Técnicas de Reproducción Asistida

¿Es posible predecir la re s e rva ov á ri c a ? - 9 7

Correspondencia: Dr. D. Fernando Bonilla-MusolesFacultad de Medicina de ValenciaDepartamento de Obstetrícia y GinecologíaBlasco Ibáñez, 1746010 Valencia. España.profesorbonillamusoles@hotmail.com

¿Es posible predecir la re s e rva ov á rica mediante la Horm o n aA n t i m ü l e riana (HAM) y el Recuento de Folículos Antrales (RFA) enpacientes con fallo previo de Técnicas de Rep roducción Asistida (TRA)?

Is it possible to predict ova rian re s e rve using Antimüllerian Hormone (AMH)and Antral Fo l l i cle Count (AFC) in patients with previous AssistedR ep roduction Te chnique Fa i l u re (ART ) ?

Fe rnando Bonilla-Musoles, Juan Carlos Castillo, Oscar Cab a l l e ro, Jo rdi Pe re z - Pa n a d e s ,Francisco Raga, Francisco Bonilla Jr., Lore n zo Abad de Velasco, Miguel Dolz.

R e s u m e n

Se ha realizado una FIV-TE en 80 mu j e res previamente sometidas a TRA comparando el valor delR FA y de la HAM entre bajas y norm o rre s p o n d e d o ra s .

El RFA entre ecogra fia 2D y 3D vaginal empleando los modos inve rso, AVC y VOCAL mostró que es-tos últimos son muy superi o re s .

La relación de la HAM con el RFA fue estadísticamente signifi c at iva y señala que ambos parámetro sson re flejo de “re s e rva ov á rica”. Las dife rencias entre mu j e res con respuesta normal y con baja re s-puesta son cl a ramente signifi c at iva s .

La HAM y el RFA han mostrado ser más pre d i c t ivos que la edad.

La relación de la HAM y RFA con la LH, Prolactina, 17ß-Estradiol y FSH: han mostrado que estasc a recen de signifi c a c i ó n .

Al comparar las medias de HAM y RFA en grupos de FA (�5 vs >5) con la madurez de los ovocitos seap recia que son pre d i c t iva s .

La salida de la regresión lineal de la HAM y el RFA con la calidad de los embriones mu e s t ra que elmodelo es incapaz de detectar una re l a c i ó n .

La HAM y el RFA no han sido pre d i c t ivas con el pronóstico rep ro d u c t ivo .

P roponemos a la HAM y el RFA como únicos parámetros a determinar para re s e rva ov á rica. Va l o re smuy bajos (11,1 pmol/l = 1,54 ng/ml) podrían emplearse como pre d i c t ivos, con una sensibilidad del64,8 y especificidad de 66,7%, e info rmar de las bajas posibilidades de éxito.

Con va l o res muy bajos de HAM y RFA hemos tenido embara zos, lo que no permite negar la FIV si sesolicita, a sabiendas de los pobres resultados. La pareja deberá estar perfectamente info rm a d a .

Vol. 27- nº 2 - Marzo - A b ril 2010

9 8 - ¿Es posible predecir la re s e rva ov á ri c a ? Vol. 27- nº 2 - Marzo - A b ril 2010

I N T RO D U C C I Ó N

La edad avanzada es hoy la pri m e ra causa de este-rilidad femenina en España. Un pro blema que at e rra ,que debe hacer pensar seriamente en el pronóstico re-p ro d u c t ivo y en posibles terapéuticas altern at iva s .

Amén, en la última decada nos hemos conve rt i d oen el país con el más bajo índice de natalidad mu n d i a l(1). La participación de la mujer en el mundo lab o ra ly un deseo de pro c reación a edades cada vez másavanzadas son las causas que han llevado a estas la-m e n t ables situaciones.

Nos enfrentamos cada vez más en la clínica antepacientes que apenas tienen re s e rva ov á rica pero de-sean pro c e a r.

El bajo índice de éxitos se debe a su escasa re s e r-va y la mala calidad de los ovocitos restantes. A estasedades se estima que entre el 70 y el 80% son port a-d o res de defectos cromosómicos o genéticos, (2-4),p e ro a demás, los mejores ovocitos son re clutados enlos pri m e ros años rep ro d u c t ivo s .

La ap a rición de la menopausia ocurre cuando solorestan unos mil folículos, sin embargo, el decl ive de

la fe rtilidad precede en mu chos años y esta estimadaen unos 13,5 años.

D atos obtenidos a partir de la Epidemiología y laB i o l ogía Rep ro d u c t iva demu e s t ran que hasta un 10%de la población femenina esta en situación de ex p e ri-mentar una reducción acelerada de su potencial rep ro-d u c t ivo antes de los 32 años (5), disminu ye al 25%ap a rtir de los 35 y las posibilidades de gestación ex-pontánea a partir de los 40 no supera el 4%.

Pe ro el aspecto más trascendental en la re s e rva esque se trata de una función biológica más que cro n o-l ó gica y que, en consecuencia, el inicio del decl ive pue-de ser muy va ri abl e. Con frecuencia existe discrep a n-cia entre ambas (5).

N u m e rosos inve s t i ga d o res coinciden hoy en consi-d e rar a la HAM un novedoso marcador de re s e rva ,respuesta a las go n a d o t ropinas, resultados en FIV y,quizás, rep ro d u c t ivos (6-19).

La determinación de esta hormona, junto con elrecuento de folículos antrales con modos ecogr á fi c o sde última ge n e ración, parece pueden ab rir nu evas ex-p e c t at ivas que eviten, o al menos reduzcan, el númerode pacientes sometidas a técnicas de Rep ro d u c c i ó nAsistida (TRA) con mal o muy mal pro n ó s t i c o .

Pa l ab ras cl ave : HAM. Recuento folículos antrales. Ultrasonidos modo inve rso. AVC. VO C A L .Baja re s p u e s t a .

S u m m a ry

This study compares AFC and AMH values in 80 IVF cy cles including low and normo responder pa-tients with previous ART fa i l u re.

The AFC obtained with 2D and 3D vaginal ultrasound scanning using inve rse mode, AVC and VO C A Ls h owed that the later we re cl e a rly superi o r.

The corre l ation between AMH and AFC was stat i s t i c a l ly significant and shows that both para m e t e rsre flect the actual “ova rian re s e rve”. The diffe rences between women with normal and low re s p o n s ea re cl e a rly signifi c a n t .

AMH and AFC have shown to be more pre d i c t ive tha age alone.

LH, Prolactin, 17ß-Estradiol and FSH show a poor pre d i c t ive value compared to AMH and AFC.

A subgroup analysis according to oocyte re c ove ry (�5 vs >5) showed that AMH and AFC are pre d i c t i-ve of oocyte mat u rat i o n .

R egresion analysis shows that AMH and AFC are not pre d i c t ive of embyo quality.

AMH and AFC are not pre d i c t ive of rep ro d u c t ive outcome.

