Aspecto conceptuales de disolución

• ver

Disoluciones

• Es una mezcla homogénea a nivel molecular o iónico de dos o más sustancias, que no reaccionan entre sí, cuyos componentes se encuentran en proporción que varía entre ciertos límites. También llamada solución.

Soluto

• Se le conoce como la sustancia que se disuelve, por lo que se puede encontrar en un estado de agregación diferente al comienzo del proceso de disolución.

• Esta sustancia se encuentra disuelta en un determinado disolvente.

Disolvente

• Es una sustancia que permite la dispersión de otra sustancia en esta a nivel molecular o iónico.

• Los disolventes forman parte de múltiples aplicaciones: adhesivos, componentes en las pinturas, productos farmacéuticos, para la elaboración de materiales sintéticos.

Solubilidad

• Es una medida de la capacidad de disolverse una determinada sustancia en un determinado medio, implícitamente se corresponde con la máxima cantidad de soluto disuelto en una dada cantidad de solvente a una temperatura fija y en dicho caso se establece que la solución está saturada.

La solubilidad depende de varios factores que son:

Propiedades de soluto y solvente.

Temperatura.

Presión.

Se define una dispersión como la interposición mecánica de las partículas de una sustancia en el seno de otra. En toda dispersión se suele distinguir

•una fase dispersante continua y, en general, la más abundante

•una o varias fases dispersas, discontinuas y más escasas

•Según el tamaño de las partículas dispersas, las dispersiones se dividen en:

•dispersiones groseras

•disoluciones coloidales

•disoluciones verdaderas

Como se produce la solubilidad

El proceso de disolucion

Las sustancias que se disuelven en agua pueden ser solidas, liquidas o gases .

Entender las interacciones entre estos solutos y el agua es clave para entender la formación y la naturaleza de las disoluciones.

El proceso de disoluciones

Cualquier sustancias pueden disolverse en cualquier disolvente solido, liquido puro como el azúcar la urea o el etanol, las moléculas se atraen entre si de forma suficientemente fuerte como para encontrarse en la fase condensada.

Interaciones ionicas molecularesPara poder explicar con fundamento científico la disolución de

una sal en agua es fundamental ver las interacciones moleculares que se dan entre el agua y esta con los iones de la sal. por lo tanto las interacciones que nos interesa en una solución salina son 2:

• Dipolo - Dipolo: entre las moléculas de agua• Ión - Dipolo: entre la molécula de agua y el ión positivo o

negativo.• 1 - Dipolo - Dipolo Cuando dos moléculas polares (dipolos)

se aproximan, se produce una atracción entre el polo positivo de una de ellas y el negativo de la otra.

Tipos de disoluciones

• a) Según el estado de los componentes.

• b) Según la capacidad para disolver un soluto.• Disolución Saturada: Cuando contiene la

máxima cantidad de soluto que es capaz de disolver a una determinada temperatura

• Disolución Insaturada: Cuando contiene menor cantidad de soluto de la que es capaz de disolver a una determinada temperatura.

• Disolución Sobresaturada: Cuando contiene mayor cantidad de soluto de la que es capaz de disolver a una determinada temperatura.

Factores que influyen en la solubilidad

Temperatura

Influencia del pH

Naturaleza del soluto y del solvente

La soLubiLidad se define para fases específicas. Por ejemplo, la solubilidad de aragonito y calcita en el agua se espera que difieran, si bien ambos son polimorfos de carbonato de calcio y tienen la misma fórmula química.

La solubilidad de una sustancia en otra está determinada por : A) El equilibrio de fuerzas intermoleculares entre el disolvente y el soluto, y la variación de entropía que acompaña a la solvatación. B) Factores como la temperatura y la presión influyen en este equilibrio, cambiando así la solubilidad.

C) depende en gran medida de la presencia de otras sustancias disueltas en el disolvente como por ejemplo la existencia de complejos metálicos en los líquidos.

D) también del exceso o defecto de algún ion común, con el soluto, en la solución; tal fenómeno es conocido como el efecto del ion común. E) En menor medida, la solubilidad dependerá de la fuerza iónica de las soluciones

Los dos últimos efectos mencionados pueden cuantificarse utilizando la ecuación de equilibrio de solubilidad.

Para un sólido que se disuelve en una reacción redox, la solubilidad se espera que dependa de las posibilidades (dentro del alcance de los potenciales en las que el sólido se mantiene la fase termodinámicamente estable).

La solubilidad de un soluto en un determinado disolvente principalmente depende de la temperatura. Para muchos sólidos disueltos en el agua líquida, la solubilidad aumenta con la temperatura hasta 100 °C., aunque existen casos que presentan un comportamiento inverso.

