Taller de Integración Metabólica

UNIVERSIDAD CES

FACULTAD DE MEDICINA

Docente Sol Patricia CastañedaDocente Artenio Bogallo Pérez

SEGUNDO SEMESTRE 2015-1

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Taller de Integración MetabólicaCOMPETENCIA DE UNIDADParticipar en ambientes de aprendizajes que favorecen la consulta bibliográfica y la utilización de ayudas diagnósticas para inferir las alteraciones genéticas, moleculares y/o del metabolismo intermediario, propiciando la autoformación en la adquisición del conocimiento, para la aproximación al manejo y solución de algunos problemas de salud, con actitud crítica y reflexiva.

COMPETENCIAS EN EL AREA DE GENETICA Y BIOLOGIA MOLECULAR Integrar los conocimientos adquiridos desde la parte de biología molecular I y lo

aprendido a lo largo de este semestre en biología molecular II y relacionarlos con la fisiopatología del ser humano expresado en una patología.

Identificar los diferentes mecanismos de regulación genética en cada situación fisiológica, clínica o patológica que se le presente.

Reconocer y analizar las moléculas responsables de los mecanismos de regulación positiva y negativa en cada proceso.

Clasificar las mutaciones responsables de las diferentes patologías en cromosómicas, genéticas o multifactoriales con sus agentes etiológicos, predisponentes o relacionados.

Determinar el patrón de herencia de cada situación patológica, su modo de transmisión y las probabilidades de ser heredado por la descendencia.

Concluir y llegar a un diagnóstico definitivo y sugerir otros diagnósticos posibles frente a cada situación propuesta y proponer terapias o elementos de ayuda a los diferentes pacientes.

Este taller propone tres casos clínicos, con una serie de preguntas integradoras, que se deben responder con base en los procesos de integración metabólica realizados durante el desarrollo del curso de Bioquímica y Biología Molecular II. Deben ser resueltos por los estudiantes, y sus dudas e inquietudes serán socializadas conjuntamente con los docentes en las 3 clases programadas para tal fin por la coordinación del semestre, en la semana del 19 de mayo 2015-1.

La metodología implica que muchas de estas preguntas deben ser utilizadas como herramientas o espacios de autoevaluación y resueltas sin ayuda de textos o impresos. Para las que no puedan resolver, deberán repasar los aprendizajes comprometidos, utilizando para ello, los contenidos de las clases, exposiciones o textos de consulta.

Caso Clínico 1.

Paciente masculino, 30 años, 1.7 m, 90 Kg de peso, vida sedentaria, sin antecedentes tóxicos o farmacológicos de interés, inicia una semana de ejercicio físico, realizando una hora diaria de múltiples ejercicios, sin ninguna asesoría. A la semana siguiente consulta al centro de salud por dolor en extremidades superiores e inferiores, debilidad y limitación en los movimientos. El paciente notó que la coloración de su orina era un poco oscura dos días después de iniciar los ejercicios, pero que actualmente el color de la orina era normal. El paciente acude a la consulta con los brazos flexionados y, al pedirle que los extienda, el intenso dolor le impide hacerlo. No hay signos de inflamación ni aplastamiento en la zona. El resto de la exploración física es normal. Se sospecha rabdomiólisis inducida por sobre esfuerzo físico, por lo cual se solicita de urgencia exámenes de laboratorio en sangre y orina, incluidos un citoquímico de orina y electrolitos.

1. Hay varias clasificaciones para la rabdomiolisis según su etiología. Podemos dividir las causas de rabdomiolisis en traumáticas y no traumáticas, endógena y exógena o formas hereditarias y adquiridas. En cuanto a las formas hereditarias tenemos las enfermedades metabólicas del glucógeno y de los lípidos, la hipertermia maligna e idiopáticas. Si nos inclinamos por esta clasificación, ¿Qué datos se deberían preguntar en la historia clínica para determinar su etiología?

2. Si la rabdomiolisis es un síndrome caracterizado por destrucción del músculo esquelético con la consiguiente liberación de enzimas musculares al torrente sanguíneo, ¿qué enzimas se deben ordenar medir en la sangre de este paciente y qué resultados esperaría encontrar reportados que ayuden a la confirmación de la sospecha diagnóstica?

3. La destrucción del músculo libera mioglobina al torrente sanguíneo. ¿Cuál es el papel fisiológico de la mioglobina muscular y qué vías metabólicas aportan sustratos para la síntesis del grupo hemo que forma parte de su estructura?

