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TEMA 2

HEMATOPOYESIS

1. DEFINICIÓN 2. DESARROLLO DE LA HEMATOPOYESIS: 2.1 H. PRENATAL 2.2 H. POSTNATAL 3. TEJIDO HEMATOPOYÉTICO 3.1 MÉDULA ÓSEA 3.2 TIMO 3.4 BAZO

3.5 GANGLIOS LINFÁTICOS 3.5 TEJIDO LINFOIDE DISPERSO ASOCIADO A

MUCOSAS(MALT) 3.6 SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO 3.7 HÍGADO

4. BIOLOGÍA DEL SISTEMA HEMATOPOYÉTICO 4.1 CONCEPTO DE LÍNEAS CELULARES

4.2 COMPARTIMENTOS Ó GRUPOS DE POBLACIÓN CELULAR HEMATOPOYÉTICA DE M.O.

1.-DEFINICIÓN Es el conjunto de procesos que conducen a la formación y desarrollo de las células sanguíneas y que en el individuo adulto normal tiene lugar principalmente en la médula ósea (MO). Existen otros órganos relacionados con la producción y destrucción de células sanguíneas y los consideramos globalmente junto a la M.O. como tejido hematopoyético.

Las células maduras formadas en estos órganos pasan a la circulación, sangre periférica (SP), y éstas se mantienen en unos límites de normalidad, gracias a un equilibrio entre producción y destrucción. La hematopoyesis implica simultáneamente a dos fenómenos: - multiplicación celular: supone aumentar el número de células mediante mitosis - diferenciación celular: que implica un aumento en el grado de madurez de las células

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2.-DESARROLLO DE LA HEMATOPOYESIS

Se diferencian dos etapas: - Etapa Prenatal, con tres fases: . Mesoblástica . Hepato-esplénica . Medular - Etapa Postnatal * Esquema gráfico del desarrollo de la hematopoyesis: - ETAPA PRENATAL En la etapa prenatal se distinguen 3 fases según el momento evolutivo de la gestación: - Fase Mesoblástica La hematopoyesis comienza en las primeras semanas de vida embrionaria, desde la 4ª a 6ª semana hasta la 10ª de gestación, tiene lugar en el saco vitelino, una zona del embrión en la que se empiezan a formar eritrocitos (G.R). La célula hematopoyética existente es el eritroblasto (célula eritroide inmadura). - Fase Hepato-esplénica Se denomina así porque tiene lugar en el hígado y en el bazo. El hígado es el segundo órgano hematopoyético del embrión; su actividad comienza en la 5ª o 6ª semana de gestación, alcanza un máximo hacia el quinto mes para decrecer y prácticamente anularse en el momento del nacimiento. Las células hematopoyéticas principales de este órgano son eritroblastos, que superan en número a los hepatocitos (células del tejido hepático). La formación de leucocitos y plaquetas también comienza en el hígado y en el bazo. La actividad hematopoyética del Bazo se inicia después del hígado (semana 12ª) y es menos intensa y más corta, de modo que en el séptimo mes de gestación prácticamente ha desaparecido.

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- Fase Medular En el esqueleto, a nivel de la médula ósea, la hematopoyesis comienza en el cuarto o quinto mes de gestación y es máxima en el momento del nacimiento en que prácticamente toda la médula ósea es hematopoyética. La producción de leucocitos y plaquetas ya es significativa. - ETAPA POSNATAL

Después del nacimiento la hematopoyesis se produce casi exclusivamente en la M.O. Sólo en determinadas patologías pueden aparecer focos de hematopoyesis extramedular (ej. en el hígado)

Tenemos que considerar que la formación de linfocitos es un proceso especial, los seguimos formando en la etapa postnatal y eso ocurre en los órganos linfoides pues son las únicas células sanguíneas que pueden sufrir dos procesos de diferenciación ó maduración:

. el primero en la M.O. y el Timo , independiente de los antígenos. Se considera a éstos órganos como órg. linfoides primarios ó centrales.

. el segundo, dependiente de los antígenos, en los órganos linfoides que hemos considerado como hematopoyéticos, ganglios linfáticos, bazo y tejido linfoide disperso asociado a mucosas (respiratoria, digestiva, etc….). Aquí se forman linfocitos tras el contacto con los antígenos extraños.

Se considera a éstos órganos como órg. linfoides secundarios ó periféricos.

Pero incluso en el caso de los linfocitos, para la primera

diferenciación se parte de una célula precursora medular, así por tanto es la M.O. el órgano hemopoyético principal.