En el agua líquida a altas temperaturas la solubilidad de los solutos iónicos tiende a disminuir debido a la cambio de las propiedades y la estructura del agua líquida, el reducir los resultados de la constante dieléctrica de un disolvente menos polar.

Los solutos gaseosos muestran un comportamiento más complejo con la temperatura. Como se eleva la temperatura, los gases generalmente se vuelven menos solubles en agua (el mínimo que está por debajo de 120 ° C para la mayoría de gases),3 pero más solubles en disolventes orgánicos2.

En general, puede decirse que a mayor temperatura mayor solubilidad. Así, es frecuente usar el efecto de la temperatura para obtener soluciones sobresaturadas. Sin embargo, esta regla no se cumple en todas las situaciones.

La aplicación de la ecuación de Henderson-Hasselbach, permite determinar la solubilidad de cada soluto en agua a un pH determinado, siempre que se conozca el pKa y la solubilidad de las especies no ionizadas.

Para ácidos débilesPH-pKa = log [A-] / [AH]

Para bases débilesPH-pKa = log [BOH] / [B+]

Para los solutos anfóteros, el punto isoeléctrico es aquel pH en que se produce la mínima solubilidad.

El pH de óptima solubilidad no siempre coincide con el pH de máxima estabilidad.

Una regla citada en química es: lo semejante disuelve lo semejante. En otras palabras, la solubilidad es mayor entre sustancias cuyas moléculas sean análogas, eléctrica y estructuralmente. Cuando existe semejanza en las propiedades eléctricas de soluto y solvente, las fuerzas intermoleculares son intensas, propiciando la disolución de una en otra.

De acuerdo con esto, en el agua, que es una molécula polar, se pueden disolver solubles polares, como el alcohol, acetona y sale inorgánicas. Así mismo la gasolina, debido al carácter apolar de sus moléculas disuelve solutos apolares como aceite, resinas y algunos polímetros.

En la práctica farmacéutica se utilizan a menudo mezclas de sustancias parecidas, para obtener sistemas de base acuosa que contengan cantidades de soluto por encima de su solubilidad en agua pura.

Para lograrlo se utilizan codisolventes como etanol y propilenglicol, que se pueden mezclar con el agua y disuelven mejor el soluto en cuestión.

Etapas de un proceso de disoluciónEtapas de un proceso de disolución:

• Podemos considerar el proceso de disolución en dos etapas.

En la primera el soluto debe vencer las fuerzas de atracción entre sus moléculas para poder cambiar su estado de agregación y extraer una de ellas y la segunda la mezcla de esta con las moléculas del disolvente.

• Molaridad (M)

• Unidades: mol⋅L-1 (molar,M)• Desventaja: Varía con T• Ventaja: Facilidad para medir V

disolución L

nM i

i =

• Normalidad (M)

• Unidades: equiv⋅L-1 (normal,N)• Desventaja: depende de la reacción• Uso no recomendado

disolución L

(i) esequivalentNi =

equivalentes (i) = ni ⋅ valencia Protones transferidos en rcc. ácido-baseElectrones transferidos en rcc. redox

• Porcentaje en peso (% p/p)

100disolución masa

soluto masapeso% ⋅= 610

disolución masa

soluto masappm ⋅=

Partes por millón (ppm)

Soluciones Ideales

Ley de Raoult

SOLUCIÓN IDEAL

Es un sistema homogéneo formado por al menos dos componentes , el que está en mayor cantidad se denomina solvente o disolvente y el o los que están en menor cantidad soluto

El caso mas simple es el formado por dos componentes.Existen diferentes tipos de soluciones según el estado en que se encuentren el solvente y el soluto.

Soluciones sólido - líquido, ejemplo sal disuelta en agua

Soluciones líquido - líquido,

ejemplo alcohol disuelto en agua Soluciones líquido - gas, ejemplo

dióxido de carbono disuelto en agua

Soluciones gas - gas ejemplo dióxido de carbono disuelto en oxígeno

Soluciones sólido- sólido , ejemplo una aleación como el bronce

Soluciones ideales y reales

Las soluciones ideales son aquellas que siguen las leyes de Raoult.

Presentan bajas concentraciones y la naturaleza química del soluto y del disolvente son semejantes

La solubilidad ideal X de un soluto sólido

• a una temperatura T depende sólo del calor molar de fusión ΔHf

y de la temperatura de fusión del sólido Tf

• ln X = - (ΔHf/ R).(1 / T-1 / Tf

• ΔHf: calor molar de fusión J /mol• X : fracción molar R : calorías / ºK mol• T : temperatura expresada en ºK

En las soluciones reales, X• La fracción molar que se disuelve dependerá

de la naturaleza química del soluto y del disolvente, y de sus interacciones.• La ecuación de Hildebrand es una

aproximación semi cuantitativa para determinar la solubilidad de solutos no

polares

Ecuación de Hildebrand

• lnXr= lnXi+(VsФd/RT).(δd-δs) 2• Xr; Xi= fracciones molares reales e ideales • V = Volumen molar del soluto;• Φ = fracción de volumen del disolvente;• δ = parámetro de solubilidad (raiz cuadrada • de la densidad de energía cohesiva).

