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FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO

RELEVANCIA DEL

SACUBITRILO/VALSARTÁN EN LA

INSUFICIENCIA CARDIACA

Autor: Ana Patricia Gallego Román

Fecha: Convocatoria Junio 2019

Tutor: María Soledad Fernández Alonso

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ÍNDICE

Página

❖ Resumen ………….…………………………………………………………………….. 2

❖ Introducción y antecedentes …………………………………………………………….. 3

o Síntomas y signos de la Insuficiencia Cardiaca…..……………………………. 3

o Prevalencia – epidemiología ……………………………………………………. 3

o Clasificación de la IC en función de la fracción de eyección …………………… 4

o Clasificación de la IC en función de la gravedad……………………………….. 4

o Etiopatogenia de la enfermedad…………………………………………………. 4

o Tratamiento de la IC………………….…………………………………………. 6

❖ Objetivos………………………………………………………………………………… 8

❖ Metodología …………………………………………………………………………….. 8

❖ Resultados y discusión ………….………………………………………………………. 9

o PARADIGM-HF …………………………………………………………………....11

o TITRATION ………………………………………………………………………..13

o PARAGON-HF …………………………………………………………………..... 14

o TRANSITION ...…..………………………………………………………………. 15

o PIONEER-HF ..…………………………………………………………………… 16

o Otros estudios ……………………………………………………………………... 16

o Criterios para la utilización de SAC/VAL en pacientes sintomáticos con IC-FEr… 17

❖ Conclusiones ………………………...…………………………………………………. 17

❖ Bibliografía ……………….……………………………………………………………. 18

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RESUMEN

La insuficiencia cardiaca es una enfermedad crónica y degenerativa del corazón que

puede aparecer a cualquier edad, sin embargo, la probabilidad aumenta con los años. En nuestro

país, la IC es la causa más frecuente de hospitalización y el número de casos ha aumentado más

de un tercio en los últimos años. Es por ello esencial que aquellos pacientes que hayan sufrido

una cardiopatía, reciban una amplia información de esta enfermedad. Debido a la elevada carga

que representa la IC, es muy importante la labor de todo un equipo, un equipo multidisciplinar,

de modo que el paciente pueda estar atendido de manera adecuada y logre una mayor calidad y

esperanza de vida. En los últimos años ha aumentado su incidencia y, como consecuencia, es

una de las principales causas de muerte cardiovascular en la población adulta, de ahí la

importancia del diagnóstico y tratamiento precoz. El tratamiento actual tiene cuatro escalones

principalmente, siguiendo el orden IECA/ARAII + beta-bloqueante, antagonista de

aldosterona, sacubitrilo/valsartán (SAC/VAL) y digoxina o hidralazina o dinitrato de

isosorbida; en último caso, trasplante; además, en aquellas personas con edema, se suele

acompañar de diuréticos desde el inicio del tratamiento. Los objetivos del tratamiento están

enfocados a paliar los síntomas, prevenir la hospitalización y reducir la mortalidad. Diferentes

estudios han demostrado la eficacia y seguridad de SAC/VAL en diferentes situaciones de la

IC. El estudio PARADIGM fue el primer ensayo que se llevó a cabo con SAC/VAL

(Entresto®), siendo un inhibidor de neprilisina asociado a un ARAII, respectivamente; dicho

estudio fue muy relevante, tal que aportó una nueva diana terapéutica para aquellos pacientes

con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, disminuyendo de este modo las

hospitalizaciones y la mortalidad de dichos pacientes. Este estudio mostró una eficacia superior

del SAC/VAL sobre el enalapril que permitió finalizar el estudio antes de lo esperado para

poder ser comercializado y que más pacientes pudiesen ser beneficiarios de este fármaco. Otros

estudios posteriores como TITRATION, que comparó un régimen de 3 semanas frente a otro

de 6 semanas; PARAGON-HF, comparó SAC/VAL frente a valsartán; TRANSITION, donde

se estudia el tratamiento con SAC/VAL en pacientes hospitalizados y estabilizados tras un

episodio de IC aguda; PIONEER-HF, se quiso comparar el SAC/VAL con el enalapril en

pacientes hospitalizados y estabilizados por un brote de IC aguda; todos estos ensayos junto

con otros aumentaron el abanico de pacientes con IC sobre los que demostraba ser más eficaz

Entresto® frente a otros. Inicialmente tras el estudio PARADIGM-HF este fármaco se colocó

en una tercera posición en el algoritmo para el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca con

Fracción de Eyección reducida (IC-FEr) y, a partir de dicho estudio, se hicieron unos criterios

para la utilización de SAC/VAL en el tratamiento de pacientes con IC-FEr; sin embargo, el

último estudio publicado, PIONEER-HF, propone Entresto® como un tratamiento de primera

elección después de un diagnóstico de IC-FEr o si se produjese un empeoramiento de los

síntomas. No hay que olvidar, que junto con los fármacos hay que llevar un buen estilo de vida.

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INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES

La insuficiencia cardiaca (IC) se define, desde el punto de vista clínico, como un

síndrome en el que los pacientes presentan síntomas y signos típicos causados por una anomalía

cardiaca estructural o funcional que producen una reducción del gasto cardiaco o una elevación

de las presiones intracardiacas en reposo o en estrés (1). Se trata de un síndrome clínico

complejo y progresivo que se caracteriza por un aumento de los síntomas que conducen a

hospitalizaciones repetidas, mala calidad de vida y una alta tasa de mortalidad (1).

1. Síntomas y signos de la Insuficiencia Cardiaca

En la siguiente tabla (Tabla 1) se muestran los síntomas más y menos frecuentes, y los

signos más y menos específicos (2).

