ENCICLOPEDIA MDICO-QUIRRGICA 36-304-A-50
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TiopentalM. Chauvin
IntroduccinEl tiopental fue una de las primeras sustancias que
se administraron en el hombre para la anestesia intravenosa. Sigue
siendo el agente anestsico que se utiliza en la mayora de las
situaciones clnicas y la sustancia de referencia en el campo de los
anestsicos intravenosos. Sintetizado entre 1930 y 1935, es el
homlogo azufrado del pentobarbital. Los primeros ensayos clnicos
fueron realizados por Pratt et al [82] en Madison (Wisconsin) y por
Lundy [65] en la Clnica Mayo, en 1934 y 1936. La aparicin del
tiopental posibilit el autntico desarrollo de la anestesia
intravenosa. El nico barbitrico de accin corta que exista
anteriormente era el hexobarbital; la anestesia inmediata que
produca se explicaba por su gran liposolubilidad, conseguida por la
presencia de un radical metilo en N3, pero se asociaba con muchos
efectos indeseables, en especial una gran incidencia de movimientos
anormales de tipo excitatorio [30]. No obstante, el desarrollo del
uso del tiopental en anestesia intravenosa se realiz muy
lentamente, y estuvo condicionado por los graves accidentes que se
produjeron durante su utilizacin en la Segunda Guerra Mundial [46]:
el tiopental, administrado en 1941 a los heridos en la catstrofe de
Pearl Harbor, ocasion complicaciones mortales. Se administr a
heridos muy hipovolmicos rpidamente, a grandes dosis y sin
enriquecer los gases con oxgeno y produjo consecuencias dramticas,
con colapso y asfixia. Se trat de un mal uso del medicamento, cuyos
lmites reales no se haban precisado en las primeras publicaciones
de Pratt [82] y Lundy [65]. Otros equipos utilizaron mejor el
tiopental y preconizaron la administracin lenta de dosis pequeas en
los pacientes con riesgos. Un editorial de 1943 en Anesthesiology
[1] hizo una sntesis de estas distintas publicaciones y resalt las
caractersticas interesantes del tiopental como agente anestsico
intravenoso: la constancia y la rapidez de la induccin y la
ausencia de fenmenos clnicos de excitacin. Elsevier, Pars
Propiedades fisicoqumicasEl tiopental es un barbitrico azufrado
de peso molecular 130, que tiene la siguiente frmula:
CH2 CH3
M. CHAUVIN: Professeur des Universits, Praticien Hospitalier,
Dpartement danesthsie-ranimation, Hpital Ambroise-Par 9, avenue
Charles-deGaulle, 92100 Boulogne.
Los barbitricos tienen en comn el anillo malonilureico, que
proviene de la condensacin de una molcula de urea y otra de cido
dicarboxlico, el cido malnico. Existen muchas sustancias
barbitricas, que pueden tener un perfil farmacocintico muy
diferente entre s segn las sustituciones de este anillo. El tomo de
azufre en C2 confiere al tiopental una gran liposolubilidad. Su
coeficiente de particin aceite/agua es de 89 [8]. La ausencia de
sustitucin en los tomos de nitrgeno permite evitar los signos
clnicos de excitacin. El tiopental es soluble en agua, es un cido
dbil con un pKa de 7,6, y su fraccin no ionizada es del 61 % con un
pH de 7,4 [12]. Es posible obtener soluciones de sales sdicas de
tiopental con un pH de 10,5. Pese a este pH alcalino, la solucin al
2,5 % no produce dolor tras su administracin intravenosa, aunque es
irritante en caso de extravasacin accidental. Como todos los
barbitricos, es inestable en solucin acuosa, por lo que se debe
preparar extemporneamente. El tiopental es muy liposoluble. La
liposolubilidad es el principal condicionante de la difusin de los
medicamentos en el organismo, especialmente a travs de la barrera
hematoenceflica [12, 53]. En los hipnticos, la liposolubilidad es
una caracterstica determinante de la actividad farmacocintica. La
liposolubilidad tambin es responsable de la fijacin a las protenas,
que para el tiopental es del 85 al 90 %. nicamente se une a la
albmina [39] en dos lugares de fijacin, depgina 1
FarmacocinticaVida media de distribucin y de eliminacinLos
resultados de los estudios farmacocinticos sobre el tiopental varan
en funcin de la sensibilidad de las tcnicas de determinacin
utilizadas y de la dosis administrada. Las determinaciones de
tiopental se efectan mediante cromatografa lquida de alto
rendimiento (HPLC). Brodie et al [9] encontraron una vida media de
eliminacin de 4,6 horas. Estos autores supusieron que el despertar
rpido producido por el tiopental se explicaba por la redistribucin
desde el sistema nervioso central hacia el tejido adiposo, que
tiene una gran capacidad de fijacin de las sustancias liposolubles,
pero cuya vascularizacin es menor. Estos mismos autores [12]
demostraron tambin que la rpida difusin intracerebral del tiopental
era secundaria a los altos valores del flujo sanguneo cerebral y a
la gran liposolubilidad del frmaco. Estudios posteriores utilizaron
tcnicas de determinacin por HPLC ms sensibles, que permitan
analizar muestras a lo largo de 24 horas. Detectaron un descenso
triexponencial de la concentracin plasmtica de tiopental, que
responde a un modelo de tres compartimientos [15, 40, 51, 75]. Las
concentraciones plasmticas mximas se obtienen inmediatamente despus
de la administracin intravenosa. La vida media de la fase de
distribucin rpida (t 1/2) es de 2 a 4 minutos, y la de la fase de
distribucin lenta (t 1/2) de 45 a 60 minutos. Para el tiopental
[42], el sistema nervioso central est incluido en el compartimiento
V1. Como ocurre con todos los agentes muy liposolubles, las
concentraciones entre el sistema nervioso central y el plasma se
equilibran instantneamente, pero el descenso plasmtico es rpido
porque el medicamento difunde pronto hacia el compartimiento V2,
representado por el msculo estriado y los tejidos magros (fig. 1).