CONCEPTO DE DISOLUCIÓN IDEAL.CONCEPTO DE DISOLUCIÓN IDEAL.LEY DE RAOULT.LEY DE RAOULT.22

1) Descripción fenomeno lógica: PV = nRT2) Descripción molecular:

• Moléculas puntuales (V despreciable).• No existen interacciones intermoleculares entre ellas.

Estudio de los gases: Fácil gracias al modelo del gas ideal.

• Modelo sencillo para predecir su comportamiento.• Referente para el estudio de gases reales.

MODELO DE LA DISOLUCIÓN IDEAL

1) Descripción molecular

Disolución en la cual las moléculas de las distintas especies son tansemejantes unas a otras que las moléculas de uno de los componentespueden sustituir a las del otro sin que se produzca una variación de laestructura espacial de la disolución ni de la energía de las interaccionesintermoleculares presentes en la misma.

2) Descripción fenomenológica

*i

Lii PxP =Ley de Raoult

François Marie Raoult(1830-1901)

Presión de vapordel líquido i puro

Fracción molarde i en la

disolución líquida

Presión parcial de i en el vaporen equilibrio con la disolución

MAGNITUDES TERMODINÁMICASMAGNITUDES TERMODINÁMICASDE MEZCLA.DE MEZCLA.33

Magnitud de mezcla: Diferencia entre el valor de la magnituden la disolución y la de los componentes puros.

Compuestos puros → Disolución ∆YM = Ydisoluc – Y*

∆VM = 0 no hay cambio de volumen al formarse la disolución, pues no cambia la estructura espacial.

En el caso de una disolución ideal (T y P ctes)

∆UM = 0 pues no cambia la energía de las interacciones al formarse.

∆HM = 0 no hay calor de mezcla a P cte; ni absorbe ni desprende Q.

∆SM > 0 aumenta el desorden.

∆GM < 0 formación de la disolución: espontánea.

DISOLUCIONES BINARIAS IDEALES.DISOLUCIONES BINARIAS IDEALES.DIAGRAMAS P-x y T-x.DIAGRAMAS P-x y T-x.

44

(1+2)

(1+2)

L

V Disolución ideal de los componentes 1 y 2(ambos volátiles)

Equilibrio L ↔ V

Disoluciónideal

Ley deRaoult

*2

L22

*1

L11

PxP

PxP

=

=

En el vapor, de acuerdo con la ley de Dalton:

TOTV22TOT

V1121TOT PxP;PxP;PPP ==+=

Con estas expresiones puedo conocer la composición del vaporsabiendo la del líquido (ambas no tienen por qué ser iguales).

V1

*2

*1

*1

*2

*1

TOT*2TOT*

1

V1

*2

*1

*1

*2TOT*

1

V1

*2

*1*

2*1

TOTV1*

2*1TOT

TOT

*1

L1

TOT

1V1

x)PP(PPP

P;PPP

x)PP(P

PPP

x)PP(1;P

PPx

)PP(P

PPx

PP

x

−−==⋅−−

=

−−+−=

==

Curva de P frente a lacomposición del vapor (X1

V)

P

x1V0 1

PTOT

P1*

P2*

P

x10 1

P1*

P2*

Podemos representar ambas en un mismo diagrama

Diagrama de fases P-x(T = cte)

Líquido

Vapor

L + V

P

x10 1

Podemos representar ambas en un mismo diagrama

Disminuimos P a T cte de A hasta E

A: disolución líquidaB: empieza a producirse vaporC: líq + vapor en equilibrioD: Se evapora la última gota de líquidoE: Todo vapor

x1V

B

x1Vx1

L

CD

x1L

A

E

Aplicación: Destilación

Destilación simple

Como el vapor es más rico en elcomponente más volátil que ellíquido original es posible separarlos 2 componentes de una disoluciónideal por destilaciones sucesivas.

Destilación fraccionada

Se construye una columna de destilación donde se producen un grannúmero de condensaciones y revaporizaciones sucesivas.

Destilado(vapor condensado,rico en componentemás volátil)

Residuo(líquido residual,rico en componentemenos volátil)

DISOLUCIONES DILUIDAS IDEALES.DISOLUCIONES DILUIDAS IDEALES.LEY DE HENRY.LEY DE HENRY.55

Muchas disoluciones se desvían bastante del modelo de disolución ideal.Por ello resulta útil definir otro modelo:

MODELO DE LA DISOLUCIÓN DILUIDA IDEAL

1) Descripción molecular

Disolución en la cual las moléculas de soluto prácticamente sólointeraccionan con moléculas de disolvente.