Tabla 1. Síntomas y signos tomados de la Guía ESC 2016 sobre el diagnóstico y tratamiento de la IC aguda y

crónica

Síntomas Signos

Frecuentes

Disnea

Ortopnea

Disnea paroxística nocturna

Tolerancia reducida al ejercicio

Fatiga, cansancio, aumento del tiempo hasta la

recuperación del ejercicio

Inflamación de tobillos

Más específicos

Presión venosa yugular aumentada

Reflujo hepatoyugular

Tercer sonido cardiaco (ritmo galopante)

Impulso apical desplazado lateralmente

Menos frecuentes

Tos nocturna

Sibilancias

Pérdida de apetito

Sensación de hinchazón

Desorientación (especialmente en ancianos)

Decaimiento

Palpitaciones

Mareo o síncope

Bedopnea

Menos específicos

Edemas periféricos

Ganancia de peso (>2kg/semana)

Soplo cardiaco

Crepitantes pulmonares

Signos de derrame pleural

Taquicardia

Pulso irregular

Taquipnea (>16rpm)

Hepatomegalia

Ascitis

Pérdida de tejido (caquexia)

2. Prevalencia - epidemiología

Es una enfermedad que afecta a casi 7% de los españoles mayores de 45 años y hasta el

15-20% en mayores de 85 años (3). En los últimos años, se ha producido un aumento de la

incidencia del 30%, principalmente, por un aumento en la prevalencia de los factores de riesgo

cardiovasculares, los avances médicos han permitido un mejor diagnóstico y el aumento de la

edad en aquellos más mayores, es decir, el envejecimiento, el cual está relacionado de forma

directamente proporcional a esta patología (3).

Se trata de una enfermedad que supone unos costes muy elevados para la sanidad,

debido a que gran parte de dicho gasto que supone la misma está influido por la hospitalización.

El Instituto Nacional de Estadística (INE) cataloga a esta enfermedad como una de las causas

principales de muerte cardiovascular en población adulta. De ahí la importancia de un

diagnóstico y tratamiento precoz (3).

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3. Clasificación de la IC en función de la FE

Dentro de la IC se distinguen tres grupos principales en relación a la función sistólica

del ventrículo izquierdo: pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo

(FEVI) preservada (IC-FEp) siendo FEVI ≥ 50%, pacientes con IC con fracción de eyección

reducida (IC-FEr) que tienen FEVI ≤ 40% y pacientes con IC con fracción de eyección

intermedia con FEVI 40-49%. La mayoría de los ensayos clínicos publicados con fármacos han

seleccionado a los pacientes en función de la FEVI incluyendo aquellos con FEVI inferior al

40% (1).

4. Clasificación de la IC en función de la gravedad

La IC tiene diferentes estadios según la clasificación de la anomalía estructural

(ACC/AHA) (American College of Cardiology / American Heart Association), basados en la

estructura y daño en el músculo cardiaco (4):

- Estadío A: con alto riesgo de IC. Anomalía estructural o funcional no identificada, sin

signos ni síntomas

- Estadío B: enfermedad cardiaca estructural desarrollada claramente en relación con

insuficiencia cardiaca, pero sin signos ni síntomas

- Estadío C: IC sintomática asociada a enfermedad estructural subyacente

- Estadío D: enfermedad cardiaca estructural avanzada y síntomas acusados de IC en reposo

a pesar de tratamiento médico máximo.

También se puede clasificar la IC según los síntomas relacionados con la capacidad

funcional (NYHA: New York Heart Association) (4):

• Clase I: sin limitación de la actividad física. El ejercicio físico normal no causa fatiga,

palpitaciones o disnea.

• Clase II: ligera limitación de la actividad física, sin síntomas en reposo; la actividad

física normal causa fatiga, palpitaciones o disnea.

• Clase III: acusada limitación de la actividad física, sin síntomas en reposo, cualquier

actividad física provoca la aparición de los síntomas

• Clase IV: incapacidad de realizar actividad física.; los síntomas de la IC están presentes

incluso en reposo y aumentan con cualquier actividad física.

5. Etiopatogenia de la enfermedad

Algunas de las causas responsables de la insuficiencia cardiaca pueden ser bien por una

enfermedad del propio miocardio (generalmente una cardiopatía isquémica, miocardiopatías,

valvulopatías, arritmias) o bien, por un aumento de la demanda del organismo (sobrecarga de

volumen o sobrecarga de presión) (5).

La IC tiene un momento de inicio, siendo aquel en que se produce por primera vez la

agresión sobre el músculo cardiaco y que supone la activación de unos mecanismos

compensadores, los cuales inicialmente consiguen la mejoría de la afectación cardiaca.

El daño cardiaco supone una disminución del gasto cardiaco y el organismo trata de

solucionar este problema. Se produce una activación de los barorreceptores, provocando una

estimulación adrenérgica, una activación del sistema nervioso simpático, responsable de

producir un aumento de la contractilidad, de la frecuencia cardiaca y de angiotensina. De forma

sinérgica se produce la activación del sistema renina-angiotensina, que junto con la

estimulación adrenérgica, producen un aumento de angiotensina, que se une al receptor AT1,

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dando lugar a una vasoconstricción y progresión de fibrosis, un aumento de aldosterona y un

aumento en la retención de sodio. Para compensar esta vasoconstricción, se liberan moléculas

vasodilatadoras que incluyen péptidos natriuréticos, prostaglandinas y óxido nítrico, todos estos

producen una disminución de la presión sanguínea, de aldosterona y del tono simpático, y un

aumento de la natriuresis (5).