La difusin hacia el compartimiento V3, representado probablemente
por la grasa, es ms lenta [99]. Por tanto, V1 corresponde al sector
vascular y al grupo de tejidos ricamente vascularizados (TRV)
cerebro, corazn, rin, hgado, tubo digestivo, glndulas endocrinas,
V2 al territorio cutneo y muscular y V3, a los tejidos grasos y
poco vascularizados (TPV). Las concentraciones plasmticas se hacen
inferiores a las concentraciones mnimas eficaces para inducir la
narcosis antes de que termine la fase de distribucin, que concluye
cuando se alcanza el equilibrio entre los diferentes tejidos, entre
2 y 4 horas despus de la inyeccin intravenosa. Despus, el descenso
plasmtico corresponde exclusivamente a la fase de eliminacin. La
vida media de la fase de eliminacin (t 1/2 ) es larga, de 10 a 12
horas para las dosis habituales de induccin cuando se toman
muestras durante un perodo de 24 horas como mnimo. Como veremos,
cuando las dosis inyectadas son importantes, como en algunas
indicaciones especiales en neurotraumatologa, la t 1/2 puede
alargarse hasta 70 horas [98].pgina 2
% de la dosis administrada
alta y de baja afinidad. La unin depende del pH, siendo mxima
para un pH de 7,8. La fraccin ligada disminuye en caso de
hipoalbuminemia y alcanza la saturacin cuando las concentraciones
son elevadas: la fraccin libre es del 5 % para 0,2 g/ml, del 15 %
para 1 a 50 g/ml y del 25 % para 100 g/ml. Estas concentraciones se
obtienen tras inyecciones rpidas o despus de la administracin de
grandes dosis: una dosis de 6 mg/kg inyectada en 5 segundos
determina una concentracin plasmtica superior a 100 mg/ml
aproximadamente en la mitad de los pacientes. As, cuanto ms rpida
sea la inyeccin, mayor ser la fraccin libre de tiopental.
Tiempo (min)
1 Distribucin del tiopental en los tejidos, segn el modelo
dePrice [84]. A. Sangre B. TRV (grupo de tejidos ricamente
vascularizados) C. Msculo D. Grasa
AclaramientoLa vida media de eliminacin es inversamente
proporcional al aclaramiento. El aclaramiento plasmtico del
tiopental es exclusivamente heptico; menos del 1 % se encuentra en
orina en forma inalterada. En efecto, para el valor del pH
intratubular, el tiopental est principalmente en forma no ionizada,
y su gran liposolubilidad explica la importante reabsorcin tubular.
El aclaramiento del tiopental es de 1,6 a 4,3 ml/kg/min, lo que
corresponde a un coeficiente de extraccin heptica de 0,08 a 0,20.
Este bajo valor de extraccin heptica explica que la eliminacin del
tiopental sea independiente del flujo sanguneo heptico y
dependiente del metabolismo y de la fraccin libre [109]. El
metabolismo heptico se satura a concentraciones plasmticas
superiores a 60 g/ml [98]. El descenso plasmtico no es lineal para
dichos valores, es de orden cero. En efecto, segn la cintica de
tipo Michaelis-Menten*, para el tiopental, estos valores de
concentraciones son superiores a la Km, y la eliminacin es
independiente de la concentracin plasmtica. A medida que sta
disminuye y se acerca a la Km, el aclaramiento aumenta y la t 1/2
decrece. Cuando la concentracin plasmtica est por debajo de la Km,
la reaccin enzimtica es de primer orden, y la velocidad de
eliminacin es proporcional a la concentracin plasmtica [98]. La Km
del tiopental es particularmente baja, ya que el aclaramiento es
lento. Tras el cese de una perfusin IV continua de tiopental,
administrado durante varios das, como se ha hecho en la reanimacin
neurotraumatolgica [98], las concentraciones plasmticas son
superiores a la Km, lo que indica una saturacin de los procesos de
eliminacin. La consecuencia es un aumento de la t 1/2 por
disminucin del aclaramiento. Inicialmente, se atribuy la corta
duracin de accin del tiopental a la supuesta rapidez de su
metabolismo [43]. Burch y Stanski [15] han vuelto a estudiar las
contribuciones respectivas del metabolismo y de la redistribucin en
la duracin de accin del tiopental. En los 15 primeros minu-
* La velocidad de una reaccin enzimtica vara en funcin de la
concentracin, segn una cintica de tipo Michaelis-Menten: V= Vm x
c
Km + c
Vm es la velocidad mxima de degradacin del producto activo; Km
la concentracin por la que la velocidad es dos veces menor que la
Vm; c es la concentracin inicial del producto activo.
Anestesia
TIOPENTAL
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tos, la influencia del metabolismo en el descenso plasmtico es
dbil, de un 15 % como media. Segn estos autores, la disminucin de
las concentraciones en el plasma y el cerebro durante los 15
primeros minutos tras la administracin de tiopental es
esencialmente secundaria a la redistribucin de la sustancia en los
dems tejidos; hacen falta ms de dos das y medio para que todo el
tiopental se metabolice. La redistribucin del tiopental se produce
principalmente en los msculos, alcanzndose el equilibrio de
concentraciones al cabo de 15 minutos; al contrario, la difusin
mxima slo se alcanza a las 2,5 horas en el tejido graso. El
descenso plasmtico inicial es secundario a la redistribucin del
tiopental en los tejidos magros. Por tanto, para evitar la
sobredosificacin se recomienda calcular la dosis de tiopental en
funcin de la masa muscular.
Concentracin plasmtica eficazNo se conoce cul es la concentracin
plasmtica eficaz para la induccin anestsica. Becker [5] intent
medir la relacin que existe entre la concentracin plasmtica de
tiopental y el grado de depresin del sistema nervioso central,
administrando a sujetos sanos una dosis IV de 2,5 mg/kg en bolo,
seguida de una perfusin continua de 1,5 mg/kg/min, y utilizando
como prueba de estimulacin nociceptiva el pinzamiento del trapecio,
que parece ser anlogo a la incisin quirrgica. En el 50 % de los
pacientes, la concentracin plasmtica que produce la abolicin de la
respuesta a esta prueba es de 42,2 2,8 g/ml (desviacin estndar), y
la concentracin libre es de 6,3 0,6 g/ml. Sin embargo, estos
valores estn posiblemente sobrestimados, pues la medida de las
concentraciones no se realiz en estado de equilibrio. Para calcular
con mayor precisin la relacin concentracinefecto, Hudson et al [52]
utilizaron el anlisis espectral del electroencefalograma y
determinaron las concentraciones plasmticas que crean una
disminucin del 50 % de la frecuencia de los potenciales del
electroencefalograma (concentracin inhibitoria 50). La relacin
entre el efecto sobre el electroencefalograma y la concentracin
plasmtica es sigmoidea, pero los valores de las concentraciones
inhibitorias 50 varan mucho de un sujeto a otro, lo que muestra que
la relacin concentracin-efecto no es idntica en todos los pacientes
[50].
