Tema 2 T Antígenos e Inmunógenos.pdf

7/25/2019 Tema 2 T Antgenos e Inmungenos.pdf

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Antgenos e Inmungenos. Prof. Mara Giuffrida. Ctedra de Inmunologa. Dpto. CienciasFisiolgicas. Escuela de Medicina. Facultad de Medicina. LUZ. 2009.

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UNIVERSIDAD DEL ZULIAFACULTAD DE MEDICINAESCUELA DE MEDICINADEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLGICASCTEDRA DE INMUNOLOGA

ANTGENOS E INMUNGENOS

OBJETIVOS ESPECFICOS

1. Diferenciar trminos como antgenos, inmungenos, haptenos, tolergenos,alrgenos, toxoides, superantgenos, inmunopotencia e inmunodominancia.

2. Reconocer la importancia del sitio activo (eptopo) del antgeno en lainduccin de la respuesta inmunitaria.

3. Comprender las diferencias entre los diferentes tipos de antgenos,atendiendo a una serie de caractersticas.

4.Analizar los requisitos para la inmunogenicidad.

5.Valorar la importancia de los antgenos en el desencadenamiento de lasdiferentes respuestas inmunitarias.

CONTENIDO

GENERALIDADES

1. CONCEPTOS BSICOS

Concepto de antgeno

Concepto de inmungeno

Diferencia entre antgeno e inmungeno

Concepto de hapteno

Concepto de tolergeno

Concepto de alergeno

Concepto de toxoide2. VARIEDADES QUMICAS DE LOS INMUNGENOS

3. EPTOPE O DETERMINANTE ANTIGNICO

4. CLASIFICACIN DE LOS INMUNGENOS-ANTGENOS

4.1. SEGN SUS EPTOPES.


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4.2. SEGN SU NATURALEZA.

4.3. SEGN SU PROCEDENCIA.

4.4. SEGN SU DEPENDENCIA DEL TIMO

5. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA INMUNOGENICIDAD.

CARCTERISTICAS PROPIAS DEL ANTGENO: Tamao, peso molecular,exogenicidad, complejidad qumica, carga elctrica, configuracin ptica,accesibilidad.

CONTRIBUCIN DEL SISTEMA BIOLGICO: Factores genticos, edad,nutricin.

MTODOS DE ADMINISTRACIN DEL INMUNGENO: Dosis, rutas deadministracin, adyuvantes.

6.INTERACCIN ANTGENO-ANTICUERPO.

BIBLIOGRAFA

GENERALIDADES

Existe una gran cantidad de sustancias extraas que cuando ingresan alorganismo desencadenan una respuesta inmunitaria, esta respuesta puede serhumoral o celular, pero con frecuencia involucra ambas.

Siempre se haba denominado a todas las sustancias responsables de larespuesta inmunitaria como antgeno (Ag); sin embargo, posteriormente se utilizel trmino inmungeno para referirse a este tipo de sustancias, y se reserva eltrmino antgeno para aquellas sustancias que reaccionan con anticuerpos (Ac).

1.CONCEPTOS BSICOS

ANTGENO

Son sustancias o molculas reconocidas por una inmunoglobulina (anticuerpo) opor un receptor de clulas T particular, y que puede actuar como blanco de unarespuesta inmunitaria.

INMUNGENO

El inmungeno es la molcula que puede inducir una respuesta inmunitaria yasea humoral, celular o mixta; si es de tipo humoral va a generar la produccin deanticuerpos; si es de tipo celular genera clulas sensibilizadas (clones de clulas Bo T, cuya inmunoglobulina de superficie o receptor de clulas T, respectivamente,reconocen al inmungeno). As, cualquier sustancia que induzca una respuestainmunitaria se denomina inmungeno y se dice que es inmunognica.


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DIFERENCIA ENTRE ANTGENO E INMUNGENO

En tanto que un antgeno es la molcula que reacciona con un anticuerpo, no esla que necesariamente genere la produccin de ste; no as pasa con elinmungeno el cual genera respuesta inmunitaria; por tal razn, todos losinmungenos son antgenos, pero no todos los antgenos son inmungenos. Apartede esto, no existe otra diferencia entre ambos trminos, por lo que de ahora enadelante nos referiremos indistintamente a uno u otro.

HAPTENO

Un hapteno es una sustancia no inmunognica, de bajo peso molecular, quepara poder inducir una respuesta inmunitaria debe combinarse a una molcula(macromolcula) denominada transportador. Ambas molculas unidas forman unconjugado capaz de provocar una respuesta inmunolgica que va a estar dirigidacontra ambos compuestos (Figura 1).

Hapteno Sin respuesta

Transportador Ac especficos al portador

Hapteno-transportador Ac especficos al portador y al hapteno

Figura 1. Respuesta producida por un hapteno solo y unido a un transportador

Algunos ejemplos de haptenos pueden ser drogas como los barbitricos;medicamentos tipo sulfonamidas; hormonas como la ACTH; y compuestos como eldinitrofenil.

TOLERGENO

Existen molculas antignicas que no inducen respuesta inmunitaria (humoral ocelular) a pesar de ser molculas extraas a nuestro organismos, a estasmolculas se les conoce como tolergenos. Podra decirse que todas nuestrasmolculas orgnicas, as como, todas las bacterias saprofitas o flora normal, sontolergenos.

ALRGENO

Las sustancias que inducen una respuesta inmunolgica en individuosgenticamente predispuestos (o individuos atpicos), son denominadasalergenos. Estas mismas molculas generalmente son inocuas y no producenrespuesta inmune en el organismo de personas no alrgicas.


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TOXOIDE

Los toxoides son derivados antignicos no txicos de las toxinas. Estconstituido por macromolculas purificadas de microorganismos a los cuales se lesha sustraido su poder txico y se les ha dejado su poder antignico. Ejemplos detoxoides son las vacunas para el ttano y la difteria, que contienen slo variantesinactivas de las toxinas.

2. VARIEDADES QUMICAS DE LOS INMUNGENOS

La capacidad antignica de algunas sustancias vara ampliamente, entre algunasde las razones de tal variacin se encuentra la naturaleza qumica de estasmolculas. Estos antigenos pueden ser de naturaleza protica, polisacrica,lipopolisacrida, glicoprotica, peptdica, cido nucleico, etc.

