FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO

TIacuteTULO

ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE

NUEVOS TRATAMIENTOS

Autores Gonzalo Gonzaacutelez Morcillo y Nuria

Taacuterrega Pascual

DNI 05445810P y 71303786Z

Tutor Mariacutea Aacutengeles Gonzaacutelez Fernaacutendez

Convocatoria Febrero 2015

1

ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE

NUEVOS TRATAMIENTOS

INDICE

1 Resumenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2

2 Introduccioacuten y antecedenteshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip4

3 Objetivoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip6

4 Material y meacutetodoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip6

5 Resultados y discusioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip6

51-Tratamientos convencionales6

52- Nuevos Tratamientos en la Esclerosis Muacuteltiplehelliphelliphelliphelliphellip8

521- Lemtradareg (Alentuzumab)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip8

522- Aubagioreg (Teriflunomida)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip11

523- Tecfiderareg (Dimetilfumarato)helliphelliphelliphelliphelliphellip15

53- Situacioacuten terapeacuteutica actual de los pacientes con Esclerosis

Muacuteltiple en HULP helliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip18

6 Conclusioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip21

7 Bibliografiacuteahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip22

2

1 RESUMEN

La Esclerosis Muacuteltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria croacutenica del

sistema nervioso central de etiologiacutea desconocida y de posible origen

multifactorial la predisposicioacuten geneacutetica unida a factores autoinmunes y

ambientales puede desencadenar esta enfermedad Afecta a gente joven

siendo la edad de aparicioacuten maacutes frecuente entre los 20 y los 40 antildeos maacutes

comuacuten en mujeres que en hombres

Respecto al tratamiento no se conoce hasta el momento cura para la

esclerosis muacuteltiple pero existen tratamientos que pueden retardar el

progreso de la enfermedad El objetivo del tratamiento convencional es por

tanto controlar los siacutentomas y ayudar a mantener una calidad de vida

normal Aunque cuenta con inconvenientes que dificultan el cumplimiento

y adherencia al tratamiento Es por ello que actualmente es objetivo

primordial la buacutesqueda de nuevas moleacuteculas que faciliten la adherencia y

mejoren la efectividad y seguridad de los tratamientos

Nuestro trabajo pretende analizar dichos avances que se estaacuten llevando a

cabo en la terapeacuteutica de la enfermedad mediante el estudio de estas nuevas

moleacuteculas Concretamente los objetivos de este trabajo son

-Investigar cuaacuteles son las nuevas dianas farmacoloacutegicas en el tratamiento

de la esclerosis muacuteltiple

-Estudiar detalladamente la eficacia y seguridad de los nuevos

tratamientos

-Comparar en teacuterminos de eficacia y seguridad los tratamientos actuales

frente a los convencionales

-Conocer la evolucioacuten de la incorporacioacuten de los nuevos tratamientos en

pacientes detectados con esclerosis muacuteltiple

Se han consultado distintas bases de datos y la bibliografiacutea existente y

realizamos una revisioacuten sobre los faacutermacos maacutes novedosos Se analizan los

ensayos cliacutenicos la eficacia y seguridad de cada uno de ellos y si suponen o

no una ventaja respecto al tratamiento convencional

3

Los faacutermacos maacutes novedosos comercializados hasta el momento son

Alentuzumab Teriflunomida y Dimetilfumarato Nuestro estudio demuestra

su lenta incorporacioacuten en la terapeacuteutica actual al ser tratamientos no

exentos de efectos adversos y de coste similar o superior a los tratamientos

convencionales

ABSTRACT

Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease from the central

nervous system itacutes etiology is unknown and the origin of it could be multi-

factorial the genetic propensity joined to autoimmune and environmental

facts could be the keys to develop this disease It affects to young people

specially those between 20 and 40 years old and it`s more frequent in

women than men

There is not a cure for Multiple Sclerosis yet but there are many treatments

that could delay the progress of it The aim of the conventional treatment is

to control the symptoms and to maintain a good life quality There are many

inconveniences that could make it difficult for the patients to follow the

treatment compliance This is the reason for searching new molecules that

could help the patients with the treatment compliance and improving

effectivity and security

Our paper tries to analyze the advances that are taking place in the treatment

of this disease by studying those new molecules Specifically the objectives

of this paper are

- Investigate new pharmacological targets for the treatment of

Multiple Sclerosis

- Study consciously the efficacy and security of the new treatments

- Compare the efficacy and security of those drugs with the

conventional ones

- Discover the evolution of those treatments in Multiple Sclerosis

diagnosed patients

4

For making all this possible we have checked multiple data bases and

specialized literature The newest drugs are mentioned in this paper We

have analyzed clinical trials efficacy and security of each one and if they

suppose or not an advantage compared with the classical drugs

The newest commercialized drugs are Alemtuzumab Teriflunomide and

Dimethyl fumarate This paper shows the slowly inclusion of all those

treatments in the current health care They are not free of adverse effects and

their cost is even higher or similar to the conventional ones

2 INTRODUCCIOacuteN y ANTECEDENTES

La Esclerosis Muacuteltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria croacutenica del

sistema nervioso central (SNC) de etiologiacutea desconocida y de posible origen

multifactorial se piensa que la predisposicioacuten geneacutetica unida a factores

autoinmunes y ambientales pueden desencadenar la enfermedad1

Afecta a gente joven la edad de aparicioacuten maacutes frecuente es entre los 20 y

los 40 antildeos siendo maacutes comuacuten en mujeres que en hombres y tanto en climas

friacuteos como caacutelidos Espantildea se encuentra entre los paiacuteses con alta incidencia

y prevalencia1

Respecto a la fisiopatologiacutea de la enfermedad en la esclerosis muacuteltiple la

barrera hematoencefaacutelica (BHE) tapiza las paredes de los vasos sanguiacuteneos

y protege al sistema nervioso central de la entrada de sustancias no

deseadas Por causas desconocidas en la esclerosis muacuteltiple esta barrera

presenta disfuncioacuten y las ceacutelulas T autorreactivas la cruzan en concreto el

subtipo CD4-Th1-T tiene una funcioacuten clave en el desarrollo de la

enfermedad A diferencia de en circunstancias normales en enfermos estas

ceacutelulas no reconocen partes del sistema central como propias atacando la

mielina y produciendo desmielinizacioacuten A la vez aparece un proceso

inflamatorio que conlleva la apertura de la BHE facilitado por otras ceacutelulas

inmunitarias y elementos solubles que podraacute acarrear problemas como

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ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE

NUEVOS TRATAMIENTOS

INDICE

1 Resumenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2

2 Introduccioacuten y antecedenteshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip4

3 Objetivoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip6

4 Material y meacutetodoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip6

5 Resultados y discusioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip6

51-Tratamientos convencionales6

52- Nuevos Tratamientos en la Esclerosis Muacuteltiplehelliphelliphelliphelliphellip8

521- Lemtradareg (Alentuzumab)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip8

522- Aubagioreg (Teriflunomida)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip11

523- Tecfiderareg (Dimetilfumarato)helliphelliphelliphelliphelliphellip15

53- Situacioacuten terapeacuteutica actual de los pacientes con Esclerosis

Muacuteltiple en HULP helliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip18

6 Conclusioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip21

7 Bibliografiacuteahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip22

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1 RESUMEN

La Esclerosis Muacuteltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria croacutenica del

sistema nervioso central de etiologiacutea desconocida y de posible origen

multifactorial la predisposicioacuten geneacutetica unida a factores autoinmunes y

ambientales puede desencadenar esta enfermedad Afecta a gente joven

siendo la edad de aparicioacuten maacutes frecuente entre los 20 y los 40 antildeos maacutes

comuacuten en mujeres que en hombres

Respecto al tratamiento no se conoce hasta el momento cura para la

esclerosis muacuteltiple pero existen tratamientos que pueden retardar el

progreso de la enfermedad El objetivo del tratamiento convencional es por

tanto controlar los siacutentomas y ayudar a mantener una calidad de vida

normal Aunque cuenta con inconvenientes que dificultan el cumplimiento

y adherencia al tratamiento Es por ello que actualmente es objetivo

primordial la buacutesqueda de nuevas moleacuteculas que faciliten la adherencia y

mejoren la efectividad y seguridad de los tratamientos

Nuestro trabajo pretende analizar dichos avances que se estaacuten llevando a

cabo en la terapeacuteutica de la enfermedad mediante el estudio de estas nuevas

moleacuteculas Concretamente los objetivos de este trabajo son

-Investigar cuaacuteles son las nuevas dianas farmacoloacutegicas en el tratamiento

de la esclerosis muacuteltiple

-Estudiar detalladamente la eficacia y seguridad de los nuevos

tratamientos

-Comparar en teacuterminos de eficacia y seguridad los tratamientos actuales

frente a los convencionales

-Conocer la evolucioacuten de la incorporacioacuten de los nuevos tratamientos en