Volumen de distribucinLa vida media de eliminacin es
directamente proporcional al volumen de distribucin. El volumen
total aparente de distribucin del tiopental es grande, entre 1,3 y
3,3 l/kg, debido a su gran liposolubilidad; es idntico al del
metohexital y al del pentobarbital. El volumen de distribucin est
subestimado cuando la duracin de la toma de muestras no excede las
12 horas, lo que explica las divergencias que existen entre los
resultados de los diferentes estudios. Un gran volumen de
distribucin explica el riesgo de acumulacin cuando se administran
grandes dosis, nicas o acumuladas. Tambin explica que una fraccin
importante de la sustancia no est presente ni en el sistema
nervioso central ni en el plasma, y no puede ser eliminada
[40].
MetabolismoEl tiopental es metabolizado completamente en el
hgado por el sistema de las monooxigenasas, a nivel del citocromo
P-450 (CP-450). La velocidad de las reacciones metablicas es lenta.
Esencialmente, se trata de una reaccin de oxidacin que produce cido
tiobarbitrico, metabolito farmacolgicamente inactivo. Una fraccin
muy pequea (2-3 %) de tiopental se desulfura a nivel heptico,
producindose pentobarbital. La velocidad de formacin del
pentobarbital es muy lenta y no puede explicar la actividad
farmacolgica tras una inyeccin nica de tiopental [37]. Por el
contrario, la perfusin continua de grandes dosis de tiopental
durante varios das se acompaa de concentraciones farmacolgicamente
activas de pentobarbital [98]. A continuacin, estos metabolitos son
glucoconjugados y eliminados por la orina.
Importancia del valor de la fraccin libre en la distribucin y la
eliminacin del tiopentalEl aumento de la fraccin libre de tiopental
incrementa la difusin y la eliminacin de la sustancia [39]. La
fraccin libre es la forma difundible, en particular en el sistema
nervioso central y el miocardio [39]; todas las circunstancias en
las que aumenta pueden originar un incremento de la narcosis y de
los efectos cardacos. Este aumento de la fraccin libre se acompaa
de un aumento del volumen de distribucin, que debera favorecer la
redistribucin del tiopental y as acortar su duracin de accin. El
aclaramiento del tiopental depende de la unin a protenas, ya que la
fraccin libre es superior a la extraccin heptica del medicamento;
una modificacin de la fraccin libre origina una variacin del
aclaramiento plasmtico en el mismo sentido [109]. Diferentes
situaciones patolgicas se acompaan de una disminucin de la fijacin
proteica de los medicamentos. Ciertas sustancias pueden desplazar
competitivamente al tiopental, segn su afinidad por los lugares de
unin a la albmina. In vitro, se ha demostrado que la aspirina, la
indometacina, el cido mefenmico y el naproxeno aumentan la fraccin
libre del tiopental [18]. Generalmente las dosis de estas
sustancias que se necesitan para desplazar al tiopental deben ser
altas. No se conoce el efecto in vivo de las dosis habituales. Csgr
y Kerek [26] han demostrado que, en pacientes tratados con
sulfafurazol, la dosis de induccin de tiopental era menor y el
despertar era ms rpido que en el grupo control. Han atribuido estos
resultados a un aumento de la fraccin libre en presencia de
sulfamidas, como se ha demostrado en la rata [39].
Factores de variacin de la farmacocinticaEdad Se ha sealado que
la vida media de eliminacin del tiopental aumenta con la edad y que
esto est relacionado con el aumento del volumen de distribucin sin
modificaciones del aclaramiento [56]. Homer y Stanski [50] no han
obtenido los mismos resultados, pero han observado un aumento del
efecto del tiopental en ancianos. No se trata de una
hipersensibilidad ya que las concentraciones inhibidoras que
determinan una disminucin del 50 % de la frecuencia del EEG son
independientes de la edad. Por el contrario, el volumen del
compartimiento central del tiopental disminuye con la edad, lo que
explica el aumento de las concentraciones plasmticas iniciales
observadas, que causa una difusin mayor del tiopental en el sistema
nervioso central del anciano. Esta explicacin farmacocintica
confirma la necesidad de disminuir la dosis de tiopental en las
personas de edad avanzada. La dosis de 2 mg/kg es suficiente para
producir una prdida del reflejo corneal en el anciano [19].pgina
3
En el nio, la vida media de eliminacin del tiopental es menor
que en el adulto; los volmenes de distribucin y la fraccin libre no
varan pero, por el contrario, el aclaramiento es mayor, el doble
del de los adultos en promedio, con una relacin lineal inversa
entre el aclaramiento y la edad hasta los 15 aos [97]. Embarazo En
la mujer encinta, la vida media de eliminacin del tiopental es
mayor debido al incremento del volumen de distribucin [74]. No hay
modificacin del compartimiento central. Sin embargo, la difusin
transplacentaria del tiopental es muy rpida debido a su
liposolubilidad. En particular, se ha demostrado que las
concentraciones plasmticas fetales y maternas se superponen muy
rpidamente, cualesquiera que sean la dosis inyectada y el intervalo
entre la inyeccin de tiopental y la extraccin del feto [76] (cuadro
I). El pico de concentracin en la vena umbilical se alcanza en un
minuto, pero las dosis administradas a la madre inferiores a 4
mg/kg no parecen producir concentraciones fetales excesivas. Por
tanto, es necesario disminuir la dosis de tiopental en el parto.
Obesidad En el obeso, el volumen de distribucin del tiopental est
aumentado, as como la vida media de eliminacin, sin que se
modifiquen el aclaramiento ni la fraccin libre [57]. El
compartimiento central tampoco cambia, por lo que parece lgico no
modificar la dosis de induccin del tiopental en los sujetos obesos
en comparacin con los delgados; como ya hemos sealado, la dosis de
tiopental debe calcularse en funcin de la masa muscular y no del
tejido graso. Tras la inyeccin de una dosis nica, el despertar se
produce en tiempos comparables a los del sujeto normal.
