TemozolomidaTemozolomida

Dr. Rafel FuentesInstitut Català d’OncologiaGirona

Temozolomida

• Qué es• Fundamentos que justifican su asociación

con RT.• Bases para la aplicación clínica• La Temozolamida en la clínica diaria• Futuro de la droga en Oncología

Quimioterapia clásica

• Nitrosureas inhiben reparación del DNA. Lomustina, carmustina

• Antimetabolitos inhiben la síntesis.MTX, 5FU

• Antibióticos antitumorales impiden replicaciones DNA y síntesis del RNA. Adriamicina, MitomicinaC.

• Alcaloides de la vinca impiden la división celular. VNC, VNR

• Alquilantes Todas las fases del ciclo. CDDP, Ciclofosfamida, XRT, TMZ

Temozolomida

• Actividad antitumoral (Glioma, melanoma)

• Es un alquilante oral

• Derivado imidazotetrazina

3,4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo-(5,1-d)-1,2,3,5-tetracin-8-carboxamida

O

CO NH2

NN

NNN

CH3

Farmacocinética

• Reacción de activación

O

Temozolomida

CNH2

CH3O

NN

NNN

CH3

MTIC

CO NH2

N

NNN

H

N

+ N N CH3

Ion metildiazonio

AIC

CO NH2

N

NH2

N

+

pH >7,0

Hidrólisisespontánea

Temozolomida

• Qué es

• Fundamentos que justifican su asociación con RT.

• Bases para la aplicación clínica• La Temozolamida en la clínica diaria• Futuro de la droga en Oncología

TMZ + RT

Inhibición del crecimiento celular (dosis-dependiente)

Wedge et al. Anticancer Drugs 8:92 1997

TMZ + RT

Hirose et al. Cancer Res 61:1957, 2001

• G2M mayor radiosensibilidad.

• TMZ induce el arresto celular en G2M en líneas celulares de GBM.

TMZ + RT• Dosis sub-letales de RT

incrementan invasión celular en modelos experimentales con cultivos de celulares (GBM).

• La TMZ inhibe la infiltración por inhibición de las integrinas ( avb3) y la angiogénesis(VEGF).

Wick et al. Cancer Res 62:1915,2002

TMZ+RT (resumen)

• Potencia los efectos de la RT

• Sitúa a las células tumorales en fase sensible del ciclo celular

• Inhibición de la infiltración tumoral

• Interfiere con las integrinas y la angiogénesis

Temozolomida

• Qué es• Fundamentos que justifican su asociación

con RT.

• Bases para la aplicación clínica• La Temozolamida en la clínica diaria• Futuro de la droga en Oncología

Primeras evidencias…

• Phase I trial of temozolomide (CCRG 81045: M&B 39831: NSC 362856). Newlands ES et al. Br J Cancer. 1992 Feb;65(2):287-91.

• Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with glioblastoma multiforme at firstrelapse . Brada et al. Ann Oncol 2001; 12(2):149-550

Phase III Trial of Concomitant and Adjuvant Temozolomide and

Radiotherapy for Newly Diagnosed Glioblastoma Multiforme

EORTC 26981-22981 and NCIC CE.3

Roger Stupp, WP Mason, MJ Van Den Bent, M Weller, B Fisher, M Taphoorn, AA Brandes, G

Cairncross, D Lacombe, RO Mirimanoff

On behalf of the EORTC Brain Tumor and Radiotherapy Groups and NCIC–Clinical Trials Group

EORTC

?

¿Por qué falla el tratamiento?

La historia del MGMT...

Guanina metilada

por TEMODAL

NN

NN

NN

NN NHNH22

OO

dRdR

CHCH33

NH

N

N

N NH2

O

dR

Guanina normal

COOH

reparaci ón por MGMT

MGMT Retira

los Grupos Metilo del ADN

NH2

NH

CH2

CH

CO

COOH

HS MGMT activa

NH

Inactivaci ón irreversible

2

NH

CH CH

CO

S2

MGMT inactivaCHCH

33

MGMT= enzima reparadoraMetilación del gen promotor “silencia” la expresión del MGMTConsecuencia= poca o nula reparación del daño del DNA

“Comet assay”

DNA

Supervivencia metilados vs. no-metilados

Hegi et al. NEJM,352(10):997, 2005

Indicaciones de la TMZ

Indicaciones aprobadas actualmente (ficha técnica)

• Glioblastoma Multiforme de nuevo diagnóstico asociado a Radioterápia.

• Glioma maligno recurrente: Astrocitomaanaplásico recurrente, Oligoastrocitoma.

Experiencia clínics Estudios fase II/III

Otras posibles indicaciones

• Gliomas de Bajo Grado

• Melanoma metastásico

• Metástasis cerebrales

• Nuevas pautas de administración

Temozolomida

• Qué es• Fundamentos que justifican su asociación

con RT.• Bases para la aplicación clínica

• La Temozolamida en la clínica diaria

• Futuro de la droga en Oncología

¿Cuando y como hay que administrarla?