We propose AMH and AFC as optimal para m e t e rs to estimate ova rian re s e rve. Low values (11,1 pmol/l= 1,54 ng/ml) predict poor outcomes with 64,8% and 66,7% sensibility and specificity re s p e c t ive ly.

AMH and AFC are not intended to deny IVF tre atment but to info rm patients about realistic possibili-ties of success.

Key wo rd s : AMH. Antral fo l l i cle count. Ultrasound inve rse mode. AVC. VOCAL. Low re s p o n d e rs .

¿Es posible predecir la re s e rva ov á ri c a ? - 9 9Vol. 27- nº 2 - Marzo - A b ril 2010

J U S T I F I C AC I Ó N

Son nu m e rosísimas las hormonas que se han pro-puesto determinar (FSH, LH, PRL, inhibina B) y prue-bas (cl o m i fe n e, altas dosis de go n a d o t ropinas, ago n i s-tas, etc.), llenas de esperanzas pero que al final hanm o s t rado ser poco eficaces (20).

El coste de las medicaciones empleadas en TRA,el disconfo rt psíquico y económico en la pareja, elri e s go de complicaciones asociadas a la estimu l a c i ó ny a la técnica y la posibilidad de fracasos prev i s i bl e s ,j u s t i fican la necesidad de lograr una info rmación re-l evante antes de iniciar los tratamientos (21). Hoydía, cuando la seg u ridad y la relación coste/benefi c i oson la base de las TRA, deben ev i t a rse muy bajas omuy altas re s p u e s t a s .

M ATERIAL Y MÉTO D O

El presente trabajo tiene como objetivo evaluar lae ficacia de la HAM y el RFA como análisis pre d i c t i-vos de re s e rva ov á rica y posiblemente de re s u l t a d o sresultados rep ro d u c t ivo s .

Como objetivo secundario la va l o ración estimat ivade los costes acarreados en TRA prev i a s .

El estudio ab a rca 80 pacientes con antecedente defallo a TRA (inducciones de ovulación, IAH, FIV/IC-SI, incl u yendo cirugías ov á ricas para esta fi n a l i d a d ) .Una vez se dispuso de los resultados de la inducción,se re a l i zo un análisis de subgrupos teniendo en cuentael número de ovocitos re c u p e ra d o s :

• Grupo 1, baja respuesta: < 5. (n= 44,55%)

• Grupo 2, respuesta normal: � 5. (n= 36,45%)Todas ellas fueron sometidas a un nu evo cicl o

F I V / I C S I .En todos se dispuso de determinaciones horm o n a l e s

basales (FSH, LH, PRL, 17 ß- estradiol) y HAM el día +3; realizadas pre fe rentemente en el ciclo anterior a la es-t i mulación y de ecográfía basal (RFA con 2D/3D vagi n a lal inicio del ciclo de estimulación, ecogra fo Voluson E-8G e n e ral Electri c, Zipf, Au s t ria; transductor vaginal de7,5 MHz, dotado de modo inve rso, AVC y vocal) (22).

Las técnicas de determinación fueron: FSH, LH,PRL y 17 ß E2= Enzimoinmu n o e n s ayo tipo sánd-w i ch, Human Gesellschaft füe Biochemica undD i agnostica MbH, Wiesbaden. Alemania, la sensibili-dad analítica de este enzimoinmu n o e n s ayo (ELISA).Pa ra la HAM= AMH/MIS Enzimoinmu n o e n s ayo ,I n s t rumentación Lab o rat o ry & Beck m a n - C o u l t e r,Viena, Au s t ria. Sensibilidad analítica (ELISA) estaestimada en 0.1 ng/ml correspondiente a 0.7 pmol/L.

C ri t e rios de inclusión por baja respuesta y deex cl u s i ó n

Se han propuesto nu m e rosos (6): La cancelaciónde ciclos de inducción previos; número de ovo c i t o sre c u p e rados el día de la punción entre <3 y < 7 (17);obtención de < 5 ovocitos en los programas FIV. (21)y un número de folículos el día de administración dela HCG o el de la punción <6 entre ambos ova rios y de-t e rminados con modo inve rso o VOCAL (Fi g. 1).

Hemos considerado este último como el más fi d e-digno al que hemos añadido los casos de fallo ov á ri c ooculto o fallo ov á rico precoz independientemente dela edad, dos o más fallos de TRA, haber sido cancela-da por baja respuesta e intervenidas quirúrgi c a m e n t ede pat o l ogía ov á rica seve ra en uno o ambos ova ri o s( e n d o m e t riosis, quistectomias amplias, etc.) (Fi g. 2).

Han sido eliminados: Pa rejas con factor masculinos eve ro (< 5 millones esp /ml)

Fi g u ra 12D vaginal, AVC, modo inve rso y VO C A L

Fi g u ra 2E c ografía 2D vaginal Doppler (arriba izquierda), 3D y 3Dmodo VOCAL. En color marrón un foco de endometri o s i s .

El resto de colores corresponden a FA. La paciente,gracias a esta técnica, mu e s t ra que aún tiene re s e rva

1 0 0 - ¿Es posible predecir la re s e rva ov á ri c a ? Vol. 27- nº 2 - Marzo - A b ril 2010

M É TO D O

C a s u í s t i c a

Dispusimos de los siguientes parámetro s :

1. Identificación; Edad; Antecedentes de TRA;C i ru rgías a que habían sido sometidas y coste de las téc-nicas realizadas. Este último, solo estimat ivo pues lagran mayoría proceden de centros privados y ha sidocalculado de acuerdo a costes hospitalarios pert e n e c i e n-tes a Sanidad Pública (IAH= 450 €; FIV/ICSI = 2000€, congelación= 150 €, vitri ficación= 350 €, re c ep c i ó nde ovocitos= 2000 €). No se han va l o rado los costes dec i rugías prev i a s ) .

2. Va l o res hormonales y de HAM. Los va l o res deesta han sido unificados en ng/ml (fueron re m i t i d o stanto en pmol/l como en ng/ml o µg/ml.)

3. Cálculo de folículos antrales con sistemas modoi nve rso/modo VOCAL y/o modo AVC; dosis total de go-n a d o t ropinas suministradas y días de estimulación; totalde ovocitos re c u p e rados; % de ovocitos maduros obteni-dos y fe rtilizados; total de embriones obtenidos GI, GII yo t ra calidad; Número de embriones tra n s fe ridos y su ca-lidad; Gestaciones obtenidas; Evolución clínica (númerode ab o rtos, gestaciones ectópicas o embara zos en curs o ) .