Se dice que las sustancias de naturaleza proteca,son por lo general buenosinmungenos, siempre y cuando sean introducidas en animales de distinta especie.

Son ejemplos de este tipo de inmungenos los productos microbianos como lastoxinas y algunas enzimas.Las lipoprotenassricas y de membranas celulares tambin tienen propiedad

inmunognica.Los polisacridos tienen una capacidad antignica que vara de especie a

especie. El hombre y el ratn responden muy bien a estas sustancias, mientrasque el conejo lo hace pobremente. Los humanos responden a la presencia depolisacridos en la cpsula de los neumococos, produciendo una serie deanticuerpos que permiten la clasificacin de las distintas cepas.

Loslipopolisacridoscomplejos, propios de la endotoxina de grmenes gramnegativos como las enterobacterias (Shigellas y Salmonellas), inducen la

produccin de anticuerpos.Las glicoprotenas y los glicopptidos son molculas cuya capacidad

antignica est dada por las cadenas de carbohidratos. Los antgenos del gruposanguneo (A, B) poseen esta naturaleza qumica.

Los polipptidos sintticos son inmungenicos dependiendo de sucomplejidad, si bien es cierto que los polmeros de un solo tipo de aminocido, noson antignicos, los polmeros de tres o ms tipos de aminocidos si muestrancapacidad antignica, pero si la complejidad de la molcula aumenta, aparece lacapacidad para inducir una respuesta inmune.

Los lpidos son por lo regular molculas no inmunognicas, se exceptan

algunas cardiolipinas, no obstante, si se asocian a molculas proteicas pueden serbuenos antgenos.Los cidos nucleicos son pobres como inmungenos. Sin embargo, en

enfermedades como el lupus eritematoso sistmico se producen Acs contra cidosnucleicos.

Aunque bien es cierto que estos dos ltimos compuestos no tienen actividadinmunognica, es probable que se produzcan Ac que reaccionen con ellosmediante inmunizacin con complejos de nucleoprotena o lipoprotena; por tanto,


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los lpidos y los cidos nucleicos son ejemplos de molculas antignicas pero noinmunognicas.

3. EPTOPE O DETERMINANTE ANTIGNICO

Si bien es cierto, que un antgeno puede ser una molcula de gran tamao ypeso molecular, y muy compleja, no todas las partes de una molculainmunognica tienen la capacidad de inducir la respuesta inmune. En general, lasmolculas antignicas son ms grandes que la regin de esta que se une a unanticuerpo, por lo que un anticuerpo se une slo a una parte especfica delantgeno denominada eptopo o determinante antignico. Por tanto, uneptopo es la subunidad que se encuentra localizada en un sitio determinado de lamolcula del antgeno, que interacta con el paratopo, o con el receptor demembrana del linfocito T sensibilizado.

Muchos inmungenos (incluyendo los patgenos microbianos) constituyen

ensambles completos constituidos por distintos tipos de molculas, de las cuales,no todas son antignicas. Por ejemplo, la respuesta a un virus con envoltura deordinario se dirige con frecuencia contra los contenidos protenicos de laspartculas virales, pero no contra los lpidos que constituyen gran parte de laenvoltura viral.

Estudios realizados con homopolmeros de azcar y aminocidos, ya sean soloso conjugados con protenas inmunognicas, indican que un eptopo simple puedeabarcar una cantidad tan reducida como de 3 a 6 aminocidos o residuos deazcar. Por otra parte, los estudios cristalogrficos con rayos X de anticuerposindividuales fijos a protenas naturales complejas, han revelado contactos queincluyen 20 aminocidos en el antgeno simultneamente.

El tamao del eptopo es de aproximadamente 7 x 12 x 35 A, similar al tamaodel paratopo; que es el sitio de unin del anticuerpo para el antgeno, o porcinFab (fragment antigen binding) del anticuerpo que se une con el eptopo delantgeno (Figura 2). Se considera que el tamao mximo de un eptopo es de3000 A cbicos y una macromolcula puede presentar en forma repetida varioseptopos iguales, o diferentes entre s. En este ltimo caso, cada eptopo generaruna respuesta inmune distinta y especfica que de ser de tipo humoral, darorigen a tantos tipos de anticuerpos diferentes dependiendo de cuantos eptoposdistintos estn presentes en la molcula. El nmero efectivo de determinantesantignicos de un antgeno es su valencia.

Porcin del paratopo (Fab)

Figura 2. Estructura de un anticuerposealando la porcin partopo que uneal eptopo del antgeno.

Porcin Fc (Fragmento cristalizable)


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Se pueden formar nuevos eptopos en una molcula compleja comoconsecuencia de modificaciones fsicas o estructurales de la misma, dando origen alos neoantgenos. Un ejemplo de ello es la modificacin covalente de algunasprotenas por fosforilacin o protelisis especficas, y esta modificacin puedeproducir neoantgenos que pueden ser reconocidos por anticuerpos especficos.

El nmero de eptopos en una molcula antignica casi siempre es proporcionala su tamao y complejidad qumicaLos residuos que constituyen una eptopo deben hallarse dentro de un espacio

tridimensional limitado, con el fin de poder hacer contacto simultneo con unamolcula de anticuerpo. En muchos casos, todos los aminocidos o residuos deazcar que forman un eptopo determinado se colocan secuencialmente en ladisposicin lineal de un Ag protenico o de un polisacrido. Puesto que estosresiduos estn enlazados entre s de manera covalente y no pueden separarsemucho, los eptopos de este tipo no son afectados por la desnaturalizacinmediante calor y otros tratamientos que alteran la estructura tridimensional de unaprotena. Estos eptopos se llaman eptopos lineales (Figura 3), tambindenominados secuencial o continuo. Este tipo de eptopo puede estar formadopor una cierta secuencia de aminocidos (en el caso de antgenos proteicos)localizados en forma continua sobre la cadena polipptdica de un antgeno.