Resumiendo, los mecanismos compensadores producen:

- Un incremento de la precarga: mediante el aumento de la volemia a través de la aldosterona

y la hormona antidiurética (ADH), incremento del tono vascular (se rige por el Sistema

Nervioso Simpático (SNS)) y el incremento del volumen residual

- Aumento de la contractilidad (velocidad de acortamiento de la fibra miocárdica, regulado

por el SNS)

- Aumento de la frecuencia cardiaca

- Hipertrofia compensadora de las cámaras cardiacas: “remodelado de la pared cardiaca”:

puede ser concéntrica/simple o excéntrica/dilatación reguladora

- Redistribución de la sangre: a favor de los órganos vitales (corazón y cerebro)

- Aumento de la diferencia arteriovenosa de oxígeno: al recibir los tejidos una cantidad

limitada de sangre, en cuanto la reciben extraen todo el oxígeno que pueden y, por tanto, la

sangre venosa es todavía más hipoxigenada.

Cuando todos estos mecanismos se ponen en marcha y el individuo no presenta

sintomatología, se habla de insuficiencia cardiaca compensada. Cuando se supera la eficacia de

los mecanismos de compensación se habla de una insuficiencia cardiaca descompensada.

Los mecanismos de compensación presentan unos aspectos negativos que los hacen no

ser tan “buenos”. Entre dichos aspectos se encuentran el aumento de la presión intracavitaria,

el aumento de la contractilidad y la aparición de taquicardia; estos sucesos producen un

aumento del consumo de oxígeno. Llega un momento en que se produce la hipertrofia del

miocardio, disminuye la distensibilidad, aumenta la volemia, se produce una congestión

vascular y la aparición de edemas, es decir, se produce un agotamiento de dichos mecanismos.

Figura 1. Esquema del proceso de la insuficiencia cardiaca. Las líneas verdes son los acontecimientos que tienen

lugar en el organismo y las líneas rojas muestran los puntos del proceso patológico sobre los que actúan los

diferentes fármacos.

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6. Tratamiento de la IC

El objetivo del diagnóstico y tratamiento de la IC es la reducción de la morbimortalidad.

Una parte fundamental en el manejo de esta patología consiste en la prevención de la

enfermedad cardiaca o, una vez producida, su progresión. Pese a los avances en el tratamiento

farmacológico y no farmacológico, la mortalidad, los ingresos hospitalarios y el deterioro de la

calidad de vida relacionados con la IC siguen siendo elevados.

El primer paso del tratamiento consiste en un estilo de vida saludable y en evitar aquellos

factores de riesgo cardiovascular más comunes, como la diabetes, el colesterol, la HTA,

obesidad, tabaquismo o sedentarismo. Estas medidas no farmacológicas son importantes, pero

es necesario administrar fármacos para aliviar síntomas como edemas, astenia y disnea y para

mejorar el pronóstico.

En la Figura 2 se observa el algoritmo actual para el tratamiento de la IC

Figura 2. Algoritmo del tratamiento para la IC sintomática y fracción de eyección reducida. Imagen tomada de la

Guía ESC 2016 sobre el diagnóstico y tratamiento de la Insuficiencia cardiaca aguda y crónica. (2)

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a. Como se puede ver en el algoritmo, el tratamiento farmacológico de la IC con

fracción de eyección reducida tiene como primer escalón un inhibidor de la enzima

convertidora de angiotensina (IECA) o un antagonista del receptor de angiotensina

(ARAII) (en caso de intolerancia al IECA, se administra un ARAII) y un beta-

bloqueante (con el primero se inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona

(SRAA) y con el segundo el SNS), si el paciente no mejora, se aumentan las dosis hasta

la máxima de cada uno (2). Los IECA bloquean la formación de angiotensina II, reducen

la poscarga cardiaca; producen natriuresis mediante la inhibición de la secreción de

aldosterona y la reducción del efecto estimulador directo de la angiotensina II sobre la

reabsorción de Na+ y HCO3- en la porción inicial del tubo contorneado proximal (5).

Los beta-bloqueantes, pese a su acción inótropa negativa, tras iniciar su uso a bajas dosis

e incrementarlas progresivamente, mejoran la supervivencia al asociarse a otros

fármacos (5).

b. El segundo escalón consiste en añadir un antagonista mineralocorticoide

(antagonista de la aldosterona), subir hasta las dosis eficaces máximas toleradas (2). La

angiotensina II no es el último estimulo de la secreción de aldosterona y durante el

tratamiento crónico con IECA las concentraciones de aldosterona circulante vuelven al

nivel previo al tratamiento (5). Es por este motivo por el que se asocia un IECA con un

antagonista de aldosterona, como la espironolactona, su asociación disminuye la

mortalidad (5). Este antagonista de la aldosterona se une al receptor de la misma dando

lugar a un complejo que inhibe la retención de Na+ y la secreción de K+ inducidos por

la aldosterona (5).

c. En 2016 sale un nuevo algoritmo de tratamiento de la IC, se muestra en la Figura

2, que incluye un nuevo fármaco que ha supuesto una mejora importante en el

tratamiento de pacientes con IC-FEr. Entre estas dianas se encuentra la potenciación del

sistema de péptidos natriuréticos, surgiendo así la asociación Sacubitrilo/Valsartán

(SAC/VAL), siendo el primero un profármaco de un metabolito activo, LBQ657, que

es inhibidor de la neprilisina y el segundo un inhibidor de angiotensina, surgiendo de

este modo el primer fármaco de una nueva clase de fármacos denominados inhibidores

de los receptores de neprilisina y angiotensina (IRAN) para el tratamiento de pacientes

con IC crónica sintomática con fracción de eyección reducida (2), tomando posición en

el tercer escalón del algoritmo. (Figura 3)

Figura 3. Imagen del

mecanismo de acción de

SAC/VAL. Imagen tomada

de Novartis. (6)

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d. El cuarto escalón consiste en considerar digoxina (alivia los síntomas y reduce

las hospitalizaciones, especialmente indicada cuando la IC está asociada a fibrilación

auricular rápida establecida), hidralazina/dinitrato de isosorbida (disminuye la poscarga

y reduce la precarga respectivamente, su combinación prolonga la supervivencia, pero

menos que los IECA) o, en último caso, realizar un trasplante cardiaco (2).