Insuficiencia renal En caso de insuficiencia renal, la fraccin
libre del tiopental aumenta de manera importante [14, 38, 39],
debido a una disminucin de los lugares de unin del frmaco a las
protenas plasmticas (en este caso a la albmina). El aumento de la
fraccin libre tiene varias consecuencias: aumento de la forma
difundible en los tejidos y en particular en el sistema nervioso
central, que produce un aumento del efecto hipntico. Esto se ha
demostrado en el animal [39] y justifica que se disminuya a la
mitad la dosis de tiopental administrada a un paciente con
insuficiencia renal en comparacin con un sujeto normal; aumento del
volumen de distribucin; incremento del aclaramiento.
Estas dos ltimas modificaciones contribuyen a que no se
modifique la vida media de eliminacin [14, 38]. Insuficiencia
hepatocelular En el paciente cirrtico, la fraccin libre del
tiopental aumenta, sin que se modifique el aclaramiento total,
probablemente debido a la disminucin del aclaramiento intrnseco. El
aumento de la fraccin libre [38, 80] es secundario a la
hipoalbuminemia y podra explicar el incremento del efecto hipntico
del tiopental en el paciente cirrtico [80]. Alcoholismo crnico El
alcoholismo crnico modifica poco la farmacocintica del tiopental
[25]. El aclaramiento plasmtico aumenta y la vida media de
eliminacin disminuye, probablemente por induccin enzimtica heptica.
Sin embargo, estas modificaciones farmacocinticas no pueden
explicar la impresin clnica de que se necesita aumentar las dosis
de tiopental en el paciente alcohlico crnico [13]. Un estudio
publicado en 1986 [102] confirm estos resultados farmacocinticos y
no detect modificaciones de la sensibilidad cerebral al tiopental
en caso de alcoholismo crnico: los valores de las concentraciones
inhibidoras 50 no difieren entre los pacientes alcohlicos crnicos y
el grupo control. Adems, la idea de aumentar las dosis de los
agentes anestsicos en los alcohlicos crnicos, admitida clsicamente,
slo ha sido sugerida por un estudio retrospectivo finlands [103] y
jams ha sido demostrada realmente por un estudio prospectivo. Por
ltimo, doblar la dosis de tiopental en los pacientes alcohlicos no
slo puede ser innecesario, sino que es peligroso, particularmente
cuando se asocia una hipoalbuminemia o una miocardiopata al
alcoholismo.
Mecanismo de accinEl mecanismo de accin del tiopental, como el
de los dems anestsicos generales, sigue siendo hipottico, a pesar
de la gran cantidad de trabajos realizados para intentar determinar
el lugar de accin y descubrir el mecanismo del efecto de los
anestsicos generales. Actualmente, el lugar de accin selectivo de
los anestsicos generales ms plausible es la sinapsis neuroneuronal
[55, 91]. Se oponen a los anestsicos locales, que disminuyen la
velocidad de conduccin nerviosa a lo largo de los axones de las
clulas nerviosas. A nivel de ciertas sinapsis especficas del
sistema nervioso central, los barbitricos ejercen dos tipos de
efectos: facilitan o aumentan las acciones sinpticas de los
neurotransmisores inhibi-
Cuadro I. Resultados individuales del estudio de la difusin
transplacentaria del tiopental administrado en bolo IV antes del
parto por cesrea, segn Morgan et al [76].Dosis (mg) 350 300 325 450
350 450 450 400 400 400 500 400 400 Intervalo entre la inyeccin del
tiopental y la extraccin del feto (min) 22,0 20,0 11,0 15,0 12,0
7,0 9,5 7,8 8,2 9,0 21,0 11,0 9,5 Concentraciones plasmticas
venosas (g/ml) maternas 26,0 4,4 8,4 8,1 6,5 19,4 9,9 22,0 21,8
19,6 6,5 6,9 19,5 umbilicales 20,3 5,1 7,0 12,0 2,9 16,7 11,0 33,9
23,7 26,3 8,0 5,4 27,8 Relacin fetomaterna 0,78 1,15 0,83 1,48 0,45
0,86 1,11 1,54 1,09 1,34 1,23 0,78 1,43
Paciente
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 pgina 4
Anestesia
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dores y bloquean las acciones sinpticas de los neurotransmisores
excitadores. Incrementan la hiperpolarizacin inducida por el cido
-aminobutrico (GABA) [77], al aumentar el tiempo de apertura y
disminuir la frecuencia de apertura de los canales de cloro [101].
No se conoce el mecanismo sinptico exacto que permite estas
acciones. Los barbitricos no actan directamente ni en los
receptores del GABA ni en los canales de cloro. En efecto, no son
antagonistas de la picrotoxina, que es un bloqueante de los canales
de cloro, y aumentan levemente la unin del GABA y de las
benzodiacepinas a sus receptores respectivos [79]. Los barbitricos
tienen tambin la caracterstica de disminuir las respuestas de las
neuronas corticales a un neurotransmisor excitador, como la
acetilcolina o el cido glutmico [90]. La consecuencia es una
depresin de ciertas regiones del sistema nervioso central [27]: la
sustancia reticular ascendente, el tlamo ventrobasal, la corteza
cerebral, los sistemas cerebelosos y vestibular, los centros que
controlan la ventilacin y la circulacin, y por ltimo, la mdula
espinal, cuyo lugar de accin se ha evocado debido a la disminucin
de la amplitud de la respuesta H del reflejo medular monosinptico
que crea la anestesia [36]. El tiopental produce una depresin
global sin fenmenos de excitacin del sistema nervioso central,
contrariamente a otros agentes anestsicos como el metohexital. Las
consecuencias de esta inhibicin sinptica son la disminucin del
metabolismo y del consumo de oxgeno cerebrales. El principal
sustrato energtico del cerebro es la glucosa [34]. La accin del
tiopental se asocia a una disminucin de la produccin de ATP
secundario a una disminucin de la actividad de las enzimas
implicadas en la glicolisis, en el ciclo de Krebs, as como en la
cadena mitocondrial de transporte de hidrgeno y de electrones. La
reduccin del metabolismo cerebral es la consecuencia, y no la
causa, de la depresin de las estructuras cerebrales, como lo
confirma la ausencia de modificacin de la concentracin cerebral de
ATP por el agente anestsico y la evolucin paralela del registro
electroencefalogrfico y del consumo cerebral de oxgeno. La
disminucin del consumo cerebral de oxgeno es proporcional a la
dosis.
tambin una de las ms cortas: entre 3 y 5 minutos para las dosis
habituales de 5 a 8 mg/kg. Se obtiene una orientacin satisfactoria
en 15 minutos, la somnolencia persiste 45 minutos y las pruebas
psicomotoras estn alteradas durante 90 minutos. Al cabo de 60
minutos se recupera la posibilidad de caminar en lnea recta [3, 4,
44, 60, 61]. La corta duracin de accin se explica por la rapidez de
la redistribucin, la mitad de la cual se realiza en 5 minutos, segn
los modelos de Price [84] (fig. 1) y de Brodie et al [9, 10, 11].