pacientes detectados con esclerosis muacuteltiple

Se han consultado distintas bases de datos y la bibliografiacutea existente y

realizamos una revisioacuten sobre los faacutermacos maacutes novedosos Se analizan los

ensayos cliacutenicos la eficacia y seguridad de cada uno de ellos y si suponen o

no una ventaja respecto al tratamiento convencional

3

Los faacutermacos maacutes novedosos comercializados hasta el momento son

Alentuzumab Teriflunomida y Dimetilfumarato Nuestro estudio demuestra

su lenta incorporacioacuten en la terapeacuteutica actual al ser tratamientos no

exentos de efectos adversos y de coste similar o superior a los tratamientos

convencionales

ABSTRACT

Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease from the central

nervous system itacutes etiology is unknown and the origin of it could be multi-

factorial the genetic propensity joined to autoimmune and environmental

facts could be the keys to develop this disease It affects to young people

specially those between 20 and 40 years old and it`s more frequent in

women than men

There is not a cure for Multiple Sclerosis yet but there are many treatments

that could delay the progress of it The aim of the conventional treatment is

to control the symptoms and to maintain a good life quality There are many

inconveniences that could make it difficult for the patients to follow the

treatment compliance This is the reason for searching new molecules that

could help the patients with the treatment compliance and improving

effectivity and security

Our paper tries to analyze the advances that are taking place in the treatment

of this disease by studying those new molecules Specifically the objectives

of this paper are

- Investigate new pharmacological targets for the treatment of

Multiple Sclerosis

- Study consciously the efficacy and security of the new treatments

- Compare the efficacy and security of those drugs with the

conventional ones

- Discover the evolution of those treatments in Multiple Sclerosis

diagnosed patients

4

For making all this possible we have checked multiple data bases and

specialized literature The newest drugs are mentioned in this paper We

have analyzed clinical trials efficacy and security of each one and if they

suppose or not an advantage compared with the classical drugs

The newest commercialized drugs are Alemtuzumab Teriflunomide and

Dimethyl fumarate This paper shows the slowly inclusion of all those

treatments in the current health care They are not free of adverse effects and

their cost is even higher or similar to the conventional ones

2 INTRODUCCIOacuteN y ANTECEDENTES

La Esclerosis Muacuteltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria croacutenica del

sistema nervioso central (SNC) de etiologiacutea desconocida y de posible origen

multifactorial se piensa que la predisposicioacuten geneacutetica unida a factores

autoinmunes y ambientales pueden desencadenar la enfermedad1

Afecta a gente joven la edad de aparicioacuten maacutes frecuente es entre los 20 y

los 40 antildeos siendo maacutes comuacuten en mujeres que en hombres y tanto en climas

friacuteos como caacutelidos Espantildea se encuentra entre los paiacuteses con alta incidencia

y prevalencia1

Respecto a la fisiopatologiacutea de la enfermedad en la esclerosis muacuteltiple la

barrera hematoencefaacutelica (BHE) tapiza las paredes de los vasos sanguiacuteneos

y protege al sistema nervioso central de la entrada de sustancias no

deseadas Por causas desconocidas en la esclerosis muacuteltiple esta barrera

presenta disfuncioacuten y las ceacutelulas T autorreactivas la cruzan en concreto el

subtipo CD4-Th1-T tiene una funcioacuten clave en el desarrollo de la

enfermedad A diferencia de en circunstancias normales en enfermos estas

ceacutelulas no reconocen partes del sistema central como propias atacando la

mielina y produciendo desmielinizacioacuten A la vez aparece un proceso

inflamatorio que conlleva la apertura de la BHE facilitado por otras ceacutelulas

inmunitarias y elementos solubles que podraacute acarrear problemas como

2

1 RESUMEN

La Esclerosis Muacuteltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria croacutenica del

sistema nervioso central de etiologiacutea desconocida y de posible origen

multifactorial la predisposicioacuten geneacutetica unida a factores autoinmunes y

ambientales puede desencadenar esta enfermedad Afecta a gente joven

siendo la edad de aparicioacuten maacutes frecuente entre los 20 y los 40 antildeos maacutes

comuacuten en mujeres que en hombres

Respecto al tratamiento no se conoce hasta el momento cura para la

esclerosis muacuteltiple pero existen tratamientos que pueden retardar el

progreso de la enfermedad El objetivo del tratamiento convencional es por

tanto controlar los siacutentomas y ayudar a mantener una calidad de vida

normal Aunque cuenta con inconvenientes que dificultan el cumplimiento

y adherencia al tratamiento Es por ello que actualmente es objetivo

primordial la buacutesqueda de nuevas moleacuteculas que faciliten la adherencia y

mejoren la efectividad y seguridad de los tratamientos

Nuestro trabajo pretende analizar dichos avances que se estaacuten llevando a

cabo en la terapeacuteutica de la enfermedad mediante el estudio de estas nuevas

moleacuteculas Concretamente los objetivos de este trabajo son

-Investigar cuaacuteles son las nuevas dianas farmacoloacutegicas en el tratamiento

de la esclerosis muacuteltiple

-Estudiar detalladamente la eficacia y seguridad de los nuevos

tratamientos

-Comparar en teacuterminos de eficacia y seguridad los tratamientos actuales

frente a los convencionales

-Conocer la evolucioacuten de la incorporacioacuten de los nuevos tratamientos en

pacientes detectados con esclerosis muacuteltiple

Se han consultado distintas bases de datos y la bibliografiacutea existente y

realizamos una revisioacuten sobre los faacutermacos maacutes novedosos Se analizan los

ensayos cliacutenicos la eficacia y seguridad de cada uno de ellos y si suponen o

no una ventaja respecto al tratamiento convencional

3

Los faacutermacos maacutes novedosos comercializados hasta el momento son

Alentuzumab Teriflunomida y Dimetilfumarato Nuestro estudio demuestra

su lenta incorporacioacuten en la terapeacuteutica actual al ser tratamientos no

exentos de efectos adversos y de coste similar o superior a los tratamientos

convencionales

ABSTRACT

Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease from the central

nervous system itacutes etiology is unknown and the origin of it could be multi-

factorial the genetic propensity joined to autoimmune and environmental

facts could be the keys to develop this disease It affects to young people

specially those between 20 and 40 years old and it`s more frequent in

women than men

There is not a cure for Multiple Sclerosis yet but there are many treatments

that could delay the progress of it The aim of the conventional treatment is

to control the symptoms and to maintain a good life quality There are many

inconveniences that could make it difficult for the patients to follow the

treatment compliance This is the reason for searching new molecules that

could help the patients with the treatment compliance and improving

effectivity and security

Our paper tries to analyze the advances that are taking place in the treatment

of this disease by studying those new molecules Specifically the objectives

of this paper are

- Investigate new pharmacological targets for the treatment of

Multiple Sclerosis

- Study consciously the efficacy and security of the new treatments

- Compare the efficacy and security of those drugs with the

conventional ones

- Discover the evolution of those treatments in Multiple Sclerosis

diagnosed patients

4

For making all this possible we have checked multiple data bases and

specialized literature The newest drugs are mentioned in this paper We

have analyzed clinical trials efficacy and security of each one and if they

suppose or not an advantage compared with the classical drugs

The newest commercialized drugs are Alemtuzumab Teriflunomide and

Dimethyl fumarate This paper shows the slowly inclusion of all those

treatments in the current health care They are not free of adverse effects and

their cost is even higher or similar to the conventional ones

2 INTRODUCCIOacuteN y ANTECEDENTES

La Esclerosis Muacuteltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria croacutenica del

sistema nervioso central (SNC) de etiologiacutea desconocida y de posible origen

multifactorial se piensa que la predisposicioacuten geneacutetica unida a factores

autoinmunes y ambientales pueden desencadenar la enfermedad1

Afecta a gente joven la edad de aparicioacuten maacutes frecuente es entre los 20 y

los 40 antildeos siendo maacutes comuacuten en mujeres que en hombres y tanto en climas

friacuteos como caacutelidos Espantildea se encuentra entre los paiacuteses con alta incidencia

y prevalencia1

Respecto a la fisiopatologiacutea de la enfermedad en la esclerosis muacuteltiple la

barrera hematoencefaacutelica (BHE) tapiza las paredes de los vasos sanguiacuteneos

y protege al sistema nervioso central de la entrada de sustancias no

deseadas Por causas desconocidas en la esclerosis muacuteltiple esta barrera

presenta disfuncioacuten y las ceacutelulas T autorreactivas la cruzan en concreto el

subtipo CD4-Th1-T tiene una funcioacuten clave en el desarrollo de la

enfermedad A diferencia de en circunstancias normales en enfermos estas

ceacutelulas no reconocen partes del sistema central como propias atacando la

mielina y produciendo desmielinizacioacuten A la vez aparece un proceso

inflamatorio que conlleva la apertura de la BHE facilitado por otras ceacutelulas