Eptopos lineales

Figura 3. Molcula polipeptdica sealando varios eptpos lineales en la cadena

Otros eptopos se forman cuando se unen los residuos crticos de una molcula

grande en el espacio, a travs del plegamiento de cadenas de polipptidicas opolisacridas en su conformacin tridimensional normal. Los eptopos de este tipose llaman eptopos conformacionales, ypor definicin se pierden cuando el Agse desnaturaliza y no se repliega de modo apropiado. Muchos eptopos deconformacin estn situados en 1 ms sitios discontinuos a lo largo de lasecuencia lineal de un antgeno (Figura 4). La mayora de los eptopos de lasprotenas son conformacionales o discontinuos y estn formados por layuxtaposicin en el espacio de aminocidos situados a distancia los unos de losotros de la cadena polipptdica.

lFigura 4. Cadena polipeptdica ple-gada formando un eptopo confor-macional.

Eptopo conformacional


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4. CLASIFICACIN DE LOS INMUNGENOS- ANTGENOS.

4.1. SEGN SUS EPTOPOS

UNIDETERMINANTE Y UNIVALENTE.

Es el eptopo de una especificidad; por ejemplo; los haptenos (Figura 5).

Figura 5. Ejemplo de un antgeno unideterminante univalente

UNIDETERMINANTES POLIVALENTE.Son antgenos que poseen dos o ms eptopos de igual especificidad. Por

ejemplo, los polisacridos (Figura 6). Por lo tanto, interaccionan con ms de unlugar de unin de un mismo anticuerpo.

Figura 6. Ejemplo de antgeno multideterminante univalente

MULTIDETERMINANTE UNIVALENTE.Son antgenos que poseen mltiples eptopos (uno de cada tipo), y cada

uno de ellos poseen diferente especificidad, como las protenas (Figura 7). Por lotanto, una protena extraa con varios determinantes antignicos generar unarespuesta inmune policlonal, con la produccin de anticuerpos contra susdiferentes eptopos.

Figura 7. Ejemplo de antgeno protico, multideterminante univalente.


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MULTIDETERMINANTE Y POLIVALENTE.

Son antgenos que poseen mltiples clases de eptopos, pero varios decada clase. Cada grupo de eptopos idnticos, por definicin, puede unirse a unanticuerpo especfico. Ejemplo de ellos son las protenas y lipoprotenas de la

superficie celular (Figura 8).Cada uno de estos eptopos puede llegar a inducir una respuestainmunolgica con la consiguiente produccin de anticuerpos especficos; a estacapacidad antignica que poseen los determinantes antignicos de un antgeno sedenomina inmunopotencia. Sin embargo, aunque los Ags grandes suelencontener mltiples eptopos, en ciertos individuos y bajo un conjunto determinadode circunstancias, slo uno o unos cuantos eptopos pueden actuar como blancoprimario de una respuesta inmunitaria; tal eptopo preferido es conocido comoinmunodominante.

Figura 8. Ejemplo de antgeno multideterminante y polivalente

4.2. SEGN SU NATURALEZA.

Segn la naturaleza u origen del antgeno los mismos pueden clasificarse en

naturales y sintticos.Los antgenos naturales son inmungenos que por sus caractersticas fsico-qumicas propias son capaces de inducir respuesta inmune. Algunos de estosantgenos naturales pueden ser modificados en el laboratorio para producir lasdenominadas vacunas. Algunas vacunas se preparan a partir de bacterias o viruspotencialmente patgenos ya sean muertos (con calor o tratamiento qumicos) oatenuados (o sea, que pierden su capacidad de producir enfermedad en el serhumano). Entonces, la vacunaes un inmungeno no patgeno que, al inocularseal husped, origina inmunidad protectora contra un patgeno especfico.

A diferencia de los anteriores se encuentran los antgenos sintticos que sonlos inmungenos obtenidos por sntesis qumica (de novo) en el mbito del

laboratorio con el fin de conseguir de ellos una respuesta inmune deseada en elindividuo. Un procedimiento utilizado consiste en que pptidos cortos sintetizadosqumicamente (de hasta 20 aminocidos), correspondientes a eptopos conocidosde un organismo infeccioso, se fijan a un acarreador de haptenos para crearvacunas peptdicas.

Ha habido avances importantes en este aspecto, lo cual se ha logradoidentificando entre los mltiples determinantes antgnicos de microorganismosque inducen respuestas inmunes ms fuertes. Las partculas as sintetizadas,


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inyectadas, producen respuestas inmunoprotectoras tan buenas como las logradascon grmenes vivos o atenuados. Las vacunas sintticas podrn, en un futuroprximo, llegar a desplazar las utilizadas hoy en da de grmenes vivos oatenuados. Entre algunos ejemplos de vacunas sintticas tenemos la vacunacontra el paludismo, hepatitis B, C, HIV, papiloma, entre otras, algunas en fase de

experimentacin.

4.3. SEGN SU PROCEDENCIA

La mayora de las sustancias antignicas son especie-especficas y algunasincluso son hasta rgano-especficas dentro de una especie animal. Sin embargo,hay excepciones, en razn de lo cual se han clasificado a estos antgenos segn suprocedencia en antgenos exgenos y antgenos endgenos.

a) ANTGENOS EXGENOS.

Los antgenos exgenosson aquellos presentes en el medio ambientey que entran al hospedero. Este es el caso del ingreso de clulas extraas alinterior del organismo como los microorganismos tales como: bacterias, hongos,virus y parsitos.

b) ANTGENOS ENDGENOS.

Los antgenos endgenos, se trata de antgenos que se encuentrandentro del propio individuo (Figura 9), entre ellos se encuentran los antgenosantlogos, los homlogos y los heterlogos.