La prdida de conciencia no se acompaa de analgesia. Por el
contrario, se ha demostrado que a dosis bajas (25 a 150 mg), el
tiopental, al disminuir el umbral de percepcin del dolor [21],
refuerza la nocicepcin. El tiopental posee una actividad
anticonvulsivante slo a dosis anestsicas, como la mayora de los
barbitricos. Slo los barbitricos que tienen un grupo fenilo en C5
(fenobarbital, mefobarbital) ejercen esta accin a dosis bajas, no
hipnticas [86]. Modificaciones electroencefalogrficas Todos los
barbitricos modifican de manera idntica, dosisdependiente, el
registro electroencefalogrfico. A dosis bajas, disminuyen la
actividad lenta y aumentan la actividad rpida (20 a 30 Hz); esta
actividad cortical rpida est acompaada por una disminucin del nivel
de conciencia y en ocasiones por un estado de euforia. Puede
reflejar una depresin de la actividad inhibidora que ejerce el
sistema reticular sobre la corteza. Al aumentar las dosis, aparecen
ondas amplias y lentas (5 a 12 Hz), al mismo tiempo que el sueo se
hace ms profundo, pero en este estado el paciente sigue
respondiendo a los estmulos nociceptivos [20]. La inmovilidad en la
incisin quirrgica se obtiene con una depresin mayor del registro
electroencefalogrfico, caracterizada por la aparicin de ondas
amplias, polimorfas, cuya frecuencia es ms lenta (1 a 3 Hz) que la
obtenida con una CAM de agentes halogenados, lo que probablemente
es consecuencia de la ausencia de efecto analgsico del tiopental. A
dosis mayores, los estallidos de las ondas lentas estn
entrecortados por silencios elctricos cuya duracin aumenta con la
profundidad de la anestesia. Como mximo se observa un trazado
isoelctrico. En este estadio persisten los potenciales evocados
auditivos del tronco cerebral, que constituyen un medio de
vigilancia til de los pacientes de neurotraumatologa tratados con
dosis elevadas de tiopental [22, 45]. Para Marshall, su evolucin
con tratamiento tiene un buen valor pronstico [67]. Acciones
metablicas y vasculares cerebrales Las modificaciones
electroencefalogrficas evolucionan paralelamente a la disminucin
del consumo cerebral de oxgeno y del flujo sanguneo cerebral.
Michenfelder et al [71] han demostrado que el tiopental produce una
disminucin dosis-dependiente del consumo cerebral de oxgeno y del
flujo sanguneo cerebral, hasta que el trazado electroencefalogrfico
sea isoelctrico, pero que a partir de este estadio la administracin
de tiopental no provoca ninguna reduccin suplementaria del consumo
cerebral de oxgeno. Al comenzar la anestesia, el flujo sanguneo
cerebral y el consumo de oxgeno cerebral se reducen del 30 %. Como
mximo, cuando el trazado electroencefalogrfico es isoelctrico, la
reduccin es del 50 %. La disminucin del flujo sanguneo cerebral
corresponde a una vasoconstriccin cerebral que puede ser secundaria
a la disminucin del consumo cerebral de oxgeno; tambin puede
reflejar un efecto vasoconstrictor directo de los barbitricos. La
vasoconspgina 5
Efectos farmacodinmicosAcciones sobre el sistema nervioso
centralAccin cerebral El tiopental forma parte del grupo de agentes
anestsicos intravenosos de perodo de latencia ms corto. La narcosis
se obtiene entre 30 y 45 segundos con una desviacin estndar
respecto a la media de 10 segundos en la mayora de los estudios,
para una dosis de 3 a 8 mg/kg de tiopental [16, 24, 28, 31, 66, 81,
92, 104, 105, 108 ]. Esta accin anestsica se manifiesta por una
disminucin dosis-dependiente de la concentracin alveolar mnima
(CAM) de los agentes halogenados. A partir de una dosis de 6 mg/kg,
se obtiene en todos los pacientes la prdida de conciencia entre 30
y 45 segundos. Este perodo de latencia corto se debe a la gran
liposolubilidad del tiopental, que atraviesa muy rpidamente la
barrera hematoenceflica. Una dcima parte de la dosis administrada
sera captada por el cerebro en 40 segundos, segn el modelo
fisiolgico desarrollado por Price [84, 85]. Entre los anestsicos
intravenosos, la duracin de la narcosis del tiopental es
triccin cerebral disminuye el volumen sanguneo cerebral y, como
consecuencia, la presin intracraneal. Esta caracterstica del
tiopental se utiliza para la induccin anestsica y para el
tratamiento de las hipertensiones intracraneales graves. Shapiro et
al [94] efectuaron una monitorizacin de la presin intracraneal y la
presin arterial media en el transcurso de una induccin con
tiopental en pacientes de neurociruga. Detectaron una disminucin
significativa de la presin intracraneal en los pacientes con presin
intracraneal elevada, lo que permiti mejorar la presin de perfusin
cerebral, siendo la reduccin de la presin intracraneal superior a
la de la presin arterial. En los pacientes con presin intracraneal
normal, la presin de perfusin cerebral disminuy moderadamente
despus de la reduccin de la presin arterial media, permaneciendo
los valores por encima de 85 mmHg. Marshall et al han referido
casos de hipertensin intracraneal con reduccin del tamao de los
ventrculos que ha mejorado con el tratamiento barbitrico [68]. Con
el tiopental se mantiene la autorregulacin intracraneal as como la
reactividad al CO2. El flujo sanguneo cerebral permanece constante
para disminuciones de la presin arterial media inferiores a 60 mmHg
[62, 87].
marcada que la de la frecuencia. Los reflejos larngeo y
traqueobronquial no disminuyen, salvo a dosis altas de tiopental.