inmunitarias y elementos solubles que podraacute acarrear problemas como

3

Los faacutermacos maacutes novedosos comercializados hasta el momento son

Alentuzumab Teriflunomida y Dimetilfumarato Nuestro estudio demuestra

su lenta incorporacioacuten en la terapeacuteutica actual al ser tratamientos no

exentos de efectos adversos y de coste similar o superior a los tratamientos

convencionales

ABSTRACT

Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease from the central

nervous system itacutes etiology is unknown and the origin of it could be multi-

factorial the genetic propensity joined to autoimmune and environmental

facts could be the keys to develop this disease It affects to young people

specially those between 20 and 40 years old and it`s more frequent in

women than men

There is not a cure for Multiple Sclerosis yet but there are many treatments

that could delay the progress of it The aim of the conventional treatment is

to control the symptoms and to maintain a good life quality There are many

inconveniences that could make it difficult for the patients to follow the

treatment compliance This is the reason for searching new molecules that

could help the patients with the treatment compliance and improving

effectivity and security

Our paper tries to analyze the advances that are taking place in the treatment

of this disease by studying those new molecules Specifically the objectives

of this paper are

- Investigate new pharmacological targets for the treatment of

Multiple Sclerosis

- Study consciously the efficacy and security of the new treatments

- Compare the efficacy and security of those drugs with the

conventional ones

- Discover the evolution of those treatments in Multiple Sclerosis

diagnosed patients

4

For making all this possible we have checked multiple data bases and

specialized literature The newest drugs are mentioned in this paper We

have analyzed clinical trials efficacy and security of each one and if they

suppose or not an advantage compared with the classical drugs

The newest commercialized drugs are Alemtuzumab Teriflunomide and

Dimethyl fumarate This paper shows the slowly inclusion of all those

treatments in the current health care They are not free of adverse effects and

their cost is even higher or similar to the conventional ones

2 INTRODUCCIOacuteN y ANTECEDENTES

La Esclerosis Muacuteltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria croacutenica del

sistema nervioso central (SNC) de etiologiacutea desconocida y de posible origen

multifactorial se piensa que la predisposicioacuten geneacutetica unida a factores

autoinmunes y ambientales pueden desencadenar la enfermedad1

Afecta a gente joven la edad de aparicioacuten maacutes frecuente es entre los 20 y

los 40 antildeos siendo maacutes comuacuten en mujeres que en hombres y tanto en climas

friacuteos como caacutelidos Espantildea se encuentra entre los paiacuteses con alta incidencia

y prevalencia1

Respecto a la fisiopatologiacutea de la enfermedad en la esclerosis muacuteltiple la

barrera hematoencefaacutelica (BHE) tapiza las paredes de los vasos sanguiacuteneos

y protege al sistema nervioso central de la entrada de sustancias no

deseadas Por causas desconocidas en la esclerosis muacuteltiple esta barrera

presenta disfuncioacuten y las ceacutelulas T autorreactivas la cruzan en concreto el

subtipo CD4-Th1-T tiene una funcioacuten clave en el desarrollo de la

enfermedad A diferencia de en circunstancias normales en enfermos estas

ceacutelulas no reconocen partes del sistema central como propias atacando la

mielina y produciendo desmielinizacioacuten A la vez aparece un proceso

inflamatorio que conlleva la apertura de la BHE facilitado por otras ceacutelulas

inmunitarias y elementos solubles que podraacute acarrear problemas como

4

For making all this possible we have checked multiple data bases and

specialized literature The newest drugs are mentioned in this paper We

have analyzed clinical trials efficacy and security of each one and if they

suppose or not an advantage compared with the classical drugs

The newest commercialized drugs are Alemtuzumab Teriflunomide and

Dimethyl fumarate This paper shows the slowly inclusion of all those

treatments in the current health care They are not free of adverse effects and

their cost is even higher or similar to the conventional ones

2 INTRODUCCIOacuteN y ANTECEDENTES

La Esclerosis Muacuteltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria croacutenica del

sistema nervioso central (SNC) de etiologiacutea desconocida y de posible origen

multifactorial se piensa que la predisposicioacuten geneacutetica unida a factores

autoinmunes y ambientales pueden desencadenar la enfermedad1

Afecta a gente joven la edad de aparicioacuten maacutes frecuente es entre los 20 y

los 40 antildeos siendo maacutes comuacuten en mujeres que en hombres y tanto en climas

friacuteos como caacutelidos Espantildea se encuentra entre los paiacuteses con alta incidencia

y prevalencia1

Respecto a la fisiopatologiacutea de la enfermedad en la esclerosis muacuteltiple la

barrera hematoencefaacutelica (BHE) tapiza las paredes de los vasos sanguiacuteneos

y protege al sistema nervioso central de la entrada de sustancias no

deseadas Por causas desconocidas en la esclerosis muacuteltiple esta barrera

presenta disfuncioacuten y las ceacutelulas T autorreactivas la cruzan en concreto el

subtipo CD4-Th1-T tiene una funcioacuten clave en el desarrollo de la

enfermedad A diferencia de en circunstancias normales en enfermos estas

ceacutelulas no reconocen partes del sistema central como propias atacando la

mielina y produciendo desmielinizacioacuten A la vez aparece un proceso

inflamatorio que conlleva la apertura de la BHE facilitado por otras ceacutelulas

inmunitarias y elementos solubles que podraacute acarrear problemas como

5

edemas Este comportamiento anormal del sistema inmunitario la determina

como enfermedad autoinmunitaria12

Los oligodendrocitos originales que forman la cubierta de mielina no son

capaces de recrear la cubierta una vez que ha sido destruida Sin embargo el

cerebro es capaz de reclutar ceacutelulas madre que migran de otras zonas del

cerebro desconocidas se diferencian en oligodendrocitos maduros y recrean

la cubierta de mielina Ataques repetidos tendraacuten como consecuencia

remielinizaciones cada vez menos efectivas hasta la formacioacuten de una placa

alrededor de los axones dantildeados2

El cuadro cliacutenico de la esclerosis suele debutar con una serie de siacutentomas

de deacuteficit neuroloacutegico que se instalan en horas o minutos y que

frecuentemente progresan en los diacuteas posteriores siendo los maacutes frecuentes

deacuteficit visuales y oculomotores parestesias incoordinacioacuten motora

disfuncioacuten genito-urinaria o signos de afectacioacuten cerebral como ataxia o

disartria1

Existe la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) que

cuantifica la discapacidad en ocho sistemas funcionales y permite a los

neuroacutelogos asignar un nivel a cada uno de ellos piramidal cerebeloso

tronco cerebral sensorial intestino y vejiga visual y cerebral

Figura 1 Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS)

El diagnoacutestico de la esclerosis muacuteltiple es difiacutecil dada su gran variabilidad

en formas de presentacioacuten y de sintomatologiacutea sigue siendo por tanto

eminentemente cliacutenico aunque los estudios craneales y espinales mediante

resonancia magneacutetica (RM) los potenciales evocados y el examen de

liacutequido cefalorraquiacutedeo son las exploraciones principales para la

confirmacioacuten de los datos cliacutenicos2

6

3 OBJETIVOS

Revisioacuten bibliograacutefica de los nuevos tratamientos para la esclerosis muacuteltiple

y evaluacioacuten de eficacia y seguridad en comparacioacuten con los faacutermacos ya

existentes de primera y segunda liacutenea Observar su incorporacioacuten a la

actualidad terapeacuteutica

4 MATERIAL Y MEacuteTODOS

Consulta de fichas teacutecnicas artiacuteculos cientiacuteficos y bibliografiacutea relacionada

con el tratamiento convencional y los nuevos faacutermacos utilizados en la

actualidad en pacientes con Esclerosis Muacuteltiple Explotacioacuten de la base de

datos del moacutedulo de pacientes externos del programa FARMATOOLS

versioacuten 40 de los pacientes que acuden al servicio de farmacia a retirar sus

respectivos tratamientos en los antildeos 2012 y 2014

Para efectuar el anaacutelisis descriptivo de los datos se utilizoacute el programa

estadiacutestico G-Stat 201

5 RESULTADOS y DISCUSIOacuteN

51 Tratamiento convencional

No se conoce cura para la esclerosis muacuteltiple hasta el momento pero existen

tratamientos que pueden retardar el progreso de la enfermedad El objetivo

del tratamiento es controlar los siacutentomas y ayudar a mantener una calidad de

vida normal

Podemos clasificar el tratamiento hasta ahora utilizado en

inmunomoduladores e inmunosupresores

7

Inmunomoduladores

Interferoacuten-β

Tanto Interferoacuten-β-1a (Rebifreg y Anonexreg) como Interferoacuten-β-1b

(Betaferoacutenreg) se usan como tratamiento de primera liacutenea para prevenir

episodios de siacutentomas y contrarrestar el desarrollo de la discapacidad Se

trata de una inyeccioacuten subcutaacutenea envasada en forma de jeringa

precargada para un solo uso34

Acetato de Glatiraacutemero (Copaxonereg)