Ag autlogos (autoantgenos)

Ag homlogos (aloantgenos)

Ag heterlogos (xeoantgenos)

Figura 9. Ejemplos de antgenos endgenos

Antgenos autlogos: Tambin denominados autoantgenos, son antgenospresentes en las clulas del individuo, en el cual se han desarrollado anticuerpos oclones de clulas T inmunolgicamente activas que los reconocen como antgenospropios, y por ende, no suelen atacarlo. Esto se debe a que, durante la vida fetaly durante las primeras semanas de vida, el organismo adquiere tolerancia a estosantgenos. Lo que pasa con estos autoantgenos es que no estn expuestosnormalmente al sistema inmune, a pesar de que estn dentro de nuestro


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organismo, debido a que cuando hay organognesis, existen ciertos rganos quese forman antes que el sistema inmune; entonces, en la formacin temprana deestos rganos quedan en su interior ciertos antgenos que el sistema inmune noalcanza a conocer (debido a que an no se ha formado), y estos antgenos soncubiertos por otros que van surgiendo a medida que el rgano se va desarrollando,

hasta que finalmente el rgano se cierra y se completa su formacin, de maneraque los antgenos quedan encerrados dentro del rgano, y no son expuestos alsistema inmune. Esto tiene repercusin a futuro, ya que si las modificaciones deestas protenas propias del organismo, provocada por infecciones virales o poragentes fsicos o qumicos, pueden alterar la estructura molecular de dichasprotenas y convertirlas entonces en sustancias inmunognicas como ocurre enalgunas enfermedades autoinmunes. Ej.: Tiroiditis de Hashimoto, la esterilidadmasculina por liberacin de antgenos que se encuentran dentro del testculo y queno son reconocidos por el sistema inmune.

Antgenos homlogos: tambin denominadosaloantgenos, son antgenospresentes en miembros de la misma especie pero que son genticamentediferentes. Por ejemplo, el antgeno antgeno leucocitario humano o HLA (delingls, Human Leucocitary Antigen), los antgeno de grupos sanguneos, plaquetas,protenas del suero, antgeno de las clulas que forman los diversos tejidos delcuerpo, se encuentran en todos los individuos de una misma especie pero difierende los antgenos anlogos de otras especies. Este tipo de antgenos adquiereimportancia durante las transfusiones sanguneas y los transplantes de rganos.

Antgenos heterlogos: tambin denominados antgenos relacionados oxenoantgenos. Son antgenos presentes en varias especies de animales y quepueden compartir determinantes antignicos con bacterias, hongos y vegetales.Estos son capaces de inducir la produccin de anticuerpos que podrn reaccionar

con antgenos obtenidos de otros animales y de otros grmenes, debidoprecisamente a este compartimiento de determinantes antignicos, por lo que sonresponsables de la reactividad cruzada. Por ejemplo, la fiebre reumtica es unaenfermedad que ataca articulaciones y provoca daos severos en el corazn. Esuna enfermedad considerada como una enfermedad inmune, en la cual, en elcorazn del nio existen molculas de estructura similar a la del Streptococcus hemoltico, el sistema inmune del nio como ya est sensibilizado, lo que hace esatacar a estructuras del corazn del nio que contienen una configuracin similar ala del Streptococo, causndole un dao al tejido cardiaco del nio, provocando unamiocarditis.

4.4. SEGN SU DEPENDENCIA DEL TIMO.

La mayor parte de las respuestas inmunitarias que se desencadenan hacialos antgenos dependen tanto de las clulas B como de las T; y se denominan timodependientes (TD); sin embargo, existe un pequeo nmero de antgenos capaces


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de activar las clulas B sin el auxilio de las clulas T y son los que se denominanantgenos timo independientes (TI).

- ANTGENOS TIMO DEPENDIENTES (TD).

Los antgenos timo dependientes son Ag que dependen de lainteraccin entre clulas T y clulas B para la sntesis de Ac (figura 10). Porejemplo, los eritrocitos, las protenas sricas y el complejo acarreador de hapteno.Los antgenos proteicos no inducen respuesta de anticuerpos en ausencia delinfocitos T, por esta razn las protenas se clasifican como timo dependientes o Agtimo dependientes (estas clulas T son las T colaboradoras o Th del ingls, T-helper).

Receptor BCR MHC Receptor TCR

Clula B (CPA) Procesamiento Presentacin del Clula TAg por clula B pptido antignico

al linfocito T Proliferacin yDiferenciacin de

Clulas B

Produccin de Ac por clulas efectoras (plasmticas)

Figura 10.Antgenos timo dependientes

Los antgenos timo dependientes son fagocitados y procesados por clulaspresentadoras de antgenos (o CPA) como son los macrfagos, clulas B y clulasdendrticas. Estos antgenos procesados son presentados a los linfocitos T, loscuales estimulan a los linfocitos B e inducen produccin de anticuerpos.Representan a la mayora de los inmungenos. Son multideterminantes. Ejemplosde ellos son: las protenas virales, el PPD o protena purificadas derivada.

La respuesta de anticuerpos dependientes de las clulas T a los antgenosproteicos constan de diferentes fases; cada fase garantiza que los linfocitos B y Tespecficos de Ag interacten y funcionen bidireccionalmente para una mutuaestimulacin (Figura 10). Los linfocitos B especficos de Ag unen el Ag nativo a lasmolculas de anticuerpo de membrana (receptor de clulas B, o BCR del ingls BCell Receptor), lo internalizan y lo procesan en vesculas endosmicas y losfragmentos peptdicos del Ag se presentan en la superficie de las clulas Bformando complejo con el MHC (del ingls, Major Histocompatibility Complex o


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complejo mayor de histocompatibilidad) que son molculas expresadas en lasuperficie de las CPA y que se encargan de presentar el pptidos derivados delantgeno a las clulas T.

Los complejos Ag-MHC pueden entonces ser reconocidos por los linfocitos Tcolaboradores a travs de su receptor TCR (receptor del linfocito T, del ingls T

cell receptor), y de esta forma desencadenan la respuesta inmunolgica mediantela liberacin de molculas denominadas citoquinas que son capaces, a su vez, deestimular la proliferacin y diferenciacin de los linfocitos B para su transformacina clulas plasmticas o efectoras que son las que producen finalmente losanticuerpos.

El antgeno reconocido por las clulas T va a tener dos zonas de unin: unapara ligarse al TCR (receptor de clulas T) que es el eptopo, y otra para engarzaral MHC, denominada agretopo(figura 11).