Temozolomida: penetra rápidamente en LCR. No se acumula en repetir las dosis

Tem

ozol

omid

a(µ

g/m

l en

plas

ma)

Tiempo (h)

++

+ +

0

1

2

3

4

5

6

0 1 2 3 4 5 6

LCR, Día 1LCR, Día 5Plasma, Día 1Plasma, Día 5

+

TMZ concurrente vs. secuencial

concurrente

Absorción de temozolomida: afectación por los alimentos

SPRI datos en archivo

Tiempo (h)

Tem

ozol

omid

aT

emoz

olom

ida

(( µµg/

ml e

n pl

asm

a)g/

ml e

n pl

asm

a) 10

8

4

2

0

0 1 4 6 8 10 122 3 5 7 9 11

6 En ayunas

Comida normal

Estudio Cruzado-Administración oral de200 mg/ m2/ d (N=12)

Recomendaciones prácticas

• TMZ administrar 2 horas antes de la sesión de RT.

• Mejor separarla de las comidas

• Todos los días que dura la RTIncluidos los fines de semana

• En caso de interrupción de la RT seguir TMZ hasta re-inicio.

Interacciones:anti-epilepticosy quimioterápicos

Ni modifican ni son modificados

No influyen pero son modificados

Modifican y son modificados

Keppra ®Lyrica ®Neurontin ®

LevetiracetamPregabalinaGabapentina

Baja

Lamictal®, Labileno®,Crisomet®Trileptal®,Epilexter®Gabitril®Topamax®Zonegran®

Lamotrigina

OxcarbacepinaTiagabinaTopiramatoZonisamida

Media

Epanutin®Tegretol®Depakine®, Milzone®Mysoline®Gardenal®, Luminal®

FenitoinaCarbamacepinaValproatoPrimidonaFenobarbital

Alta

Toxicidades

Toxicidades (1)

• Toxicidad hematológica baja incidencia (5%–10%)

– Disminución de plaquetas, neutrófilos y en menor grado de hemoglobina

– Mielosupresión leve/moderada: De fácil control, se resuelve en 7–10 días y no es acumulativa

– TLD: trombocitopenia ± neutropenia: Nadir tardío (día 21–28) en los 4 primeros ciclos

Toxicidades (2)

• Las más frecuentes: náuseas, vómitos, fatiga y cefalea

• Nauseas y vómitos– Grado 3/4: 6%– Aparecen a las 3-4 horas de la administración,

no interfieren con la absorción.– De fácil control con antieméticos convencionales

• No produce alopecia.

Precauciones

• Profilaxis anti-emética es recomedable.

• Profilaxis pneumocistis carinii.

Profilaxis del Pneumocistis carinii

• Cotrimoxazol(Trimetropim+sulfametoxazol)

• 80/400 mg/ dia (1 comprimido)

• 160/800, 3 veces por semana( 2 comprimidos)

Temozolomida

• Qué es• Fundamentos que justifican su asociación

con RT.• Bases para la aplicación clínica• La Temozolamida en la clínica diaria

• Futuro de la droga en Oncología

Futuro...

• Asociada a nuevas moléculasCilengitide, Bevacizumab.

• Formulas extendidas21 cada 28, week on/week off.

GBM tratamiento extendido (EORTC 22053)

• Nuevas indicacionesAstrocitomas anaplásicos (EORTC 22054)Gliomas de bajo grado (EORTC 22033), Oligodendrogliomas Anaplásicos

GrGrááciascias

Estudios activados

• Phase III trial comparing no adjuvantchemotherapy versus adjuvant therapyuntil progression for anaplastic gliomawithout 1p/19q loss.

• EORTC/NCI-C/RTOG/MRC/HUB/ intergroup study. (CATNON)

Temozolomida

• Qué es.• Fundamentos que justifican su asociación

con RT.• Bases para la aplicación clínica• La Temozolamida en la clínica diaria• Futuro de la droga en Oncología

Farmacocinética

• Temodal es un profármaco, cuyos principales metabolitos son:

– MTIC (Triazina lineal monometil-triazenoimidazol- carboxamida)

– AIC (Aminoimidazol-carboxamida)

MELANOMA METASTASICO

• TMZ and Cisplatin (CDDP) combination in naïve patients with stage IV melanoma - Definitive results of a phase II multicenter trial

• Randomized Phase III Study of Temozolomide versus Dacarbazine in Patients with Advanced MetastaticMelanoma (I95-018)

Criterios de inclusión

• ≤6 semanas desde la biopsia o reseción• No QT o RT previas• Función renal, hepática y hematológica

correcta.• Consentimiento informadoR Stupp, et al. Proc ASCO 2004; abs #2.

• WHO PS 0-2• Confirmación histológica de GBM

• Edad 18–70 años

Desarrollo de la TMZ

• Síntesis 1984• Estudios Fase I 1988-93• Estudios Fase II/III 1994-96• Publicación Fase III 2005

Sólo han pasado 20 años ….

Newlands ES et al. Br J Cancer 1992;65:287

Temozolomida:100% biodisponibilidad oral

12

Tiempo (h)

10

8

6

4

2

00 4 8 12 16 20 24

i.v. (infusión de 1 h)

oral (cápsulas)

Tem

ozol

omid

a(µ

g/m

l en

plas

ma)

Administración oral de 200 mg/ m2/ d (N=5)

2 horas

• Atraviesa la barrera hematoencefálica– LCR: plasma = 28%–30%

Farmacocinética

• Biodisponibilidad oral del 100 %

• Absorción rápida y completa

– Tmax = 0,39–1,33 h

• Rápida eliminación: t½ = 1,8 h

• No se acumula al repetir las dosis