Es el límite cuando xL(disolvente) → 1 y xL(solutos) → 0

(Sólo aplicable a disoluciones no electrolíticas)

2) Descripción fenomenológica

*i

Lii PxP =• El disolvente obedece la ley de Raoult:

• El soluto obedece la ley de Henry: Liii xkP =

Constante de la ley de Henry(unidades de P)

William Henry(1775-1836)

1803: Estudio de la solubilidad de gases en líquidos a distintas presiones: Ley de Henry.

En condiciones de dilución suficientemente elevada,todas las disoluciones no electrolíticas pasan a serdisoluciones diluidas ideales.

PROPIEDADES COLIGATIVAS.PROPIEDADES COLIGATIVAS.66

1. Disminución de la presión de vapor2. Aumento de la temperatura de ebullición3. Descenso de la temperatura de fusión/congelación4. Presión osmótica

La formación de una disolución tiene consecuencias sobreuna serie de propiedades: propiedades coligativas.

Propiedades que dependen únicamente de la cantidad(concentración) de soluto añadida (moles o moléculas

de soluto), pero no de su naturaleza (de qué soluto sea).

““Factores dependiente de las propiedades del soluto Factores dependiente de las propiedades del soluto

en estado solidoen estado solido””

I.I. Polimorfismo.Polimorfismo.II.II. Grado de cristalinización.Grado de cristalinización.III.III. Formación de hidratos y Formación de hidratos y

soluto.soluto.

Diferencia entre solutos líquidos y sólidos:

I.I. P P oo ll ii mm oo rr ff i i ss mm oo

Esto se refiere a los principios activos que tienen la capacidad de

cristalizarse en una o mas formas cristalinas.

Esto se refiere a los principios activos que tienen la capacidad de

cristalizarse en una o mas formas cristalinas.

La solubilidadsolubilidad, punto punto de fusiónde fusión, densidad densidad y forma de cristal forma de cristal varían de una forma polimórfica a otra.

La solubilidadsolubilidad, punto punto de fusiónde fusión, densidad densidad y forma de cristal forma de cristal varían de una forma polimórfica a otra.

Ejemplo de fármacos que Ejemplo de fármacos que presentan polimorfismo:presentan polimorfismo:

o Aspirina.o Corticosteroide.o Sulfamidas.o Barbitúricos.o Cefalosporinas.

“Método para comprobar la solubilidad de formas polimórficas”

Este ensayo consiste en observar en el microscopio conjuntamente cristales de ambas forma en una gota de solución saturada.

La temperatura de transición temperatura de transición es aquella a la que los polimorfos

tienen idéntica energía libre, y por lo tanto la misma solubilidad.

La temperatura de transición temperatura de transición es aquella a la que los polimorfos

tienen idéntica energía libre, y por lo tanto la misma solubilidad.

Calorimetría diferencial de Calorimetría diferencial de barrido (DSC): barrido (DSC): esta permite determinar la temperatura y el punto de fusión de los

polimorfos.

Calorimetría diferencial de Calorimetría diferencial de barrido (DSC): barrido (DSC): esta permite determinar la temperatura y el punto de fusión de los

polimorfos.

““El polimorfismo también afecta a la velocidad de El polimorfismo también afecta a la velocidad de disolución”.disolución”.

II. Hidratos y solvatosII. Hidratos y solvatos

Pseudopolimorfismo Pseudopolimorfismo

Los solvatos se pueden considerar complejos

moleculares, las moléculas de disolvente se incorporan en lugares específicos de la red

cristalina, que como que como consecuencia lo alteranconsecuencia lo alteran.

Si el punto de fusión y/o la entalpia de fusión del soluto difiere de la del

soluto original, la solubilidad se modifica.

“Los solvatos sólidos son menos solubles que el solido original en el

disolvente donde forman el solvato”.

III. Grado de cristalinidad.Grado de cristalinidad.

Procedimientos para convertir cristales a formas amorfas:

1) Deshidratación.

2) Liofilización.

3) Desecación en lechos fluidos.

4) Trituración. (dependiente de la temperatura)

La deshidratacióndeshidratación de la CefalosporinasCefalosporinas produce un

desplazamiento exotérmico del calor de disolución. Posiblemente la deshidratación reduce el grado de

cristalinidad.

En la indometacinaindometacina la transformación de una forma

cristalina a amorfa por trituración, es irreversible a 4 C, pero

reversible a 30 C.

La novobiocina se presenta en formas cristalinas y amorfa; esta ultima se

absorbe fácilmente y es terapéuticamente activa,

mientras que a forma cristalina no proporciona

niveles plasmáticos apropiados cuando se

administra por vía oral.