e. En pacientes con edema, se puede acompañar, desde el principio del tratamiento,

con diuréticos para disminuir los síntomas y signos de la congestión; estos son

importantes para aumentar la excreción de sal y agua (aumento de natriuresis), sobre

todo en caso de edema pulmonar. Habitualmente se utilizan los diuréticos de asa, como

la furosemida (2).

f. En algunos casos, puede ser necesario implantar dispositivos a aquellos

pacientes que, pese a estar recibiendo un tratamiento adecuado, los síntomas persisten,

presentan unas alteraciones específicas en el ECG y el corazón tiene la función

disminuida (<35%) (7). Estos dispositivos, entre los que están el marcapasos y el

desfibrilador, pueden mejorar los síntomas en los pacientes que tienen una esperanza de

vida adecuada o disminuir las posibilidades de tener una muerte repentina (7).

OBJETIVOS

El objetivo de este trabajo es:

- Conocer el papel de SAC/VAL en el tratamiento de pacientes con IC crónica sintomática

con fracción de eyección reducida con el propósito de reducir el riesgo de mortalidad y de

hospitalización por IC.

- Hacer una revisión de los datos aportados por los ensayos más relevantes realizados con

SAC/VAL.

- Determinar los criterios para la utilización de SAC/VAL en el tratamiento de pacientes con

insuficiencia cardiaca crónica sintomática con fracción de eyección reducida.

- Determinar la posición que ocupa este fármaco en el cronograma del tratamiento de la IC y

los criterios necesarios para su administración.

Para entender la importancia de Entresto® (marca comercial de SAC/VAL,

comercializado por el laboratorio Novartis) en la Insuficiencia Cardiaca, es preciso conocer de

forma previa el tratamiento clásico de la enfermedad, así como los inconvenientes que presenta

y por los cuales se siguen buscando alternativas terapéuticas más eficaces.

METODOLOGÍA

Se ha realizado una búsqueda sistemática de los ensayos clínicos realizados con

SAC/VAL. El sistema que se ha utilizado para la búsqueda de artículos e informes, realizada

entre febrero y abril de 2019, ha sido Google Academic, PubMed y documentos del Servicio

Madrileño de Salud. Tras la búsqueda, se han seleccionado aquellos informes cuyo tema

principal sea la eficacia y seguridad de SAC/VAL y, de igual modo, se han seleccionado

aquellos ensayos más relevantes en su actuación. También se ha utilizado el Centro de

Información de Medicamentos de la AEMPS para obtener el informe de posicionamiento de

SAC/VAL, además de la ficha técnica de este fármaco de la EMA.

Palabras clave: insuficiencia cardiaca, sacubitrilo/valsartán, neprilisina, péptidos natriuréticos,

ensayos clínicos, tratamiento, criterios de utilización.

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RESULTADOS Y DISCUSIÓN

En las últimas décadas, se ha producido un desarrollo conceptual de un nuevo modelo

fisiopatológico para la IC que ha dado lugar a importantes avances terapéuticos a través de la

inhibición de diferentes sistemas neurohormonales (8). La mayoría de los estudios diseñados

en pacientes con IC han sido orientados por procesos que tienen lugar de forma tardía en el

proceso fisiopatológico, como el aumento de la retención de líquidos o edema pulmonar, el

empeoramiento de las variables hemodinámicas o el aumento del ventrículo izquierdo (8). Hay

una etapa en la evolución de los pacientes donde los mecanismos fisiopatológicos pasan

inadvertidos (8). Algunos marcadores bioquímicos, como la concentración de noradrenalina,

renina, aldosterona y troponinas, se pensaron que podrían ser útiles en etapas más tempranas,

sin embargo, son, de igual modo, tardíos (8). Más recientemente, se han visto que los péptidos

natriuréticos podrían ser una nueva diana (8).

Péptidos natriuréticos

Los péptidos natriuréticos (PNs) ANP (péptido natriurético auricular) y BNP (péptido

natriurético cerebral) de origen cardiaco, en ciertas situaciones en las que el organismo lo

requiera, pueden ser liberadas en grandes cantidades. Estos péptidos natriuréticos tienen

propiedades diuréticas, natriuréticas y vasodilatadoras (9). También se conocen el péptido tipo

C (CNP) de origen endotelial y el péptido tipo D. Todos los PNs son degradados a través de

dos procesos: internalización de receptores natriuréticos con posterior degradación lisosomal y

degradación enzimática mediada por la endopeptidasa neutra (EPN), la neprilisina, se trata de

una enzima dependiente de zinc que se localiza en la membrana plasmática.

En la clínica se miden el ANP, BNP y sus porciones terminales, NT-proANP y NT-

proBNP, (9). El nivel plasmático de dichos péptidos es de utilidad en el diagnóstico, pronóstico

y tratamiento de la insuficiencia cardiaca, en este caso, se ven aumentados (9). La elevación de

estos se produce como consecuencia de que se produce un aumento del estiramiento de la pared

del miocardio y, por consiguiente, se activa el sistema hormonal cardiaco (9). La cantidad de

BNP liberado en pacientes con IC es directamente proporcional a la expansión del volumen

ventricular, el estrés de la pared ventricular y la elevación de la presión (9). Ante una hipertrofia

cardíaca, se produce una sobreexpresión de los genes de ANP y BNP en el corazón, que

actuarían como un mecanismo endógeno de protección frente a la hipertrofia.

También tienen efecto sobre el sistema vascular: el BNP ejerce su efecto vasodilatador

fundamentalmente sobre los lechos vasculares venosos, mientras que el ANP actúa

principalmente sobre el sistema arterial.

