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Consenso de un grupo de expertosmexicanos. Eficacia y seguridad delMetamizol (Dipirona)

Derechos reservados, Copyright 2004:Academia Nacional de Medicina de Mxico, A.C.

Gaceta Mdica de MxicoNmeroNumber 1

Enero-FebreroJanuary-February 2 0 0 4VolumenVolume 1 4 0

edigraphic.com

99Gac Md Mx Vol.140 No. 1, 2004

Antecedentes

El metamizol, tambin conocido como dipirona, es unagente analgsico y antipirtico utilizado en Mxico yotros pases desde hace ms de siete dcadas. Una delas principales ventajas del metamizol es que permite unadecuado control del dolor y/o la fiebre a un costoreducido. Sin embargo, en pases como los EstadosUnidos, el metamizol no est disponible debido a algunosreportes que sobre su seguridad se publicaron en elpasado. En algunas ocasiones los medios masivos decomunicacin han retomado estos reportes dandoinformacin, frecuentemente anecdtica y sin el debidoapoyo cientfico, que puede inducir a confusiones. Por lotanto, se form un grupo de trabajo, con mdicos de dis-tintas especialidades e investigadores bsicos de diversasciudades del pas, cuyo propsito fue generar y difundirinformacin cientficamente vlida sobre el metamizol enMxico. El grupo se ha reunido en varias ocasiones, laltima en agosto de 2002, cuando lleg al consenso, quese presenta a continuacin.

Mecanismo de accin

El metamizol es clasificado como un agente pertenecienteal grupo de los antiinflamatorios no esteroides (AINEs).Se sabe que los efectos analgsico y antiinflamatorio dela mayora de los AINEs son debidos a la inhibicin de lasntesis de prostaglandinas (PGs) a nivel perifrico. Sinembargo, se ha demostrado que para el metamizolexisten mecanismos adicionales. Se ha descrito que elmetamizol tambin activa la va xido ntrico-GMP cclico-canales de potasio a nivel perifrico.1 La apertura de loscanales de potasio lleva a una hiperpolarizacin de laneurona primaria o nociceptor, que provoca sudesensibilizacin. Es decir que un estmulo que normal-mente activara al nociceptor no es capaz de hacerlo enpresencia de metamizol y esto resulta en un efectoanalgsico. Por otro lado, existe evidencia de que laactivacin de la va xido ntrico-GMP cclico-canales depotasio tambin interviene en la relajacin del msculoliso, lo que podra explicar el efecto antiespasmdico quese observa con el metamizol.

ACTUALIDADES TERAPUTICAS

Consenso de un grupo de expertos mexicanos. Eficacia yseguridad del Metamizol (Dipirona)

Heriberto Arcila-Herrera,* Sergio Barragn-Padilla,** Jos Rafael Borbolla-Escoboza,*** Antonio Canto-Sols,****Gilberto Castaeda-Hernndez,***** Maximiliano de Len-Gonzlez,****** Miguel ngel Genis-Rondero,*******

Vinicio Granados-Soto,******** Jos Luis Gutirrez-Garca,********* Sonia Hernndez-Hernndez,********** AliciaKassian-Rank,*********** Vctor Lara-Perera,************ Jorge Bernardo Vargas-Correa*************

* Mdico Investigador del Centro de Investigaciones Dr. Hideyo Noguchi, Universidad Autnoma de Yucatn.** Pediatra, Adscrito al Servicio de Urgencias del Hospital Regional Lic. Adolfo Lpez Mateos, ISSSTE.*** Hematlogo, Director Asociado de Investigacin Clnica del Instituto Tecnolgico y de Estudios Superiores de Monterrey.**** Internista, Coordinador de la Divisin de Medicina Interna del Hospital Regional del ISSSTE de Mrida, Yucatn.***** Farmaclogo, Investigador Titular del CINVESTAV-IPN.****** Pediatra, Jefe del Servicio de Urgencias Peditricas del Hospital Jurez de Mxico.******* Anestesilogo, Hospital de Ortopedia Magdalena de las Salinas, IMSS; Jefe de la Clnica del Dolor del Hospital General de TlalnepantlaValle Ceyln.******** Farmaclogo, Investigador Titular del Departamento de Farmacobiologa del CINVESTAV-IPN.********* Anestesilogo, Alglogo, Adscrito a al Clnica del Dolor del Hospital General de Mxico.********** Anestesiloga, Algesiloga Pediatra, Jefe de Medicina del Dolor del Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez.*********** Anestesiloga, Algloga, Jefa de Servicio de la Clnica del Dolor del Hospital General de Mxico.************ Internista, Adscrito al Hospital General Ohoram de Mrida, Yucatn.************* Internista, Jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital Regional del ISSSTE de Mrida, Yucatn.Correspondencia y solicitud de sobretiros: Dr. Gilberto Castaeda-Hernndez Seccin Externa de Farmacologa, CINVESTAV-IPN Av.Instituto Politcnico Nacional 2508, Colonia San Pedro Zacatenco 07360 Mxico, D.F. email: gcastane@mail.cinvestav.mx