En resumen: 54 casos (67,5%) tuvieron baja re s-puesta y el resto (n= 26, 32,5%) fueron normo respon-d e d o ras. Todos los datos fueron incluidos en un pro-grama de memoria File Maker:

Modos empleados en la cuantificación de losfolículos antrales con Ecogra f í a

Los folículos antrales han sido va l o rados (22, 23) em-pleando los modos inve rso, VOCAL y AVC (Figs. 3 y 4)

Estudio estadístico

Se ha empleado el paquete estadístico Info S t at(2008) ve rsión 2008. Grupo Info S t at, FCA, Uni-ve rsidad Nacional de Córdoba. Argentina Utilizandocomo test para m e t rico de analisis de la va rianza eltest de ANOVA, y para ve ri ficar la significación dee s t e, utilizamos el test no para m e t rico de Kru s k a lWallis, el nivel de significación que hemos acep t a d oes < 0,05.

Pa ra aceptar la normalidad de los datos hemos re-alizado la pru eba de Ko l m og ó rov - S m i rn ov (tambienconocida como Pru eba K-S), pru eba no para m e t ri c aque hemos utilizado para determinar la bondad deajuste de dos distri buciones de pro b abilidad entre sip a ra los residuos estandari z a d o s .

R E S U LTA D O S

1. Costo en go n a d o t ropinas y gasto económicog l o b a l. Una de las pretensiones ha sido conocer sicon la determinación de la HAM es posible evitar re-alizar TRA carentes de éxito y consecuentemente ev i-tar ga s t o s .

Hemos calculado el gasto total previo y el consu-mo de go n a d o t ropinas en el presente ciclo. No se hanva l o rado los de las cirugías previas ni, ex c epto las go-n a d o t ropinas mencionadas, los inherentes a la TRAactual (hormonas, ecografías, etc). Han sido eva l u a-dos sobre los de una institución pública (nu e s t roHospital). Son gastos estimat ivos, ya que re a l m e n t ealcanzan más de lo que exponemos. Los cálculos demedicación se han establecido en 0,30 céntimos dee u ro por Unidad internacional de go n a d o t ro fina re-combinante de acuerdo a datos ap o r tados porO rganon Madri d.

Fi g u ra 3Cálculo del número de folículos antrales estimado median-te ecografía 3D y modo inve rso. Mostramos los re s u l t a d o s

que se obtienen comparados con la imagen ecogr á fi c at ra n s vaginal 2D. Arriba el día + 3, en el centro tras esti-

mulación. Abajo 4D interna de un ova rio con solo 3 fo l í c u-los donde hemos comparado con el modo VOCAL. To d a s

las imágenes con baja re s e rva

¿Es posible predecir la re s e rva ov á ri c a ? - 1 0 1Vol. 27- nº 2 - Marzo - A b ril 2010

El gasto total ha ascendido a (Tabla 1).El gasto de los casos sometidos a trat a m i e n t o s

p revios de RA (54) asciende a 324.710 €. El total dego n a d o t ropinas empleadas en el ciclo actual ha sidode 235.340 UI, siendo la media por caso de 2.942 UI,El monto asciende a 70.600 € e q u ivalente a 883 €por caso. La suma total de gastos ha sido pues de395.310 € e q u ivalente a 4.941 € por caso.

Difícilmente pueden justifi c a rse estos gastos cuan-do, como mencionaremos, los resultados son pobre s .

2. D i fe rencias en el RFA entre la 2D vaginal y

la 3D vaginal empleando los modos inve rso, AVC yVO C A L: Fueron constatadas desde el inicio del estu-dio ya que la 2D solo visualiza dos planos. Se obser-vó que el empleo de la 3D, especialmente el modoAVC e inve rso (figs, 3 y 4) re s u l t a ron ser superi o re sen visualización y cuantificación de FA y de fo rm aautomática. Ahorra ron infinidad de tiempo y elimina,como han señalado otros (23), dife rencias inter e intrao b s e rva d o r.

A ello deben sumarse otras ventajas: El modo in-verso muestra toda estructura con contenido líquido, loque hace tener la certeza de hallarnos frente a folículosantrales y no se precisa la estandarización de la técnicacomo en la 2D (22,23). El modo AVC cuantifica, mided i á m e t ros y volúmenes de fo rma automática, dife re n-ciándolos de cualquier otra estructura (Fig.4).

3. Relación de la HAM con el RFA . Al aplicar unaregresión lineal el modelo fue signifi c at ivo indicandoc i e rta relación entre ambas va ri ables (F[1,72]=7.01,p=0,0099, R2=0,09). A medida que los va l o res deHAM aumentan, mayor es el RFA. Esta re l a c i ó nmu e s t ra que ambos parámetros son objetivos de “re-s e rva ov á ri c a ” .

4. D i fe rencias de HAM entre mu j e res baja y nor-m o re s p o n d e d o ra s. Los resultados mu e s t ran una ev i-dente correlación estadísticamente signifi c at iva de ex-t ra o rd i n a rio interés clínico, que completa los re s u l t a d o sa n t e ri o rmente expuestos. El análisis de la va rianza entren iveles de HAM en bajas y normo re s p o n d e d o ras es de(F[1,77]=7,50; p=0,0077). Nuestros datos mu e s t ran unamedia de 10,6 ± 9,88 pmol/l para baja respuesta y18,04±14,23 pmol/l para normo re s p o n d e d o ra s .

Un valor de HAM 11,1 pmol/L predice la baja re s-puesta con una sensibilidad y especificidad del 64 y66% re s p e c t ivamente (Fi g. 5). Resultados similiares alos obtenidos por otros autores (59).

5. Relación de la HAM y RFA con la edad. E lanálisis de la va rianza no detecta dife rencias signifi-c at ivas en los niveles de HAM y grupos de edad(F[2,76]R2=0.10.p=0.9015), siendo estos:

Fi g u ra 4Sistemas AVC y VOCAL, que colorea cada uno de los

folículos y va l o ra sus diámetros y el volumen (arriba). Endos casos con buena respuesta, mostrando por tanto,

nu m e rosos folículos asincrónicos. La 2D, en losplanos ort ogonales, mu e s t ra al mismo tiempo

el Doppler energía. (Abajo dere ch a )

Tabla 1TRA previas= Realizada en ciclos anteri o res; Gonadot= Gonadotropinas empleadas en el presente ciclo; € = Gasto en

go n a d o t ropinas; Total € = Gasto de TRA y go n a d o t ro p i n a s

T R A G o n a d o t € e n Total €p revias € G o n a d o t

TOTA L 324.710 € 2 3 5 . 3 4 0 - U I 70.600 € 395.310 €

M E D I A 4.059 € 2 . 9 4 2 - U I 8 8 3 � 4.941 €

1 0 2 - ¿Es posible predecir la re s e rva ov á ri c a ? Vol. 27- nº 2 - Marzo - A b ril 2010

G rupo 1 (<35 años) con una media de 13,95 ±12,89 pmol/l

G rupo 2 (35-40 años) con una media de 12,87 ±12,47 pmol/l

G rupo 3 (> 40 años) con una media de 15,21 ±11,20 pmol/l.