Tal como insistiremos más adelante en el estudio de la M.O., en la

infancia, la M.O. de todo el esqueleto es hematopoyética.En los primeros años de vida tiene lugar un proceso de involución que consiste en una degeneración que da lugar a una disminución del porcentaje de tejido hematopoyético y un aumento de tejido adiposo ó graso. La transformación de médula roja ó hematopoyética en amarilla ó grasa se considera un fenómeno involutivo, si bien no es irreversible ya que se puede revertir el proceso en situaciones de demanda hematopoyética. La hematopoyesis en la MO persistirá durante toda la vida. La MO pesa en el adulto aproximadamente 1.5 Kg, de los cuales 0.5 Kg corresponden a la médula hematopoyética o roja. La localización ó distribución de la M.O. hematopoyética en el esqueleto axial se expone con la descripción de ésta y hay un esquema al final del tema.

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3.-TEJIDO HEMATOPOYÉTICO El sistema hematopoyético engloba a los tejidos y órganos que intervienen en la producción, maduración y destrucción de las células sanguíneas. Este sistema comprende, según hemos expuesto en el esquema inicial, los siguientes órganos:

3.1 MÉDULA ÓSEA 3.2 TIMO 3.3 BAZO

3.4 GANGLIOS LINFÁTICOS 3.5 TEJIDO LINFOIDE DISPERSO ASOCIADO A MUCOSAS 3.6 SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO 3.7 HÍGADO

Esquema de situación de órganos hematopoyéticos- linfoides:

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3.1- MEDULA ÓSEA(MO) La MO es el órgano mayor del cuerpo humano, supone entre el 4 y el 5 por 100 del peso total del adulto y es también el lugar más importante en la formación de las células sanguíneas. Es el órgano hematopoyético por excelencia.

Tipos en que se divide la M.O. Podemos distinguir, según hemos mencionado, dos tipos:

- MO roja, es la médula hematopoyética donde tiene lugar la hematopoyesis activa, - MO amarilla ó grasa, formada por células adiposas. Distribución ó localización de la M.O.: Ya conocemos el proceso de involución por el que en los primeros

años de vida, casi toda la médula es roja y después se va sustituyendo paulatinamente por médula grasa.

La consecuencia de éste proceso es que en el adulto queda médula ósea amarilla en la diáfisis (cuerpo ó parte central) de los huesos largos y en las zonas más distales (alejadas) del esqueleto.

La médula ósea roja queda localizada en lo que denominamos esqueleto axial es decir los huesos localizados proximales (cercanos) al eje corporal y que serían los siguientes: los huesos del cráneo, las clavículas, el esternón, las costillas, las vértebras, la pelvis y las epífisis (extremos) proximales de los huesos largos húmero y fémur.

� Ver en el esquema de la distribución de la MO roja y amarilla al final del tema

Estructura de la M.O.:

Es un órgano especial ya que no tiene una consistencia sólida sino que está formada por un tejido blando, pero en el que se pueden distinguir dos tipos de componentes: 1- Una trama de tejido reticular y adiposo: la médula posee fibras de una sustancia llamada reticulina y una serie de células que en conjunto con las fibras, forman una red que constituye una trama o armazón estructural.

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Esta trama comprende: - Las fibras de reticulina - Las células de diferentes tipos como:

� Fibroblastos: son células reticulares, es decir, con prolongaciones citoplasmáticas fibrosas.

� adipocitos, son células grasas. � células endoteliales de los sinusoides, forman la

pared de los capilares de la MO llamados sinusoides ó senos medulares; éstos son capilares de tipo discontinuo importantes en éste órgano y en otros como el bazo, según veremos, ya que están en relación con el paso y circulación de células sanguíneas.

� macrófagos. 2- Tejido hematopoyético:

Se dispone sobre la trama reticular y entre los sinusoides. Está formado por todas las células madre y células precursoras que darán lugar a las células sanguíneas maduras. Los elementos maduros a través de los capilares sinusoides pasaran a la circulación.

Los diferentes tipos celulares tienden a adoptar una distribución bastante constante ( ésta no se aprecia en las preparaciones):

Los eritroblastos formarán eritrocitos, se disponen en islotes que

se colocan cerca del sinusoide y de macrógafos, que les proporcionen hierro y otras sustancias. Los elementos de la granulopoyesis formarán granulocitos y monocitos; tienden a ocupar la parte más central de los espacios entre sinusoides y por su gran movilidad, al madurar se dirigen fácilmente al sinusoide.

Las células linfoides no tienen una localización precisa, es irregular. Los megacariocitos se localizan en la proximidad de los sinusoides para ir liberando plaquetas (son fragmentos del citoplasma de los megacariocitos)

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* Esquema de la distribución topográfica de los tipos celulares en M.O.

Exploración MO

La celularidad normal de la MO puede verse alterada por ciertos estados patológicos, por lo que es importante conocer las proporciones celulares de las diferentes series, así como la morfología celular en un individuo sano. La médula roja normal es capaz de responder a diferentes estímulos. Por un lado, puede hacerse hipercelular o, por el contrario, hipocelular. Para identificar las células medulares, ver las proporciones y diagnosticar patologías está indicado realizar el estudio ó exploración de la MO, que puede hacerse mediante dos procedimientos:

- Punción-aspiración medular y Mielograma: El Mielograma consiste en realizar un examen citológico de las células de la MO.