4. Cualquier persona sana sometida a un ejercicio extremo y extenuante puede presentar un episodio de rabdomiolisis pero no todos llegan a falla renal, esto nos debe hacer pensar en la presencia de un factor desencadenante. Desde el punto de vista de regulación génica, investigue moléculas, cofactores o elementos que puedan actuar como represores o activadores en la regulación negativa y positiva en la síntesis de las enzimas involucradas.

5. ¿Por qué es importante, en este tipo de pacientes, un análisis de electrolitos?

6. Como antecedente personal refiere que le diagnosticaron hipotiroidismo en la infancia, pero no está medicado porque “no refiere sintomatología”. Existen diversos tipos de hipotiroidismo dependiendo de su etiología, generalmente hay historia familiar, en este caso el paciente refiere que una tía materna suya y un primo en segundo grado (hijo de una prima hermana por el lado materno) también presentan hipotiroidismo, nadie más en la familia. Con estos datos, ¿cuál será el patrón de herencia más probable?

7. Si este paciente se casa con una mujer sana sin historia familiar para el hipotiroidismo, ¿cuál será la probabilidad para su descendencia de presentar esta patología?

8. Se ha calculado que la prevalencia del hipotiroidismo en la población en general es del 5%, calcule la frecuencia del alelo responsable de esta mutación y la prevalencia de las personas portadoras, suponiendo que esa población se encuentre en equilibrio.

9. Si una persona quiere hacer un plan regular de ejercicio y presenta signos y síntomas de hipotiroidismo como :astenia, debilidad, dolor muscular, resequedad de la piel y estreñimiento, ¿Qué factor de riesgo tiene y por qué?. Además ¿Qué recomendación le haría usted de acuerdo con sus conocimientos de bioquímica y biología molecular?.

Después de ser manejado con suero fisiológico y antinflamatorio (diclofenaco), el paciente es dado de alta, con revisión 48 horas después de su egreso. Laboratorio de control, para este momento reporta disminución de todo su perfil enzimático inicial, citoquímico normal, glicemia en ayuno 100 mg/dl, colesterol 250 mg/dl, y triglicéridos 200 mg/dl. Se recomienda: Evitar ejercicios fuertes, reiniciar la actividad física de forma gradual, ingerir mucho líquido, astorvastatina y fibrato (Genfibroxil). Revisión en tres meses.

10. Los pacientes con hipotiroidismo tienen mayor riesgo de sufrir de ateroesclerosis y enfermedad coronaria porque presentan más frecuentemente hipercolesterolemia, hipertensión arterial, disfunción endotelial, rigidez de la pared arterial, etc. Como el hipotiroidismo de este paciente es subclínico, se pensó en el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar. ¿Cuáles datos en la historia personal y familiar del paciente, o en el examen físico, se necesitan para corroborar este diagnóstico?

11. La hipercolesterolemia familiar presenta un patrón de herencia especial. Explique cuál es y en qué consiste la caracterización de dominancia incompleta

12. La hipercolesterolemia familiar es una patología con gran incidencia en nuestro medio y a nivel mundial, se dice que tiene una prevalencia de 1/500 personas. Calcule la frecuencia del alelo responsable y la frecuencia de los genotipos.

13. ¿La prescripción de astorvastatina en este caso se explica por el efecto inhibidor del fármaco sobre una enzima llamada ___________________ y su efecto sobre la concentración plasmática de colesterol?a. Glucosab. Triglicéridosc. Colesterold. T3 y T4

14. Sin embargo porqué en este caso el médico tratante debió ser cauteloso en la prescripción de este fármaco? Explique.

15. Los fibratos son fármacos hipolipidémicos. ¿Qué vía del metabolismo de los lípidos se inhibe en este caso?a. Lipólisisb. Lipogénesisc. Colesterogénesisd. Su mecanismo de acción es totalmente diferente

16. Los pacientes dislipidémicos que responden al genfibrosil, disminuyen las concentraciones de ___________a. LDLb. VLDLc. Triglicéridos plasmáticosd. Apo proteínae. Ácidos grasos libres

17. La acción molecular del genfibrozil se realiza por activación de receptores nucleares de proliferación peroxisomal PPAR. ¿Cuál es el mecanismo molecular que lleva a la activación o inhibición de ciertas vías metabólicas?

18. Una orina de color oscuro en este tipo de pacientes es una señal de alarma que nos debe hacer pensar en un daño renal. ¿Qué compuestos de excreción del metabolismo de las proteínas al encontrarlos aumentados en orina, son marcadores de daño renal?a. Ácido úricob. Amoníacoc. Úread. Creatininae. Creatina

19. Escriba al frente de cada una de las opciones anteriores, el compuesto precursor de esta forma de excreción de nitrógeno.