Se usa como tratamiento de segunda liacutenea Permite reducir la frecuencia

de recaiacutedas en esclerosis muacuteltiple remitente y recurrente Presenta

contraindicacioacuten en embarazo e hipersensibilidad y efectos adversos

similares a los anteriores Su mecanismo de accioacuten es desconocido5

Inmunosupresores

Natalizumab (Tysabrireg)

Tratamiento modificador en monoterapia en la esclerosis muacuteltiple

remitente recidivante muy activa de segunda liacutenea Inhibe

selectivamente las moleacuteculas de adhesioacuten y se une a la subunidad alfa-4

de las integrinas humanas profusamente expresada en la superficie de

todos los leucocitos a excepcioacuten de los neutroacutefilos6

Fingolimod (Gilenyareg)

Tratamiento de segunda liacutenea de administracioacuten oral en monoterapia

para pacientes con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente refractarios al

tratamiento con interferoacuten-β

Su mecanismo de accioacuten consiste en la unioacuten del receptor 1 de la

esfingosina 1-fosfato (S1P) localizado en los linfocitos paso de la

barrera hematoencefaacutelica para unirse al receptor S1P1 localizado en las

ceacutelulas neurales del SNC Al actuar como un antagonista funcional del

receptor S1P bloquea la capacidad de los linfocitos de salir de los

ganglios linfaacuteticos causando una redistribucioacuten y no una disminucioacuten de

los linfocitos7

8

52- Nuevos Tratamientos

521- LEMTRADAreg (ALEMTUZUMAB)

5211- ASPECTOS GENERALES

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal que se produce mediante

tecnologiacutea de ADN recombinante en un cultivo en suspensioacuten de ceacutelulas de

mamiacuteferos

Esta indicado en el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple

remitente recurrente (EMRR) con enfermedad activa definida que reduce el

nuacutemero de brotes Pueden ralentizar algunos siacutentomas y signos de la EM8

El mecanismo no estaacute demasiado claro sin embargo la investigacioacuten

sugiere efectos inmunomoduladores a traveacutes de la decepcioacuten y repoblacioacuten

de linfocitos La reduccioacuten en el nivel de ceacutelulas B y T circulantes y

posterior repoblacioacuten podriacutea reducir la posibilidad de recaiacutedas891011

Posologiacutea Se requiere un pre-tratamiento con 1 gdiacutea de Metilprednisolona

durante los 3 diacuteas previos a la administracioacuten con Alemtuzumab9

Primera dosis 12 mgdiacutea en perfusioacuten durante 5 diacuteas consecutivos

(60mg totales)

Segunda dosis 12 meses despueacutes de la primera administracioacuten 12

mgdiacutea en perfusioacuten durante 3 diacuteas consecutivos (36 mg totales)

5212 EFICACIA

La eficacia se midioacute en tres ensayos cliacutenicos comparativos directos y ciegos

para el evaluador en pacientes con EMRR89

CAMM223 (Fase II)

Poblacioacuten de estudio 334 Pacientes EMRR naive (previamente no

tratado) con un EDSS menor o igual a 3 inicio de la enfermedad

menor o igual a 3 antildeos

Tratamiento Alemtuzumab 12 mg24 mg frente IFN-szlig1a 44mg

Estudio para evaluar la eficacia frente a IFN-szlig1a Se estudiaron dos

dosis 12mgdiacutea y 24 mgdiacutea ambas demostraron ser mas eficaces

9

que el tratamiento con IFN-szlig1a subcutaacuteneo Ambas demostraron

eficacia general similar sin diferencias estadiacutesticas

CAMMS324 (CARE-MS II) (Fase III)

Poblacioacuten de estudio 840 Pacientes con EMRR con fracaso

terapeacuteutico del tratamiento de eleccioacuten EDSS menor o igual a 5

inicio de la enfermedad menor o igual a 10 antildeos que fueron

tratados con Alemtuzumab 12 mg24mg frente a IFN szlig 1a

Los paraacutemetros a evaluar son la reduccioacuten de la discapacidad sostenida

(SRD) el iacutendice de recaiacuteda y la acumulacioacuten de la discapacidad sostenida

(SAD) Se obtuvieron los siguientes datos

minus Porcentaje de pacientes que presentoacute recaiacutedas Durante los cuatro

primeros meses se observoacute una reduccioacuten estadiacutesticamente

significativa del 54 en pacientes tratados con Alemtuzumab 12 mg

frente a los tratados con IFN-szlig1a

minus Porcentaje de pacientes que no presentoacute recaiacutedas Durante los dos

antildeos que duroacute el estudio el 654 de los pacientes tratados con

Alemtuzumab 12 mg no presento recaiacutedas frente al 467 de los

tratados con IFN szlig1a

minus Una reduccioacuten del iacutendice de recaiacuteda del 54 en el primer antildeo y del

41 en el segundo antildeo de tratamiento en los pacientes con

Alemtuzumab

minus El SAD (pacientes con acumulacioacuten de discapacidad sostenida)

tras dos antildeos fue un 127 en pacientes tratados con Alemtuzumab

frente a 211 en los tratados con IFN szlig1a Se observa una

diferencia de 42 menos en el tratamiento con Alemtuzumab

minus Porcentaje de pacientes con SRD (pacientes con reduccioacuten

mantenida de la discapacidad) tras dos antildeos de tratamiento un

288 de pacientes tratados con Alemtuzumab y un 129 con INF-

szlig1a

minus Se observaron ademaacutes la mejora de diversas funciones neuronales

(en puntos EDSS) en los pacientes con Alemtuzumab

10

5213 SEGURIDAD

Durante los ensayos cliacutenicos se trataron un total de 1485 pacientes con

Alemtuzumab8

El 97 de los pacientes que fueron tratados con Alemtuzumab sufrieron

alguacuten efecto adverso frente al 946 que recibieron IFN-szlig1a

Las reacciones adversas observadas con maacutes frecuencia durante el

desarrollo cliacutenico fueron

Reacciones asociadas con la perfusioacuten dolor de cabeza

enrojecimiento facial naacuteuseas urticaria fiebre y cansancio

Infeccioacuten del tracto respiratorio superior (153)

Infeccioacuten del tracto urinario (176)

Trombocitopenia autoinmune linfopenia y leucopenia

Se comproboacute durante los ensayos cliacutenicos que el porcentaje de aparicioacuten de

estas reacciones adversas fue disminuyendo a lo largo del tiempo de la

siguiente forma

Antildeo 1 2 3 4

Reacciones Adversas 936 86 727 497

Tabla 1 Porcentaje de aparicioacuten de reacciones adversas a lo largo del

tiempo

Se concluyoacute que los efectos adversos que se puede experimentar son

Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)

Reacciones a la perfusioacuten

Infecciones

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

Reacciones a la perfusioacuten

Dolor de espalda cuello brazos o piernas dolor muscular

espasmos musculares dolor articular dolor de boca o

garganta

Malestar general debilidad voacutemitos diarrea taquicardia

11

Glaacutendula tiroides hiperactiva o hipoactiva bocio

(inflamacioacuten de la glaacutendula tiroides del cuello)

522 AUBAGIOreg (TERIFLUNOMIDA)

5221 ASPECTOS GENERALES

Teriflunomida es un nuevo medicamento que ha mostrado ser prometedor

con respecto a la eficacia cliacutenica y a la seguridad en pacientes con esclerosis

muacuteltiple recurrente-remitente (EMRR)12

Respecto a la posologiacutea la teriflunomida se administra de forma oral

(comprimido recubierto con peliacutecula) y una vez al diacutea (14 mgdiacutea)12

Haciendo referencia a las propiedades farmacocineacuteticas 12

Absorcioacuten La biodisponibilidad es aproximadamente del 100 La

comida no tiene un efecto cliacutenicamente relevante en la

farmacocineacutetica

Distribucioacuten Ampliamente ligada a las proteiacutenas plasmaacuteticas

(gt99) probablemente albuacutemina y se distribuye principalmente en

el plasma

Biotransformacioacuten Se metaboliza de forma moderada y es el uacutenico

componente detectado en el plasma La t12 es de entre 10 y 12 diacuteas

con un rango de dosis de entre 7-100mgdiacutea

Eliminacioacuten Se excreta por el tracto gastrointestinal principalmente

a traveacutes de la bilis como medicamento inalterado y probablemente

por secrecioacuten directa Destacamos un procedimiento de eliminacioacuten

acelerada mediante colestiramina y carboacuten activo

Mecanismo de accioacuten

La teriflunomida presenta una accioacuten antiproliferativaantiinflamatoria

Se sabe que actuacutea como un inhibidor reversible de la dihidroorotato

dehidrogenasa enzima mitocondrial clave en la siacutentesis de novo de

pirimidinas en ceacutelulas que proliferan raacutepidamente reduce la proliferacioacuten de