Para obtener la muestra medular se realiza una punción a nivel del esternón o en la cresta ilíaca posterior (hueso cadera por detrás) aspirando el contenido medular. Se puede hacer con anestesia local, aunque

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puede resultar algo molesto cuando se alcanza el periostio (membrana que recubre los huesos). La razón de elegir esas localizaciones es doble:

- por un lado, porque existe médula roja hematopoyética ya que se encuentran en el esqueleto axial y en proporción suficiente para tomar la muestra.

- por ser zonas superficiales de fácil acceso a la punción sin dañar otras estructuras.

En los niños se podría realizar en la epífisis proximal de la tibia. Con la médula aspirada se prepara una extensión o frotis, que se tiñe igual que para la sangre, y se procede a la lectura del mielograma en dos fases: 1º.- Se aprecia globalmente la riqueza celular, porque esto permite interpretar mejor los porcentajes. 2º.- Estudio del porcentaje de células de cada línea celular. En condiciones normales hay:

de la línea eritroblástica un 20-30%, de la línea granulocitaria un 50-70%, de la línea linfoide menos del 10%, un pequeño porcentaje de células indiferenciadas 1-2% y otras células la línea plaquetaria se informa como que está presente (se debe a

que los megacariocitos no pueden realmente ser contados, ya que son células muy grandes, escasas e irregularmente repartidas). - Biopsia medular: consiste en extraer un pequeño fragmento o cilindro óseo y, posteriormente, realizar un corte histológico que se tiñe y se observa al microscopio. Se suele practicar en cresta ilíaca con anestesia. Se realiza menos que la punción pero puede ser importante o indispensable para algunas enfermedades. Las ventajas, aprecia mejor la riqueza celular y la estructura. Permite descubrir ciertas lesiones, por ejemplo, si existe una lesión medular nodular. Los inconvenientes, el tiempo e lectura es mayor y la calidad del estudio de las células es menor. Función de la MO Se podría resumir en dos aspectos: - Es el órgano hematopoyético fundamental en la etapa postnatal. La aplasia medular (Fallo en la producción de células sanguíneas) ó el daño medular llevan a una situación patológica en casos intensos

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incompatible con la vida. - En relación con los linfocitos, la MO funciona como un órgano linfoide primario ó central en el que se produce la maduración de los linfocitos B, Linfopoyesis B, de forma independiente de los antígenos. Los linfocitos B maduros ó inmunocompetentes pasarán a la circulación y a distribuirse en los ganglios linfáticos, bazo y tejido linfoide asociado a mucosas, que consideramos como órganos linfoides secundarios ó periféricos ya que en ellos los linfocitos pueden tener otro proceso de maduración pero dependiente del contacto con los antígenos(1ª y 2ª Maduración comentadas anteriormente).

Estos linfocitos deben su denominación a que la MO actúa como un equivalente de la Bolsa (Bursa en latín) de Fabricio de las aves en la que se identificó dicho proceso de maduración; el organismo humano carece de ésta bolsa y la MO actúa de forma equivalente pero queda el término de Linfocitos B ó Bolsa-dependientes ó Bursa-dependientes.

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3.2- TIMO Es un órgano linfopoyético (formador de linfocitos) situado en la zona superior del mediastino (espacio central del tórax), detrás del esternón (Ver en esquema pag.5). Ya se ha desarrollado en el momento del nacimiento y continúa creciendo hasta la pubertad. Posteriormente sufre, igual que la MO, un proceso de involución y comienza a atrofiarse y a tener tejido adiposo hasta que, en la vejez, apenas es reconocible quedando tejido residual. Estructura: Estudiar la distribución estructural es interesante porque se relaciona directamente con la función del órgano.

El timo es un órgano que macroscópicamente tiene dos lóbulos. Está rodeado de una cápsula de tejido conjuntivo. Desde la cápsula se emiten trabéculas conjuntivas (tabiques) hacia el interior del órgano, que van a delimitar unos espacios llamados lobulillos tímicos que representan, de forma clara, la estructura global. Un lobulillo presenta dos zonas bien diferenciadas: - Corteza o cortical (la más periférica): está formada por numerosos linfocitos y, en menor proporción, células epiteliales de timo ó timocitos que producen una hormona tímica, la Timosina. - Médula o medular: está llena de abundantes células epiteliales y, en menor medida, linfocitos pero más maduros que los de la corteza. Hay también numerosos vasos sanguíneos y otra estructura, que se denomina corpúsculo de Hassall, cuya función no es bien conocida. Se piensa que representan acúmulos de células epiteliales degenerados y su importancia deriva de ser una característica histológica del timo. Función del timo