El test de Kru s k a l - Wallis para va riaciones de RFA en-t re los mismos grupos tampoco ha mostrado dife re n c i a ss i g n i fi c at ivas. La media del grupo 1 fue de 5,92 ± 3,01; enel grupo 2 de 5,33 ± 1,88 y en el grupo 3 de 5,22 ± 3,31.

La edad está incluida como un cri t e rio básico entodos los protocolos de la literat u ra .

Estos resultados no deben sorp re n d e r, pues losgrupos de pacientes por edad son heterogéneos re s-pecto a va l o res de HAM y el RFA .

La HAM parece ser más pre d i c t iva que la pro p i ae d a d, algo que indican va rios trabajos de la literat u ra .

6. Dife rencias en el RFA entre mu j e res normales ybajas re s p o n d e d o ra s

Hemos realizado el test de Kru s k a l - Wallis para elR FA entre normo y bajarespuesta obteniendo una me-dia de 4,37±1,81 foliculos para baja y 7,35±3,01 paran o rm o respuesta, observando dife rencias signifi c at iva s( p < 0 , 0 0 0 1 ) .

7. Relación de la HAM y del RFA con las horm o-nas LH, prolactina y 17ß- estra d i o l

La relación de va l o res obtenidos de HAM y del RFAcon la LH y la PRL mu e s t ra que no tienen signifi c a c i ó n .

Más interes tienen los resultados de la determ i n a-ción basal del 17ß-Estradiol por la rep e rcusión cl í n i c aque ha tenido. Observamos mediante un ANOVA queno existen dife rencias signifi c at ivas entre esta horm o-na en las normo y las bajas re s p o n d e d o ras (p=0,7964), siendo la media para las bajas de 78,74±62,81 y para las normo de 80,97±62,84. A su ve ztampoco hemos visto una relación entre el estradiol yla HAM (p=0.8001).

8. Relación de la HAM y el RFA con la hormona FSH

Esta hormona ha tenido y tiene gran auge comom a rcador de re s e rva, pero nu e s t ros resultados mu e s-t ran que no se dan va l o res de re fe rencia ap l i c abl e sp a ra establecer límites de confi a n z a .

Mediante el análisis de la va rianaza los niveles deesta hormona en normo y bajas re s p o n d e d o ras no de-tectan dife rencias signifi c at ivas (p=0,5460). No espues un parámetro de interés.

9. Relación entre la HAM y cantidad de ovo c i t o sre c u p e ra d o s

Aunque no puede considera rse un parámetro seg u-ro de calidad ovo c i t a ria por estar sometido a va ri abl e sen el procedimiento de obtención y lab o rat o rio, losresultados mu e s t ran una merma importante en el nú-m e ro de ovocitos que se re c u p e ran entre normo y ba-jas re s p o n d e d o ras. La medía mu e s t ra se pierde un40% de los foliculos que se visualizan (Fi g. 6).

Fi g u ra 6P ro p o rción de ovocitos re c u p e rados. En azul la pro p o rc i ó n

de ovocitos re c u p e rados en bajas re s p o n d e d o ra s .

Fi g u ra 5C u rva ROC. Sensibilidad y especificidad de la HAM entrebaja y normo re s p o n d e d o ras. El corte se establece en 11.1

p m o l / l .

¿Es posible predecir la re s e rva ov á ri c a ? - 1 0 3

10. Relacion entre HAM y ovocitos maduro s

Hemos comparado, mediante un análisis de la va-rianza, las medias de HAM para grupos de ovo c i t o sm a d u ros (<5 vs � 5) se ap recia que existen dife re n c i a sestadísticamente signifi c at ivas F[1,66]=4,14;p=0,0459. La HAM es pues pre d i c t iva de madure zovo c i t a ria. Este dato es de enorme interés cl í n i c o .

11. Relacion entre R FA y ovocitos maduro s

Mediante un análisis de la va rianza hemos obteni-do una relación estadísticamente signifi c at iva entre elR FA y ovocitos maduros F[1,62]=19,71; p< 0,0001).La ecografía es pues igualmente pre d i c t iva .

12. Relación entre la HAM y cantidad de ovo c i t o sfe rt i l i z a d o s

El análisis de la regresión lineal ajustada considera n-do a la H A M como va ri able independiente y los ovo c i t o sfe rtilizados grados G1 y G2 como dependiente mu e s t raque no existe relación entre las va ri ables. (p= 0,3640).

13. Relación entre el RFA y cantidad de ovo c i t o sfe rt i l i z a d o s

Realizando una regresión lineal ajustada y consi-d e rando el RFA como va ri able indep e n d i e n t e, mu e s-t ra que esta relación no es estadísticamente signifi c a-t iva (p=0,1526).

14. Relacion entre la HAM y la calidad embrionariaG1 y G2

P resentamos la salida de la regresión lineal ajusta-da considerando a la H A M como va ri able indep e n-diente y los embriones G1 y G2 como dep e n d i e n t e.

El coeficiente asociado de la recta tiene un p-va l o rde 0.3640. Con tanta va ri abilidad el modelo no es ca-paz de detectar relación entre ambas va ri ables (Fi g. 7).

15. Relacion entre el RFA y la calidad embri o n a ri aG1 y G2

La regresión lineal no ha mostrado dife rencias sig-n i fi c at ivas, ya que existe gran va ri abilidad en los dat o sobtenidos. (p= 0,1526). Carece de valor pre d i c t ivo .

16. Relación entre la HAM y pronóstico rep ro d u c t ivo

Mediante el análisis de la va rianza no detectamosd i fe rencias signifi c at ivas en el valor de H A M e n t re lasmu j e res que quedan o no quedan gestantes (p=0 , 8 8 6 1 ) .

Por grupos de edad, y para descartar que esta ten-ga interacción con la gestación, es decir que sólo laedad fuera capaz de lograr mayor número de embara-zos, no hemos detectado dife rencias signifi c at iva s(p=0.3549), tampoco se han detectado dife rencias conlos niveles de H A M e n t re gestaciones por grupos deedad (P=0,7920)

17. Resultados rep ro d u c t ivos fi n a l e s

Hubo ( Tabla 2):

Vol. 27- nº 2 - Marzo - A b ril 2010

Fi g u ra 7Relación con la calidad embri o n a ria. La curva es

prácticamente hori zo n t a l

Tabla 2Resultados fi n a l e s

VA R I A B L E R E S U LTADOS (%) C O M E N TA R I O S

Gestación en curs o 12 / 17 (29%) Baja tasa

E m b a ra zos ectópicos 2 / 17 (14%) En España 1/120 = 0,8%

A b o rt o s 3 /17 (18%) Medial en España 11%

TOTA L 17 / 80 (21%) Tasa muy baja en re l a c i ó nG E S TAC I O N E S tasas FIV/ICSI del HC

en ge n e ral (42%)

1 0 4 - ¿Es posible predecir la re s e rva ov á ri c a ? Vol. 27- nº 2 - Marzo - A b ril 2010

La ap a rición de 2 embara zos ectópicos no puede con-s i d e ra rse con valor estadístico, se trata de dato del azar.