El grado de cristalinización grado de cristalinización relativo de un compuesto se puede evaluar a partir de su entalpía de disolución entalpía de disolución (ᶋHs), tomando como referencias las entalpias de disolución de la las entalpias de disolución de la forma 100% cristalinaforma 100% cristalina (ᶋHc), y la forma 100% amorfa la forma 100% amorfa (ᶋHa) (ᶋHa) del mismo compuesto:

Pc = 100 (ᶋHs - ᶋHa)

(ᶋHc - ᶋHa )

Interacciones en disolucion

• ver

Tipos de disolventes

• ver

Temas a tratar

• Introducción• Estimación de solubilidad en agua a partir del

coeficiente de reparto. • Estimación de la solubilidad en mesclas

disolventes.• Estimación dela solubilidad de electrolitos

débiles.• Estimación de la solubilidad de electrolitos

fuertes.

• Dada la complejidad del proceso de disolución y los numerosos factores que afectan a la solubilidad, es fácil deducir que la predicción exacta de la solubilidad de un compuesto es muy complicada.

• La ecuación de Hildenbrand proporciona buenos resultado en disoluciones reguladores, es decir, solutos no polares en disolventes no polares.

Estimación de solubilidad en agua a partir del coeficiente de reparto.

• La solubilidad de medicamento en agua es un proceso muy complejo, ya que este liquido, al ser muy polar, puede presentar todos los tipos de interacciones.

• Uno de los métodos mas interesantes a la hora de calcular la solubilidad de principios activos en agua se basa en el coeficiente de reparto.

• El coeficiente de reparto expresa la distribución de un compuesto entre dos fases inmiscibles entre si, una lipidíca y otra acuosa.

• Se utiliza muy frecuentemente el coeficiente de reparto octanol -agua, Kow, donde el octano representa la parte lipidíca y el agua la fase hidrófila.

Kow=Co/Ca

• El coeficiente de reparto es importante no sólo en disoluciones, sino también en relación estructura-actividad, porque simula la distribución de un principio activo entre una fase acuosa y una biofase.

La solubilidad intrínseca So se refiere a la solubilidad de un compuesto

en forma no ionizada.

compuesto Log Kow So (agua, ph: 2) (uM Punto de fusión (8°c) pKa

Diclofenac

Indometacina

Sulindac

Ibuprofeno

Ketoprofeno

Naprofeno

Alcloflenac

4,40

4,27

3,02

3,50

3,12

3,18

2,48

8

<0,1

10

380

700

70

750

155-156

155/162

182-185

75-77

94-94

155-156

92-93

3,80

4,50

4,70

4,55

4,60

4,60

4,90

• Yalkowsky (1992) utilizo una reacción empírica entre la solubilidad molar en agua. Sw, y el coeficiente de reparto octanol/agua,Kow, el punto de fusión, Tf (en grado centígrados), y la entropía de fusión ∆S,

=-∆Sf (Tf-25) _ Log Kow +0,8

2,303 RT

Si la solubilidad es a 25cLog Sw =- 0,000733 ∆Sf (Tf-25) _ Log Kow +0,8. ejemp 2,303*1,9872*(25+273)=0,000733

hay que la temp se mide en grado absoluto y la Tf en grado centigrado se aplica a soluciones no electrolitica

Log Sw

Estimación de la solubilidad en mesclas disolventes.

• El método de Hildebrand ampliado fue propuesto por Martin y cols. Para calcular la solubilidad de principios activos semi polares en mesclas disolventes polares .

• El método consiste en relacionar

[1n (X½/X2)]/A=C0+w c,8n

Simplificado a 1n X2 =C0+w c,8n

Estimación dela solubilidad de electrolitos débiles.

• Muchos principios activos son electrolitos débiles y se ionizan parcialmente en disolución.

• La solubilidad total (SH) del principio activo es igual a la suma de la solubilidad que corresponde a las especies no ionizadas (So) que a su vez depende del pH del medio. Para un acido.

S=So + [A-]

Para valores de pH superiores al punto isoeléctrico.

pH – pKa = log S-So

So

Para medicamentos anfóteros se toma el valor de So correspondiente al punto isoeléctrico, donde la solubilidad pasa por un mínimo.

Estimación de la solubilidad de electrolitos fuertes.

• Los electrolitos fuerte están totalmente ionizados a concentraciones diluidas.

• La solubilidad en agua de electrolitos poco soluble se puede calcular utilizando el producto de solubilidad.

CO3Li2 CO⇔ 3-+2Li+

• La constante Kps se denomina producto de solubilidad.