Consiste en la formación de linfocitos T maduros inmunocompetentes que se denomina Linfopoyesis T. Por tanto sirve como un compartimento para la maduración de éstos linfocitos que se llaman así porque se han formado en el timo ó Timo-dependientes. Una vez maduros, el timo, se ocupa de suministrar esos linfocitos T inmunocompetentes a los ganglios linfáticos, el bazo y otros tejidos linfoides periféricos ó secundarios y por tanto se está comportando como

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un órgano linfoide primario o central al igual que la MO. La ausencia funcional temprana del Timo, por ejemplo en la infancia, tendría como consecuencia una falta de maduración de linfocitos T y por tanto una Inmunodeficiencia celular por falta de éste tipo de linfocitos. Es lo que ocurre en el Síndrome de DiGeorge que consiste en una Aplasia tímica congénita (Aplasia= Falta de desarrollo). ¿Cómo se produce la linfopoyesis? Depende de una hormona llamada Timosina, producida por las células epiteliales del timo. La hormona actúa sobre los linfocitos al tiempo que estos pasan desde la corteza a la médula y en este proceso de migración tiene lugar su maduración (representada la migración por la flecha). Una vez maduros, se introducen en los vasos de la medular y se dirigen, a través de la sangre, a distribuirse en los órganos linfoides periféricos.

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3.3- BAZO

Es un órgano muy vascularizado que se localiza bajo el diafragma, a la izquierda del estómago en hipocondrio izquierdo. Está recubierto por una cápsula de tejido conjuntivo que emite trabéculas al interior. Es rico en linfocitos y fagocitos mononucleares, con numerosos macrófagos distribuidos por todo el tejido del órgano. Estas células contribuyen a la formación de tres zonas estructurales y funcionales: pulpa blanca, pulpa roja y zona marginal.

� La PULPA BLANCA: es la parte inmunológica del Bazo formada por tejido linfoide en la que se distribuyen los linfocitos T y B dando lugar a dos áreas bien establecidas : - Zona linfoide periarterial (área T), constituida por

linfocitos T que se disponen agrupados alrededor de pequeñas arteriolas que proceden de la ramificación sucesiva de la arteria esplénica. Los linfocitos recubren la arteriola formando una vaina ó manguito también llamada Vaina Linfoide Periarteriolar.

- Folículos Linfoides (área B), son formaciones o agrupamientos de linfocitos B de morfología redondeada que se sitúan alrededor de la vaina o dentro de ella.

Existen dos tipos de folículos: a) Folículo 1º: Cuando no hay estimulante antigénico.

b) Folículo 2º o centro germinal: cuando se ha producido un estímulo antigénico apareciendo en el centro una zona más clara de linfocitos B en activación.

Los folículos están atravesados e irrigados por unas arterias muy pequeñas, llamadas arterias penicílicas, ramas de las arteriolas, que terminan en los sinusoides que componen la pulpa roja.

� LA PULPA ROJA consta de dos estructuras importantes: los

sinusoides esplénicos y los cordones de Billroth. La Pulpa Roja es una zona especializada en el filtrado de sangre y células.

- Los Sinusoides son capilares de tipo discontinuo en cuya pared se encuentran abundantes macrófagos. Estos vasos sanguíneos forman una especie de lagunas vasculares que, en conjunto, dan su aspecto característico a la Pulpa Roja. A partir de los sinusoides se forman pequeñas venas que se irán reuniendo hasta formar venas trabeculares que drenarán a la vena esplénica. - Los Cordones de Billroth están constituidos por el tejido

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que se encuentra entre los sinusoides. Están formados por células reticulares, células linfoides, macrófagos libres y células sanguíneas (G.R, G.B,..)

� LA ZONA MARGINAL es la zona de contacto entre Pulpa Blanca y Pulpa Roja, interviene en el proceso de filtración.

Funciones del Bazo El bazo es un órgano linfoide 2º o periférico con una función especializada en la filtración de sangre.

• Función de Filtración de sangre y Hemólisis fisiológica: Esta función se explica por la especial Circulación en el bazo. El bazo recibe un importante volumen de sangre a través de la

arteria esplénica, está muy vascularizado. El paso de sangre a través del bazo puede ser un paso rápido que sigue una vía sin obstrucción alguna desde las arteriolas y arterias penicílicas directamente a los capilares sinusoides, ó un paso lento que se debe a que la sangre pasa por la trama reticular y espacios de los cordones de Billroth que hacen de filtros y permiten el paso de eritrocitos normales, pero producen una eliminación selectiva de los eritrocitos viejos o defectuosos o cualquier tipo de célula con alteraciones morfológicas o funcionales.

Finalmente la sangre a través de los intersticios alcanzará los sinusoides. Desde los sinusoides la sangre va a vénulas y venas que drenarán a la vena esplénica.