D I S C U S I Ó N

En las dos últimas décadas se han propuesto nu-m e rosos parámetros como marc a d o res pre d i c t ivos dere s e rva (24).

Una reciente publicación (25) concl u ye que mu ch o sde ellos tienen escaso valor (FSH, LH, Inhibina B,E s t radiol basal, EFFORT, test de cl o m i feno) y señala quelos más pre d i c t ivos y de aplicación clínica serían el RFA ,la HAM y el test de estimulación con agonistas (GAST);d atos que concuerdan con nu e s t ros re s u l t a d o s .

El principal objetivo de estos tests es identifi c a rpacientes jóvenes con re s e rva ya reducida y aquellasm ayo res que aún la poseen. De logra rs e, podrían opti-m i z a rse los tratamientos o de confi rm a rse la pat o l og í are c u rrir a TRA más eficaces como la ovodonación conel fin de obtener los mejores resultados rep ro d u c t ivo s .

El conocimiento real del pool restante es imposi-bl e, pero se ha visto que el RFA esta relacionado. Sumedición se considera hoy uno de los parámetros másp re c i s o s .

En el examen ecográfico se han valorado numero-sos parámetros (20, 26, 27-29). Los hallazgos más re l e-vantes han sido:

Volumen ov á ri c o : cuando es < 3 cm3 se asociacon baja respuesta y alto índice de cancelaciones (30-32). Ha mostrado ser buen predictor del número defolículos que persisten cuando es ex c e s ivamente pe-queño (33), pero para un cálculo acertado debe em-p l e a rse el AVC. Otros parámetros ecogr á ficos sonmás sensibles (20). No debe emplears e.

Recuento de folículos antra l e s : En mu j e res subf é rtiles y en aquéllas sometidas a estimulación, tantola ecografía vaginal 2D como aún mejor los modos3D (20, 23, 26, 28), han mostrado ser los mejore s .

El empleo de tra n s d u c t o res de alta fre c u e n c i a(7,5-10MHz) permite observa rlos desde tamaños de 2a 3mm. (28, 33-39).

I g u a l m e n t e, existe relación entre el RFA, númerode ovocitos re c u p e rados y ap o rta mejor info rm a c i ó nde pronóstico de baja respuesta (33, 35, 36).Un nú-m e ro que varía en la literat u ra entre <3 y <6 fo l í c u l o sa n t rales en el día de la hCG, seria un índice de malp ronóstico (28, 32, 40-43).

Doppler color y Doppler energ í a : Han sido em-pleados para el control vascular del desarrollo fo l i c u-l a r, diagnóstico del folículo ov u l at o rio, va l o ración delc u e rpo lúteo y en pacientes con disovulación, pero no

son capaces de pre d e c i r, ni la re s e rva, ni la ap a ri c i ó nde hipere s t i mulación (69, 70).

Va l o ración 3D N u e s t ro grupo (37, 45-47) ha in-ve s t i gado la re s e rva empleando 3D en vez de 2D. És-ta ha mostrado la alta rep roductibilidad RFA y susmediciones (20, 22, 23, 28, 48, 49). Al visualizar lost res planos ort ogonales el número de FA que se ob-s e rvan difi e re del observado con 2D y es más ex a c t o .

En pacientes con baja re s e rva comparadas conn o rmales se han observado dife rencias intere s a n t e s .En planos ort ogonales ap a rece un número basal dis-m i nuido de FAs y estos son algo más grandes, midene n t re 5 y 7 mm. en vez de entre 2 y 3 mm. Es la ex-p resión de un re clutamiento y crecimiento más pre-coz por el efecto de tasas circulantes de FSH en el lí-mite superior de la norm a l i d a d. Reciben así unam ayor cantidad de esta horm o n a .

Modos AVC (automatic volumen calculation) y (VO-CAL (Vi rtual organ computer-aided analisis): Pe r-miten el cálculo vo l u m é t rico en base a nu m e ro s o sc o rtes tomogr á ficos. La técnica puede se aplica almodo inve rso y de esta fo rma se conoce con mayo rexactitud el número y el volumen de cualquier estru c-t u ra que se desee (20, 23, 48).

Modo inve rso y visión en cortes múltiples. Pe rm i-ten la demostración inmediata de los FA. Las imáge-nes se almacenan en cine loop y pueden visualizars een todos los ángulos espaciales, obteniendo una ex a c-ta visión en tiempo real (47, 48). Este modo eliminalos tejidos ecogr á ficamente densos (músculo, estro-ma, etc.) mientras que tra n s fo rma en positivos aque-llos que no lo son (quistes, hidrosalpinx, etc.). Ju n t ocon AVC (20, 22-24, 47, 49-52) son, en nu e s t ra opi-nión, los más pro m e t e d o re s .

La FIV- T E : Un porcentaje de mu j e res re s p o n d e nmal a los protocolos de inducción (9-24%) (54, 55).Se acepta como un excelente parámetro de baja re s e r-va pero la respuesta a la estimulación en la FIV seríala última vía a emplear para conocerl a .

Aunque puede estar mediada por otros fa c t o re s(obesidad e IMC) o por ciertos polimorfismos del re-c eptor de la FSH (6), pensamos que debería evitar lle-ga rse a realizar cuando el pronóstico es infausto. Nos i e m p re se logra (56-58).

C abe concl u i r :

La va l o ración de la relación coste/benefi c i o mu e s-t ra un dispendio económico difícilmente justifi c abl ecuando los resultados son tan parcos. La HAM seríauna buena altern at iva a la hora de recomendar bien nore c u rrir a la FIV-TE o hacerlo con técnicas altern at i-vas de mejor pronóstico (Ovodon, adopción).

¿Es posible predecir la re s e rva ov á ri c a ? - 1 0 5

La comparación del RFA entre la 2D y la 3D vagi -nal empleando los modos inve rso, AVC y VO C A Lmu e s t ra que son muy superi o res, ahorran tiempo y re-ducen dife rencias inter e intra observa d o r. El modoi nve rso enseña toda estru c t u ra con contenido líquido,por lo que estamos ante la certeza de hallarnos fre n t ea folículos antra l e s .

La relación de la HAM con el RFA : mu e s t ra unas i g n i ficación estadística cl a ra. A va l o res más bajos deHAM, menor el número de folículos antrales observa-dos con modo inve rso. Esta relación señala que am-bos parámetros son re flejo de la “re s e rva ov á ri c aex i s t e n t e ” .

Las dife rencias en la HAM y el RFA entre mu j e-res con respuesta normal y con baja respuesta soncl a ramente signifi c at iva s .

La HAM y el RFA relacionadas con la edad h am o s t rado ser más pre d i c t ivos que esta. Las dife re n-cias entre baja y normo re s p o n d e d o ras evidencian unac o rrelación estadísticamente signifi c at iva de ex t ra o r-d i n a rio interés cl í n i c o .

