DL1) : 281 Dosis letal 1 (DL1): 261Dosis letal 0 (DL0): Hasta 280 Dosis letal 0 (DL0): 260

c). Teniendo en cuenta esta dosis, calcule usted:

APROARBITAL FENOBARBITALÍndice Terapéutico: 6.3 Índice terapéutico: 3.2Índice absoluto de seguridad: 2.35 Índice absoluto de seguridad: 1.8Margen estándar de seguridad: 2.6 Margen estándar de seguridad: 1.9

d). Con base en todos los datos anteriores, determine el hipnótico más:

- Eficáz: Fenobarbital y Aprobarbital- Tóxico: Fenobarbital

Es un fenómeno de retroalimentación negativa en el que la célula pierde sensibilidad por un ligando específico al fosforilar o endocitar al receptor de ese ligando o al eliminarlo (proteólisis del receptor). Este mecanismo está mediado por la acción de Kinasas de receptores acoplados a proteínas G (GRK)(aunque se han determinado para receptores con actividad tirosin-kinasa) que fosforilan al receptor en su sitio de unión a la proteína G heterotrimérica lo que reduce la afinidad del receptor por ésta; además el proceso está mediado por una proteína denominada Beta-arrestina que se une al sitio de fosforilación producido por la GRK e interacciona con proteínas como la AP-2 y la clatrina (mediadoras de endocitosis). Progresivamente la formación de la vesícula (mediada por dinamina, una proteína asociada GTP que lo hidroliza, produciendo energía, favorece la contracción del anillo formado por ésta para la fisión de la vesícula) finaliza y se endocita al receptor llevándolo a 2 destinos, uno es su reserva en endosomas tempranos (para el proceso de resensibilización) o su proteólisis (desensibilización a largo plazo). Nota: La sensibilización homóloga sólo se da en el receptor, que generó la respuesta, unido al ligando y el

reconocimiento de éste fenómeno está dado por la subunidad Beta-gamma de la proteína G asociada por lo que requiere gran cantidad de ligando para producir una desensibilización efectiva.

DESENSIBILIZACION HOMOLOGA

Es un fenómeno de retroalimentación negativa en el que la célula pierde sensibilidad por un ligando específico al fosforilar o endocitar al receptor de ese ligando o al eliminarlo (proteólisis del receptor). Este mecanismo está mediado por la acción de Kinasas de receptores acoplados a proteínas G (GRK)(aunque se han determinado para receptores con actividad tirosin-kinasa) que fosforilan al receptor en su sitio de unión a la proteína G heterotrimérica lo que reduce la afinidad del receptor por ésta; además el proceso está mediado por una proteína denominada Beta-arrestina que se une al sitio de fosforilación producido por la GRK e interacciona con proteínas como la AP-2 y la clatrina (mediadoras de endocitosis). Progresivamente la formación de la vesícula (mediada por dinamina, una proteína asociada GTP que lo hidroliza, produciendo energía, favorece la contracción del anillo formado por ésta para la fisión de la vesícula) finaliza y se endocita al receptor llevándolo a 2 destinos, uno es su reserva en endosomas tempranos (para el proceso de resensibilización) o su proteólisis (desensibilización a largo plazo). Nota: La sensibilización homóloga sólo se da en el receptor, que generó la respuesta, unido al ligando y el reconocimiento de éste fenómeno está dado por la subunidad Beta-gamma de la proteína G asociada por lo que requiere gran cantidad de ligando para producir una desensibilización efectiva.

HETREROLOGA

Podemos definir "desensibilización" (o tolerancia) como un proceso bastante común a través del cual la respuesta de las células a un mensajero dado disminuye por la exposición prolongada al mismo.

La desensibilización heteróloga se produce por la acción de agentes no relacionados que actúan a través de otros receptores, estimulando a las células. Se diferencia de la desens. homóloga en que esta se produce por la acción de su agonista.

La explicación a como puede ser posible esto creo que tiene que ver con una pequeña reacción en cadena por la que el primer mensajero se libra y hay otro diferente que es el que acaba sufriendo la desensibilización. Esa cadena de sucesos sería precisamente el efecto de la fosforilación.

Las cinasas (cinasa o kinase) involucradas en la heteróloga son las activadas por segundos mensajeros, y las más frecuentes son la proteína cinasa A y la PKC.