Así, con el sistema de filtrado, el bazo interviene eficazmente en la destrucción de hematíes que han agotado su vida media y que se conoce como proceso de Hemólisis fisiológica.

• Función de Defensa: El bazo posee una función de defensa inmunológica actuando como

órgano linfoide 2º con los linfocitos (Respuesta inmune) y también una función de defensa inespecífica o fagocitaria con los Macrófagos (SMF).

Esta función de defensa se realiza frente a antígenos transportados por la sangre que es filtrada en él y es debida a su riqueza en linfocitos y células fagocíticas como los Macrófagos.

Esta función es esencial en el niño pero no en el adulto, donde su extirpación (esplenectomía) es una práctica realizada en algunas patologías como ciertas anemias hemolíticas.

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• Función hematopoyética.

Esta función es prenatal pero posteriormente el bazo actúa como reserva de plaquetas y, en general, actúa como reservorio de sangre. En la esplenomegalia (agrandamiento del bazo) se pueden acumular una gran cantidad de las plaquetas circulantes y también de otras células como hematíes

Esquema de la Estructura y Vascularización del BAZO

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3.4- GANGLIOS LINFÁTICOS Los Vasos y los Ganglios Linfáticos constituyen el Sistema Linfático. Los ganglios linfáticos son estructuras nodulares, se les denomina también nódulos linfáticos, que se disponen en grupos a lo largo del trayecto de los vasos linfáticos actuando a modo de filtro como órganos especializados en filtrar linfa. -Estructura: El ganglio es un órgano capsulado, es decir, que posee una cápsula de tejido conjuntivo rodeándolo.

En su zona más externa se encuentran una serie de vasos por los que penetra la linfa a un espacio bajo la cápsula que se denomina seno subcapsular; a éstos vasos de entrada de linfa se les denomina vasos linfáticos aferentes.

En su zona más interna, justo en la parte opuesta llamada “hilio”, se encuentra otro vaso linfático por el que sale la linfa del ganglio, que se denomina vaso linfático eferente. Junto a él hay una pequeña arteria y una pequeña vena que se llaman arteria y vena hiliar.

La estructura interior del ganglio presenta varias zonas: (Ver esquemas) - Corteza o cortical: es la zona más periférica y en ella se encuentran acúmulos redondeados de linfocitos B en forma de folículos linfoides, tanto primarios como secundarios. Los folículos de la corteza constituyen el área B del ganglio. - Paracortical: está formada por linfocitos T que se disponen rodeando a los folículos y por tanto se entiende la paracortical como el área difusa entre los folículos más la zona limítrofe entre la corteza y la médula. La paracortical constituye el área T del ganglio. - Medular: está formada por distintos tipos celulares, esencialmente macrófagos, y células plasmáticas (se forman los anticuerpos). Esta zona converge hacia el hilio. - Circulación y Funcionamiento del ganglio:

Circulación: La linfa entra en el ganglio por los vasos linfáticos aferentes, se

filtra por todo el ganglio y sale por el vaso eferente. También puede llegar sangre al ganglio por la pequeña arteria

situada junto al vaso eferente a nivel del hilio. Esa arteriola se ramifica

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dentro del ganglio y forma una vena que sale del ganglio por el mismo lugar.

Esquema de la anatomía ó estructura funcional del Ganglio linfático

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Funcionamiento: • Función de filtrado de linfa y de Defensa El ganglio funciona como un órgano especializado en filtrar linfa, de la

misma manera que el Bazo filtra sangre. Realiza desde ésta posición, en el trayecto linfático, una importante función de defensa inmunológica con la respuesta inmune ya que es un órgano linfoide 2º ó periférico lleno de linfocitos.

Los ganglios filtran la linfa que traen los vasos linfáticos que drenan el tejido próximo a su localización. Así realizan una vigilancia local ó regional de la llegada de antígenos, (por ej. cuando hay infección tipo faringitis se inflaman los ganglios regionales como los cervicales)

Los antígenos, desde un tejido, llegan al ganglio por los linfáticos aferentes y también, aunque en menor medida, pueden llegar por la arteriola hiliar. En el tejido ganglionar hay macrófagos que captan a los antígenos, los procesan y los presentan a los linfocitos de las áreas B y T;

El linfático eferente, junto al sistema circulatorio, distribuyen los productos de la respuesta inmune que se haya producido y que serán linfocitos activados y anticuerpos.

Conviene recordar que la linfa desemboca en el sistema circulatorio

principalmente a través del Conducto Torácico que drena en la vena subclavia izquierda. También por la Gran Vena Linfática que recoge la linfa del cuadrante superior derecho del organismo. - Exploración del ganglio: La Exploración del ganglio se hace mediante dos procedimientos:

- la Punción ganglionar - la Biopsia ganglionar.