La estabilidad de la HAM observada con la edad ya lo largo del ciclo, ha permitido emplearla de fo rm amu cho más cómoda que otras horm o n a s .

La relación de la HAM y RFA con la LH, Pro l a c -tina y 17ß-Estra d i o l : han mostrado que estas care c e nde significación. Deben ser eliminadas de los pro t o-c o l o s .

La determinación basal del 17ß-Estradiol, que tan-ta rep e rcusión bibl i ogr á fica ha tenido, tiene nula re l a-ción con la HAM y el RFA .

No hemos hallado correlación de la HAM y RFAcon la hormona FSH. Más aún, si bien por encima deun valor límite de 10 UI ha habido 2 falsos positivo s ,el número de mu j e res no embarazadas con va l o res den o rmalidad es alto.

La FSH (ex c epción hecha de los estudios basalesde la esterilidad) carece de va l o r, para la re s e rva .

Al comparar las medias de HAM en grupos de FA(� 5 vs >5) con la madurez de los ovocitos: se ap re c i aque son pre d i c t ivas de madurez ovo c i t a ri a .

Relacion entre RFA y madurez ovo c i t a ri a : Los re-sultados evidencian una cl a ra relación. En este senti-do la ecografía sería igual de pre d i c t iva que la HAM.

La salida de la regresión lineal con la calidad delos embriones G1 y G2 mu e s t ra que la recta para larelacion entre la HAM y la calidad embri o n a ria G1G 2, es ajustada, casi hori zontal. Con tanta va ri ab i l i-d a d, el modelo es incapaz de detectar una relación en-t re estas va ri abl e s .

El análisis estadístico de la relacion entre el RFA yla calidad embri o n a ria G1 G2 no mu e s t ra dife re n c i a s

s i g n i fi c at ivas, ya que existe gran va ri abilidad en losd atos obtenidos. Por tanto carece de valor pre d i c t ivo .

No hemos detectado dife rencias signifi c at ivas en-t re mu j e res que quedan y no quedan gestantes en larelación entre la HAM, RFA y pronóstico rep ro d u c t i -vo. No son pre d i c t iva s .

P roponemos a la HAM y el RFA como únicos pa-r á m e t ros a determinar para re s e rva ov á rica. Va l o re smuy bajos (1,15 ng/ml = 8 pmol/l) podrían emplears ecomo pre d i c t ivos, e info rmar de las mínimas posibili-dades de éxito del trat a m i e n t o .

Con va l o res infe ri o res a 1 ng/ml cab ria re c o m e n-dar directamente otras altern at ivas rep ro d u c t iva s( ovo rre c ep c i ó n ) .

El hecho de que con va l o res muy bajos de HAM yR FA hayamos tenido embara zos no perm i t e, como hu -b i é ramos deseado, negar la FIV a quién la soliciteaun a sabiendas de lo que pre s u m i blemente acontece -rá. La pareja deberá estar perfectamente info rmada

B I B L I O G R A F Í A

1. Bukman A, Heineman MJ. : O va rian re s e rve testingand the use of prognostic models in patients with sub-fe rt i l i t y. Human Rep rod Updat e. 2001; 7: 581- 590.

2. Ta rin JJ, Ruiz A, Miró F, Bonilla-Musols F, Pe l l i c e rA . : Failed in vitro fe rt i l i z ation of human oocyces: acy t ogenetic analisis. Fe rtil Steril 1991; 56: 290-295.

3. Pellicer A, Rubio C, Vidal F, Remohi J. : In vitro fe r-t i l i z ation plus pre i m p l a n t ation genetic diagnosis in pa-tients with re c u rrent miscarri age: an analysis of ch ro-mosome ab n o rmalities in human pre i m p l a n t at i o ne m b ryos. Fe rtil Steril 1999; 71: 1033-1039.

4. Ebner T, Sommergruber M, Moser M, Shebl O,S ch re i e r- L e chner E, Tews G. : Basal level of anti-M ü l l e rian hormone is associated with oocyte quality ins t i mu l ated cy cles. Human Rep ro d. 2006; 8: 2022-2026.

5. Pe ñ a rrubia J. : E t i o l ogía y teorías sobre baja re s p u e s-ta. En Cuadernos de Medicina Rep ro d u c t iva. Garc í a -Velasco, JA y Remohi J. Adalia Ed. Madri d. 2007; 13:9 - 2 1 .

6. B roer SL, Mol BW, Hendriks D, Broekmans FJ. : Th erole of antimüllerian hormone in prediction of outco-me after IVF: comparison with the antral fo l l i cl ecount. Fe rtil Steril. 2009; 91: 705-714.

7 . Fa n chin R, Schonauer LM, Righini C, Guibourd e n ch eJ, Frydman R, Ta i eb J. : S e rum anti-Müllerian hor-mone is more stro n g ly re l ated to ova rian follicular sta-tus than serum inhibin B, estradiol, FSH and LH ond ay 3. Hum Rep rod 2003; 18: 323-327.

8. Fi ç i c i oglu C, Kutlu T, Baglam E, Bakacak Z.: E a rlyfollicular antimüllerian hormone as an indicator of ova-rian re s e rve. Fe rt i l . S t e ril. 2006; 85: 592-596.

Vol. 27- nº 2 - Marzo - A b ril 2010

1 0 6 - ¿Es posible predecir la re s e rva ov á ri c a ?

9. H a zout A, Bouch a rd P, Seifer DB, Au s s age P, Ju n c aAM, Cohen-Bacrie P. : S e rum antimu l l e rian horm o-n e / mu l l e rian-inhibiting substance ap p e a rs to be a mored i s c ri m i n at o ry marker of assisted rep ro d u c t ive tech n o-l ogy outcome than fo l l i cle- stimu l ating horm o n e, inhi-bin B, or estradiol. Fertil Steril 2004; 82: 1323-1329.

10. La Marca A, Volpe A.: The anti-müllerian hormone andovarian cancer. Hum Reprod Update 2007; 3: 265-273.

11. La Marca A, Broekmans FJ, Volpe A, Fauser BC,M a cklon NS. : A n t i - M ü l l e rian hormone (AMH): wh at dowe still need to know? Hum Rep ro d. 2009. En pre n s a .

12. M u t t u k rishna S, Suharjono H, McGarrigle H,S athanandan M.: Inhibin B and anti-Müllerian horm o-ne Marke rs of ova rian response in IVF/ICSI pat i e n t s ?B rit. J. Obstet. Gynaecol 2004: 111: 1248-1253.

13. Pe ñ a rrubia J, Fab regues F, Manau D, Creus M,Casals G, Casamitjana R, Carmona F, Va n rell JÁ,B l a s ch J.: Basal and stimu l ation day 5 anti-Mulleri a nh o rmone serum concentrations as pre d i c t o rs of ova ri a nresponse and preg n a n cy in assisted rep ro d u c t ive tech-n o l ogy cy cle stimu l ated with go n a d o t ro p i n - re l e a s i n gh o rmone ago n i s t - go n a d o t ropin tre atment. Hum Rep ro d2005; 20: 915-922.