12

linfocitos T y linfocitos B y probablemente atenuacutee la respuesta inflamatoria

a autoantiacutegenos en la esclerosis muacuteltiple121517

El bloqueo de la DHODH no afectariacutea a la proliferacioacuten de liacutenea de ceacutelulas

hematopoyeacuteticas ni a los ldquopoolsrdquo de pirimidina de estas ceacutelulas ya que

pueden ser generados por la viacutea alternativa independiente de la DHODH De

esta forma las funciones homeostaacuteticas baacutesicas de reposo y de ceacutelulas que

se dividen lentamente parecen estar conservados y los linfocitos siguen

estando disponibles para la vigilancia inmune12141516

5222 EFICACIA

La eficacia del faacutermaco se midioacute mediante la realizacioacuten de diversos

ensayos cliacutenicos de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ13

TOWER (NCT00751881) Ensayo randomizado multiceacutentrico doble ciego

con grupos placebo y control (n=1169)

Participantes Pacientes de entre 18 y 55 antildeos con un valor en la

escala EDSS menor o igual a 55 y que padecen recaiacutedas cliacutenicas

de la enfermedad con o sin progresioacuten

Tratamiento Comprimido diario (placebo 7 mg teriflunomida y

14 mg teriflunomida) durante un periodo de 48-152 semanas

Objetivos Evaluar el efecto de la teriflunomida en comparacioacuten

con el placebo respecto a la frecuencia de recaiacutedas Evaluar el

efecto de la teriflunomida en comparacioacuten con el placebo en la

progresioacuten de discapacidad

Resultados Se produjo una disminucioacuten significativa en el

iacutendice de recaiacutedas en el caso de tratamiento con teriflunomida

con respecto al placebo (223 teriflunomida y 363 placebo)

Respecto a la acumulacioacuten de discapacidad (EDSS) en el

tratamiento con 14 mg de teriflunomida se produjo una

reduccioacuten del 315 del riesgo a las 12 semanas significativa

con respecto al placebo esto no ocurririacutea igual para la dosis de 7

mg frente a placebo

13

Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER

TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos

paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia

y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con

esclerosis muacuteltiple recurrente

Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la

escala EDSS menor o igual 55

Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al

diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces

semana (administracioacuten subcutaacutenea)

Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en

comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso

definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de

tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten

de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad

Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente

significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al

riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de

14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216

respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg

teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de

teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes

notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida

Figura 3 Iacutendice de

recaiacutedas consiguioacute ser

reducido un 337 al

administrar

teriflunomida 14mg

frente a placebo

(plt00001)

14

5223 SEGURIDAD

La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de

seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ

La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con

esclerosis muacuteltiple recurrente

Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a

teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un

periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo

(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y

un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de

tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM

(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213

Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes

tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del

tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea

aumento de ALT naacuteuseas y alopecia

Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su

frecuencia

Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)

alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina

aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e

infestaciones

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico

mialgia ansiedad

Figura 4 Se representa el

riesgo de fracaso (recaiacutedas o

discontinuacioacuten de

tratamiento) frente a las

semanas de tratamiento

15

523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)

5231 ASPECTOS GENERALES

El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el

tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

(EMRR)

El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido

fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido

aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y

antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-

inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias

Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su

principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al

dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear

(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa

con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la

actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21

Posologiacutea

El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica

Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea

Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240

mg dos veces al diacutea

Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea

puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas

gastrointestinales y de rubefaccioacuten

En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de

240 mg dos veces al diacutea

Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que

experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma

de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19

16

5232 EFICACIA

La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos

de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente

recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920

Kappos L et al

Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco

frente a placebo

257 pacientes no tratados previamente (naive)

Durante un periodo de 24 semanas

El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor

nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas

lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1

hipodensas comparados con placebo

Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor

abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el

tratamiento debido a los efectos adversos principalmente

gastrointestinales

DEFINE 109MS301

Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego

2 antildeos de duracioacuten

incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR

El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)

respectivamente a los dos antildeos (plt0001)

La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o

lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute

una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo

Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados

con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero

17

Figura 5 Comparacioacuten

del nuacutemero de pacientes

con recaiacutedas en funcioacuten

del faacutermaco que se les

administra

CONFIRM 109MS302

Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado

con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)

Dos antildeos de duracioacuten

Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten

de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en

pacientes con EMRR

Se incluyeron 1430 pacientes

Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)

fueron comparados frente a placebo

o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas

El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a

los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29

frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas

diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a

placebo

La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes

que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las

dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente

a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue

estadiacutesticamente significativos

5233 SEGURIDAD

Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19

18

ESTUDIO DEFINE

Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten

efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo

El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un

32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo

El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy

superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los

tratados con el faacutermaco

La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente

al 13 de los tratados con placebo

ESTUDIO CONFIRM

Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto

adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de

los del acetato de glatiraacutemero

Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos

que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de

glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)

El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y

tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y

placebo respectivamente

La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16

y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo

Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al

4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que

recibieron placebo

53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS

PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP

La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el

2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos

19

de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011

(Fingolimob)

Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes

con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los

antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del

tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de

prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa

FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar

sus respectivos tratamientos

Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento

farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla

siguiente

PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP

FAacuteRMACO

2012 2014 Diferencia 2014-2012

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Primera Liacutenea

INF β 1a (SC) 70 70

14-12= -1152 Plt 0001

INF β 1a (IM) 110 86

AC GLATIRAMERO 86 84

INF β 1b 58 51

TOTAL 324 8975 41

291 7823 50

Segunda liacutenea

NATALIZUMAB 36 1 58 3

14-12 = 1045 Plt 0001

FINGOLI MOD 1 0 19 3

TOTAL 37 1025 1 77 207

6 108

Nuevos Tratamientos

TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2

DIMETILFUMARATO 0 0 2 2

TOTAL 0 0 4 4

Total pacientes tratados 361

42 1165

372

60 1613

Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis

muacuteltiple

El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye

en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta

20

el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045

(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1

Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple

en 2012 y 2014

Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo

con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con

medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)

Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis

muacuteltiple en 2012 y 2014

En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla

2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por

paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos

tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea

21

Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a

tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente

de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores

6- CONCLUSIOacuteN

1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la

terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a

la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control

exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual

deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual

manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas

invasivas (anaacutelisis de sangre)

La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los

ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el

tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de

primera eleccioacuten

COSTE Mensual (en Euros)

Anual (en Euros)

1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro

2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro

Natalizumab 1539 euro 18468 euro

Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro

Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro

Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple

El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA

El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya

que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora

el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero

22

2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone

una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera

liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los

tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su

conveniencia es muy favorable

3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que

supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una

disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de

discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los

faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero

faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM

Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y

podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo

que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo

4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento

con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos

Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se

incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros

7-BIBLIOGRAFIacuteA

Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http

wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el

22 de octubre de 2014

Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http

wwwdmedicinacomenfermedadesneurologicasesclerosis-multiple

Acceso el 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07

Acceso 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08

Acceso 23 de octubre de 2014

7

Inmunomoduladores

Interferoacuten-β

Tanto Interferoacuten-β-1a (Rebifreg y Anonexreg) como Interferoacuten-β-1b

(Betaferoacutenreg) se usan como tratamiento de primera liacutenea para prevenir

episodios de siacutentomas y contrarrestar el desarrollo de la discapacidad Se

trata de una inyeccioacuten subcutaacutenea envasada en forma de jeringa

precargada para un solo uso34

Acetato de Glatiraacutemero (Copaxonereg)

Se usa como tratamiento de segunda liacutenea Permite reducir la frecuencia

de recaiacutedas en esclerosis muacuteltiple remitente y recurrente Presenta

contraindicacioacuten en embarazo e hipersensibilidad y efectos adversos

similares a los anteriores Su mecanismo de accioacuten es desconocido5

Inmunosupresores

Natalizumab (Tysabrireg)

Tratamiento modificador en monoterapia en la esclerosis muacuteltiple

remitente recidivante muy activa de segunda liacutenea Inhibe

selectivamente las moleacuteculas de adhesioacuten y se une a la subunidad alfa-4

de las integrinas humanas profusamente expresada en la superficie de

todos los leucocitos a excepcioacuten de los neutroacutefilos6

Fingolimod (Gilenyareg)