• A partir de Kps se puede calcular la solubilidad de un electrolito poco soluble.

compuesto Peso molecular

Temperatura (°c)

Carbonato de magnesicoCarbonato de magnesico 3H2OCarbonato de magnesico 5H2OHidroxido de aluminio Hidroxido de magnesioCarbonato de litio Carbonato de calcioSulfato de bario

84,31

138,36

174,36

26,9858,3473,89

100,09233,43

25

7

16

2518252525

Temas a tratar:

Velocidad de disolución.

¿Por qué ocurre la velocidad de disolución?

Ecuación de Noyes y Whitney.

Ecuación de Hixon y Crowell.

Disolución, proceso por el cual una sustancia impura se disuelve.

Velocidad de disolución:

     

La velocidad de disolución es un parámetro que expresa la mayor o menor rapidez con la que un soluto se disuelve en un disolvente en unas determinadas condiciones de agitación y temperatura, entre otros factores.

La velocidad de disolución se controla por una capa fina de solución saturada que se forma instantáneamente alrededor de la partícula solida.

¿Por qué ocurre la velocidad de disolución?

I. Aumento de la disgregación del soluto.

II. Aumento de la temperatura.

III.Proporción entre agua y soluto.

IV. La agitación.

V. La naturaleza de la sustancia. 

Ecuación de Noyes y Whitney Fue formulada en 1897.

Donde: dW dT es la velocidad de disolución.

A es el área superficial del sólido. C es la concentración del sólido en el medio de disolución principal.  Cs es la concentración del sólido en la capa de difusión que rodea al

sólido. D es el coeficiente de difusión. L es el grosor de la capa de difusión.

1904

Nerst y Brunner modifican la ecuación de Noyes-Whitney y aplican la “Ley de difusión de Fick”.

Establecen la relación entre la constante de velocidad de disolución y el coeficiente de difusión.

dM/dt = -kA (Cs - C)

dM/dt = velocidad de disolución. A = área superficial del fármaco expuesto al medio de disolución. Cs = Concentración de saturación (solubilidad). C = Concentración del fármaco en el medio a tiempo t. k = constante de disolución.

De la ecuación de Noyes-Whitney se infiere que la velocidad de disolución puede modificarse principalmente al alterar el área superficial del sólido.

El área superficial puede ajustarse al alterar el tamaño de la partícula (micronización).

La velocidad de disolución también puede alterarse al escoger un polimorfo adecuado del compuesto.

Específicamente, las formas cristalinas se disuelven más rápidamente que las formas amorfas.

Ecuación de Hixon y Crowell

Plantea estudiar la velocidad de disolución en términos de masa inicial y lo que resta disolverse de la misma en un tiempo.

Mo sólido inicial y la que resta por disolverse, Mt.

Hixon y Crowell desarrollan la ley de difusión de raíz cúbica.

Esta en función del área superficial y de la concentración. La agitación es la misma en toda la superficie de la partícula y la forma es esférica a todo lo largo del proceso de disolución.

Factores que afectan a la velocidad de Disolución

Estas pueden agruparse en dos categorías:

• Factores relacionados con las propiedades fisicoquímicas del fármaco.

• Factores dependientes de las condiciones en las que se realiza el estudio.

• Factores tecnológicos y de formulación, así como, las condiciones ambientales de fabricación y almacenamiento de la forma farmacéutica.

Condiciones del ensayo

Condiciones del ensayo

Tamaño de Partícula y Área Superficial

• La Velocidad de disolución esta relacionada directamente con el área superficial que expone el fármaco al medio de disolución.

• Como el área es función inversa del tamaño de las partículas, cuanto menor sea su tamaño, mas rápidamente se disolverá.

• Hay que resaltar que aunque la reducción del tamaño incrementa el área superficial

de las partículas, no asegura que la superficie de contacto con el liquido de

disolución se incremente del mismo modo y posibilite, que el proceso de disolución

sea mas rápido.

• Por otro lado la mayor superficie especifica de las partículas puede tener aspectos negativos

sobre la estabilidad del fármaco, incrementándose el riesgo de sufrir procesos

de degradación tanto durante su almacenamiento, como en su administración.

• En otras ocasiones no interesa incrementar la velocidad de disolución, sino disminuirla. Así, para prolongar la

acción de algunos fármacos se recurre a la utilización de productos de elevado

tamaño de partículas.

Influencia de las características físicas del fármaco:

• La naturaleza del estado solido en que se encuentra el fármaco (Cristalino, amorfos, polimorfismo, estado de hidratación) tiene

gran influencia en la solubilidad y se ha demostrado también que es un factor decisivo en la velocidad de disolución.

• Los Compuestos amorfos son isótropos para cualquier propiedad.

• La estructura cristalina se caracteriza por una disposición espacial ordenada, con distancias y ángulos de enlaces constantes entre los átomos, iones o moléculas de la sustancia.

• Existen 7 tipos diferentes de sistemas cristalinos, y el tipo de red condiciona la velocidad de disolución, que es en función de la superficie y el tamaño de las caras del cristal.

