Tema 24

ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDEOS

Curso 2011 - 2012

Dr M Dolores San Andrs Larrea

Regulacin Sntesis de Glucocorticoides

CRF

ACTH

CORTISOL

- +

+ HIPTALAMO

HIPFISIS

CORTEZA ADRENAL

-

CORTICOSTEROIDES (Corteza adrenal)

GLUCOCORTICOIDES: Cortisona, cortisol (zona fasciculada) MINERALOCORTICOIDES: Aldosterona y desoxicorticosterona ( zona glomerular)

Dehidrogenacin: prednisona y prednisolona Metilacin: meprednisona y metilprenisolona Fluoracin: triamcinilona, dexametasona, betametasona y flumetasona.

ESTRUCTURA QUMICA

Caractersticas Farmacolgicas Corticosteroides Sintticos: mayor potencia, permanencia y especificidad

Potencia Relativa Antiinflamatoria

Potencia Relativa Mineralocorticoidea

Duracin (hr)

Accin Corta: Cortisol Cortisona

1

0.8

1

0.8

< 12

Receptores de Corticosteroides MR GR

90% de homologa

No especficos para sus ligandos naturales (MR)

CLULAS DIANA ALDOSTERONA: 11 (HED)hidroxiesteroide deshidrogenasa

Epiteliales: nefrona, colon, glndulas salivares y sudorparas

No epiteliales: neuronas, miocito, endotelio y m.l. vascular

cortisol aldosterona cortisona

MR MR

Clula efectora Clula no efectora

MR

= AFINIDAD

B

s s

R

R

DNA

Receptor Membrana

Activa Segundos Mensajeros

(No Genmico)

RPIDO

Activa Genes

(Genmico)

LENTO

Receptor Nuclear

A

Efecto Biolgico

s

MECANISMO DE ACCIN

Genmico: lento, larga duracin

Transcripcin inactivada:

AP-1

NF- B

Promueven Protenas Proinflamatorias

H. Esteroide (cortisol)

Complejo Receptor-Hsp

Elemento de respuesta a Glucocorticoides

Protenas Hsp

Protena

ModeradorNotas de la presentacinEn ausencia del esteroide, los R estn asociados a un complejo proteico constituido por diversas chaperonas que mantienen el R en una conformacin inactiva para unirse al ADN, pero con afinidad por los esteroides.Entre estas protenas estn las Hsp heat shock proteins (prot. de choque trmico) y una inmunofilina (protena que se unen a los inmunosupresores ciclosporina y tacrlimo).La unin de los R a los corticosteroides provoca la disociacin del R con el complejo proteico y su translocacin del citoplasma al ncleo celular, donde modificaran la expresin gnica. En el ncleo los R se unen en forma de homodmeros a zonas del ADN reguladoras o promotoras de los genes denominados GRE (elementos de respuesta a los glucocorticoides). Cuando se activan los GR y se unen a los GRE, modifican la transcripcin del gen. Las protenas resultantes tras la traduccin del ARNm son las que median las acciones de los corticoides. Como la lipocortina que inhibe la fosfolipasa A2 bloquendose por tanto la sntesis de prostaglandinas, leucotrienos y PAF (factor activador de plaquetas)Los GR activados tambin pueden reprimir la transcripcin de otros genes sin unirse al ADN, unindose o interfiriendo en la accin de otros factores de transcripcin. En este caso, los corticoides antagonizan la accin de los factores de transcripcin AP-1 (protena activadora 1) y NF-B (factor nuclear kappa B). El factor de transcripcin AP-1 est formado por dmeros de protenas de la familia Jun y Fos (productos de los oncogenes Jun y Fos). De este modo los glucocorticoides inhiben la sntesis de colagenasa, enzima que interviene en la destruccin del colgeno en la artritis reumatoide.El otro factor de transcripcin proinflamatorio y proinmunitario es el NF-B. Igual que el AP-1 es inducido por citocinas y activa la transcripcin de numerosos genes, entre ellos los involucrados en enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide y el asma (xido ntrico sintasa inducible, ciclooxigenasa 2)

Farmacocintica Administracin por diferentes vas: - Sistmicas y Local

Distribucin: - 90% unido a protenas CBG (gran afinidad, no gran capacidad) y

albmina (< afinidad, ms abundante).

- Corticoides sintticos carecen o < afinidad por transcortina

Metabolismo Heptico: mayor hidrosolubilidad. Cortisona y prednisona se activan en hgado: cortisol y prednisolona.