Tratamiento de segunda liacutenea de administracioacuten oral en monoterapia

para pacientes con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente refractarios al

tratamiento con interferoacuten-β

Su mecanismo de accioacuten consiste en la unioacuten del receptor 1 de la

esfingosina 1-fosfato (S1P) localizado en los linfocitos paso de la

barrera hematoencefaacutelica para unirse al receptor S1P1 localizado en las

ceacutelulas neurales del SNC Al actuar como un antagonista funcional del

receptor S1P bloquea la capacidad de los linfocitos de salir de los

ganglios linfaacuteticos causando una redistribucioacuten y no una disminucioacuten de

los linfocitos7

8

52- Nuevos Tratamientos

521- LEMTRADAreg (ALEMTUZUMAB)

5211- ASPECTOS GENERALES

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal que se produce mediante

tecnologiacutea de ADN recombinante en un cultivo en suspensioacuten de ceacutelulas de

mamiacuteferos

Esta indicado en el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple

remitente recurrente (EMRR) con enfermedad activa definida que reduce el

nuacutemero de brotes Pueden ralentizar algunos siacutentomas y signos de la EM8

El mecanismo no estaacute demasiado claro sin embargo la investigacioacuten

sugiere efectos inmunomoduladores a traveacutes de la decepcioacuten y repoblacioacuten

de linfocitos La reduccioacuten en el nivel de ceacutelulas B y T circulantes y

posterior repoblacioacuten podriacutea reducir la posibilidad de recaiacutedas891011

Posologiacutea Se requiere un pre-tratamiento con 1 gdiacutea de Metilprednisolona

durante los 3 diacuteas previos a la administracioacuten con Alemtuzumab9

Primera dosis 12 mgdiacutea en perfusioacuten durante 5 diacuteas consecutivos

(60mg totales)

Segunda dosis 12 meses despueacutes de la primera administracioacuten 12

mgdiacutea en perfusioacuten durante 3 diacuteas consecutivos (36 mg totales)

5212 EFICACIA

La eficacia se midioacute en tres ensayos cliacutenicos comparativos directos y ciegos

para el evaluador en pacientes con EMRR89

CAMM223 (Fase II)

Poblacioacuten de estudio 334 Pacientes EMRR naive (previamente no

tratado) con un EDSS menor o igual a 3 inicio de la enfermedad

menor o igual a 3 antildeos

Tratamiento Alemtuzumab 12 mg24 mg frente IFN-szlig1a 44mg

Estudio para evaluar la eficacia frente a IFN-szlig1a Se estudiaron dos

dosis 12mgdiacutea y 24 mgdiacutea ambas demostraron ser mas eficaces

9

que el tratamiento con IFN-szlig1a subcutaacuteneo Ambas demostraron

eficacia general similar sin diferencias estadiacutesticas

CAMMS324 (CARE-MS II) (Fase III)

Poblacioacuten de estudio 840 Pacientes con EMRR con fracaso

terapeacuteutico del tratamiento de eleccioacuten EDSS menor o igual a 5

inicio de la enfermedad menor o igual a 10 antildeos que fueron

tratados con Alemtuzumab 12 mg24mg frente a IFN szlig 1a

Los paraacutemetros a evaluar son la reduccioacuten de la discapacidad sostenida

(SRD) el iacutendice de recaiacuteda y la acumulacioacuten de la discapacidad sostenida

(SAD) Se obtuvieron los siguientes datos

minus Porcentaje de pacientes que presentoacute recaiacutedas Durante los cuatro

primeros meses se observoacute una reduccioacuten estadiacutesticamente

significativa del 54 en pacientes tratados con Alemtuzumab 12 mg

frente a los tratados con IFN-szlig1a

minus Porcentaje de pacientes que no presentoacute recaiacutedas Durante los dos

antildeos que duroacute el estudio el 654 de los pacientes tratados con

Alemtuzumab 12 mg no presento recaiacutedas frente al 467 de los

tratados con IFN szlig1a

minus Una reduccioacuten del iacutendice de recaiacuteda del 54 en el primer antildeo y del

41 en el segundo antildeo de tratamiento en los pacientes con

Alemtuzumab

minus El SAD (pacientes con acumulacioacuten de discapacidad sostenida)

tras dos antildeos fue un 127 en pacientes tratados con Alemtuzumab

frente a 211 en los tratados con IFN szlig1a Se observa una

diferencia de 42 menos en el tratamiento con Alemtuzumab

minus Porcentaje de pacientes con SRD (pacientes con reduccioacuten

mantenida de la discapacidad) tras dos antildeos de tratamiento un

288 de pacientes tratados con Alemtuzumab y un 129 con INF-

szlig1a

minus Se observaron ademaacutes la mejora de diversas funciones neuronales

(en puntos EDSS) en los pacientes con Alemtuzumab

10

5213 SEGURIDAD

Durante los ensayos cliacutenicos se trataron un total de 1485 pacientes con

Alemtuzumab8

El 97 de los pacientes que fueron tratados con Alemtuzumab sufrieron

alguacuten efecto adverso frente al 946 que recibieron IFN-szlig1a

Las reacciones adversas observadas con maacutes frecuencia durante el

desarrollo cliacutenico fueron

Reacciones asociadas con la perfusioacuten dolor de cabeza

enrojecimiento facial naacuteuseas urticaria fiebre y cansancio

Infeccioacuten del tracto respiratorio superior (153)

Infeccioacuten del tracto urinario (176)

Trombocitopenia autoinmune linfopenia y leucopenia

Se comproboacute durante los ensayos cliacutenicos que el porcentaje de aparicioacuten de

estas reacciones adversas fue disminuyendo a lo largo del tiempo de la

siguiente forma

Antildeo 1 2 3 4

Reacciones Adversas 936 86 727 497

Tabla 1 Porcentaje de aparicioacuten de reacciones adversas a lo largo del

tiempo

Se concluyoacute que los efectos adversos que se puede experimentar son

Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)

Reacciones a la perfusioacuten

Infecciones

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

Reacciones a la perfusioacuten

Dolor de espalda cuello brazos o piernas dolor muscular

espasmos musculares dolor articular dolor de boca o

garganta

Malestar general debilidad voacutemitos diarrea taquicardia

11

Glaacutendula tiroides hiperactiva o hipoactiva bocio

(inflamacioacuten de la glaacutendula tiroides del cuello)

522 AUBAGIOreg (TERIFLUNOMIDA)

5221 ASPECTOS GENERALES

Teriflunomida es un nuevo medicamento que ha mostrado ser prometedor

con respecto a la eficacia cliacutenica y a la seguridad en pacientes con esclerosis

muacuteltiple recurrente-remitente (EMRR)12

Respecto a la posologiacutea la teriflunomida se administra de forma oral

(comprimido recubierto con peliacutecula) y una vez al diacutea (14 mgdiacutea)12

Haciendo referencia a las propiedades farmacocineacuteticas 12

Absorcioacuten La biodisponibilidad es aproximadamente del 100 La

comida no tiene un efecto cliacutenicamente relevante en la

farmacocineacutetica

Distribucioacuten Ampliamente ligada a las proteiacutenas plasmaacuteticas

(gt99) probablemente albuacutemina y se distribuye principalmente en

el plasma

Biotransformacioacuten Se metaboliza de forma moderada y es el uacutenico

componente detectado en el plasma La t12 es de entre 10 y 12 diacuteas

con un rango de dosis de entre 7-100mgdiacutea

Eliminacioacuten Se excreta por el tracto gastrointestinal principalmente

a traveacutes de la bilis como medicamento inalterado y probablemente

por secrecioacuten directa Destacamos un procedimiento de eliminacioacuten

acelerada mediante colestiramina y carboacuten activo

Mecanismo de accioacuten

La teriflunomida presenta una accioacuten antiproliferativaantiinflamatoria

Se sabe que actuacutea como un inhibidor reversible de la dihidroorotato

dehidrogenasa enzima mitocondrial clave en la siacutentesis de novo de

pirimidinas en ceacutelulas que proliferan raacutepidamente reduce la proliferacioacuten de

12

linfocitos T y linfocitos B y probablemente atenuacutee la respuesta inflamatoria

a autoantiacutegenos en la esclerosis muacuteltiple121517

El bloqueo de la DHODH no afectariacutea a la proliferacioacuten de liacutenea de ceacutelulas

hematopoyeacuteticas ni a los ldquopoolsrdquo de pirimidina de estas ceacutelulas ya que

pueden ser generados por la viacutea alternativa independiente de la DHODH De

esta forma las funciones homeostaacuteticas baacutesicas de reposo y de ceacutelulas que

se dividen lentamente parecen estar conservados y los linfocitos siguen

estando disponibles para la vigilancia inmune12141516

5222 EFICACIA

La eficacia del faacutermaco se midioacute mediante la realizacioacuten de diversos

ensayos cliacutenicos de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ13

TOWER (NCT00751881) Ensayo randomizado multiceacutentrico doble ciego

con grupos placebo y control (n=1169)