En la prctica, la consecuencia es la aparicin eventual de
laringoespasmos o de broncoespasmos durante la anestesia poco
profunda despus de una estimulacin bronquial o traqueal. Por el
contrario, ningn estudio ha probado el efecto broncoconstrictor
directo del tiopental. Los reflejos de la tos slo estn deprimidos a
dosis altas. Sin embargo, la incidencia de tos y de hipo en la
induccin es particularmente baja con el tiopental.
Acciones cardiovascularesLos efectos hemodinmicos del tiopental
dependen de la dosis, de la velocidad de inyeccin y del estado
cardiolgico subyacente. Dosis moderadas de tiopental (3-5 mg/kg)
producen descensos del 10 al 25 % de la presin arterial, del gasto
cardaco y del ndice sistlico [17, 23, 35], y dosis mayores (9
mg/kg), descensos de hasta el 50 % [107]. La reduccin del gasto
cardaco se explica por tres factores [89]: un efecto directo
inotrpico negativo del tiopental, demostrado en el rgano aislado,
secundario a la disminucin de la difusin de calcio en la clula
miocrdica durante la fase de meseta del potencial de accin [59];
una disminucin de la precarga por aumento de la capacitancia
venosa, en parte por efecto directo sobre el msculo liso vascular;
una disminucin transitoria del tono simptico, seguida rpidamente de
un aumento, secundario a la activacin del barorreflejo por la
hipotensin arterial. Esta disminucin del gasto cardaco produce un
aumento de la frecuencia cardaca del 10 al 36 % y de las
resistencias perifricas del 10 %, tras una disminucin inicial
moderada del 4 %. Las alteraciones del ritmo se observan
ocasionalmente, sobre todo las extrasstoles ventriculares [2, 93].
El tiopental no tiene efecto directo sobre la vasomotricidad de las
arterias coronarias, el flujo sanguneo coronario se sigue regulando
en funcin de las necesidades metablicas del miocardio [89]. El
flujo coronario no disminuye salvo en caso de reduccin del consumo
miocrdico de oxgeno, que se puede explicar por la disminucin de la
precarga y el inotropismo. De hecho, la taquicardia est asociada a
una elevacin del consumo de oxgeno miocrdico y en consecuencia del
flujo coronario [88, 96]. El incremento del consumo de oxgeno del
miocardio puede llegar al 50 % y puede ser perjudicial para
pacientes con insuficiencia coronaria. Los efectos del tiopental
sobre la precarga y sobre la fuerza de contraccin miocrdica
explican que est contraindicado en los casos graves de hipovolemia
y de insuficiencia cardaca. En estas dos situaciones, el
enlentecimiento circulatorio favorece un aporte importante de
tiopental a los rganos cuya vascularizacin se mantiene (corazn y
cerebro). En los pacientes ancianos, los efectos hemodinmicos son
importantes debido a las modificaciones farmacocinticas y se
minimizan reduciendo las dosis y las velocidades de inyeccin.
Acciones sobre el sistema nervioso autnomoLos barbitricos
deprimen la transmisin sinptica neuroneuronal en los ganglios
simpticos [33]. Este efecto, a nivel ganglionar, corresponde a un
antagonismo con la acetilcolina; a dosis mayores aparece una
disminucin de la liberacin de acetilcolina por la fibra
preganglionar. Esta accin depresiva ganglionar se manifiesta con
dosis de barbitricos semejantes a las que se utilizan en anestesia.
En parte es responsable de la disminucin de la presin arterial que
puede aparecer tras la administracin intravenosa de barbitricos. En
la sinapsis neuroefectora del sistema parasimptico, los barbitricos
inhiben tambin los efectos de la acetilcolina, pero no es seguro
que se trate de un antagonismo especfico de tipo atropnico
[47].
Accin a nivel de la unin neuromuscular del msculo estriadoA
dosis bajas, la accin del tiopental y de otros barbitricos en la
unin neuromuscular del msculo estriado es insignificante. A dosis
mayores, los barbitricos disminuyen la sensibilidad de la membrana
postsinptica a la accin despolarizante de la acetilcolina. Aumentan
la accin relajante muscular de la D-tubocurarina y del decametonio.
Los barbitricos tendran una accin de bloqueo del receptor
colinrgico postsinptico idntica a otras sustancias (anestsicos
locales, hidantonas, fenotiacinas). Actuaran en un lugar diferente
del sitio de reconocimiento de la acetilcolina. Bloquearan el canal
inico de la placa motora a modo de tapn del canal. El bloqueo se
realizara sobre un canal inico abierto. Sin embargo, en clnica, no
parece que el tiopental aumente los efectos de los curares [55,
91].
Accin digestivaEl tiopental disminuye el tono y la motilidad
gastrointestinales. Estos efectos son el resultado de una accin
directa sobre las fibras lisas y de una accin sobre el sistema
nervioso central [47].
Accin sobre la ventilacinEl tiopental crea una depresin de la
ventilacin que conduce a una apnea frecuente a dosis anestsicas,
precedida de un aumento del volumen corriente en dos o tres ciclos
respiratorios. La apnea depende de la dosis y de la velocidad de
inyeccin, y es transitoria (inferior a un minuto). La depresin del
impulso ventilatorio se traduce en disminuciones idnticas de las
respuestas a la hipercapnia y a la hipoxia [6, 49]. En los
pacientes mantenidos en ventilacin espontnea, la disminucin del
volumen corriente es mspgina 6
Accin hepticaA nivel heptico, el tiopental crea una induccin
enzimtica del CP-450, pero esta accin slo se manifiesta tras
administraciones repetidas durante varios das, como se realiza
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en ciertas ocasiones, tras traumatismos craneales graves. Estas
modificaciones no se asocian a alteraciones de las pruebas de
funcin heptica [47].