Pptido antignico

Agrtopo Eptopo

Figura 11.Agrtopo y eptopo de un antgeno presentado por la CPA a las clulas T

IMPORTANCIA DE LAS RESPUESTAS CONTRA ANTGENOS T-DEPENDIENTES

1.- Generacin de memoria:

Respuesta ms rpida en un segundo encuentro con el agente infeccioso.La memoria inmunolgica se refiere a la exposicin del sistema inmunitario aun Ag extrao en ms de una oportunidad, donde en una segunda oportunidad deexposicin al mismo Ag, el organismo es capaz de desencadenar una respuestams rpida y duradera que la primera.

2.- Cambio de clase:

Permitir el reconocimiento del agente infeccioso en distintos sitiosanatmicos.

3.- Maduracin de la avidez:

Por ejemplo, en el caso de microorganismos que liberen toxinas, los Ac de altaavidez sern los ms efectivos en la neutralizacin de esa toxina.


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SUPERANTGENOS

Son antgenos potentes activadores policlonales de clulas T, llegando a activarhasta la quinta parte del total de linfocitos. Estos superantgenos se unen amolculas de MHC de la clase II presente en las CPA sin haber sido procesados.

Este complejo es entonces reconocido por las clulas T que expresan un TCR conuna partcula V, y lo entrecruzan con la parte externa del MHC, fuera del surcoque normalmente sirve para exponer y presentar el antgeno (Figura 12). Algunastoxinas bacterianas como la enterotoxina estafiloccica, la toxina del sndrome dechoque txico y las exotoxinas del estreptococo son ejemplos de superantgenos.La elevada frecuencia de clulas T que responden a superantgenos da comoresultado un gran nmero de clones de clulas T que segregan grandes cantidadesde citoquinas, lo que puede llevar a un shock y hasta causar la muerte.

Superantgeno

MHC TCR

Figura 12. Superantgeno presentado fuera del surco del MHC a la porcin Vdel TCR

- ANTGENOS TIMO INDEPENDIENTES (TI)

Los Antgenos timos independientes generalmente son Ag no proteicos(polisacridos o lipopolisacridos) que pueden inducir respuesta inmunitaria sin laparticipacin aparente de linfocitos T. La mayora de estos Ags estn constituidospor polmeros conformados por mltiples unidades qumicas repetidas con eptposantignicos idnticos, y pueden activar de modo directo a los linfocitos Bentrelazndose con receptores de superficie de clula B, induciendo la produccinde Ac de tipo IgM (Figura 13).

Los antgenos timo independientes ms importantes son los polisacridos, losglucolpidos y los cidos nucleicos que inducen la produccin de anticuerpos

especficos en animales con dficit de clulas T. Algunos estudios recientes indicanque requieren cierto grado de ayuda de la clula T, aunque significativamentemenor que la que necesitan los Ag dependientes del timo, por lo que sera mspreciso considerarlos como eficaces en relacin con el timo, ms queindependiente de este.


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Antgeno

Clula B Clula B activada Clula plasmtica Anticuerpos IgM(clula B efectora)

Figura 13.Antgenos timo independientes

La mayora de los antgenos timo independientes, a diferencia de los TD,originan escasa o ninguna memoria inmunolgica. Por otra parte, aun despus deexposiciones repetidas, las respuestas de anticuerpos son moderadas en cuanto a

cantidad, y se originan despus de un periodo relativamente prolongado pero entodos los dems aspectos semejan las respuestas humorales primarias.

Los antgenos timo-independientes se caracterizan por ser: molculas grandes,que suelen tener eptopos repetidos, son de lenta degradacin, no suelen necesitarayuda de los linfocitos T para inducir la produccin de anticuerpos y no sonactivadores policlonales.

A manera de resumen a continuacin se presenta las diferencias msimportantes entre los antgenos timo dependientes (TD) y timo independientes(TI):

PROPIEDADES TD TIAyuda de linfocitos T para inducirrespuesta humoral de linfocitos B Si No

Naturaleza qumicaProtenas Polisacridos, lipopolisacridos

Establece recuerdo del contacto(memoria inmunolgica) Si No

Respuesta a anticuerpos

Ratones atmicos

Cultivos carentes de clulas T

No

No

Si

Si o Respuesta de anticuerpos Respuesta primaria de Ac

IgM y secundaria de AcIgG

Respuesta humoral pobre de AcIgM

Los antgenos TI caen dentro de dos categoras o clases (TI-1 y TI-2), condistintas propiedades en sus mecanismos de accin.


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Los antgenos TI-1 tienen la propiedad de que a altas concentraciones induceactivacin de muchas clulas B, tanto en forma especfica como inespecfica;debido a esta propiedad los TI-1 se conocen como activadores de clulas Bpoliclonales o mitgenos de clulas B. A bajas concentraciones estos Ags confrecuencia producen una respuesta de anticuerpos especfica a antgenos.

Los Ag TI-1 clsicos son componentes de la pared celular bacteriana(lipopolisacrido) y su reconocimiento por el sistema inmunitario parece ser unacaracterstica evolucionada de la inmunidad innata.

Los antgenos TI-1 son inductores ineficientes de switching de isotipos,maduracin de la afinidad de clulas B de memoria, todas las cuales requierenclulas T helper especficas.

En contraste, los Ag TI-2 no tienen propiedades ativadoras de clulas Bpoliclonal, y tampoco activan macrfagos. Son Ag generalmente polimricos comolos polisacridos de las paredes celulares bacterianas o las protenas polimricasdel flagelo de los bacteroides, ambos tipos de molculas tienen estructurasaltamente repetitivas.

La respuesta de anticuerpos a los antgenos TI-2, aunque no necesitan declulas Th, parecen requerir concentraciones pequeas de citoquinas.

Por ltimo, mientras que los Ag TI-1 son capaces de activar tanto clulas Bmaduras como inmaduras, los TI-2 slo activan clulas B maduras, porque lasclulas B inmaduras son inactivadas por eptopos repetitivos.

5. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA INMUNOGENICIDAD.

Numerosos son los factores que determinan la antigenicidad de una molcula.

Entre ellos tenemos, caractersticas propias del antgeno, contribucin del sistemabiolgico y mtodos de administracin del inmungeno. En general, para que lasmolculas sean inmunognicas, deben satisfacer estas condiciones, que sedescriben a continuacin:

5.1. CARACTERSTICAS PROPIAS DEL ANTGENO.

Cantidad del inmungeno.