En la regulación de la función renal, el ANP juega un papel importante por sus acciones

natriuréticas, diuréticas y vasorrelajantes; por un lado, el sistema ANP/NPR-A (receptor

natriurético tipo A) facilita la excreción de sal y agua, aumentando la tasa de filtrado glomerular

y, por otro, disminuye la secreción de renina en el riñón, disminuyendo tanto la concentración

plasmática de renina como la de aldosterona. El BNP, a dosis superiores a las fisiológicas,

induce un aumento del flujo sanguíneo renal y de la filtración glomerular.

Se pueden reunir sus acciones en un efecto vasodilatador, ya que se produce una

disminución de la presión arterial, del tono simpático, de los niveles de aldosterona, de fibrosis

y de la natriuresis/diuresis.

Existe una correlación entre la mejoría de los síntomas y el descenso de los niveles de

BNP pudiendo ser de utilidad en el tratamiento, tanto de pacientes ambulantes como en el

ingreso hospitalario (9). Diferentes estudios demostraron que los IECA, los ARAII, los

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antagonistas de aldosterona y, probablemente, los beta-bloqueantes, producen una disminución

en la concentración de BNP; sin embargo, no se sabe si el efecto es por los fármacos o por la

propia mejoría de la IC (9).

La neprilisina

En el sistema cardiovascular, la neprilisina, produce la fragmentación de muchos

péptidos vasoactivos (10). Entre estos péptidos se encuentran los péptidos natriuréticos, la

adrenomodulina y la bradicinina, siendo vasodilatadores; pero también tiene efectos sobre otros

vasoconstrictores como la angiotensina I y II y edotelina-1. Sin embargo, esta enzima presenta

diferentes afinidades relativas a distintos sustratos, teniendo máxima afinidad por el ANP, el

CNP y las angiotensinas I y II, y afinidad mínima por el BNP, la endotelina-1 y la bradicinina

(10).

Durante muchos años han tenido lugar intensos esfuerzos en la búsqueda de inhibidores

de la neprilisina (INEP) que pudiesen ser de utilidad en la clínica. El candoxatrilo fue el primer

INEP en monoterapia que se evaluó entre finales de la década de los 80 e inicio de la década de

los 90 (10). Este fármaco produjo unos efectos prometedores sobre los parámetros

hemodinámicos, al contrario que otro INEP, ecadotrilo, el cual conllevó un aumento de la

mortalidad (10). Esto hizo que se abandonase el estudio de los INEP en monoterapia (10).

Más tarde, se vio en estudios que había una activación del SRAA junto con la

potenciación de la bioactividad de los péptidos natriuréticos; inspirando el desarrollo de otros

productos que combinasen la actividad de los INEP y la actividad de los IECA, dando lugar a

los inhibidores de vasopeptidasa, como el omapatrilat (10). Sin embargo, este fármaco tuvo un

efecto adverso clínicamente relevante, causaba un exceso de episodios de angioedema (10).

Por último, se desarrolló la combinación de los INEP y ARAII, conduciendo a una

nueva clase de fármacos denominados inhibidores de los receptores de angiotensina y

neprilisina (IRAN). El SAC/VAL es el primero de esta clase terapéutica (10).

En la Figura 4 se puede observar la historia de la neprisilina.

Figura 4. Historia de la neprilisina. Imagen tomada de Rev Esp Cardiol.2016;69:647 (10).

La inhibición de la neprilisina, por una parte, aumenta la actividad de los péptidos

natriuréticos (activan la guanilato ciclasa produciendo vasodilatación) y otros péptidos

vasoactivos que potencialmente ejercen efectos favorables a largo plazo; por otra parte, también

conduce a un aumento de la angiotensina II, que es uno de los principales factores en el

desarrollo y progresión de la IC. Por este motivo, el efecto beneficioso de la inhibición de la

neprilisina solo es útil si se inhibe el SRAA de forma simultánea. Quedando de este modo

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SAC/VAL en el tercer escalón (2).

A continuación, se exponen los diferentes estudios más relevantes que se han realizado con este

fármaco, SAC/VAL.

1. PARADIGM-HF

PARADIGM-HF fue un ensayo multinacional, doble ciego y aleatorizado. El propósito

de este estudio fue evaluar el efecto de SAC/VAL 200mg dos veces al día en comparación con

enalapril 10mg dos veces al día, añadido al tratamiento convencional de IC, en el retraso del

tiempo hasta muerte CV o primera hospitalización por IC, en pacientes con clase funcional

NYHA II-IV, estables y fracción de eyección reducida. (11)

El ensayo tenía tres fases: cribado, pre-aleatorización y fase doble ciego. Tras la primera

fase, fueron descartados casi la mitad de aquellos candidatos a inclusión, principalmente debido

a que presentaban bajos niveles de péptidos natriuréticos (11). En la pre-aleatorización,

consistía en administrar durante dos semanas 10 mg de enalapril y un mes posteriormente estar

recibiendo SAC/VAL, empezando con 100mg y subiendo hasta 200mg dos veces al día (11).

El 20% no superó esta fase debido a la aparición de efectos adversos. Aquellos que superaron

esta fase, fueron aleatorizados a un periodo doble ciego en el que recibieron SAC/VAL 200mg

o enalapril 10mg, dos veces al día (11). Los pacientes de esta última fase tenían una edad media

de 64 años, 19% tenían ≥ 75 años y la mayoría eran varones (11). El 70% de estos pacientes

tenían IC grado II de la NYHA, 24% grado III y 0,7% grado IV. Después de 27 meses de

seguimiento, se finalizó el ensayo de forma previa al alcanzar el SAC/VAL el límite de

beneficio establecido (11). En la Figura 5 se puede ver un esquema del proceso del estudio.

Figura 5. Esquema del diseño del ensayo

PARADIGM-HF. Imagen tomada del

Servicio Madrileño de Salud.