20. Se sorprendería usted o no de encontrar en la orina de estos pacientes concentraciones elevadas de ácido úrico secundaria a una destrucción grande de tejido muscular? Responda sí o no y escriba por qué?

21. Los requerimientos calóricos diario de este paciente son 3.088 Kcal día repartidas así: 60 % como carbohidratos, 25 % como grasas y 15 % como proteínas. Realice un esquema metabólico resumido, que muestre las vías metabólicas necesaria para extraer la energía de cada uno de estos macronutrientes y los compuestos que actúan como puntos de integración de los tres metabolismos de macronutrientes.

22. Este es el primer evento de rabdomiolisis en este paciente, pero existe el riesgo de que sea recurrente. Basado en la historia ya conocida, ¿qué cuidados y recomendaciones se le debe dar al paciente?

Caso Clínico 2.

Paciente de 34 años con antecedentes de diabetes mellitus tipo II desde hacía tres años que trataba con dieta y glibenclamida hasta junio de 1998, en que ingresa por presentar varios episodios de hipoglucemia, por lo que se suspende.

1. La resistencia a la insulina es una de las causas de diabetes II, desde el punto de vista de regulación génica, trate de elaborar un esquema donde describa la forma de

regulación positiva y regulación negativa en la síntesis, liberación y acción de esta hormona.

2. Describa con ejemplos, cómo se daría una mutación constitutiva y una mutación no inducible como causa de diabetes II por resistencia a la insulina.

3. La diabetes tipo II se debe a diversos agentes causales, muchos de ellos mutaciones moleculares, como los MODY, que presentan un patrón de herencia autosómico dominante. ¿Qué datos le preguntaría a la paciente para descartar este tipo de diabetes o determinar el patrón de herencia?

4. Si la glibenclamida es una sulfonil úrea que bloquea los canales de potasio dependientes de ATP, despolarización de la membrana de las células beta, entrada de calcio y aumento de la liberación de insulina. ¿qué vías metabólicas al ser activadas explican la hipoglicemia de la paciente, que llevaron a la suspensión del fármaco?

5. Un estudio prospectivo en Reino Unido en pacientes con diabetes II, evidenció que el 3.3% de los pacientes tratados con sulfunilureas presentan hipoglicemia sintomática. Suponiendo una población en equilibrio de H-W, ¿cuál será el porcentaje de los pacientes susceptibles a presentar esta complicación (portadores)?

6. ¿Cuál debe ser el estado de actividad de la glucógeno fosforilasa hepática y de la Fructosa 1-6 bifosfatasa en el paciente sobredosificado con la glibenclamida?. Por qué?

Desde su alta y ya sin tratamiento la paciente continúa presentando hipoglucemias de ayuno, por lo que se ingresa para su estudio. Se realiza una exploración física rigurosa que resultó normal. ¿Qué datos del exámen físico son importantes buscar en un paciente con signos y síntomas de hipoglicemia?.

A la paciente se le ordenan los siguientes exámenes complementarios: hemograma, un perfil hepático completo, tiempos de coagulación, función renal, y hemoglobina glicosilada, PCR, y b-HCG, TSH, T4L, ACTH basal y cortisol basal.

7. ¿Qué resultados esperaría encontrar usted en el análisis de cortisol de ser los episodios de hipoglicemia el resultado de una alteración en la concentración sanguínea de esta hormona y por qué?

8. ¿Cómo esperaría encontrar usted la concentración de TSH y T4 de no ser el cortisol, sino la alteración de estas hormonas las responsables de su hipoglicemia? y ¿por qué?

9. ¿Cuál puede ser la importancia del perfil hepático en pacientes con trastornos en la homeostasis de la glucosa?

10. ¿Qué trastorno del metabolismo de la glucosa está relacionado con un aumento en sangre de la hemoglobina glicosilada?.

En vista de los resultados normales para las pruebas ordenadas a la paciente, se ordena realizar mediciones de glicemia, insulinemia y péptido C basales, con los resultados siguientes:

Glicemia 92 mg/dl, Insulinemia 13 mUI/ml (normal menor de 25). Péptido C 1 ng/dl (normal 0.7 -2,5).

11. ¿Cuál causa de hipoglicemia se descarta con los resultados anteriores y por qué?

12. Adultos diagnosticados de hipoglucemias de ayuno por hiperinsulinismo endógeno con concentraciones de amonio anormalmente elevadas, se debe sospechar que presentan un síndrome de hiperinsulinismo-hiperamonemia (HI/HA). El diagnóstico se confirma molecularmente con el análisis del material genético que muestre una mutación en el gen de la glutamatodeshidrogenasa (GDH), con un cambio en el aminoácido 445 (serina por leucina) de la GDH. ¿Cómo califica esta mutación desde el punto de vista molecular?

