TERAPIA GÉNICA

▶ “Estudio de una droga basado en ARNi, combinado con quimioterapia en pacientes con LAPC”

▶ Método ▶ Resultado ▶ Conclusión

ABSTRACT

▶ El adenocarcinoma de ducto pancreatico (PDAC) corresponde a 90% de los casos de cáncer de páncreas

▶ 80-85% de los pacientes están en estadios avanzado etapa III (LAPC) y etapa IV, no son candidatos para la intervención quirúrgica

▶ 30% de los pacientes en estadio III se mueren de cáncer sin que haya indicación de metástasis

Cáncer pancreático

▶ Actualmente se usa la Gemcitabine (sola o conjugada) ▶ Algunos tratamientos involucran quimioterapia sin radiación

Tratamiento

Estudios

▶ La proteina KRAS esta mutada en 90% de los LAPC (paso esencial en el desarrollo de muchos tipos de cáncer)

▶ No hay una terapia especifica para KRAS mutado ▶ Se esta estudiando el ARN interferencia (ARNi) ▶ El ARNi inhibe a la proteina KRAS in vitro

▶ Silenseed Ltd. ha desarrollado el LODER TM

▶ El siG12D-LODERTM una matriz polimérica biodegradable que contiene RNAi para el oncogén KRAS mutado, KRASG12D, (siG12D), con actividad antitumoral

▶ SiG12D-LODERTM puede insertarse mediante biopsia guiada por ecografía endoscópica.

Aplicación terapéutica del ARN DE INTERFERENCIA

Los resultados de los estudios demostraron que: ◦ siG12D-LODERTM supera eficazmente los actuales obstáculos de entrega de

siRNA relacionados con la administración sistémica ◦ Puede utilizarse eficazmente para inhibir la proliferación celular PDAC

Sobre estos prometedores resultados preclínicos,se inició un primer estudio clínico: · Los objetivos principales fueron evaluar la seguridad y la tolerabilidad, así como definir una dosis recomendada de siG12D-LODERTM para fase 2b (RP2D).

· Los objetivos secundarios incluyeron medir el potencial de eficacia de siG12D-LODERTM (aunque limitado por un diseño de dosificación único), los efectos antitumorales sobre la base de la respuesta tumoral, los niveles de CA19-9(marcador tumoral), Time To Metastasis (TTM), PFS y OS.

Aplicación terapéutica del ARN DE INTERFERENCIA

siG12D-LODER™

•Matriz biodegradable en miniatura creada por Silenseed.

•Se coloca dentro de un tumor sólido y permite la liberación lenta y prolongada de un fármaco capsulado.

•El fármaco que libera es siG12D-LODER™.

siG12D-LODER™

▶ Libera anticuerpos anti-KRASG12D ARNsi en el tumor pancreático durante 4 meses.

▶ En una semana cubre todo el tumor ▶ No es tóxico ▶ Actúa sobre KRAS: Provoca inhibición de síntesis de proteínas y ARNm. Y

de forma indirecta inhibe el crecimiento tumoral e induce la apoptosis de células cancerígenas.

siG12D-LODER™

▶ Dosis: 3 mg de ARNsi ▶ Impide la migración de células cancerígenas e inhibe la transición

mesenquima-epitelial (EMT)

siG12D-LODER™

▶ siG12D proporciona aditivos benéficos cuando su uso es combinado simultáneamente con SOC quimioterapia, i.e Gencitabina o Folfirinox

▶ la farmacocinética de la droga siG12D en el tejido tumoral puede ser evaluada in vivo

▶ La cantidad de moléculas intercelulares de siG12D que ingresa a las células fue estudiada por detección de una hebra antisentido de la molécula en el tejido tratado, usando cuantificación real y absoluta mediante PCR-en tiempo real

▶ El fármaco se distribuye desde el núcleo interno en el tejido tortuoso con velocidad efectiva de 1mm/día y alcanza la masa tumoral completa en aproximadamente una semana.

Características del paciente y quimioterapia concomitante

Seguridad ▶ En los controles del tratamiento se registraron efectos adversos (EA) de grado 1

y 2, es decir, transitorios y reversibles. También se regisgraron, en menor medida, de grado 3 y 4.

▶ Los mas comunes de grado 1 y 2 fueron dolor abdominal y diarrea, siendo en los de grado 3 y 4, neutropenia y colangitis.

▶ Todos los efectos se estudiaron separadamente en 2 grupos: EA asociados al procedimiento y EA asociados al medicamento.

▶ Solo tres EA fueron posiblemente asociados al procedimiento y a la quimioterapia de Folfirinox.

▶ Según la Tabla de Control de Seguridad es poco posible que sean relacionados con la misma droga de siARN y que, en general, fue seguro y bien tolerado hasta dosis de 3mg.

•La supervivencia general media de los pacientes fue de 15,12 meses

•A los 12 meses (1 año) : 53,5%

•A los 18 meses: 38,5%

•A los 24 meses (2 años) : 15,4%

•Pacientes tratados con FOLFIRINOX mayor a 27 y 30 meses

Eficacia

•Tiempo hasta la metástasis: mayor a 5,16 meses.

•Media: 8,25 meses.

•Pacientes tratados con FOLFIRINOX: media de 22,65 meses.

Eficacia

•Disminución del marcador de tumor basado en suero “CA19-9”.

•Disminución del tamaño del tumor.

•Tiempo hasta la metástasis: 17,03 meses.

Eficacia

Por medio de TC, se estudió la respuesta al uso del SIG12- LODER en 12 pacientes diferentes. ▶ Tamaño y volumen: disminudo en todos los

casos ▶ A los 2 meses: -83% de los pacientes con

enfermedad estable -17% respuesta parcial ▶ A los 4 meses: -75% estables

-25% respuesta parcial No hubo respuesta completa al tratamiento, ni un progreso en la enfermedad. Marcador CA19-9: disminuido más del 20%, en el 70 % de los pacientes a la 8 semana de quimioterapia.

▶ Centros médicos de Israel, Universidad Hebrea y Hospital Shaare Zedek, Jerusalem

▶ Silenseed Ltd. ▶ Supervivencia media entre 12 a 15 meses ▶ Tiempo de metástasis entre 8 a 25 meses ▶ En 18 meses, la supervivencia fue del 38.5% y el tiempo de metástasis

15.4% ▶ Entre 6 - 8 meses después del implante:

▶ 60% respuesta parcial ▶ 40% enfermedad estable

Resumiendo...

▶ Pacientes mayores de 18 años. ▶ Criterios de elección: ◦ Administración vía intratumoral. ◦ Esperanza de vida mayor o igual a 3 meses. ◦ Laboratorio:

⚫ Creatinina seria < 2 mg/dl ⚫ TP < 1,5 ⚫ Recuento absoluto de neutrofilos >1000 x 103 c/ml ⚫ Plaquetas >75000/ml ⚫ Hemoglobina >10 mg/dl

Población de estudio

▶ Contraindicaciones: ◦ Metástasis en otros órganos. ◦ Pancreatitis. ◦ Condiciones médicas comprometedoras. ◦ Coagulopatía hemorrágica.

Población de estudio

▶ Vacuna utilizada para PDAC: siG12D-LODERTM

▶ Forma de Administración: única dosis de forma escalonada ◦ 0.025 mg ◦ 0.75 mg ◦ 3mg

▶ Monitoreo de pacientes: ◦ Exámenes físicos y químicos ◦ Pruebas de laboratorio ◦ Marcador tumoral CA19-9 ◦ TAC abdominal

▶ Aplicación de drogas adicionales a un grupo de pacientes

Materiales y Métodos