En las Tablas 2 y 3 se recogen los criterios de inclusión y de exclusión, respectivamente.

Tabla 2. Criterios de inclusión. (11)

Criterios de inclusión

- Pacientes adultos con IC crónica sintomática con clasificación funcional II-III y fracción

de eyección reducida: FEVI medida en los últimos 6 meses) < 40%

- BNP ≥ 150 pg/mL o NT-proBNP ≥ 600 pg/mL o BNP ≥ 100 pg/mL o NT-proBNP ≥ 400

pg/mL si el paciente había estado hospitalizado por IC en el último año

- En tratamiento estable (≥ 4 semanas) con IECA o ARAII y un beta-bloqueante

- Se recomienda que los pacientes estuviesen tratados con aldosterona

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Tabla 3. Criterios de exclusión. Había 23 criterios de exclusión, estos son los principales. (11)

Criterios de exclusión

- Pacientes con historia de angioedema

- IC aguda descompensada

- Hipotensión sintomática y/o PAS≤100

- Potasio sérico ≥5,4 mmol/L

- Insuficiencia renal o hepática grave

1.1. Eficacia

La variable principal combina la mortalidad cardiovascular o primera hospitalización

por IC; y entre las variables secundarias de interés se midió la mortalidad total. (11)

SAC/VAL era superior al enalapril cuando se vieron los resultados de la variable

principal, ya que redujo el riesgo absoluto de muerte cardiovascular u hospitalización por IC en

un 4,7%. Este efecto se observó al inicio y se mantuvo a lo largo de la duración del ensayo y

fue consistente en todos los subgrupos de pacientes considerados (11).

SAC/VAL mejoró la supervivencia global, con una reducción absoluta de un 2,8%

respecto al enalapril. Se observó una reducción de mortalidad total, mayoritariamente a causa

de la reducción de la mortalidad CV (11).

1.2. Seguridad

En cuanto a la seguridad, en la fase de pre-aleatorización tanto con enalapril como con

SAC/VAL las reacciones adversas más frecuentes fueron disfunción renal, hiperpotasemia e

hipotensión, en esta fase fueron eliminados el 20% de los pacientes que la iniciaron por estas

reacciones adversas (11).

Las reacciones adversas más relevantes durante el tratamiento con SAC/VAL en el

periodo doble-ciego fueron hipotensión, hiperpotasemia, insuficiencia renal y angioedema. Si

revisamos aquellas más destacadas por grupo de tratamiento podemos observar que la aparición

de angioedema era superior (0,5%) en los pacientes con SAC/VAL respecto a aquellos con

enalapril (0,2%), de igual modo que ocurre con la hipotensión, apareciendo en el 17,6% y

11,9% respectivamente; la mayoría de los casos de hipotensión fueron resueltos mediante un

ajuste de dosis. En cambio, la hiperpotasemia apareció en un menor número de pacientes

(11,6%) tratados con SAC/VAL y en comparación con aquellos tratados con enalapril (14%),

de la misma manera que ocurrió con la insuficiencia renal, apareciendo en un 10,1% y en un

11,5% respectivamente. (11)

1.3. Discusión de PARADIGM-HF

En el estudio PARADIGM-HF se incluyó a pacientes sintomáticos con IC y FEVI≤40%

que recibían tratamiento adecuado para IC (IECA/ARAII, beta-bloqueantes y 58% recibía AA

además) (11). SAC/VAL redujo significativamente el riesgo de presentar hospitalización por

empeoramiento de la IC o muerte cardiovascular en un 4,7% en comparación con enalapril. El

beneficio del tratamiento con SAC/VAL se puso de manifiesto ya en los primeros meses y

permaneció durante todo el estudio (11). Además, SAC/VAL redujo la mortalidad por otra

causa secundario en un 2,8% frente al enalapril. Se asoció a mejoras en cuanto a la

sintomatología y limitación funcional. Sin embargo, no redujo el riesgo de aparición de

fibrilación auricular o deterioro de la función renal respecto al enalapril (11).

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Este estudio presenta diversas limitaciones entre las que se incluye:

- El escaso tamaño de la muestra de pacientes debido a los criterios de inclusión. Es

preciso comprobar que los pacientes cumplen estos criterios a la hora de indicar este

fármaco. Los criterios restrictivos hacen que no sea posible extrapolar a sujetos con otro

tipo de insuficiencia cardiaca.

- El efecto esperado en la práctica en relación a la parada anticipada del estudio ya que

es cuestionable si dicho resultado es generalizable. Habitualmente, cuando los ensayos

se suspenden antes, el efecto real es menor que el esperado, de igual modo que la

frecuencia de reacciones adversas potenciales disminuye

- La dosis utilizada de enalapril. Hay pacientes que hubiesen podido tolerar la dosis de

40mg de enalapril y quizás los resultados comparativos con SAC/VAL sean menores

- La limitación de uso de terapias no farmacológicas. En este estudio, muy pocos de los

pacientes habían sido tratados con un desfibrilador/cardioversor implantable, cuando se

ha demostrado que estas tecnologías reducen la muerte y discapacidad de aquellos

pacientes con IC-FER

- Los abandonos anteriores a la fase doble ciego sugieren una disminución en el tamaño

del efecto. (11)

Resumiendo este estudio, SAC/VAL presentó menor riesgo de hiperpotasemia,

insuficiencia renal y tos que enalapril, pero mayor riesgo de hipotensión y angioedema. Por

ello, los beneficios clínicos en eficacia de SAC/VAL deben ser valorados frente al perfil de

efectos adversos. La principal preocupación con SAC/VAL es el riesgo de hipotensión y la

limitada representación de pacientes ancianos en este estudio en comparación con la práctica

diaria. El otro acontecimiento adverso relevante que apareció en PARADIGM-HF es la

aparición de angioedema con LCZ-696 en comparación con enalapril, lo que podría ser debido

a un aumento de bradiquinina (11).