- Punción ganglionar: constituye un procedimiento útil y sencillo, aunque a veces molesto para el paciente, para el diagnóstico de adenomegalias o adenopatías que es como se denomina el aumento de tamaño de un ganglio linfático. - Biopsia: se hace mediante una extirpación quirúrgica del ganglio y posterior preparación histológica de un corte del tejido ganglionar. La biopsia es fundamental para el diagnóstico de los linfomas.

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3.5-Tejido linfoide disperso ó no encapsulado asociado a mucosas ó MALT Existe un tejido linfoide subepitelial no encapsulado(a diferencia del bazo y los ganglios) asociado a las mucosas de diferentes zonas del organismo, principalmente a los tractos respiratorio, digestivo y urogenital que los protege inmunologicamente. Consiste en acúmulos de linfocitos, células plasmáticas y fagocitos dispersos en dichas mucosas junto con tejido organizado en folículos linfoides. Hay varias formaciones de este tipo de tejido con folículos que están bien organizadas y son muy características: - en el tracto respiratorio superior: . amígdalas linguales . amígdalas palatinas . amígdalas faríngeas ó adenoides. Se dice que en conjunto forman el anillo linfático de Waldeyer. - en el tracto digestivo: . las Placas de Peyer, en la mucosa de la zona distal del íleon. . el Apéndice vermiforme ó cecal, en el ciego. Este tejido funciona formando linfocitos activos y respuesta inmune. * Repasar éste tejido en el esquema de órganos hematopoyéticos-linfoides. 3.6-Sistema mononuclear fagocítico (SMF) Es el conjunto de monocitos y macrófagos, distribuidos en los diferentes espacios intravasculares (sangre) y extravasculares (tejidos) cuyas principales funciones son fagocíticas e inmunológicas. La forma más inmadura de este sistema es el monoblasto inmaduro; le sigue el promonocito, reconocible en la MO, y que se transforma en monocito en sangre periférica, donde permanece de 2 a 5 días. Finalmente, los monocitos pasan a los tejidos, donde se transforman en histiocitos (células de los tejidos) ó macrófagos mediante una serie de cambios morfológicos y funcionales. Durante la transformación de monocito a macrófago, la célula aumenta de tamaño e incrementa el nº de mitocondrias. El macrófago tiene una vida de duración variable: puede ser destruido en su función o permanecer allí varios meses, incluso años.

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El sistema mononuclear fagocítico consta de: - Monocitos sanguíneos - Macrófagos fijos de MO, hígado, bazo, ganglios. - Macrófagos libres de numerosos órganos:

MO, hígado (células de Kupffer), bazo, pulmones (macrófagos alveolares), peritoneo (m. peritoneales), sistema nervioso(células de la microglía), tejido óseo (osteoclastos),tejido conjuntivo(histiocitos).

Es característico que los macrófagos tengan a veces esa denominación específica dependiendo del órgano en el que estén.

• Esquema del SMF

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Las funciones esenciales del SMF son: - Función fagocítica: equivale a realizar una defensa inespecíca e intervenir en la metabolización mediante fagocitosis de diversos elementos y sustancias como: proteínas desnaturalizadas , células defectuosas ó envejecidas, etc. También actúan como lugares de almacenamiento ó reserva de sustancias, como en el caso del hierro, vitaminas etc. -Función inmunológica: equivale a realizar una defensa específica interviniendo en la respuesta inmune de diversas maneras de las que destacamos:

. Procesamiento del antígeno y su presentación al linfocito en las fases iniciales de la RI.

. También colabora con los anticuerpos en la fase de destrucción del antígeno siendo uno de los mecanismos que permiten su eliminación.

. Producen ínterleucinas (IL), moléculas importantes en la comunicación intercelular de la RI, siendo fundamentales en funciones diversas como la activación de los linfocitos.

La producción de IL es casi una función secretora de ésta célula, éstas moléculas mediadoras y reguladoras intervienen en otros procesos además de la RI, como es el caso de la hematopoyesis. 3.7- HÍGADO Es un órgano que se localiza bajo el diafragma, en la parte superior derecha del abdomen (hipocondrio derecho). Recibe sangre de la arteria hepática y de la vena porta, que drenan en los sinusoides hepáticos.

- Su función hematopoyética tiene lugar en la etapa prenatal y tras el nacimiento desaparece. Sólo en ciertos casos de aumento de demanda podrían aparecer focos de hematopoyesis en él.

- La función del hígado por tanto en relación con las células sanguíneas queda centrada en los macrófagos que posee y que actúan como parte del SMF:

El interior de los sinusoides está recubierto por células epiteliales y células de Kupffer, macrófagos hepáticos (función fagocítica)) de gran capacidad macrofágica, que fagocitan productos de degradación de la fibrina, eritrocitos deformes, plaquetas, restos de proteínas, etc. No obstante el hígado es un órgano menos selectivo y eficaz que el bazo en la retirada de la circulación de eritrocitos lesionados y defectuosos.

