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T17- Introducción. Relación entre concentraciones plasmáticas y velocidades de excreción en orina. Curvas distributivas. Cálculo de las constantes cinéticas en los modelos monocompartimenal y bicompartimental.
T 18- Curvas acumulativas de excreción urinaria. Cálculo de las constantes cinéticas en los modelos monocompartimenal y bicompartimental. Alcance y limitaciones de las curvas de excreción urinaria.
Temas 17 y 18.-Curvas de Excreción Urinaria
Temas 17 y 18.-Curvas de Excreción Urinaria
• Introducción.
• Relación ConcPLASMA ⇔ Velocidad excreción en orina.
• Curvas distributivas.
• Cálculo de las constantes cinéticas• Modelo Monocompartimenal• Modelo Bicompartimental.
Curvas de Excreción UrinariaCurvas de Excreción Urinaria
2
Excreción UrinariaExcreción Urinaria
Filtración glomerular
Reabsorción Tubular
Secreción Tubular
sangreQ . ku= tU
∆∆
Curvas de Excreción Urinaria
TIPOS DE GRÁFICAS: ◊ DISTRIBUTIVAS
◊ ACUMULATIVAS
RECOGIDA DE DATOS:•Se administra la formulación.
• Se recoge Volumen Total de Orina (intervalos).
• Se calcula la cantidad total de fármacoCu x Vu = ∆ Ut
• Se calcula la Velocidad media de Excreción∆ Ut /∆ t
3
Curvas de Excreción Urinaria
Tabla de Niveles urinarios: Datos acumulativos y distributivos. T(min)
muestra ∆U
Cu x Vu Ut Cantidad Acumulado
∆t intervalo
Ti. medio intervalo
Vel excreción ∆U/∆t
Log(∆U/∆t)
Gráfica Acumulativa• Todas tienen el mismo perfil
• No se pueden obtener las constantes
• Cantidad máxima excretada y Biodisponibilidad
Gráficas Distributivas• El perfil de las curvas depende de la vía de administración y del modelo farmacocinético
• Perfil es semejantes al de las curvas plasmáticas
• Permiten obtener las constantes farmacocinéticasVelocidad de excreción
(∆U/ ∆t)
Tiempo medio intervalo
Log. Velocidad de excreción(log. ∆U/ ∆t)
Tiempo medio del intervalo
Cantidad Acumulada(Ut)
Tiempo toma muestra
Excreción Urinaria
D Intravascular
Kel
Qt
Qe
D
D Extravascular
DKel
Qt
Qe
Ka
Qa
e . C = C t . Ke -ot
e . A e . C = C t Ka. -t . Ke -t
00 −
Administración I.V.MONOCOMPARTIMENTAL
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Tiempo (h)
Con
c. (µ
g/m
L)
Ka = 5Ka = 2Ka = 1I.V. Ke=0,64
Modelo Monocompartimental: Datos sanguíneosModelo Monocompartimental: Datos sanguíneos
4
e . D . k= tU .t k -
ue
∆∆
Kel
Qt
Qe
D
Modelo Monocompartimental: Velocidad de Excreción
Modelo Monocompartimental: Velocidad de Excreción
Administración Intravascular Rápida
GRÁFICAS DISTRIBUTIVAS
Velocidad de excreción(∆U/ ∆t)
Tiempo medio intervalo (h)
Log. Velocidad de excreción(log. ∆U/ ∆t)
Tiempo medio del intervalo(h)
sangreQ . ku= tU
∆∆
Excreción Urinaria Modelo MonocompartimentalModelo Monocompartimental
GRÁFICAS DISTRIBUTIVAS
e A -e C= )e -e( k -k
k . F. D . k= tU t . k -
1t . k -
1 t . k -t . k -
ea
au
aeae ′′∆∆
DKel
Qt
Qe
Ka
Qa
Administración Extravascular
CURVA DISTRIBUTIVA
0
510
15
2025
30
3540
45
0 5 10 15 20 25
Tiempo medio
Vel.
excr
eció
n
0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0
0 5 10 15 20 25
Tiempo medio
Log.