Acciones sobre el aparato urinarioEn parte por sus efectos
circulatorios, el tiopental disminuye moderadamente el flujo
sanguneo renal [83]. La administracin prolongada de barbitricos no
tiene efecto txico sobre la funcin renal. A altas dosis,
anestsicas, el tiopental puede provocar retencin urinaria.
un 4 % de secuelas venosas (trombosis) en el lugar de la puncin
[58]. La inyeccin subcutnea o intramuscular causa una irritacin
local y puede producir una necrosis cutnea. La inyeccin
intraarterial es un error grave y afortunadamente poco frecuente (1
de cada 35 000-56 000 administraciones). Este accidente produce una
isquemia local, con desaparicin de los pulsos distales, palidez y
cianosis. Pueden producirse gangrena y secuelas nerviosas. El
tratamiento consiste en mantener en su lugar el catter por donde se
ha inyectado el tiopental y en diluir la solucin inyectada mediante
una solucin de NaCl al 9 , asociado a 50 mg de lidocana y a
heparina.
Acciones ocularesA dosis bajas, el tiopental no tiene ningn
efecto. A dosis anestsicas, produce una dilatacin pupilar inicial
seguida de miosis. Los movimientos oculares son inhibidos y el
reflejo corneal slo desaparece con dosis mayores. El tiopental a
dosis anestsicas disminuye la presin intraocular [54].
Utilizacin del tiopental en anestesiaPremedicacinLos barbitricos
son malos agentes de premedicacin. No tienen efecto ansioltico
[32].
Accin uterinaEl tiopental no modifica la motilidad uterina a las
dosis anestsicas habituales [47].
AnestesiaEl tiopental es, por sus caractersticas farmacolgicas,
el agente de induccin de eleccin [1, 30]. La anestesia general
inducida por el tiopental tiene algunas caractersticas
interesantes: la constancia del efecto como sustancia inductora a
partir de la dosis intravenosa de 6 mg/kg; el tiopental sigue
siendo el frmaco intravenoso ms seguro para la induccin anestsica
de secuencia rpida en los pacientes que no estn en ayunas; la
rapidez de la induccin, el tiempo de circulacin desde el antebrazo
hasta el cerebro y la corta duracin de la narcosis; la induccin
suave, sin fenmenos excitatorios, sin tos ni hipo y con muy pocos
laringoespasmos; el solvente de la solucin inyectada es agua, lo
que explica la baja frecuencia de dolores y de trombosis venosas a
la concentracin de 2,5 %; la apnea es frecuente (40 % en promedio)
con tiopental, es dosis-dependiente y depende de la velocidad de
inyeccin, pero es transitoria; los efectos secundarios del
tiopental durante el despertar son poco importantes: 10 % de nuseas
y vmitos, 3 % de trastornos fsicos y 1 % de cefaleas. Sin embargo,
otras caractersticas del tiopental son indeseables, y hacen
necesario adaptar su administracin y respetar algunas
contraindicaciones: el importante volumen de distribucin, asociado
a la liposolubilidad de la molcula, supone un riesgo de acumulacin
que se debe evitar disminuyendo las dosis de las nuevas
inyecciones, y no sobrepasando una dosis acumulada de 60 a 80 cg;
conviene asociar analgsicos centrales en caso de ciruga dolorosa y
bloqueantes musculares si est indicada la relajacin muscular;
existe un riesgo de descenso grave de la presin arterial en algunos
casos: pacientes ancianos, con riesgo, con insuficiencia cardaca e
hipovolmicos; las dosis se deben reducir considerablemente (2,5
mg/kg) y la velocidad de inyeccin debe ser lenta, aproximadamente
de un minuto; el tiopental produce una induccin enzimtica, en
particular de la ALA (cido -aminolevulnico) sintetasa, por lo que
est contraindicado en caso de porfiria;pgina 7
Acciones endocrinas y metablicasEl tiopental, por su radical
azufre, tiene una ligera actividad antitiroidea. En el hombre puede
provocar, a las dosis habituales, una disminucin transitoria de la
concentracin sangunea de cortisol. Una intervencin quirrgica
realizada con anestesia barbitrica se acompaa de una elevacin de la
secrecin de catecolaminas, cortisol y ADH, y de un incremento de la
actividad de la renina plasmtica, que son secundarios a los
estmulos nociceptivos operatorios y no a la administracin del
barbitrico [47].
ComplicacionesComplicaciones generalesReacciones alrgicas Aparte
de manifestaciones como los rashs cutneos, los accidentes
anafilcticos graves como el shock cardiovascular son muy escasos (1
de cada 30 000 anestesias). En el mecanismo de estos accidentes
alrgicos interviene una liberacin directa de histamina desde los
mastocitos y los basfilos [29, 48, 63, 64]. Crisis de porfiria
aguda Como todas las sustancias inductoras enzimticas, el tiopental
produce un aumento de la sintetasa responsable de la formacin de
cido -aminolevulnico y, por tanto, puede desencadenar una crisis de
porfiria aguda.
Complicaciones localesLa frecuencia de las complicaciones
locales est relacionada ante todo con la dilucin. La inyeccin
intravenosa de tiopental raramente es dolorosa a la concentracin de
2,5 %; la frecuencia de los dolores por la inyeccin, cuando sta se
realiza en una vena del dorso de la mano, es del 9 %, con
por su gran difusin a travs de la barrera placentaria, se debe
limitar la dosis administrada en caso de parto (dosis mxima de 25
cg).
PosologaLas dosis de induccin habituales son de 5 a 7 mg/kg. La
administracin debe ser estrictamente intravenosa. En el adulto, la
solucin utilizada es de 2,5 % y del 1 % en el recin nacido, el
lactante y el nio pequeo. El tiopental es incompatible en solucin
con algunos relajantes musculares (en particular, con el
vecuronio), porque produce un precipitado y una obstruccin de la va
de perfusin. La va intramuscular se utiliza excepcionalmente,
debido al dolor vivo que produce la inyeccin y a los riesgos de
absceso y necrosis muscular.
ContraindicacionesAbsolutas La porfiria aguda intermitente es
una contraindicacin absoluta para la utilizacin de tiopental,
debido a la induccin de la sintetasa responsable de la formacin de
cido -aminolevulnico. Relativas Las contraindicaciones relativas
para la utilizacin del tiopental se deben a sus caractersticas
farmacolgicas: insuficiencia cardaca descompensada, debido a la
accin inotrpica negativa del tiopental; insuficiencia coronaria
grave con angina inestable o angina de reposo, debido a la
taquicardia; hipovolemia importante, debido a la disminucin del
retorno venoso. Otros agentes anestsicos, como las benzodiacepinas
o el etomidato, estn ms indicados. Precauciones En algunas
circunstancias es necesario adaptar las dosis: insuficiencia
heptica y renal; hipovolemia, insuficiencia cardaca no
descompensada; pacientes geritricos.