14. S e i fer DB, MacLaughlin DT, Christian BP, Feng B,Shelden RM.: E a rly follicular serum müllerian inhibi-ting substance levels are associated with ova rian re s-ponse during assisted rep ro d u c t ive tech n o l ogy cy cl e s .Fe rtil Steril 2002; 77: 468-471.

15. Tremellen KP, Kolo M, Gilmore A, Lekamge DN. :A n t i - M ü l l e rian hormone as a marker of ova rian re s e r-ve. Aust NZ J Obstet Gynaecol 2005; 45: 20-24.

16. Van Rooij IA, Broekmans FJ, Te Velde ER, Fa u s e rBC, Bancsi LF, Te Jong FH, Temen AP. : S e rum anti-M ü l l e rian hormone levels: a novel measure of ova ri a nre s e rve. Hum. Rep ro d. 2002; 17: 3065-3071.

17. La Marca A, Sighinolfi D, Radi C, Argento E, Bara l-di A, Carducci Artens io G, Stabile G, Volpe A.: A n t i -M ü l l e rian hormona (AHM) as a pre d i c t ive marker inassisted rep ro d u c t ive tech n o l ogy (ART). HumanR ep rod Update 2009, ver pubmed. En pre n s a .

18. Cheng-Hsuan W, Yu-Ching C, Hsin-Hung W, Jyuer-Ger Y, Yu - Jun C, Horng-Der T. : S e rum anti-Mülleri a nh o rmone predicts ova rian response and cy cle outcome inIVF patients. J Assist Rep rod Genet 2009; 26: 383-389.

19. Fa n chin R, Schonauer LM, Righini C, Frydman R,Ta i eb J. : S e rum anti-Müllerian dynamics during con-t rolled ova rian hy p e rs t i mu l ation. Human Rep ro d2003; 18: 328-332.

20. Bonilla-Musoles F, Dolz M, Moreno J, Raga F. :R ep roducción Asistida: Manejo clínico. Ed. Pa n a-m e ricana. Madri d, 2009.

21. N a rdo LG, Gelbaya TA, Wilkinson H, Roberts SA,Yates A, Pe n b e rton P, Laing Y.: C i rc u l ating basal an-t i - M ü l l e rian hormone levels as predictor of ova ri a n

response in women undergoing ova rian stimu l ation fo rin vitro fe rt i l i z ation. Fe rtil Steril 2008; 90: 1-8.

22. B roekmans FJ, de Ziegler D, Howles CM, Gougeon A,Trew G, Olivennes F. : The antral fo l l i cle count: pra c-tical re c o m m e n d ations for better standard i z at i o n .Fe rtil Steril. 2009 en pre n s a .

23. D e u t ch TD, Jo e rgner AI, Matson EDO, Oehninge rC D S, Bocca AS, Hoenigmann AD, Abuhamad FA . :Au t o m ated assessment of ova rian fo l l i cles using a no-vel three-dimensional ultrasound softwa re Fe rtil. Steri l2009; 92: 1562-1568.

24. S ch e ffer GJ, Bro ckmans FJM, Bancsi LF, Habb e m aJ D, Looman CW, Te Velde ER.: Q u a n t i t at ive tra n s va-ginal two -and three-dimensional sonograp hy of theova ries: rep roductibility of antral fo l l i cle counts.U l t rasound Obstet Gynecol 2002; 20: 270-275.

25. B roekmans FJ, Kwee J, Hendriks DJ, Mol BW,Lambalk CB. : A systematic rev i ew of tests pre d i c t i n gova rian re s e rve and IVF outcome. Human Rep rod Up-d at e, 2006; 12: 685-718.

26. Pellicer A, Ardiles G, Neuspiller F, Remohi J, SimónC, Bonilla-Musoles F. : E va l u ation of the ova rian re s e r-ve in young low re s p o n d e rs with normal basal leve l sof fo l l i cl e - s t i mu l ating hormone using thre e - d i m e n s i o-nal ultra s o n ograp hy. Fe rtil Steril 1998; 78: 671-675.

27. Dolz M, Osborne N, Bonilla-Musoles F. : Po ly cy s t i cova rian syndrome: Assessment with color Doppler an-gi ograp hy and Th ree-Dimensional ultra s o n ograp hy.J. U l t rasound Med. 1999; 18: 313-313.

28. Bonilla-Musoles F. : E c ografía vaginal, Doppler y tri-dimensión en Obstetricia y Ginecología. Pa n a m e ri c a n aEdit. Madrid 2000.

29. Bonilla-Musoles F. : 4D Ultrasound in Obstetri c sPa n a m e ricana Edit. Madrid 2006.

30. K a rande V.: M a n aging and predicting low response tos t a n d a rd in vitro fe rt i l i z ation therapy: a rev i ew of theoptions. Mol Cell Endocrinol 2005; 234: 81-86.

31. H e n d ri cks DJ, Mol BW, Bancsi LF, Te Velde ER,B roekmans FJ. : A n t ral fo l l i cle count in the pre d i c t i o nof poor ova rian response and preg n a n cy after in vitrofe rt i l i z ation: a meta-analysis and comparison with ba-sal fo l l i cl e - s t i mu l ating hormone level. Fe rtil Steri l2005; 83: 291-301.

32. Reuss ML, Kline J, Santos R et AL.: A ge and ova ri a nfo l l i cle pool assessed with tra n s vaginal ultra s o n o-grap hy. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 624-627.

33. Chang MI, Chiang CH, Hsieh TT, Soong Y, Hsu K.:Use of the antral fo l l i cle count to predict the outcomeof assisted rep ro d u c t ive tech n o l ogies. Fe rtil Steri l1998; 69: 505-510.

34. Tomas C, Nuojua-Huttmen N, Martikainen H.:P re t re atment tra n s vaginal ultrasound ex a m i n ation pre-dicts ova rian re s p o n s iveness to go n a d o t rophins in in-v i t ro fe rt i l i z ation. Human Rep rod 1997; 12: 220-223.

Vol. 27- nº 2 - Marzo - A b ril 2010

¿Es posible predecir la re s e rva ov á ri c a ? - 1 0 7

35. Bancsi LF, Broekmans FJ, Eijkemans MJ, De Jo n gFH, Habbema JD, De Velde ER.: P re d i c t o rs of poorova rian response in in vitro fe rt i l i z ation: a pro s p e c t ives t u dy comparing basal marke rs of ova rian re s e rve.Fe rtil Steril 2002; 77: 328-336.

36. C raig H, Syrop MD, Brad Van Voorhis MD. : Use ofu l t rasound to predict and optimize outcomes of ov u l a-t ion induct ion. En: Vi s h va n ath C, Karande C:I n fe rtility and Rep ro d u c t ive Medicine Clinics of Nort hA m e rica. 2003; 14: 269-291.