La produccin de una adecuada respuesta inmune requiere una determinadaconcentracin del antgeno. Muy pequeas cantidades de Ags, o grandes

cantidades del mismo, pueden alterar la respuesta inmune. Exogenicidad.

El sistema inmunitario discrimina normalmente entre lo propio y lo ajeno, demanera que las molculas extraas al husped son inmunognicas. El poder deun inmungeno para inducir una respuesta inmune es tanto mayor cuanto msextrao sea el organismo en el cual penetra. Una protena incapaz de produciruna respuesta inmune en un animal de la misma especie puede ser un potente


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inmungeno cuando se inyecta en otra especie animal. As, la albmina aislada desuero de un conejo e inyectada de nuevo al mismo o a otro conejo, no originarrespuesta inmunitaria, pues cada conejo es tolerante a esta protena endgena.No obstante, es probable que la misma protenas, inyectada a otra especie devertebrado, origine respuestas substanciales de anticuerpos, segn la dosis del

antgeno, as como la va y la frecuencia de la inyeccin.

Tamao de las molculas.

Las molculas extremadamente pequeas, como los aminocidos o losmonosacridos, no son inmunognicas, lo cual implica que se requiere ciertotamao mnimo para inmunogenecidad. Sin embargo, no hay un umbral de masafijo por debajo del cual todas las sustancias sean inertes y por encima del cualtodas sean activas; parece haber un gradiente de inmunogenicidad con respecto altamao molecular. Como regla general, las molculas con pesos molecularesinferiores a 10.000 son dbilmente inmunognicas o no lo son en absoluto;

mientras que los inmungenos ms potentes son protenas con PM superiores a100.000. Igualmente son potentes inmungenos las clulas extraas al organismoo los grmenes, como bacterias, hongos, virus y parsitos.

Complejidad qumica.

Una molcula debe poseer cierto grado de complejidad qumica para serinmunognica. Mientras ms compleja sea la molcula inmunognica, mayor sersu capacidad de inducir una respuesta inmune. Los polipptidos lineales son msdbiles como inmungenos que los polipptidos de igual PM pero con cadenaslaterales. Determinados grupos qumicos confieren mayor capacidad antignica a

una molcula. Los aminocidos aromticos contribuyen ms a la inmunogenecidadque los residuos no aromticos; por tanto, polipptidos simples al azar quecontienen tirosina son mejores inmungenos que polipptidos comparables sintirosina, y la inmunogenicidad de estos polmeros es directamente proporcional asu contenido en tirosina.

Carga elctrica.

Las molculas cargadas elctricamente suelen tener mayor poderinmunognico que las neutras. Sin embargo, el dextrn, que es elctricamenteneutro, puede en algunas circunstancias, inducir respuesta inmune.

Los eptopos en las protenas globulares naturales tienden en formadesproporcionada a estar formadas de residuos polares de aminocidos, y comoestos residuos polares se encuentran con una frecuencia mucho mayor sobre lasuperficie externa quiz esta sea la razn de su mayor inmunogenecidad. Estacorrelacin tiene cierto valor para predecir localizaciones de eptopos en lasprotenas; mientras mayor sea la polaridad promedio de la regin de unpolipptido mayor ser la probabilidad de que sea antignico.


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Accesibilidad.

Los eptopos expuestos son reconocidos; eptopos localizados entre losplegamientos de las molculas u ocultos no pueden ser reconocidos, as los Ac seunen a la superficie de la molcula antignica. Ej. copolmeros multicatenarios.

La respuesta de Ac contra protenas naturales y plegadas, casi siempre sedirigen contra la superficie de la protena, debido a que stos son los residuos quese hallan expuestos y resultan accesibles a la fijacin. Este principio se hademostrado de modo vivido al inmunizar animales mediante polipptidos sintticosconstituidos por una estructura fundamental invariable que presenta mltiplesramas laterales formadas por alanina, tirosina y glutamato (figura 14). Cuando lasramas se sintetizaron, de manera que todas las alaninas estuvieron aglomeradasen la terminacin exterior, con tirosina y glutamato ms cerca de la estructurafundamental, la mayora de los Ac producidos fueron especficos para alanina. A lainversa, cuando las alaninas se situaron cerca del armazn fundamental y seexpusieron las tirosinas y los glutamatos, se obtuvieron Ac especficos para tirosina

y glutamato. En cada caso, la regin ms expuesta actu como el epitopodominante el Ag.

Tirosina (Tir) cido glutmico (Ac glu) Alanina (Ala)

Induce produccin de Ac contra Tir y Ac glu Induce produccin de Ac contra Ala

Figura 14. Accesibilidad de algunos eptopos de un antgeno determinado

Configuracin ptica.

Slo las molculas degradables por el hospedador son buenas inmungenas.Los polipptidos con aminocidos dextrgiros o D-aminocidos no soninmunognicos, por su resistencia a ser degradados por las proteasas (enzimasproteolticas) de la va del procesamiento antignico en las CPA, responsables de la

presentacin del Ag a los linfocitos Th (ver figura 10). En cambio, los levgiros,que se dejan degradar fcilmente, son buenos inmungenos.

Conformacin.

No hay una estructura molecular propia para un inmungeno. Se puedelograr respuesta inmune con pptidos lineales o ramificados, o con protenasglobulares, etc.


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Al modificar la forma original, los anticuerpos producidos contra la variedadoriginal ya no se combinan con la nueva variedad.

5.2. CONTRIBUCIN DEL SISTEMA BIOLOGICO.

Factores genticos y condiciones generales.La propiedad de responder a un inmungeno particular est predeterminada

de manera gentica. No todos los individuos de una misma especie responden enforma idntica a un estmulo antignico. En los humanos hay buenos y malosrespondedores a un mismo inmungeno, caracterstica que es controlada por losgenes del MHC. Esto implica que la respuesta inmune se produce no solo por lapresencia de un Ag, sino que requiere la capacidad gentica del individuo pararesponder. Por ejemplo, algunas cepas de cobayos originan una vigorosarespuesta de anticuerpos contra el polipptido simple poli-L-lisina, mientras queotras cepas no ocasionan una respuesta detectable.