• El sistema regular o cubico, el mas parecido a una esfera es el que presenta una mayor velocidad de disolución.

• Entre las diferentes formas polimórficas de un compuesto, las metaestables son termodinámicamente las mas reactivas y las que poseen mayor velocidad de disolución. Por su parte las formas amorfas también presentan mayor velocidad de disolución que las cristalinas, como ocurre con la solubilidad.

Las imperfecciones cristalinas, como huecos en la red, dislocaciones, fracturas y cualquier otro defecto en la estructura, constituyen puntos débiles en el ordenamiento del cristal.

En ocasiones se crean tenciones en la red que provocan la aparición de imperfecciones cristalinas, debido al tratamiento térmico o mecánico que ha sufrido el fármaco durante algún proceso Farmacotecnico.

Estado solido del soluto y biodisponibilidad

• Para conseguir formas farmacéuticas de disponibilidad modificada, se recurre a la utilización de formas amorfas y cristalinas del fármaco. Por ejem. La insulina. Entre otras.

• La aspirina cristaliza en dos formas polimórficas, dependiendo del disolvente que se utilice: solución de alcohol al 95% o de n-hexano. La velocidad de disolución en agua de la forma obtenida a partir de este ultimo disolvente es mayor.

• Las formas hidratadas y anhidras de un fármaco pueden tener puntos de fusión diferentes, lo que afecta a su velocidad de disolución y biodisponibilidad.

Características del medio disolvente

• Muchos fármacos se ionizan en agua, comportándose como acidos o bases débiles. Para un compuesto acido, la ecuación de Noyes-Whitney se puede expresar en función de la concentración de especies de H+ disociadas y su pKa.

• La tención superficial también afecta a la velocidad de disolución.

• La viscosidad es otro de los factores que influye porque altera el coeficiente de difusión. Según ley de Stokes-Einstein, el coeficiente de difusión de una sustancia es inversamente proporcional a la viscosidad.

Agitación

• En condiciones estáticas o de agitación suave, la capa de difusión que se encuentra adosada a la superficie de las partículas es barrida por el liquido que fluye en régimen laminar (No turbulento), provocando una lenta difusión del soluto disuelto. La agitación disminuye el espesor de esta capa y aumenta, por consiguiente, la velocidad de disolución.

• Se ha establecido una relación empírica entre la velocidad de disolución, K y la velocidad de agitación, N, donde a y b son constantes:

b

• K = a (N)

• La forma, las dimensiones del recipiente y el tipo de sistema de agitación son factores dependientes del equipo que influyen sobre la velocidad de disolución.

La hidrosolubilización de medicamentos Uso de codisolventes Formación de complejos

Es una medida de la capacidad de una determinada sustancia para disolver en un líquido.

La solubilidad de un medicamento a concentraciones suficientemente elevadas, es frecuentemente el primer factor para alcanzar los efectos terapéuticos deseados.

El agua sigue siendo el disolvente por excelencia o elección, pero aparte de ser por disolvente, se utiliza más porque hay reacciones bioquímicas en medios acuosos.

Para lograr la liberación y la resorción de los medicamentos es necesario conseguir una solubilidad de las sustancias medicamentosas.

Para mejorar la hidrosolubilidad

Formación de sales hidrosolubles

Se utiliza este método por años, en los casos de sustancias de sustancias medicamentosas Básicas.

•Clorhidrato de pilocarpina •Clorhidrato de morfina

Y en sustancias Acidas.•Benzoato de sodio o sódico.

Introducción de grupos polares en la molécula

Aunque el mejoramiento de la solución, son solo de forma restringida, porque estos pueden lograr alteraciones estructurales, puesto que puede: •Disminuir •Abolir• alterar Las propiedades farmacológicas del medicamento. Por lo que influye negativamente en la estabilidad, y puede ponerse en duda la utilización del medicamento.

Formación de complejos

Un complejo es la asociación reversible

de moléculas de sustancias (fármaco),

con moléculas de ligando(sustancia

complejante), que da lugar a una nueva

especie.

Para poder formar complejos este se asocia a una modificación de propiedades de la sustancia medicamentosa como:

• Su estabilidad • Su resorbibilidad • Su tolerancia

Se requiere por esto la realización de combinación cuidadosa.

Los medicamentos insolubles se unen con coadyuvantes macromoleculares hidrófilos, para que actúen como vehículo

como son :

• Polietilenoxido • Polivinilpirrolidona • Sodio-carboximetilcelulosa • Otros

Con esto resuelto, una mejor velocidad de disolución del medicamento y por ende una mejor biodisponibilidad.