2. TITRATION

El estudio TITRATION valoró la seguridad y tolerancia de una titulación de SAC/VAL

durante 3 semanas frente a 6 semanas, siendo el primero llamado régimen “condensado” y el

segundo régimen “condensador” (12). Este estudio incluyó a pacientes hospitalizados o

ambulatorios que no habían recibido previamente IECA/ARAII o que habían recibido

diferentes dosis de estos fármacos (12).

El objetivo primario de este estudio era caracterizar la tolerabilidad de ambos

regímenes. Los criterios de inclusión eran ser pacientes de más de 18 años, tener IC-FEr y clase

II-IV de la clasificación NYHA (12). En cuanto a los criterios de exclusión se encuentra

intolerancia anterior a dosis óptimas de IECA/ARAII, PAS inferior a 100 mmHg o superior a

180 mmHg, hipotensión sintomática, antecedentes de angioedema y haber sido hospitalizado

por otras causas distintas a IC descompensada (12).

Se trata de un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego con grupos paralelos y

que está formado por 3 fases: semana de screening, periodo run-in durante una semana y fase

de aleatorización (12). En la Figura 6 se puede apreciar un esquema del proceso de este estudio.

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Figura 6. Esquema del diseño de TITRATION. La línea naranja indica el régimen “conservador” y la línea verde

el régimen “condensado”.

No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a los efectos secundarios.

Tampoco hubo diferencias en cuanto a tolerabilidad. El 76% de los pacientes alcanzaron y

mantuvieron la dosis máxima de SAC/VAL de 200mg cada 12h sin interrupción ni necesidad

de reducir la dosis durante las 12 semanas (12).

Resumiendo este estudio, TITRATION da lugar a iniciar de forma útil el tratamiento

con SAC/VAL en una población más amplia que la población del estudio PARADIGM-HF. Se

observó cómo ambos tipos de titulación muestran una seguridad óptima, sin embargo, aquellos

pacientes que toleraban dosis bajas de IECA/ARAII, resulta ser más ventajoso el régimen

“conservador” para alcanzar la dosis adecuada (12).

3. PARAGON-HF

En 2017 se publicó el diseño del estudio PARAGON-HF que tiene como objetivo

comparar la eficacia del SAC/VAL frente a valsartán en pacientes con IC sintomática y fracción

de eyección preservada (FE≥45%), cuyos resultados se esperan en 2019 (13). En la Figura 7 se

observa el diseño de este estudio.

Figura 7. Diseño del estudio. Imagen tomada de Salomon, S.D. et al. J Am Coll Cardiol HF. 2017;5(7):471-482.

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Se trata de un evento que podría ser muy importante puesto que hasta el momento no

hay ningún fármaco que haya demostrado una mejora significativa en el pronóstico para la IC

con fracción de eyección preservada (13).

4. TRANSITION

Se trata de un ensayo que evaluó la eficacia y seguridad de iniciar SAC/VAL en IC

durante la hospitalización y cuyos resultados se conocieron en septiembre de 2018. Se

incluyeron a 1000 pacientes con IC con fracción de eyección reducida hospitalizados por IC

aguda. Alrededor del 24% de los pacientes no estaba tratado ni con IECA ni con ARAII.

Después de su estabilización, se produjo la fase de aleatorización, donde unos pacientes

recibieron SAC/VAL antes del alta y otros posterior. En la Figura 8 se muestra un esquema del

diseño del estudio

No hubo diferencias significativas en la eficacia de SAC/VAL entre las dos ramas de

tratamiento, ni tampoco en la incidencia de efectos adversos (14).

Este estudio demostró la posibilidad de comenzar el tratamiento en pacientes con IC con

fracción de eyección reducida hospitalizados que hubiesen tenido un cuadro de IC aguda

después de su estabilización, teniendo un perfil de seguridad parecido al del inicio en pacientes

ambulatorios (14).

Figura 8. Diseño del estudio TRANSITION. Las visitas de estudio se realizan a las 2, 4, 6, 8, and 10 semanas, y a

las 14, 18, 22, and 26 semanas después de la asignación al azar (o en el momento del tratamiento prematuro o en

la interrupción del estudio). ACEI, angiotensin‐converting enzyme inhibitor; ADHF, acute decompensated heart

failure; ARB, angiotensin receptor blocker; HFrEF, heart failure with reduced rejection fraction; OMT, optimized

medical treatment as per treating physician; Sac/Val, sacubitril/valsartan. Imagen tomada de Pascual-Figal D, et

al. Rationale and design of TRANSITION: a randomized trial of pre‐discharge vs. post‐discharge initiation of

sacubitril/valsartan. ESC Heart Failure. 2018; 5(2): p. 327-336.

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5. PIONEER-HF

Es un estudio prospectivo, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado cuyo

objetivo es evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia del inicio hospitalario de Entresto® en

comparación con enalapril en aquellos pacientes estabilizados con IC-FEr hospitalizados por

un episodio de descompensación aguda (15).

Los criterios de inclusión fueron FE<40%, NT-proBNP ≥ 1600 pg/mL o BNP ≥ 400

pg/mL. en el momento de la incorporación los pacientes debían estar estabilizados con una PAS

≥ 100 mmHg y diuréticos con una dosis estable en las 6h previas (15).

De forma aleatoria se asignó a un grupo de pacientes enalapril 2,5 mg o 5mg cada 12

horas y, a otro grupo de pacientes, SAC/VAL 50 mg o 100 mg cada 12 horas según la tensión

arterial inicial. El ensayo tuvo un seguimiento de 8 semanas de duración y al final del estudio

todos los pacientes habían alcanzado una dosis de 10 mg de enalapril cada 12 horas o 200 mg

de SAC/VAL cada 12 horas (15).