Coordinador: Jose Antonio Palma-AguirreMara G. Campos Lara

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Se tiene entonces que el metamizol produce analgesiaa nivel perifrico por dos mecanismos diferentes: lainhibicin de la sntesis de PGs y la activacin de la vaxido ntrico-GMP cclico-canales de potasio. Adems,existe evidencia de que el metamizol acta a nivel delsistema nervioso central, tanto por la inhibicin de lasntesis de PGs, como por la activacin de fibrasinhibitorias descendentes y de sistemas opioidrgicos.1Estos mecanismos producen analgesia independiente-mente de su accin antiinflamatoria. Para el efectoantipirtico, la inhibicin de la sntesis de PGs a nivelcentral es el principal mecanismo de accin del metamizol.Por otro lado, se ha observado que el efecto antiinflamatoriodel metamizol no es significativo a las dosis usadas enhumanos.

Eficacia

La eficacia analgsica y antipirtica del metamizol seencuentra muy bien documentada por numerosos estudiosy por la experiencia en millones de pacientes, nios yadultos, alrededor de todo el mundo. Por lo tanto, estepunto no requiere de mayor discusin. Los mltiplesmecanismos de accin arriba referidos explican el potenteefecto analgsico que se observa con metamizol en laprctica clnica, aun en ausencia de una accin anti-inflamatoria. La activacin de la va xido ntrico-GMPcclico-canales de potasio da la base para el efectoantiespasmdico del metamizol.

Seguridad

Durante dcadas ha llamado la atencin el hecho de queel metamizol sea capaz de producir un efecto analgsicoy antipirtico provocando un dao significativamentemenor que otros AINEs. En la actualidad es posibleexplicar estas observaciones. Se sabe que el daogastrointestinal por AINEs se debe a la inhibicin de lasntesis de PGs gastroprotectoras. El metamizol inhibe lasntesis de PGs preferentemente a nivel central,1 lo queexplica por qu se logra un efecto antipirtico sin provocardao gastrointestinal. Por otro lado, el metamizol produceanalgesia por mltiples mecanismos de accin. Por lotanto, controla el dolor adecuadamente con un menorgrado de inhibicin de la la sntesis de PGs a nivelperifrico que otros AINEs y, por ende, produciendomenos dao gastrointestinal.

Se ha observado que el uso del metamizol por la vaintravenosa puede producir un descenso abrupto de lapresin arterial. Este descenso puede ser explicadoporque la activacin de la va xido ntrico-GMP cclico-canales de potasio produce vasodilatacin. Debe

recordarse que la presin arterial est regulada por unaserie de procesos fisiolgicos de tipo homeosttico, yque estos procesos requieren de cierto tiempo paraactivarse. Por lo tanto, un bolo intravenoso de metamizolpuede ocasionar una cada brusca de la presin. Sinembargo, si el metamizol se administra diluido ylentamente, se dar el tiempo necesario para la activacinde los procesos homeostticos y se evitar esta reaccinadversa.

La mayor preocupacin con el uso de metamizol sonalgunos reportes en la literatura mdica sobre casos deagranulocitosis y otras discracias sanguneas asociadoscon el uso de este medicamento. Se ha demostrado queel metamizol y su metabolito activo MAA, al igual que laaspirina y el diclofenaco, no afectan el proceso dediferenciacin de los granulocitos ni inducen apoptosis delos granulocitos ya diferenciados.2 Estos resultadossugieren que la agranuclocitosis no es debida a un efectotxico del metamizol o de sus metabolitos, sino que tieneun origen inmunoalrgico.2 De hecho, se ha reportado quela agranuclocitosis puede ser ocasionada por una variedadde medicamentos, incluyendo a las penicilinas, lacarbamazepina el trimetoprim-sulfametoxazol, eldiclofenaco y la clorpromazina, entre muchos otros. Debetenerse en cuenta que el nmero de casos de una ciertareaccin adversa a un medicamento aumenta con elnmero de individuos expuestos. El metamizol es unmedicamento que ha sido ampliamente usado ennumerosos pases por ms de siete dcadas. Por lotanto, un nmero de individuos del orden de cientos demillones, ha sido tratado con este medicamento.3 Enconsecuencia, no es de sorprender que existan variosreportes de caso de una reaccin de tipo inmunoalrgico,como es la agranulocitosis.

En las primeras dcadas del siglo XX aparecieron enEstados Unidos algunos reportes aislados de obser-vaciones anecdticas sobre agranulocitosis asociada ametamizol. Las conclusiones de estos reportes, sinembargo, no son aceptables desde el punto de vista deMedicina Basada en Evidencia debido a la falta de rigorcientfico en la metodologa usada. En 1986 se public elestudio epidemiolgico ms grande sobre metamizol, elllamado Estudio Boston o International Aplastic Anemiaand Agranulocytosis Study.4 Este estudio arroj unaincidencia de 1.2 casos de agranulocitosis por un millnde personas expuestas al metamizol hasta por unasemana. El Estudio Boston tambin demostr variacionesgeogrficas en la incidencia de agranulocitosis asociadacon la exposicin a metamizol.