Eliminacin: orina

ModeradorNotas de la presentacinPueden administrarse por distintas vas: oral, IM, IV o tpica La absorcin oral de los corticost. es buena, y la de los sintticos, aunque depende de su estructura, tambin por su naturaleza lipdica. Para alcanzar [] alta en circulacin sistmica de forma rpida: IV (derivados hidrosolubles). IM: efecto ms prolongado, la velocidad de absorcin depende del compuesto (los fosfatos se absorben ms rpidamente que los acetatos). Local espacio sinovial, vas respiratorias etc) difunden bien a circulacin sistmica, de forma que la administracin crnica puede dar efectos sistmicos y suprimir el eje H-H-suprarrenal. Esto puede ser el caso de los corticos. Aplicados tpicamente, ya que aunque su absorcin es pequea, existe cierto grado de absorcin, para este uso se han desarrollado frmacos con sustituciones en C21 que se inactivan por esterasas de la dermis.El 90% del cortisol est unido a prot y el 10% libre que es el que puede abandonar el compartimento plasmtico, entrar en las cl. y activar el R. La principal protena transportadora es la transcortina o globulina transportadora de corticoides (CBG) por las que tiene gran afinidad pero no gran capacidad y cuando las [ ] plasmticas de corticos es muy grande , se satura. La albmina por el contrario tiene menor afinidad por corticos pero al ser ms abundante tiene gran capacidad de transporte. Los corticos sintticos tienen menor afinidad que el cortisol por la trancortina y algunos carecen por completo de afinidad, por ello pasan con mayor rapidez a los tejidos.Se metabolizan por hgado. Las principales conversiones van dirigidas a aumentar su hidrosolubilidad para facilitar su eliminacin por orina (cambios de grupos cetnicos por hidroxilos que tiene mayor polaridad y que pueden conjugarse con grupos sulfato o glucuronatos que a su vez aumentan ms la solubilidad en el agua).- La cortisona y prednisona no son activos, tienen que reducirse por la 11-HED en el hgado para transformarse en compuestos activos cortisol y prednisolona, respectivamente. Cuando hay hepatopata que altere la actividad de esta Ez es mejor usar compuestos que no requieran transformacin heptica para ser activos.

ACCIONES FARMACOLGICAS

Acciones Antiinflamatorias e Inmunodepresoras Inhiben/ Reducen: permeabilidad vascular: (exudacin celular, edema) mediadores celulares: PG (COX2) NO (NOSi) TX (PLA2) Histamina reclutamiento y adherencia fibroblastos ( depsito fibrina y colgeno) neutrfilos circulantes monocito y eosinopenia

DAO TISULAR

PMN

Mastocito Histamina

DESGRANULACIN

PG, TX, LT

PMN

Extravasacin,

Edema

QUIMIOTAXIS

FIBROBLASTO

Fibrina + Colgeno

TEJIDO

ModeradorNotas de la presentacin

Aumento de neutrfilos en sangre Inhiben maduracin, diferenciacin y proliferacin linfocitos Inducen muerte por apoptosis de linfocitos T Mayor afectacin de respuesta celular que humoral

Metabolismo:

Glucdico

Asegurar glucosa en sangre y glucgeno en hgado y msculo Gluconeognesis y Glucogenognesis (heptica) Disminuye captacin glucosa (excepto SN y miocardio) Hiperglucemiante y diabetgeno

Lipdico

Lipoltico (catecolaminas). Redistribucin grasa corporal (cara y cuello) Proteico

Proteoltico y disminucin sntesis prote ( masa muscular, balance N negativo, piel debilitada). Aporte Aa (hgado sustrato glucosa)

Acciones Hidroelectrolticas:

Rin: aumento filtracin glomerular, flujo sanguneo Eliminacin de potasio, Ca++ y de hidrogeniones . Reabsorcin de sodio

Acciones Cardiovasculares: -Potencia efecto vasopresor de catecolaminas e inotrpico +

- Junto con retencin Na+ efecto hipertensor

Hueso: -Disminuyen matriz y mineralizacin osteoporosis

-Favorecen apoptosis osteoblastos y osteocitos

- Estimulan osteoclastos

- calcitonina y colgeno. - absorcin Ca2 . eliminacin renal Ca++

S. N. -Euforia, bienestar, insomnio, intranquilidad/ hiperactividad motora el perro est loco.

-Depresin en gatos Digestivo: lceras gstricas - secrecin cida, pepsina y tripsina. mucus protector - capacidad regenerativa epitelio gstrico. absorcin Ca2+

Reacciones Adversas (Tratamiento Crnico y Dosis Elevadas)

hipertensin hiperglucemia > susceptibilidad infecciones osteoporosis en adultos fallos en crecimiento redistribucin de grasa lceras gastrointestinales ojos: glaucoma y cataratas

...

Indicaciones teraputicas: Corticoterapia - Accin Antiinflamatoria/Inmunosupresora: Compuestos sin actividad mineralocorticoidea -Dosis: naturaleza enfermedad potencia del preparado -Duracin efecto:

- accin corta en tratamiento de urgencia-agudos - accin intermedia en tratamientos crnicos - accin prolongada: terapia inmunosupresora

-Teraputica alternante: dosis/48h, accin intermedia -Algunas patologas: alivio sintomtico

- Vigilar aparicin de infecciones

Inhibicin eje H-H-S proporcional a dosis y duracin < 7-10 das: recuperacin funcin adrenal inmediata > 2 semanas: cambios atrficos Suspensin brusca medicacin=insuf. suprarrenal aguda

Medidas frente a la accin supresora:

a) reduccin paulatina administracin

b) en situacin crnica: menor dosis eficaz compatible

con enfermedad

c) cuando sea posible pasar a teraputica alternante

d) elegir preparados de accin corta

e) administrar dosis nicas

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