Participantes Pacientes de entre 18 y 55 antildeos con un valor en la

escala EDSS menor o igual a 55 y que padecen recaiacutedas cliacutenicas

de la enfermedad con o sin progresioacuten

Tratamiento Comprimido diario (placebo 7 mg teriflunomida y

14 mg teriflunomida) durante un periodo de 48-152 semanas

Objetivos Evaluar el efecto de la teriflunomida en comparacioacuten

con el placebo respecto a la frecuencia de recaiacutedas Evaluar el

efecto de la teriflunomida en comparacioacuten con el placebo en la

progresioacuten de discapacidad

Resultados Se produjo una disminucioacuten significativa en el

iacutendice de recaiacutedas en el caso de tratamiento con teriflunomida

con respecto al placebo (223 teriflunomida y 363 placebo)

Respecto a la acumulacioacuten de discapacidad (EDSS) en el

tratamiento con 14 mg de teriflunomida se produjo una

reduccioacuten del 315 del riesgo a las 12 semanas significativa

con respecto al placebo esto no ocurririacutea igual para la dosis de 7

mg frente a placebo

13

Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER

TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos

paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia

y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con

esclerosis muacuteltiple recurrente

Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la

escala EDSS menor o igual 55

Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al

diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces

semana (administracioacuten subcutaacutenea)

Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en

comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso

definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de

tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten

de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad

Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente

significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al

riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de

14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216

respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg

teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de

teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes

notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida

Figura 3 Iacutendice de

recaiacutedas consiguioacute ser

reducido un 337 al

administrar

teriflunomida 14mg

frente a placebo

(plt00001)

14

5223 SEGURIDAD

La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de

seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ

La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con

esclerosis muacuteltiple recurrente

Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a

teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un

periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo

(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y

un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de

tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM

(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213

Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes

tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del

tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea

aumento de ALT naacuteuseas y alopecia

Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su

frecuencia

Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)

alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina

aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e

infestaciones

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico

mialgia ansiedad

Figura 4 Se representa el

riesgo de fracaso (recaiacutedas o

discontinuacioacuten de

tratamiento) frente a las

semanas de tratamiento

15

523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)

5231 ASPECTOS GENERALES

El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el

tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

(EMRR)

El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido

fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido

aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y

antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-

inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias

Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su

principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al

dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear

(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa

con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la

actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21

Posologiacutea

El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica

Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea

Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240

mg dos veces al diacutea

Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea

puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas

gastrointestinales y de rubefaccioacuten

En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de

240 mg dos veces al diacutea

Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que

experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma

de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19

16

5232 EFICACIA

La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos

de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente

recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920

Kappos L et al

Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco

frente a placebo

257 pacientes no tratados previamente (naive)

Durante un periodo de 24 semanas

El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor

nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas

lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1

hipodensas comparados con placebo

Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor

abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el

tratamiento debido a los efectos adversos principalmente

gastrointestinales

DEFINE 109MS301

Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego

2 antildeos de duracioacuten

incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR

El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)

respectivamente a los dos antildeos (plt0001)

La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o

lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute

una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo

Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados

con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero

17

Figura 5 Comparacioacuten

del nuacutemero de pacientes

con recaiacutedas en funcioacuten

del faacutermaco que se les

administra

CONFIRM 109MS302

Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado

con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)

Dos antildeos de duracioacuten

Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten

de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en

pacientes con EMRR

Se incluyeron 1430 pacientes

Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)

fueron comparados frente a placebo

o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas

El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a

los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29

frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas

diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a

placebo

La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes

que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las

dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente

a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue

estadiacutesticamente significativos

5233 SEGURIDAD

Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19

18

ESTUDIO DEFINE

Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten

efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo

El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un

32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo

El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy

superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los

tratados con el faacutermaco

La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente

al 13 de los tratados con placebo

ESTUDIO CONFIRM

Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto

adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de

los del acetato de glatiraacutemero

Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos

que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de

glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)

El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y

tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y

placebo respectivamente

La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16

y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo

Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al

4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que

recibieron placebo

53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS

PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP

La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el

2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos

19

de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011

(Fingolimob)

Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes

con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los

antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del

tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de

prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa

FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar

sus respectivos tratamientos

Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento

farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla

siguiente

PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP

FAacuteRMACO

2012 2014 Diferencia 2014-2012

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Primera Liacutenea

INF β 1a (SC) 70 70

14-12= -1152 Plt 0001

INF β 1a (IM) 110 86

AC GLATIRAMERO 86 84

INF β 1b 58 51

TOTAL 324 8975 41

291 7823 50

Segunda liacutenea

NATALIZUMAB 36 1 58 3

14-12 = 1045 Plt 0001

FINGOLI MOD 1 0 19 3

TOTAL 37 1025 1 77 207

6 108

Nuevos Tratamientos

TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2

DIMETILFUMARATO 0 0 2 2

TOTAL 0 0 4 4

Total pacientes tratados 361

42 1165

372

60 1613

Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis

muacuteltiple

El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye

en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta

20

el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045

(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1

Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple

en 2012 y 2014

Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo

con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con

medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)

Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis

muacuteltiple en 2012 y 2014

En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla

2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por

paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos

tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea

21

Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a

tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente

de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores

6- CONCLUSIOacuteN

1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la

terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a

la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control

exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual

deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual

manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas

invasivas (anaacutelisis de sangre)

La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los

ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el

tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de

primera eleccioacuten

COSTE Mensual (en Euros)

Anual (en Euros)

1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro

2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro

Natalizumab 1539 euro 18468 euro

Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro

Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro

Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple

El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA

El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya

que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora

el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero

22

2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone

una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera

liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los

tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su

conveniencia es muy favorable

3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que

supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una

disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de

discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los

faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero

faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM

Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y

podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo

que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo

4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento

con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos

Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se

incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros

7-BIBLIOGRAFIacuteA

Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http

wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el

22 de octubre de 2014

Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http

wwwdmedicinacomenfermedadesneurologicasesclerosis-multiple

Acceso el 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07

Acceso 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08

Acceso 23 de octubre de 2014

8

52- Nuevos Tratamientos

521- LEMTRADAreg (ALEMTUZUMAB)

5211- ASPECTOS GENERALES

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal que se produce mediante

tecnologiacutea de ADN recombinante en un cultivo en suspensioacuten de ceacutelulas de

mamiacuteferos

Esta indicado en el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple

remitente recurrente (EMRR) con enfermedad activa definida que reduce el

nuacutemero de brotes Pueden ralentizar algunos siacutentomas y signos de la EM8

El mecanismo no estaacute demasiado claro sin embargo la investigacioacuten

sugiere efectos inmunomoduladores a traveacutes de la decepcioacuten y repoblacioacuten

de linfocitos La reduccioacuten en el nivel de ceacutelulas B y T circulantes y

posterior repoblacioacuten podriacutea reducir la posibilidad de recaiacutedas891011

Posologiacutea Se requiere un pre-tratamiento con 1 gdiacutea de Metilprednisolona

durante los 3 diacuteas previos a la administracioacuten con Alemtuzumab9

Primera dosis 12 mgdiacutea en perfusioacuten durante 5 diacuteas consecutivos

(60mg totales)

Segunda dosis 12 meses despueacutes de la primera administracioacuten 12

mgdiacutea en perfusioacuten durante 3 diacuteas consecutivos (36 mg totales)

5212 EFICACIA

La eficacia se midioacute en tres ensayos cliacutenicos comparativos directos y ciegos

para el evaluador en pacientes con EMRR89

CAMM223 (Fase II)

Poblacioacuten de estudio 334 Pacientes EMRR naive (previamente no

tratado) con un EDSS menor o igual a 3 inicio de la enfermedad

menor o igual a 3 antildeos

Tratamiento Alemtuzumab 12 mg24 mg frente IFN-szlig1a 44mg

Estudio para evaluar la eficacia frente a IFN-szlig1a Se estudiaron dos

dosis 12mgdiacutea y 24 mgdiacutea ambas demostraron ser mas eficaces

9

que el tratamiento con IFN-szlig1a subcutaacuteneo Ambas demostraron

eficacia general similar sin diferencias estadiacutesticas

CAMMS324 (CARE-MS II) (Fase III)

Poblacioacuten de estudio 840 Pacientes con EMRR con fracaso

terapeacuteutico del tratamiento de eleccioacuten EDSS menor o igual a 5

inicio de la enfermedad menor o igual a 10 antildeos que fueron

tratados con Alemtuzumab 12 mg24mg frente a IFN szlig 1a

Los paraacutemetros a evaluar son la reduccioacuten de la discapacidad sostenida

(SRD) el iacutendice de recaiacuteda y la acumulacioacuten de la discapacidad sostenida