Vel
. exc
reci
ón
5
Curvas ACUMULATIVASCurvas ACUMULATIVAS
IVIVkk . F. D= U
e
u∞
Cantidad Excretada
0
50
100
150
200
250
300
350
0 10 20 30Tiempo
Can
tidad
Acu
mul
ada
(Ut)
Cantidad Remanente
Cantidad máxima excretada
e . U= ) U-U( .t k -t
e∞∞
e A- e C = ) U-U( .t k -'2
.t k -'2t
ae
∞
k - k k · UAC
ea
a'2
'2 ∞==
EVEV
FarmacocinéticaUAH
Qc = Q de fármaco en el C. C.Vc = Volumen C.C.Qp y Vp = Cantidades y volumen C.P.K12 y K21 = constantes de distribuciónK13 = constante de eliminaciónQel = Cantidad de fármaco eliminada
K12 K21
C. CENTRAL
C. PERIFERICO
K13
Representación Cp/tiempo
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0 5 10 15 20 25 30
Tiempo (h)
Cp
(µg/
mL)
Representación semilogarítmica
0.0
0.4
0.8
1.2
1.6
2.0
0 5 10 15 20 25 30
Tiempo (h)
Log
Cp (µ
g/m
L) Fase Distribuciónsin equilibrio α + β
Fase Distribuciónen equilibrio β
Tanto α como β Distribución+Eliminaciónα --> Distribución SIN Equilibrio β --> Distribución EN Equilibrio
6
e . B + e . A= tU t . -
1t . -
1βα
∆∆
e . R -e . B + e . A= tU t . k -
1t . -
1t . -
1a′′′
∆∆ βα
Velocidad de ExcreciónVelocidad de Excreción
Modelo BicompartimentalModelo Bicompartimental
C. CENTRAL
C. PERIFERICO
K13
K21K12
C. CENTRAL
C. PERIFERICO
K13
K21K12
K01
e . B + e . A= ) U-U( .t -2
.t -2t
βα∞
e . R -e . B + e . A= ) U-U( .t k -2
.t -2
.t -2t
a′′′∞βα
kk . F. D= U
e
u∞►Cantidad máxima excretada:►Cantidad máxima excretada:
► Remanente: lo que queda por excretarse en el orgnismo► Remanente: lo que queda por excretarse en el orgnismo
Modelo BicompartimentalModelo Bicompartimental
IVIV
EVEV
7
Calcular:
Las constantes Ka, Ke y Ku.¿Existe periodo de latencia?
El ClPLASMÁTICO si la CPLASMÁTICA
a las 5,5 h es 21,13 µg/ml.
El volumen de distribución.
EJEMPLO CLASE.- Se administra 1 comprimido de 500 mg a un voluntario sano, y se recoge su orina obteniéndose los datos de la tabla. Si F = 0.8 y QeORINA (25 a 48h) = 3,21 mg.
Tiempo Corina Volorina
(h) (mg/mL) mL1 0 602 0.256 803 1.365 284 0.979 405 1.398 256 0.824 367 0.549 4510 0.846 6013 0.559 5019 0.25 9525 0.053 135
Excreción Urinaria
Tiempo Corina Volorina Cantidad Vexcrec log Vexcrec Ti. medio(h) (mg/mL) mL excretada (∆U/∆t) log(∆U/∆t) de intervalo
(∆U) (mg) mg/h τ1 0 60 0 0,00 0,502 0,256 80 20,48 20,48 1,3113 1,503 1,365 28 38,22 38,22 1,5823 2,504 0,979 40 39,16 39,16 1,5928 3,505 1,398 25 34,95 34,95 1,5434 4,506 0,824 36 29,66 29,66 1,4722 5,507 0,549 45 24,71 24,71 1,3928 6,5010 0,846 60 50,76 16,92 1,2284 8,5013 0,559 50 27,95 9,32 0,9693 11,5019 0,25 95 23,75 3,96 0,5975 16,0025 0,053 135 7,16 1,19 0,0765 22,00
Desde las 25 a las 48 h --> 3,21
Tratamiento de datos
8
Vexcrec log Vexcrec Ti. medio(∆U/∆t) log(∆U/∆t) de intervalomg/h τ0,00 0,5020,48 1,3113 1,5038,22 1,5823 2,5039,16 1,5928 3,5034,95 1,5434 4,5029,66 1,4722 5,5024,71 1,3928 6,5016,92 1,2284 8,509,32 0,9693 11,503,96 0,5975 16,001,19 0,0765 22,00
CURVA DISTRIBUTIVA
0
510
15
2025
30
3540
45
0 5 10 15 20 25
Tiempo medio
Vel.
excr
eció
n
0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0
0 5 10 15 20 25
Tiempo medio
Log.