37. Mc Ilveen M, Skull JD, Ledger WL.: Evaluation of theutility of multiple endocrine and ultrasound measure sof ova rian re s e rve in the prediction of cy cle cancella-tion in a high-risk IVF population. Hum Rep ro d. 2007;22: 778-785.

38. Bancsi LF, Broekmans FJ, Eijkemans MJ, de Jo n gFH, Habbema JD, te Velde ER.: P re d i c t o rs of poorova rian response in in-vitro fe rt i l i z ation: a pro s p e c t ives t u dy comparing basal marke rs of ova rian re s e rve.Fe rtil Steril 2002; 77: 328 -336.

39. B a rad DH, Weg h o fer A, Gleicher N. : C o m p a ring an-t i - M ü l l e rian hormone (AMH) and fo l l i cl e - s t i mu l at i n gh o rmone (FSH) as pre d i c t o rs of ova rian fuction. Fe rt i lS t e ril 2009; 91: 1553-1555.

40. S ch e ffer GJ, Broekmans FJM, Dorland M.: A n t ra lfo l l i cle counts by tra n s vaginal ultra s o n ograp hy are re-l ated to age in women proven nat u ral Fe rt i l i t y. Fe rt i lS t e ril 1999; 72: 845-851.

41. Frat t a relli JL, Levi AJ, Miller BT, Sega rs JH.: Ap ro s p e c t ive assessment of the pre d i c t ive value of basala n t ral fo l l i cles in in vitro fe rt i l i z ation. Fe rtil Steri l2003; 80: 50-355.

42. H e n d riks DJ, Mol BW, Bancsi LF, Te Velde ER,B roekmans FJ. : A n t ral fo l l i cle count in the pre d i c t i o nof poor ova rian response and preg n a n cy after in vitrofe rt i l i z ation: a meta-analysis and comparison with ba-sal fo l l i cl e - s t i mu l ating hormone level. Fe rtil Steri l2005; 83: 291-301.

43. Ju rema MW, Bra c e ro NJ, Garcia JE.: Fine tuningcy cle day 3 hormonal assessment of ova rian re s e rvei m p roves in vitro fe rt i l i z ation outcome in go n a d o t ro-p i n - releasing hormone antagonist cy cles. Fe rtil Steri l2003; 80: 1156-1161.

44. E n gelmann L, Sladkevicius P, Agrawal R, Bekir JS,Campbell Ñ, Tan SL.: Value of ova rian stromal bl o o dfl ow velocity measurement after pituitary suppre s s i o nin the prediction of ova rian re s p o n s iveness and outco-me of in vitro fe rt i l i z ation tre atment. Fe rtil Steri l1999; 71: 22-29.

45. Lass A, Skull J, McVeigh E, Margara R, Winston R.:M e a s u rement of ova rian volume by tra n s vaginal sono-grap hy befo re ov u l ation induction with human menopau-sal go n a d o t rophin. Human Rep rod 1997; 12: 294-297.

4 6 . Syrop CH, Willhoite A, Van der Voorhis BJ.: Ovarian

volume: a novel outcome predictor for assisted rep ro-duction. Fe rtil Steril. 1995; 64: 1167-1171.

47. R a i n e - Fenning NJ, Lam PM.: Assessment of ova ri a nre s e rve using the inve rsion mode. Picture of themonth. Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 27: 104-106.

48. Castillo JC, De León G, Zelaya A, Raga F, Bonilla Jr.F, Bonilla-Musoles F. : ¿A donde vamos en Ultra s o-nidos? Un esfuerzo para ver la vida intra ú t e ro más cl a ra-m e n t e. Progresos Obstet Ginecol 2006; 49: 127-133.

4 9 . R a i n e - Fenning NJ, Campbell BK, Clewes JS, Jo h n s o nI R . : The intero b s e rver re l i ability of ova rian vo l u m em e a s u rement is improved with three-dimensional ul-t ra s o u n d, but dependent upon tech n i q u e. Ultra s o u n dMed Biol 2003; 29: 1685-1690.

50. R a i n e - Fenning NJ, Jayap rakasan K, Clewes JS. :Au t o m ated fo l l i cle tra cking fa c i l i t ates standard i z at i o nand may improve wo rk fl ow. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2007; 30: 1015-1018.

51. R a i n e - Fenning NJ, Jayap rakasan K, Clewes JS. :Au t o m ated fo l l i cle tra cking fa c i l i t ates standard i z at i o nand may improve wo rk fl ow. Ultrasound Obstet.Gynecol. 2007; 30: 1015-1018.

52. R a i n e - Fenning N, Jayap rakasan K, Clewes J, et al.:S o n o AVC: a novel method of automatic volume calcu-l ation. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 31: 691-696.

53. Van Disseldorp J, Lambalk CB, Kwee J, LoomanC W, Eijkemans MJ, Fauser BC, Broekmans FJ.: C o m-p a rison of inter -and intra- cy cle va ri ability of anti-Mu-l l e rian hormone and antral fo l l i cle counts. Hum Re-p ro d. 2010; 25: 221-227.

54. Ke ay SD, Live rs e d ge NH, Mathur RS, Jenkins JM.:Assisted conception fo l l owing poor ova rian re s p o n s eto go n a d o t rophin stimu l ation. Br J Obstet Gynaecol1997; 104: 521-527.

55. De Boer EJ, To n kelaar L, te Velde ER, Burger CW,Klip H, Van Leeuwen FE.: A low number of re t ri eve do o cytes at in Vi t ro fe rt i l i z ation tre atment is pre d i c t ive ofe a rly menopause. Fe rtil Steril 2002; 77: 978-985.

56. N i kolaou D, Lave ry Ñ, Tu rner C, Marga ra R, Trew G. :Is there a link between an ex t re m e ly poor response toova rian hy p e rs t i mu l ation and early ova rian fa i l u re.Human Rep ro d. 2002; 17: 1106-1111.

57. B e cke rs NGM, Macklon NS, Eijkemans MJC, Fa u s e rB C J M . : Women with regular menstrual cy cles as a poorresponse in ova rian hy p e rs t i mu l ation for in vitro fe rt i l i z a-tion exhibit follicular phase ch a ra c t e ristics sugge s t ive ofova rian agi n g. Fe rtil Steril 2002; 78: 291-297.

5 8 . García JE, Jones GS, Acosta AA, Whright G.: HMG/HCG follicular mat u ration for oocyte aspiration: phaseII, 1981. Fe rtil Steril. 1983; 39: 174-179.

59. Gnoth C, Schuring AN, Friol K, Tigges J, MallmannP, Godehardt E.: R e l evance of anti-müllerian horm o-ne measurement in a routine IVF program. HumanR ep ro d. 2008; 23: 1359-1365.

Vol. 27- nº 2 - Marzo - A b ril 2010