En nuestra experiencia, la incidencia de agranulocitosisdebida al metamizol en Mxico es muy baja. En la Clnicadel Dolor del Hospital General de Mxico, a la que acudende ms de 1,000 pacientes al mes y donde el metamizoles frecuentemente usado, slo se ha observado un caso

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de agranulocitosis en los ltimos 25 aos. Vargas Correay colaboradores5 realizaron un estudio sobre la incidenciade agranulocitosis en el Hospital Regional Mrida delInstituto de Seguridad y Servicios Sociales para losTrabajadores del Estado (ISSSTE), de 1994 a 1996. Eneste perodo se estudiaron 547,432 pacientes. Sedetectaron tres casos de agranulocitosis, pero ningunoestuvo relacionado con el uso de metamizol. De los82,803 pacientes que recibieron metamizol en este perodo,ninguno present agranulocitosis u otra discraciasangunea. De esta forma, se concluye que el metamizoles un medicamento seguro para su uso en Mxico. En elcaso especfico de pacientes peditricos, en los que elmetamizol es frecuentemente usado, nuestra experienciarevela que este medicamento es eficaz y de muy bajoriesgo, por lo que se justifica su uso en esta poblacin ennuestro medio. Los casos de efectos secundariosimportantes en pediatra generalmente se deben a malaadministracin del medicamento, especialmente pormedicacin equivocada por parte de los padres.

El panorama completo de la seguridad del metamizolno puede tenerse sin compararlo con otros medicamentosdel grupo de los AINEs, utilizados para indicacionesclnicas similares. Andrade y colaboradores3 examinarontodos los reportes de la literatura publicados en inglssobre la mortalidad producida por efectos adversosgastrointestinales, renales, hematolgicos, alrgicos, uotros. Este estudio incluye cientos de millones de casosy los resultados muestran que el incremento en el riesgode mortalidad con diclofenaco y aspirina es de 525 y 185muertes por 100 millones de usuarios, respectivamente.Que se deben fundamentalmente a hemorragiasgastrointestinales. En cambio, el metamizol slo causaun incremento en el riesgo de mortalidad de 25 muertespor 100 millones de usuarios, debido a anafilaxia,agranulocitosis y anemia aplstica. Dentro de estaperspectiva, puede decirse que a pesar de tener un cierto

potencial, si bien muy bajo, de producir discrasiassanguneas, su prcticamente nulo potencial de producirdao gastrointestinal hace del metamizol uno de los me-dicamentos ms seguros dentro del grupo de los AINEs.

Conclusiones

El consenso al que lleg el presente grupo de trabajo es queel metamizol o dipirona es un medicamento eficaz para eltratamiento sintomtico del dolor y/o de la fiebre con unperfil costo/beneficio y riesgo/beneficio muy favorable. Sibien existen reportes sobre agranuclocitosis asociada almetamizol, el hecho es que la incidencia en Mxico es tanbaja, que no aparece en las estadsticas nacionales. Laeficacia y seguridad del metamizol estn apoyadas sobrebases cientficas con respecto a sus mecanismos deaccin y grandes estudios epidemiolgicos adecuadosdesde el punto de vista de Medicina Basada en Evidencia.Por lo tanto, se considera al metamizol como unmedicamento con una relacin riesgo/beneficio adecuadapara su uso en nuestro medio.

Referencias

1. Ortiz MI, Castaeda-Hernndez G, Granados-Soto V. Possible involvementof potassium channels in peripheral antinociception induced by metamizol:lack of participation of ATP-sensitive K+ channels. Pharmacol BiochemBehav 2003;74:465-470.

2. Garca-Martnez JM, Fresno-Vara JA, Lastres P, Bernabu C, OrtizBets P, Marn-Prez J. Effect of metamizol on promyelocytic andterminally differentiated granulocytic cells. Comparative analysis withacetylsalicylic acid and diclofenac. Biochem Pharmacol 2003;65:209-217.

3. Andrade SE, Martnez C, Walker AM. Comparative safety evaluation ofnon-narcotic analgesics. J Clin Epidemiol 1997;51:1357-1365.

4. IAAAS. Risks of agranulocytosis and aplastic anemia. A first report of their relationto drug use with special reference to analgesics. The International Agranulocytosisand Aplastic Anemia Study. J Am Med Assoc 1986;256:1749-157.

5. Vargas Correa JB, Canto Sols A, Arcila Herrera H, Morales Adrin J,Vidal Len JM, Valle Acevedo LJ. Metamizol. Evaluacin del riesgo paraagranulocitosis y anemia aplstica. Med Int Mex 1999;15(1):6-10.

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