Vel
. exc
reci
ón
y = -0.0846x + 1.943R2 = 0.9999
y = -0.4868x + 2.3989R2 = 0.999
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0 5 10 15 20 25Tiempo medio
Log.
Vel
. exc
reci
ón
EliminaciónVEXCR t=0 = (C'1) = 87,70 mg/h
Ke = 0,1948 h-1
AbsorciónVEXCR t=0 = (A'1) = 250,55 mg/h
Ka = 1,121 h-1
ABSO
RCIO
N
ELIM
INAC
ION
log Vexcrec Ti. medio Extrapolación Residuales log(∆U/∆t) de intervalo log Vextrap. Vextrap. Vextrap-Vexc log (R)
------ 0.50 --------- --------- --------- --------- 1.3113 1.50 1.8161 65.4787 45.00 1.6532 1.5823 2.50 1.7315 53.889 15.67 1.1950 1.5928 3.50 1.6469 44.3507 5.19 0.7152 1.5434 4.50 1.5623 36.5006 1.55 0.1905 1.4722 5.50 1.3928 6.50 1.2284 8.50 0.9693 11.50 0.5975 16.00 0.0765 22.00
9
¿Existe perido de latencia?
k -k)'/C 'A( ln = t
ea
11o
e A -e C= tU t . k -1
t . k -1 ae ′′∆∆
to = 1,13 h
(C'1 ) y (A'1) SI iguales NO periodo de latencia
(C'1 ) y (A'1) NO iguales SI periodo de latencia
( )eeC= t
U t . k - t . k -e a−∆∆
1' k - kk . F . D . k
ea
auOrdenada en el Origen =
y = -0.0846x + 1.943R2 = 0.9999
y = -0.4868x + 2.3989R2 = 0.999
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0 5 10 15 20 25Tiempo medio
Log.
Vel
. exc
reci
ón
Periodo de latencia
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0 5 10 15 20 25
Tiempo medio
Log.
Vel
. exc
reci
ón
Periodo de latencia
Eliminación y = 1,943 - 0,0846 · t
Calcular Vel (y) para t= to
Ordenada en t = to
Absorción y = 2,3989 - 0,4868 · t
Calcular Vel (y) para t= to
Constante de Excreción urinaria
⎟⎟⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛
ke -ka
ka . F. D . kulog= tUlog
∆∆
10
Eliminación y = 1,943 - 0,0846 · to Vel (∆U/∆t)= 70, 33 mg/h
Absorción y = 2,3989 - 0,4868 · to Vel (∆U/∆t)= 70, 33 mg/h
Calcular Vel (y) para t= toto = 1,13 h Vel = antilog y
k -k
k . F. D . k= tU
ea
au∆
∆Ku = 0,145 h-1
Constante de Excreción urinaria
y = -0.0846x + 1.943R2 = 0.9999
y = -0.4868x + 2.3989R2 = 0.999
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0 5 10 15 20 25Tiempo medio
Log.
Vel
. exc
reci
ónVel excreciónt=to (1,13 h)
Cantidad Excretado excretada Acumulado Tiempo
(h) (∆U) (mg) Ut (mg) 1 0.00 0.00 2 20.48 20.48 3 38.22 58.70 4 39.16 97.86 5 34.95 132.81 6 29.66 162.47 7 24.71 187.18 10 50.76 237.94 13 27.95 265.89 19 23.75 289.64 25 7.16 296.79
25-48 3,21 300
Fracción excretada inalterada (fe)
F·D
Q= fe orinaexcr
Hay que comprobar que se ha recogido la orina durante un tiempo suficiente:
que se haya eliminado todo el fármaco.