En la revisión siguiente a la realización de los exámenes anteriores la paciente es sometida a un test de ayuno, siendo suspendido a las cinco horas del inicio por síntomas neuroglucopénicos, coincidiendo con cifras de glicemia de 45 mg/dl, insulinemia de 90 mUI/ml, y péptido C de 8 ng/ml.

13. La insulina es una hormona polipeptídica que se sintetiza como prohormona en las células β del páncreas, la proinsulina se divide luego en péptido C e insulina activa. Explique las consecuencias de una maduración alterada de esta prohormona.

14. De acuerdo con los nuevos resultados cómo esperaría encontrar usted la velocidad de funcionamiento de las siguientes vías metabólicas?a. Glucogenolisis hepáticab. Gluconeogénesis hepáticac. Lipogénesis hepáticad. Glucólisis intraeritrocíticae. Proteólisis muscularf. Cetogénesis hepáticag. Lipólisis del tejido adiposoh. Ruta de pentosas fosfato, rama oxidativa intraeritrocíticai. Glucogenogénesis muscular

15. De acuerdo con los resultados de los últimos exámenes de laboratorio descartaría usted, la presencia de un insulinoma?. Sí o No ¿por qué?

16. Los insulinomas son tumores pancreáticos de las células beta que segregan insulina en cantidad suficiente como para producir hipoglucemia, generalmente son benignos con una incidencia de un caso por millón de habitantes. Suponga una población en equilibrio de H-W, ¿cuál sería la frecuencia de portadores?

17. Se ordena ahora una ecografía y una RMN abdominales, cuyos resultados son también normales. ¿Sería ahora importante medir metabolitos en muestra de orina de la paciente tras uno de los episodios de hipoglicemia?. Sí o no ¿para qué?

Caso Clínico 3.

Paciente masculino de 40 años de edad que consulta por cuadro clínico de 4 años de evolución que inició con fatiga generalizada, astenia, adinamia, con compromiso de rodilla izquierda , luego compromiso de rodilla derecha, codos, articulación metacarpofalángica e interfalángicas proximal de la mano derecha. Acido úrico elevado. Actualmente el paciente refiere rigidez matinal en manos que le dura aproximadamente 30 minutos Se sospecha una artritis reumatoide. Además de que no presenta compromiso del dedo gordo del pie.

1. El ácido úrico elevado en este paciente es un producto del catabolismo de nucleótidos de:a. Guaninab. Citocinac. Uracilod. Adeninae. Timina

2. ¿Por qué si el ácido úrico es un producto de excreción del catabolismo de las bases púricas, usted puede encontrar el nitrógeno de aminoácidos en la estructura del ácido úrico?

3. La poliartropatía presente en estos pacientes puede ser el resultado de un proceso inflamatorio, desencadenado por la precipitación articular de cristales de ácido úrico. Teniendo en cuenta que el OH ionizable del ácido úrico tiene un pKa de 5,7 y que la forma protonada es mucho menos soluble. ¿Qué efecto sobre la excreción de ácido úrico tendrá la alcalinización de la orina de este paciente?

4. La Artritis Reumatoide es una enfermedad crónica, degenerativa y con un alto compromiso autoinmune. Se ha encontrado que gran parte de la respuesta inflamatoria se da por la generación de moléculas en contra de los péptidos sintetizados por el paciente, que tienen en común una gran proporción de aminoácidos ácidos en su periferia. Desde el punto de vista molecular y de regulación génica, ¿Qué alternativa propondría para neutralizar la formación de estas moléculas?

5. La síntesis de ácido úrico es activada por el compuesto 5 fosfo ribosil pirofosfato. ¿Cuál es la vía metabólica precursora de este compuesto y qué trastorno del metabolismo de los carbohidratos puede conducir a su aumento con la concomitante sobreproducción de ácido úrico?.

6. Cuál es la diferencia entre el origen del aumento del ácido úrico en este paciente y el del paciente del caso uno que presentó un episodio de rabdomiolisis?

7. Esta hiperuricemia ¿la calificaría como genocopia o fenocopia de la del paciente con rabdomiolisis?

8. Que información útil de la historia familiar, se puede extraer en estos casos, que no se tuvo en cuenta en el resumen de historia clínica de este paciente?

9. Si su paciente le pide una explicación sobre algo que encontró en la literatura: “hay diversos tipos de gota, algunas de las cuales pueden ser poligénicas”. ¿qué explicación y que ejemplo le daría?