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4.-BIOLOGÍA DEL SISTEMA HEMATOPOYÉTICO 4.1 CONCEPTO DE LÍNEAS CELULARES Una Línea Celular es el conjunto de células de la médula ósea que van

a formar un tipo de célula sanguínea madura. También se pueden denominar Series celulares. En el tejido hematopoyético se pueden establecer dos grandes líneas de diferenciación celular: - Línea linfoide: células que van a diferenciarse para formar linfocitos T y linfocitos B.

- Línea mieloide: células que van a diferenciarse para formar el resto de células sanguíneas, es decir que aquí se incluyen: células eritroides, monocitos, granulocitos, megacariocitos (todas las demás células no linfoides). Esta es una gran línea que a su vez se compone de otras líneas ó series celulares más concretas: línea eritroide, línea megacariocítica…etc.

• Esquema de las dos líneas ó series de la hematopoyesis.

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Estas dos líneas tienen su correspondencia con la patología. En las leucemias se observa claramente como se dividen en Leucemias Linfoides y Mieloides dando lugar a enfermedades ó procesos patológicos de distintas características.

4.2 GRUPOS DE POBLACIÓN CELULAR HEMATOPOYÉTICA

El tejido hematopoyético presenta “compartimentos” celulares jerarquizados. Cada compartimiento es un grupo de células con características similares que va repoblando el siguiente, completando así los procesos de proliferación y diferenciación celular que dan lugar a las células maduras de la sangre. La población celular se clasifica en tres grupos ó compartimentos: 1- Células madre ó Stem cells Pluripotenciales. - Totipotenciales. - Pluri ó Multipotenciales.

2- Células madre o Stem cells Comprometidas. Pueden ser - uni ó monopotenciales - bipotencial

3- Células precursoras de morfología reconocible.

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1.- Células madres pluripotenciales La célula madre o <<stem-cell>>, también llamadas células tronco ó progenitoras, se puede definir como la célula que posee una capacidad de automantenimiento o auto- renovación que consiste en generar otras células iguales a sí misma y que se prolonga durante una gran parte de la vida de un individuo. Las células madre desempeñan un papel esencial, pues todas las células sanguíneas (hematíes, linfocitos, plaquetas, granulocitos) proceden de las células madre pluripotenciales. La hipótesis actual supone que su potencial de diferenciación es muy elevado, múltiple, es decir, que tienen capacidad de producir los distintos tipos celulares maduros de la línea linfoide y mieloide. Diferentes análisis confirmaron el carácter clonal de estas colonias y precisaron que estaban formadas por células de las diferentes líneas sanguíneas. Morfológicamente no muestran rasgos que permitan diferenciarlas; son, probablemente, <<como linfocitos>>. El reconocimiento de las células madre hematopoyéticas se basa en los cultivos in vitro de MO. Se ha comprobado que las células maduras de la sangre se desarrollan cultivando MO en diversas condiciones y con la adición de diversas sustancias, formando colonias en estos cultivos. De ahí que estas células reciban el nombre de <<células formadoras de colonias>>, CFC, o <<unidad formadora de colonias>>, UFC ó CFU.

Existen dos categorías de éstas células segun la capacidad de diferenciación que tienen:

- célula madre totipotente (totipotencial), se denomina CFU-LM porque es la unidad formadora de colonias linfoides y mieloides.

- células madres pluripotentes ó multipotentes (pluri ó

multipotenciales), que son de dos tipos que se corresponden con las dos grandes líneas de diferenciación :

. CFU-L ó unidad formadora de colonias linfoides, es la célula madre ó germinal linfoide que producirá linfocitos.

. CFU-M ó unidad formadora de colonias mieloides, es la célula madre ó germinal mieloide que producirá el resto de cel. sanguíneas. También se ha llamado CFU-S ó unidad formadora de colonias del bazo y CFU-GEMM formadora de granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos.