Tiempo SUFICIENTE
fe = 0,75 K
K= fe
neliminació
urinariaexcr
Depués de 7 t1/2 solo queda (1/2)7 = 0,78%
t1/2 = 3,56 h7t1/2 = 24,92 h48 h = 13,5 t1/2
11
Cl
Cl= fe PLASMÁTICO
RENAL
Aclaramiento(Clp , Clr , Clm )
tiempodeIntervalo
Conc·Vol= Vel OrinaOrina
ExcrClRENAL =ConcentraciónPlasmática
VelocidadExreción Urrinaria
La Cp (5,5h) es de 21,13 µg/mlDe la tabla se obtiene que a las 5,5 h la Vel Excreción = 29,66 mg/ml
ClRENAL = 1,40 L/h
ClP = 1,87 L/h ClM = 0,47 L/h
ClPlasmático = VolumenDistribución x KEliminación
Vd = 9,6 L
Volumen de distribución
12
Método Sigma Menos
Cantidad Excretada
0
50
100
150
200
250
300
350
0 10 20 30
TiempoCant
idad
Acu
mul
ada
(Ut )
Cantidad Remanente
Tiempo
)e k -k
k -e k -k k ( U= ) U-U( .t k -
ea
e.t k -
ea
at ae∞∞
⎥⎦
⎤⎢⎣
⎡−∞ e
k -kk -e
k -k k1 U= U .t k -
ea
e.t k -
ea
at ae
Método Sigma Menos
y = -0.0860x + 2.6532R2 = 1.0000
y = -0.5375x + 2.4138R2 = 0.9953
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
0 10 20 30
Tiempo (h)
log
(U&
-Ut)
C'2 = 449,99 mg Ke = 0,198 h-1
A'2 = 259,30 mg Ka = 1,238 h-1
ABSO
RCIO
N
ELIMINACION
Remanente U∞ -Ut
Ti. toma muestra
log. (U∞ -Ut) log. (U∞ -Ut) extrapolado
(U∞-Ut)extrap *Residuales Extrap-Reman
log Residuale
300.00 1 2.4771 2.5672 369.1476 69.1476 1.83978279.52 2 2.4464 2.4812 302.8308 23.3108 1.36756241.30 3 2.3826 2.3952 248.4277 7.1277 0.85295202.14 4 2.3057 2.3092 203.7980 1.6580 0.21959167.19 5 2.2232 137.53 6 2.1384 112.82 7 2.0524 62.06 10 1.7928 34.11 13 1.5329 10.36 19 1.0154 3.21 25 0.5060
13
e A - e C =)e k - k
k - e k - k k ( U = ) U-U( .t k -
2 .t k -
2 .t k -
ea
e.t k -
ea
at
aaae ′′∞∞
Método Sigma Menos
kk . F . D = U
e
u∞
C'2 = 449,99 mg Ke = 0,198 h-1
A'2 = 259,30 mg Ka = 1,238 h-1
e . 30,259e . 99,449= ) U-U( .t 238,1 -.t 198,0 -t −∞
Ku = 0,1485 h-1
ECUACIONES VELOCIDAD DE EXCRECIÓN
e . B + e . A= tU t . -
1t . -
1βα
∆∆
e . D . k= tU .t k -
ue
∆∆
)e -e( k -k
k . F. D . k= tU t . k -t . k -
ea
au
ae
∆∆
e . R -e . B + e . A= tU t . k -t . -t . - a'
1
'
1
'
1
βα
∆∆
e A -eC= tU t . k -t . k - ae .. '
1
'
1∆∆
14
kk . F. D= U
e
u∞
EXPRESIONES ACUMULATIVAS
►Cantidad máxima excretada
►Queda por excretar en el organismo (remanente)
e.B+e.A= )U-U( .t -2
.t -2t
βα∞
e . U= ) U-U( .t k -t
e∞∞
eA-eC= ) U-U( .t k - .t k -t
ae .. '
2
'
2∞
e.R-e.B+e.A= ) U-U( .t k -.t -.t -t
a'
2
'
2
'
2
βα∞
)e -e( k -k k U= ) U-U( .t k -.t k -
ea
at
ae∞∞