Utilizacin del tiopental en reanimacinHipertensin intracranealEl
tratamiento barbitrico se puede plantear cuando la hipertensin
intracraneal secundaria a un edema vasognico se hace incontrolable
[67]. No se conoce exactamente el mecanismo de accin de los
barbitricos sobre la isquemia cerebral, pero experimentalmente
algunos hechos estn claramente establecidos, en lo que concierne a
la accin de los barbitricos en esta indicacin: disminucin de la
hipertensin intracraneal por vasoconstriccin cerebral; reduccin de
la formacin de edema cerebral vasognico. Esto se ha demostrado
experimentalmente en el edema criognico y el edema isqumico [95].
Esta reduccin corresponde a la disminucin del volumen sanguneo
cerebral. Efectivamente, el pentobarbital, que disminuye el flujo
sanguneo cerebral, reduce la formacin del edema criognico, mientras
que el halotano, que aumenta el flujo sangupgina 8
neo cerebral, incrementa la formacin del edema; ambas sustancias
disminuyen, no obstante, el consumo cerebral de oxgeno; disminucin
de la extensin de la isquemia cerebral cuando sta es incompleta.
Nilsson [78] ha estudiado la accin de los barbitricos frente a una
isquemia incompleta producida por hipotensin arterial y ha
encontrado, en cerebros de ratas sometidos a cinco minutos de
hipotensin arterial profunda y que haban recibido previamente
pentobarbital, menos lactatos y ms ATP que en un grupo anestesiado
con xido nitroso. Michenfelder et al [72] produjeron una isquemia
regional por oclusin de una arteria cerebral en el animal: la
reduccin de la isquemia era significativa en los monos tratados con
barbitricos comparndolos con el grupo control. Se han realizado
trabajos idnticos en hipoxia grave que han demostrado que las
secuelas cerebrales eran menores en los animales que haban recibido
barbitricos [70, 100]. Sin embargo, en caso de anoxia prolongada
[78] o de isquemia completa, el tratamiento barbitrico no tiene
efecto sobre la gravedad de la isquemia cerebral. Las dosis de
tiopental utilizadas en el tratamiento del edema vasognico son: una
dosis de carga de 10 mg/kg en 20 minutos, seguida de una perfusin
de 70-80 mg/kg/24 h. Es indispensable realizar controles regulares
del electroencefalograma (silencio elctrico superior a 5 segundos)
y de la concentracin en sangre del barbitrico (para obtener una
concentracin cercana a 30 g/ml), as como una vigilancia conjunta de
la presin intracraneal y de la presin arterial para conocer en todo
momento el valor de la presin de perfusin cerebral. Este
tratamiento puede tener muchas complicaciones: hipotensin arterial,
con descenso de la presin de perfusin cerebral y agravamiento de la
isquemia cerebral, que puede ser secundaria a hipovolemia o a fallo
cardaco; complicaciones de decbito (escaras cutneas, hipotermia,
neumopatas, lceras corneales) que deben prevenirse mediante
cuidados de enfermera permanentes. Los resultados obtenidos por
Marshall et al [69] en el tratamiento de las hipertensiones
intracraneales postraumticas parecen prometedores inmediatamente y
a largo plazo. En este estudio, los resultados buenos correspondan
a hipertensiones intracraneales con lesiones difusas, en las que el
tratamiento barbitrico permiti normalizar inmediatamente la presin
intracraneal. Por el contrario, los pacientes que tenan lesiones
focales asociadas a hipertensin intracraneal no normalizaron
completamente su presin intracraneal, a pesar del tratamiento
barbirrico, y presentaron una evolucin invariablemente
desfavorable. Esto concuerda con Miller [73], que ha demostrado que
la administracin de barbitricos no parece modificar el pronstico de
los pacientes que presentan un edema postraumtico con lesiones
isqumicas focales. En efecto, es posible imaginar que un
tratamiento vasoconstrictor pueda agravar las lesiones focales de
isquemia y el edema que las acompaa. Por lo tanto, la mejor
indicacin del tratamiento barbitrico concierne, probablemente, a
los traumatismos craneales con vasodilatacin o edema difuso e
hipertensin intracraneal incontrolable por los medios teraputicos
habituales.
Paro cardacoLos primeros estudios haban mostrado que los
barbitricos eran eficaces para prevenir las lesiones neurolgicas de
una isquemia cerebral total, como la producida por un paro cardaco
u otras formas de paro circulatorio cerebral [7]. Estudios ms
recientes [41, 106] no han confirmado este efecto beneficioso del
tiopental sobre el pronstico neurolgi-
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TIOPENTAL
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co tras isquemia cerebral global; en efecto, si el tiopental a
dosis altas disminua la frecuencia de muerte neurolgica en el
animal tras paro cardaco por fibrilacin ventricular, este
tratamiento no tena efecto sobre el pronstico funcional neurolgico
posterior.
Estado de mal convulsivoEl tiopental ha sido propuesto como
tratamiento de las convulsiones por su perodo de latencia corto. No
obstante, las benzodiacepinas representan la mejor indicacin [86].
En efecto, para estas ltimas, contrariamente al tiopental, la
relacin entre la actividad anticonvulsivante y la actividad
anestsica es alta, y el efecto anticonvulsivante de las
benzodicepinas aparece a concentraciones plasmticas menores. *
**Dadas sus caractersticas farmacolgicas, el tiopental sigue siendo
el anestsico intravenoso de eleccin para la mayora de las
anestesias de pacientes de la clasificacin ASA I o II. En
particular, ha demostrado su superioridad sobre los dems anestsicos
intravenosos debido a la constancia de su efecto y la rapidez de la
induccin, la duracin corta de la narcosis en caso de administracin
nica de una dosis habitual, y la escasa incidencia de la mayora de
los efectos indeseables, tanto en la induccin como en el despertar.
Sin embargo, el tiopental posee algunos efectos indeseables que
hacen necesario proseguir las investigaciones farmacolgicas para
encontrar el anestsico intravenoso ideal.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin:
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Nuestro servicio de documentacin le propone algunas referencias
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