La edad, la nutricin y condiciones de salud general, son factores que debentomarse en consideracin cuando de respuesta inmune se trata. Durante la vejezy la infancia temprana, el sistema inmune no tiene una capacidad de respuestaptima. La edad influye en la inmunogenicidad, porque usualmente en los muy

jvenes y en los muy viejos, la habilidad para montar una respuesta inmune enrespuesta a un inmungeno se encuentra disminuida.

5.3. MTODOS DE ADMINISTRACIN DEL INMUNGENO.

El que una sustancia origine una respuesta inmunitaria depende de la dosis,frecuencia y va de administracin de la misma.

Dosis y frecuencia de inmungeno.

La dosis umbral requerida para una respuesta en condiciones particulares,vara segn los diferentes inmungenos. En general, una vez que se ha excedidola dosis del umbral, las dosis crecientes tienden a ocasionar respuestas tambincrecientes, aunque en un grado menor al proporcional No obstante, es posibleque las dosis excesivas no slo induzcan una respuesta, sino que tambinestablezcan un estado de falta de propiedad de respuesta especfica o detolerancia, a exposiciones subsecuentes.

Las dosis elevada producen niveles elevados de Ac de baja afinidad (la afinidades la medida de la fuerza de unin de la reaccin Ag-Ac).

Las dosis muy bajas producen niveles bajos de Ac de alta afinidad, o pueden noestimular a los linfocitos.

Las dosis repetidas producen una respuesta inmunitaria vigorosa y prolongada(es decir, producen memoria inmunolgica).


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Las dosis muy bajas o muy altas repetidas tienden a ocasionar tolerancia.Un protocolo de dosis repetidas espaciadas a lo largo de varias semanas es

mejor que una dosis nica, porque provoca una mayor proliferacin clonal delinfocitos B y T especficos.

Rutas de administracinExiste la posibilidad de que una sustancia que no tiene efecto alguno cuando

se inyecta por va intravenosa, pueda ocasionar una copiosa respuesta de Accuando se inyecta subcutneamente, en particular, si se acompaa de unadyuvante (explicacin ms adelante).

Las vas que conllevan a una absorcin ms lenta del Ag son ms inmungenas,y por tanto, ms efectivas para inducir inmunizacin.

La va sangunea produce una respuesta humoral predominante.La va intradrmica produce una respuesta inmunitaria dual, es decir, humoral y

celular.

La va mucosa, produce una respuesta humoral secretora (IgA) y sistmica.La va intramuscular produce una respuesta humoral sistmica.

Uso de Adyuvantes.

La vaccinologa moderna estara en un callejn sin salida sin adyuvantes, yaque estos constituyen la base fundamental de la solucin del problema de la bajainmunogenicidad de muchos de las ms modernas vacunas obtenidas por vassintticas, recombinante o por exhaustiva purificacin.

La palabra adyuvante deriva del latn adyuvare que significa ayudar. Se definecomo adyuvante a toda sustancia o preparado capaz de aumentar, potenciar o

mejorar la inmunogenicidad, y por tanto, la efectividad de un antgeno vacunal.Los adyuvantes actan en uno o ms de las siguientes maneras:

1) Prolongando la retencin del inmungeno.2)Aumentando el tamao efectivo del inmungeno.3) Estimulando el flujo de entrada local de macrfagos u otros tipos de clulas

inmunitarias, o ambas, al sitio de inyeccin; y promoviendo sus actividadessubsecuentes.

4) Promoviendo la produccin local de citoquinas.

El adyuvante ideal debe tener una estructura y composicin definida; debe ser

estable e inerte en relacin con el antgeno con el cual se aplica; debe serbiodegradable y capaz de inducir respuesta an cuando se emplee con antgenosdbiles inmunognicamente; debe ser capaz de ejercer su funcin a bajas dosis ycon necesidad de pocas inoculaciones, resultando efectivo en nios pequeos ylactantes de preferencia al nacer; debe no ser inmunognico y permitir manipularla respuesta inmune celular y humoral dentro de dosis segura no txicas. Enrealidad, ningn adyuvante disponible actualmente rene estos requisitos.


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Se han empleado varios adyuvantes en animales experimentales, de los cualesel ms potente es el adyuvante completo de Freund (CFA, del ingls CompleteFreunds Adjuvant), una emulsin de agua en aceite que contiene micobacteriasmuertas. El CFA parece actuar proporcionando un depsito para el inmungeno, yestimulando macrfagos y ciertos linfocitos; sin embargo, sus efectos inflamatorios

evitan su uso en el ser humano.El adyuvante que se usa ms ampliamente en seres humanos es el precipitadode alumbre, suspensin de hidrxido de alumbre en la cual se adsorbe elinmungeno, favoreciendo la permanencia del Ag en el sitio de la inyeccin; porotra parte, como el alumbre es irritativo, estimula la llegada de macrfagos. Elnico adyuvante aprobado para uso clnico en EUA son las sales de aluminio,desafortunadamente las sales de aluminio slo estimulan la inmunidad humoral, noactan con todos los antgenos y no se pueden congelar ni liofilizar.

A continuacin se presenta una tabla que contiene algunos adyuvantesutilizados, su composicin y el mecanismo de accin en el organismo cuando soninyectados con un antgenos en particular:

ADYUVANTE COMPOSICIN MECANISMO DE ACCINIncompleto de Freunds Emulsin de agua en aceite Acta aumentando la retencin del

antgeno en el sitio de la inyeccinpersistiendo por mas tiempo en tejido

Completo de Freunds Emulsin de agua en aceitecon micobacterias

Igual que el anterior pero adems queproduce un estmulo antignico continuo

Alumbre Gel de hidrxido de aluminio Acta fijando el antgeno haciento lentasu liberacin. Como el alumbre esirritante estimula la llegada demacrfagos

6. INTERACCIN ANTGENO ANTICUERPO

Las reacciones Ag-Ac fueron reconocidas primero por bacterilogos, quienestambin supusieron que tales reacciones exhiban especificidad. Observaron queel suero de pacientes que se recuperaban de infecciones poda aglutinar elorganismo responsable de su enfermedad, pero no a organismos no afines. Sinembargo, el suero de personas no expuestas a la enfermedad o de pacientes antesde contraer la enfermedad no podra aglutinar los mismos organismos. A partir deestas evidencias, los cientficos propusieron la existencia de molculas, en el suerodel paciente, a las cuales denominaron anticuerpos, los cuales poseenespecificidad de interaccin con los microorganismos o sustancias que le dieronorigen (antgenos). Posteriormente, se reconoci la importancia de talesinteracciones en la defensa del husped.