Adición de combinaciones hidrotrópicas

Con fines farmacéuticos, se utilizan preferentemente sustancias que contienen hidróxido-carboxilos, como alcoholes univalentes y polivalentes:

•Etanol•Propilenglicol•Glicerina•Sorbitol

éteres

• Gliceroletiléter• Dietilenglicol

ésteres :• Glicolmonoacetato• Glicoldipropionato

Se estima que de este efecto hidrotrópico es probablemente responsable la potencia de

combinación de los puentes de hidrogeno, la formación de complejos y la disminución de la tensión superficial.

Temas a TratarDISPERSIONES DISPERSIONES SÓLIDAS .SÓLIDAS .

EUTÉCTICOS.EUTÉCTICOS.

DISPERSIONES DISPERSIONES VÍTREAS .VÍTREAS .

DISPERSIONES DISPERSIONES AMORFAS .AMORFAS .

Dispersiones solidas!

Son sistemas constituidos por uno o varios principios activos Son sistemas constituidos por uno o varios principios activos dispersados, en estado sólido, en un vehículo inerte (en dispersados, en estado sólido, en un vehículo inerte (en forma molecular o en pequeñísimas partículas), por forma molecular o en pequeñísimas partículas), por aplicación de las técnicas de fusión, solvatación o una aplicación de las técnicas de fusión, solvatación o una técnica mixta de ambas. técnica mixta de ambas.

Son preparados distintos a una mezcla simple del principio Son preparados distintos a una mezcla simple del principio activo (p.a.) y un vehículo. activo (p.a.) y un vehículo.

En su obtención se debe conseguir la interposición del p.a. en En su obtención se debe conseguir la interposición del p.a. en el vehículo, fundiendo o disolviendo conjuntamente estos el vehículo, fundiendo o disolviendo conjuntamente estos componentes, haciéndose miscibles y tras enfriar o componentes, haciéndose miscibles y tras enfriar o evaporar rápidamente la mezcla, el p.a. queda interpuesto evaporar rápidamente la mezcla, el p.a. queda interpuesto en el seno de la matrizen el seno de la matriz

TÉCN

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DISP

ERSI

ONES

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IDAS

SÓL

IDAS

→→ DISPERSIÓN SÓLIDA (DS).

Cuando posteriormente la DS contacta con el agua, el Cuando posteriormente la DS contacta con el agua, el p.a. se liberará de su soporte en un estado de p.a. se liberará de su soporte en un estado de

fina división disolución más rápida que en su estado ⇒fina división disolución más rápida que en su estado ⇒habitual. habitual.

FUSIÓN INCONVENIENTE: Al aplicar calor descomposición o →evaporación de algún componente.

DISOLUCIÓN-DESECACIÓN (SOLVATACIÓN) ADVERTENCIA: Los componentes deben ser solubles en el mismo solvente (etanol, metanol, acetona, cloroformo, ...)

MÉTODO MIXTO SE USA ESTE MÉTODO CUANDO: • SM y portador no son solubles en el mismo solvente • SM es termolábil

DISPERSIONES SÓLIDAS VEHÍCULOS O PORTADORES (MATRICES)

CLASIFICACIÓN

Dependiendo del estado fisicoquímico del Dependiendo del estado fisicoquímico del sistema se distinguen: sistema se distinguen:

• EUTÉCTICOS EUTÉCTICOS • • SOLUCIONES SÓLIDAS SOLUCIONES SÓLIDAS • • DISPERSIONES VÍTREAS DISPERSIONES VÍTREAS • • DISPERSIONES AMORFAS DISPERSIONES AMORFAS • DISPERSIONES SÓLIDAS EN LA SUPERFICIE APLICACIONES * MEJORAN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN Y SOLUBILIDAD DEL MEJORAN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN Y SOLUBILIDAD DEL

P.AP.A

APLICACIONES

Eutéctico   es una mezcla de dos componentes con punto de es una mezcla de dos componentes con punto de

fusión (solidificación) o punto de vaporización (licuefacción) fusión (solidificación) o punto de vaporización (licuefacción) mínimo, inferior al correspondiente a cada uno de los mínimo, inferior al correspondiente a cada uno de los compuestos en estado puro. Esto ocurre en mezclas que compuestos en estado puro. Esto ocurre en mezclas que poseen alta estabilidad en estado líquido, cuyos poseen alta estabilidad en estado líquido, cuyos componentes son insolubles en estado sólido.componentes son insolubles en estado sólido.

DISPERSIONES VÍTREASDISPERSIONES VÍTREAS

DISPERSIONES AMORFASDISPERSIONES AMORFAS

Bibliografía:

Tratado de Tecnología, autor R. Voight. Tecnología Farmacéutica, autor José Luis Vila Jato. http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/disolucion

_1_4661.pdf http://www.educared.org/global/anavegar4/comunes/

premiados/D/627/velocidad/concepto.htm