10. La Artritis Reumatoide es una enfermedad que se presenta con mayor frecuencia en las mujeres que en los hombres y tiene una prevalencia del 0.5% en Latinoamérica. Si la población se encontrara en equilibrio de H-W, y este dato fuera sacado de las mujeres enfermas, calcule la frecuencia de los alelos para esta enfermedad y de los genotipos poblacionales.

11. Entre los tipos de gota encontrados en pacientes, existe uno caracterizado por una mutación de la enzima que cataliza la reacción mostrada abajo, la cual tiene una actividad muy aumentada con relación a la enzima normal. De acuerdo con lo anterior responda:

G-S-S-G + NADPH+H+ ====> 2 GSH + NADP

a. ¿Cuál es la enzima mutada?b. ¿Cuál podría ser la causa de la hiperuricemia en estos pacientes?c. ¿Qué efecto benéfico tendrá esta mutaciónd. Aumentaría o disminuiría la susceptibilidad a la hemólisis de los eritrocitos de

pacientes con anemia hemolítica inducida por drogas?

12. La enfermedad de Fabry es una alteración congénita poco frecuente, del metabolismo de los glucoesfingolípidos, en la cual existe un déficit de la enzima alfa galactosidasa A. El acúmulo de lípidos provoca un estímulo antigénico prolongado que es capaz de formar inmunocomplejos, por esto la enfermedad de Fabry se asocia a enfermedades autoinmunes. Tanto la enfermedad de Fabry como la Artritis Reumatoide son trastornos multisistémicos, lo que hace muy difícil determinar el diagnóstico específico. Proponga un examen para ordenarle al paciente.

13. Usted piensa que puede orientarse mejor con la historia familiar para poder establecer el patrón de herencia. En la enfermedad de Fabry, se afectan los hombres y las mujeres pero están más afectados los hombres; las mujeres pueden transmitir el alelo responsable a sus hijos e hijas, pero los hombres sólo se lo transmiten a sus hijas; sólo las mujeres tienen el carácter de portadoras.  Después de preguntar por los

antecedentes familiares, se deduce que el paciente no parece tener la enfermedad de Fabry:

a. ¿Cuál es el patrón de herencia de la enfermedad de Fabry?b. Si el paciente tuviera esta enfermedad, ¿cómo sería el genotipo del paciente y el de sus padres?c. ¿Cuál sería el riesgo de transmisión de esta enfermedad para los hijos del paciente?

14. Identifique en el esquema las enzimas cuya deficiencia pueden conducir a la aparición de uno de los tipos de gota reportados en la literatura.

Ácidos nucleicos

AMP GMP

Adenosina guanosina

Guaninaadenina

Acido inosínico

inosina

hipoxantina

xantina

Ácido úrico

Dieta/hígadoDieta/hígado

H-G PRT

X.O

X.O

ADA

Adenilato DA

15. Con base en los formas de herencia de los siguientes tipos de gota hiperuricémica elabore la genealogía que usted debería esperar encontrar en cada pacientea. Paciente con gota hiperuricémica por Lesch Nyham (ligada al X)b. Paciente con hiperuricemia por sobreactividad de la enzima que cataliza la reacción

de la pregunta No.8 (autosómica dominante)c. Paciente con gota hiperuricémica por deficiencia de glucosa 6 fosfatasa (autosómica

recesiva)d. Paciente con gota hiperuricemia por mutación del sitio de control de la enzima

fosforibosil amido transferasa

16. Aunque son varias las causas de la Artritis reumatoide, se han determinado varios factores de riesgo para desarrollarla, el factor de riesgo genético más importante en la artritis reumatoide es la presencia de ciertos alelos del complejo mayor de histocompatibilidad, HLA-DR4 (ubicado en el brazo corto del cromosoma 6). Los pacientes con artritis reumatoide presentan una secuencia de los aminoácidos glutamina-

leucina-arginina-alanina en la tercera región hipervariable de las cadenas beta HLA-DR, llamado el epítopo compartido. Sugiera métodos de diagnóstico molecular para predecir el riesgo de padecer esta enfermedad y a quienes se les haría.

17. Los polimorfismos de otros genes también pueden contribuir a un incremento del riesgo de artritis reumatoide, como variantes de la proteína tirosina fosfatasa intracelular N22 (PTPN22) y su alelo funcional R620W, que regulan la actividad de los linfocitos T, así como polimorfismos de los genes que regulan diversas citocinas, polimorfismos del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, o del STAT4 que codifica un factor de transcripción que transmite señales inducidas por varias citocinas. Explique a qué se refiere el término de polimorfismos y su implicación en el desarrollo de esta enfermedad.