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2.- Células madre ó progenitoras comprometidas Se originan a partir de las anteriores bajo la influencia del microambiente medular. Tienen una capacidad de auto- renovación limitada. Las células que constituyen este compartimiento se caracterizan por tener un gran potencial proliferativo y estar predestinadas a diferenciarse en una línea celular concreta por lo que su capacidad de diferenciación es más limitada a uno ó dos tipos celulares (unipotencial ó bipotencial). Se encuentran en fase de síntesis aprox. en un 30%, porcentaje que puede aumentar en situaciones de demanda. Estas células progenitoras no pueden identificarse morfológicamente con el microscopio. Son poblaciones de células en tránsito que han pasado del compartimiento de células madre a través de divisiones celulares. Diversos análisis han mostrado el carácter clonal (CFU, formadoras de colonias) de estas colonias, y han permitido caracterizar factores de crecimiento, proliferación y diferenciación de estas células, a los que se ha llamado factores estimulantes de colonias (CSF) producidos por células como linfocitos y monocitos. También actúan sobre el comportamiento de células de morfología reconocible. Se pueden señalar varios tipos de estas células progenitoras comprometidas: 1.- La serie roja posee dos tipos de células comprometidas: - CFU-E: eritroidea (sensible a eritropoyetina) - BFU-E: en Bursa (más primitiva). - La EPO (eritropoyetina) es el factor estimulante de colonias eritrocíticas.(comentario a su uso clínico) Ambos son estadios sucesivos de diferenciación y, por tanto tienen distintos antígenos de superficie. Las dos células son distintas. 2.- Para las series granulocítica y monocítica existen tres niveles de células progenitoras: - CFU-GM: célula común granulocítica/monocítica. Esta es la única de las células que es bipotencial ya que tiene la capacidad ó potencialidad de formar dos tipos de celula madura diferentes. Dará lugar a las dos siguientes que ya son unipotenciales. - CFU-G: célula granulocítica (produce neutrofilos). - CFU-M: célula monocítica (produce monocitos. El proceso de formación de granulocitos y monocitos está regulado por factores estimulantes de colonias que son glicoproteinas como: CFS-GM, CSF-G y multi-CSF ó IL3.

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3.- En la génesis de las plaquetas se reconoce a una célula progenitora CFU -Meg (unidad formadora de colonias megacariocíticas) que es sensible a la trombopoyetina que es el factor regulador de la línea. 4.- Para las series eosinófilas y basófilas existen la CFU-Eos y CFU-Bas e igualmente existirían CSF-Eos y CFS-Bas. 5.- En la Línea linfoide hay Linfocitos inmaduros ó Pre-linfocitos T y B. Su formación está regulada por Interleucinas IL. 3.- Células precursoras de morfología reconocible Aquí se incluyen todas las células que se identifican morfológicamente en la MO y que son las precursoras de las células maduras. Son las que están en el esquema a color de las células, en la M.O. Se caracterizan porque no tienen capacidad de autorrenovación y porque van perdiendo la capacidad de proliferación y la capacidad de diferenciación progresivamente hasta que producen las células maduras con características morfológicas y funcionales específicas y una vida limitada. No obstante, ciertas células maduras de algunas líneas hematopoyéticas mantienen la capacidad de proliferación y diferenciación al ser estimuladas adecuadamente, en este grupo se encuentran los linfocitos B y T. Cambios madurativos generales

Estas células a lo largo de su maduración en MO van sufriendo unos cambios que de forma general son comunes a todas las líneas y cuya importancia radica en que ayudan a reconocer el estadío madurativo de la célula. Los principales cambios generales son:

- Tamaño celular: las células jóvenes son grandes y se vuelven progresivamente más pequeñas al madurar.

- Tamaño nuclear: el núcleo se hace más pequeño y a veces se pierde como en la línea eritroide.

- Tinción citoplasmática: en las células inmaduras el citoplasma es más basófilo con afinidad por colorantes básicos como el azul de metileno y al madurar pierde basofilia. Con la maduración van apareciendo gránulos y otras características morfológicas.

- Tinción nuclear: el núcleo al madurar se tiñe más intensamente, se dice que se hace más picnótico.

- Cromatina nuclear: quizás sea el criterio más seguro de la edad de una célula. En las células inmaduras la cromatina es de consistencia fina y uniforme, se dice que es una cromatina laxa. Al madurar adquiere una consistencia más gruesa, irregular, abultada, se dice que es una cromatina gruesa ó tosca.

- Nucleolos: en las células inmaduras hay uno ó más nucleolos, varían en nº y tamaño, entre 1 y 4 por célula, redondeados. Se pierden al madurar.

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* Aprender el siguiente esquema resumen de las características de los tres grupos de la población medular.

CÉLULAS MADRE PLURIPOTENCIALES

CÉLULAS MADRE COMPROMETIDAS

CÉLULAS PRECURSORAS

• Poseen capacidad de Autorrenovación. • No identificables morfológicamente. • Elevada capacidad de Diferenciación. - Totipotencial. - Multipotencial • Elevada capacidad de Proliferación

• Poseen capaciodad de Autorrenovación Limitada. • No identificables morfológicamente. • Limitada capacidad

de Diferenciación a una ó dos líneas celulares. - Uni/ Monopotencial - Bipotencial

• Muy elevada capacidad de Proliferación

• No poseen capacidad de Autorrenovación.

• Sí identificables morfológicamente

• Pérdida progresiva de la capacidad de Diferenciación.

A excepción de los linfocitos que pueden tener una 2ª diferenciación antígeno-dependiente • Pérdida

progresiva de la capacidad de Proliferación.

A excepción de los linfocitos que Pueden tener una 2ª proliferación antígeno-dependiente

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