Para que se un anticuerpo reaccione con un antgeno deben coexistir fuerzas deunin que permitan tal interaccin, las bases fisicoqumicas para que se lleve acabo esta interaccin se describen a continuacin.


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FUERZAS DE UNIN ANTGENO-ANTICUERPO

Las fuerzas de unin de un Ag a un Ac dependen de la complementariedad de laadaptacin del determinante antignico al idiotipo del Ac; tambin dependen de lasuma de fuerzas intermoleculares, no covalentes y dbiles. Tales fuerzas dbilesde corto alcance pueden operar entre Ag y Ac si lo estrecho de su adaptacin loshace aproximar entre s. Estas fuerzas de atraccin Ag y Ac comprendenatracciones electrostticas, uniones o puentes de hidrgeno, fuerzas de Van derWaals e interacciones hidrfobas.

En solucin a pH fisiolgico, los grupos polares cargados de los residuos deaminocidos en las protenas pueden estar fuertemente atrados entre s. Estasfuerzas electrostticas son las ms intensas y las que ms contribuyen a laatraccin no covalente entre Ag y Ac.

Las uniones hidrgeno entre los grupos amino y carboxilo de los enlacespeptdicos contribuyen tambin a las fuerzas de atraccin. Los puentes de H sonms dbiles que las fuerzas electrostticas pero la cantidad de estos enlaces los

convierte en un factor importante.Las fuerzas de Van der Waals son las ms dbiles que intervienen en estainteraccin, pueden funcionar slo dentro de un pequeo radio debido a su bajopoder. La estrecha aproximacin de un determinante antignico al idiotipo inducefluctuaciones de carga dentro de los tomos de las molculas. A distancias muycercanas, el ncleo de un tomo puede ser atrado hacia los electrones de la rbitaexterna de un segundo tomo. Estas fuerzas de Van der Waals contribuyen a laintensidad de la unin.

El componente final de las fuerzas de atraccin involucra las uniones hidrfobasentre grupos no polares en solucin. Dichas uniones funcionan por exclusin demolculas de agua polares a fin de acercar a las molculas hidrfobas. Las

molculas de Ac poseen gran nmero de aminocidos hidrfobos como alanina,leucina, tirosina, triptfano y metionina en sus sitios de combinacin, donde seintensifica la unin con los residuos hidrfobos de los determinantes antignicos.

La fuerza de los enlaces entre un nico sitio de combinacin de un Ac y uneptopo de un Ag monovalente recibe el nombre de afinidad de la interaccin. Launin Ag-Ac depende de la cercana del ajuste entre la configuracin del sitioantignico determinante del sitio combinante del anticuerpo.

Como se estudi anteriormente, los antgenos polivalentes tienen ms de unacopia de un determinante especfico, y aunque la afinidad de cualquier sitio deunin del antgeno es la misma para el eptopo de un antgeno polivalente, la

fuerza de unin del anticuerpo al antgeno debe tener en cuenta la unin de todoslos sitos a todos los eptopos disponibles. Esta fuerza total de unin recibe elnombre de avidez, y es mucho mayor que la afinidad de cualquier sitio de uninal antgeno.

La avidez est relacionada entonces con el nmero de determinantesantignicos presentes en la molcula de antgeno; es decir, a mayor nmero dedeterminantes antignicos hay una mayor avidez; mientras que cuando menor esel nmero, menor es la avidez. Por ejemplo, una sola molcula de IgM, puede unir


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hasta 10 sitios diferentes de un Ag determinado; entonces, la fuerza total de unindebe tener en cuenta la interaccin en cada uno de los determinantes antignicos;de esta manera una molcula de IgM con baja afinidad puede unirse fuertementea un Ag multivalente, ya que muchas interacciones de baja afinidad producen unainteraccin de gran avidez nica.

.CUESTIONARIO

1. Establecer diferencias entre los conceptos de antgeno e inmungeno.

2. Qu es un hapteno, y que condiciones requiere para iniciar una respuestainmunitaria?.

3. Qu es un alrgeno y como se denomina la persona que respondeinmunolgicamente a un alergeno?.

4. Qu es un tolergeno y de ejemplos de sustancias o molculas tolergenas?.

5. Qu es un toxoide y en que se diferencia de una vacuna?.

6. Qu es el eptopoo determinante antignico del antgeno?. Establezcadiferencias entre los conceptos de eptopo o determinante antignico, partopo yagrtopo.

7. Clasifique los antgenos segn el tipo de eptopos que poseen y segn sunaturaleza.

8. Segn su naturaleza qumica, cual se considera los antgenos ms potentes ycuales son los menos inmunognicos?.

9. Qu es inmunopotencia e inmunodominancia?.10. Cul es la diferencia entre un antgeno homlogo y uno heterlogo?.

11. Qu es la reactividad cruzada y qu tipo de antgenos son responsables deeste tipo de inmunogenicidad y porqu?. Ejemplifique.

12. Qu es un autoantgeno?.

13. Segn la clasificacin estudiada, explique que tipo de antgeno es el antgenoviral proteico, y diga si su actividad antignica es similar a la de la toxinaestafilococica.

14. Con un ejemplo prctico, establezca la diferencia entre antgenos naturales ysintticos. Puede una vacuna ser de origen sinttico o slo son Ag naturalesmodificados?. Razone su respuesta.

15. Cul es la mejor va para la administracin de un antgeno?. Explique.

16. Cmo influye la gentica y la edad del individuo en la respuesta inmunitariamediada por un antgeno?.


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17. Cul considera Ud. sea la dosis ptima del inmungeno para que puedadesencadenar una respuesta inmune deseada?.

18. Qu son adyuvantes y para que se utilizan?. De algunos ejemplos deadyuvantes.

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