5.1. Eficacia

Para determinar la eficacia se tuvo en cuenta el cambio proporcional de NT-proBNP.

Se produjo un descenso de NT-proBNP (biomarcador de la gravedad de IC y su pronóstico) de

manera significativamente estadística con SAC/VAL, esto se pudo observar ya en la primera

semana (15).

5.2. Seguridad

Para evaluar la seguridad se tuvo en cuenta la aparición de efectos adversos, entre los

que están la disfunción renal (si la creatinina había aumentado ≥ 0,5 mg/dl y/o se había

producido una disminución del filtrado glomerular de más del 25%), hipercalemia (si el potasio

plasmático ≥ 5,5 mEq/l), hipotensión sintomática y angioedema (15).

Los datos mostraron que no había diferencia significativa entre ambos fármacos en

cuanto a la incidencia de efectos adversos. Sin embargo, con SAC/VAL se produjo una menor

incidencia de rehospitalización por IC (8% en comparación con 13,8% con enalapril) (15).

Podemos sacar como conclusión de este estudio que es posible iniciar el tratamiento con

SAC/VAL en aquellos pacientes con IC-FEr hospitalizados por un episodio de IC aguda. Tanto

SAC/VAL como enalapril muestran ser eficaces en estos casos, aunque el descenso de NT-

proBNP sea superior con el primero; la tolerancia y la incidencia de efectos adversos son

similares (15).

6. OTROS ESTUDIOS

En estudios realizados en animales, se produjo un aumento de la cantidad de sustancia

beta-amiloide debido a que el sacubitrilo inhibía también la neprilisina del líquido

cefalorraquídeo, pudiendo impedir la eliminación del péptido implicado en la patogénesis y

progresión del Alzheimer y otras enfermedades degenerativas. Es por esto, que la AEMPS ha

tenido en cuenta el deterioro cognitivo como un riesgo potencial, que debe ser estudiado post-

autorización (11).

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Con todos los datos disponibles aportados por los diferentes ensayos, incluyendo los

que se encuentran en este trabajo y otros, la guía de la ESC (European Society of Cardiology)

ha colocado SAC/VAL, comercializado por Novartis con el nombre de Entresto®, en un cuarto

escalón de tratamiento en pacientes con IC-FER sintomática. Recomienda un punto de corte de

FEVI ≤ 35% para considerar el tratamiento con SAC/VAL; también considera aplicar el criterio

de niveles plasmáticos elevado de BNP ≥ 150pg/mL o de NT-proBNP ≥ 600 pg/mL para

considerar el tratamiento con SAC/VAL (11).

7. Criterios para la utilización de SAC/VAL en pacientes sintomáticos con IC-FEr

Tras el primer ensayo, PARADIGM-HF, se establecieron unos criterios para la

utilización de SAC/VAL en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica sintomática con

fracción de eyección reducida (1). En estos criterios, se recomendó valorar la indicación de

SAC/VAL en aquellos pacientes con ICC estable y: (1)

- Fracción de eyección reducida FEVI ≤ 35%

- Síntomas NYHA II-III

- Tratamiento previo estable y bien tolerado con IECA o ARA II, beta-bloqueante y

antagonista de aldosterona, salvo contraindicación o intolerancia

- Péptidos natriuréticos elevado

No comenzar el tratamiento en pacientes con: (1)

- Antecedentes de angioedema

- Niveles de potasio sérico >5,4 mmol/L

- Filtrado glomerular <30 ml/min/1,73m2

- Hipotensión sintomática o PAS < 100 mmHg

- Insuficiencia hepática grave

En caso de embarazo, no se recomienda en el 1er trimestre y está contraindicado en el

2º y 3er trimestre. Tampoco se recomienda su uso concomitante con aliskireno (1).

Para iniciar el tratamiento con SAC/VAL, se debe suspender el IECA o el ARAII,

continuando con el resto de la medicación. Se debe esperar hasta 36 horas tras haber tomado la

última dosis de IECA (1).

CONCLUSIONES

SAC/VAL ha demostrado un beneficio tanto en la morbilidad como en la mortalidad en

pacientes con IC-FEr ≤ 35% que pese a estar con tratamiento óptimo recomendado presentan

sintomatología de IC. Los resultados de PARADIGM-HF fueron lo suficientemente robustos

como para merecer la autorización de Entresto® y permitió establecer unos criterios para su

utilización, así como establecer su posición en el algoritmo del tratamiento de IC-FEr; sin

embargo, es probable que en la vida real el efecto que se obtenga sea menor al de dicho estudio.

Con el ensayo TRANSITION, SAC/VAL demostró tener eficacia y seguridad en aquellos

pacientes con IC-FEr hospitalizados por un cuadro agudo, permitiendo de esta manera

comenzar el tratamiento antes y mejorar el pronóstico de estos pacientes.

A la espera de los resultados de PARAGON-HF, SAC/VAL podría ser el primer

fármaco que mejorase el pronóstico de la IC-FEp, suponiendo un avance y un importante

hallazgo en esta patología.

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El ensayo PIONEER-HF, puede dar lugar, en un futuro muy próximo, a que se

establezca SAC/VAL como tratamiento de primera elección en pacientes recién diagnosticados

de IC sistólica. De modo que se tendría que ajustar el algoritmo del tratamiento para la IC-FEr.

No hay que olvidar, que siempre debe valorarse el cociente beneficio-riesgo. Se trata de

un fármaco que está sujeto a vigilancia adicional, uno de los inconvenientes es su asociación

con el deterioro cognitivo, es decir, con la progresión de la enfermedad de Alzheimer y otras

enfermedades degenerativas. Debido a que es un fármaco bastante nuevo, hay que estar más

pendientes ante la aparición de efectos adversos, ya que serán de interés.

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