(SAD) Se obtuvieron los siguientes datos

minus Porcentaje de pacientes que presentoacute recaiacutedas Durante los cuatro

primeros meses se observoacute una reduccioacuten estadiacutesticamente

significativa del 54 en pacientes tratados con Alemtuzumab 12 mg

frente a los tratados con IFN-szlig1a

minus Porcentaje de pacientes que no presentoacute recaiacutedas Durante los dos

antildeos que duroacute el estudio el 654 de los pacientes tratados con

Alemtuzumab 12 mg no presento recaiacutedas frente al 467 de los

tratados con IFN szlig1a

minus Una reduccioacuten del iacutendice de recaiacuteda del 54 en el primer antildeo y del

41 en el segundo antildeo de tratamiento en los pacientes con

Alemtuzumab

minus El SAD (pacientes con acumulacioacuten de discapacidad sostenida)

tras dos antildeos fue un 127 en pacientes tratados con Alemtuzumab

frente a 211 en los tratados con IFN szlig1a Se observa una

diferencia de 42 menos en el tratamiento con Alemtuzumab

minus Porcentaje de pacientes con SRD (pacientes con reduccioacuten

mantenida de la discapacidad) tras dos antildeos de tratamiento un

288 de pacientes tratados con Alemtuzumab y un 129 con INF-

szlig1a

minus Se observaron ademaacutes la mejora de diversas funciones neuronales

(en puntos EDSS) en los pacientes con Alemtuzumab

10

5213 SEGURIDAD

Durante los ensayos cliacutenicos se trataron un total de 1485 pacientes con

Alemtuzumab8

El 97 de los pacientes que fueron tratados con Alemtuzumab sufrieron

alguacuten efecto adverso frente al 946 que recibieron IFN-szlig1a

Las reacciones adversas observadas con maacutes frecuencia durante el

desarrollo cliacutenico fueron

Reacciones asociadas con la perfusioacuten dolor de cabeza

enrojecimiento facial naacuteuseas urticaria fiebre y cansancio

Infeccioacuten del tracto respiratorio superior (153)

Infeccioacuten del tracto urinario (176)

Trombocitopenia autoinmune linfopenia y leucopenia

Se comproboacute durante los ensayos cliacutenicos que el porcentaje de aparicioacuten de

estas reacciones adversas fue disminuyendo a lo largo del tiempo de la

siguiente forma

Antildeo 1 2 3 4

Reacciones Adversas 936 86 727 497

Tabla 1 Porcentaje de aparicioacuten de reacciones adversas a lo largo del

tiempo

Se concluyoacute que los efectos adversos que se puede experimentar son

Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)

Reacciones a la perfusioacuten

Infecciones

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

Reacciones a la perfusioacuten

Dolor de espalda cuello brazos o piernas dolor muscular

espasmos musculares dolor articular dolor de boca o

garganta

Malestar general debilidad voacutemitos diarrea taquicardia

11

Glaacutendula tiroides hiperactiva o hipoactiva bocio

(inflamacioacuten de la glaacutendula tiroides del cuello)

522 AUBAGIOreg (TERIFLUNOMIDA)

5221 ASPECTOS GENERALES

Teriflunomida es un nuevo medicamento que ha mostrado ser prometedor

con respecto a la eficacia cliacutenica y a la seguridad en pacientes con esclerosis

muacuteltiple recurrente-remitente (EMRR)12

Respecto a la posologiacutea la teriflunomida se administra de forma oral

(comprimido recubierto con peliacutecula) y una vez al diacutea (14 mgdiacutea)12

Haciendo referencia a las propiedades farmacocineacuteticas 12

Absorcioacuten La biodisponibilidad es aproximadamente del 100 La

comida no tiene un efecto cliacutenicamente relevante en la

farmacocineacutetica

Distribucioacuten Ampliamente ligada a las proteiacutenas plasmaacuteticas

(gt99) probablemente albuacutemina y se distribuye principalmente en

el plasma

Biotransformacioacuten Se metaboliza de forma moderada y es el uacutenico

componente detectado en el plasma La t12 es de entre 10 y 12 diacuteas

con un rango de dosis de entre 7-100mgdiacutea

Eliminacioacuten Se excreta por el tracto gastrointestinal principalmente

a traveacutes de la bilis como medicamento inalterado y probablemente

por secrecioacuten directa Destacamos un procedimiento de eliminacioacuten

acelerada mediante colestiramina y carboacuten activo

Mecanismo de accioacuten

La teriflunomida presenta una accioacuten antiproliferativaantiinflamatoria

Se sabe que actuacutea como un inhibidor reversible de la dihidroorotato

dehidrogenasa enzima mitocondrial clave en la siacutentesis de novo de

pirimidinas en ceacutelulas que proliferan raacutepidamente reduce la proliferacioacuten de

12

linfocitos T y linfocitos B y probablemente atenuacutee la respuesta inflamatoria

a autoantiacutegenos en la esclerosis muacuteltiple121517

El bloqueo de la DHODH no afectariacutea a la proliferacioacuten de liacutenea de ceacutelulas

hematopoyeacuteticas ni a los ldquopoolsrdquo de pirimidina de estas ceacutelulas ya que

pueden ser generados por la viacutea alternativa independiente de la DHODH De

esta forma las funciones homeostaacuteticas baacutesicas de reposo y de ceacutelulas que

se dividen lentamente parecen estar conservados y los linfocitos siguen

estando disponibles para la vigilancia inmune12141516

5222 EFICACIA

La eficacia del faacutermaco se midioacute mediante la realizacioacuten de diversos

ensayos cliacutenicos de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ13

TOWER (NCT00751881) Ensayo randomizado multiceacutentrico doble ciego

con grupos placebo y control (n=1169)

Participantes Pacientes de entre 18 y 55 antildeos con un valor en la

escala EDSS menor o igual a 55 y que padecen recaiacutedas cliacutenicas

de la enfermedad con o sin progresioacuten

Tratamiento Comprimido diario (placebo 7 mg teriflunomida y

14 mg teriflunomida) durante un periodo de 48-152 semanas

Objetivos Evaluar el efecto de la teriflunomida en comparacioacuten

con el placebo respecto a la frecuencia de recaiacutedas Evaluar el

efecto de la teriflunomida en comparacioacuten con el placebo en la

progresioacuten de discapacidad

Resultados Se produjo una disminucioacuten significativa en el

iacutendice de recaiacutedas en el caso de tratamiento con teriflunomida

con respecto al placebo (223 teriflunomida y 363 placebo)

Respecto a la acumulacioacuten de discapacidad (EDSS) en el

tratamiento con 14 mg de teriflunomida se produjo una

reduccioacuten del 315 del riesgo a las 12 semanas significativa

con respecto al placebo esto no ocurririacutea igual para la dosis de 7

mg frente a placebo

13

Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER

TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos

paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia

y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con

esclerosis muacuteltiple recurrente

Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la

escala EDSS menor o igual 55

Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al

diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces

semana (administracioacuten subcutaacutenea)

Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en

comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso

definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de

tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten

de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad

Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente

significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al

riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de

14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216

respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg

teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de

teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes

notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida

Figura 3 Iacutendice de

recaiacutedas consiguioacute ser

reducido un 337 al

administrar

teriflunomida 14mg

frente a placebo

(plt00001)

14

5223 SEGURIDAD

La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de

seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ

La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con

esclerosis muacuteltiple recurrente

Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a

teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un

periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo

(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y

un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de

tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM

(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213

Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes

tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del

tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea

aumento de ALT naacuteuseas y alopecia

Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su

frecuencia

Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)

alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina

aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e

infestaciones

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico

mialgia ansiedad

Figura 4 Se representa el

riesgo de fracaso (recaiacutedas o

discontinuacioacuten de

tratamiento) frente a las

semanas de tratamiento

15

523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)

5231 ASPECTOS GENERALES

El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el

tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

(EMRR)

El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido

fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido

aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y

antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-

inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias

Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su

principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al

dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear

(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa

con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la

actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21

Posologiacutea

El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica

Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea

Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240

mg dos veces al diacutea

Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea

puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas

gastrointestinales y de rubefaccioacuten

En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de

240 mg dos veces al diacutea

Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que

experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma

de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19

16

5232 EFICACIA

La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos

de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente

recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920

Kappos L et al

Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco

frente a placebo

257 pacientes no tratados previamente (naive)

Durante un periodo de 24 semanas

El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor

nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas

lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1

hipodensas comparados con placebo

Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor

abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el

tratamiento debido a los efectos adversos principalmente

gastrointestinales

DEFINE 109MS301

Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego

2 antildeos de duracioacuten

incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR

El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)

respectivamente a los dos antildeos (plt0001)

La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o

lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute

una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo

Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados

con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero

17

Figura 5 Comparacioacuten

del nuacutemero de pacientes

con recaiacutedas en funcioacuten

del faacutermaco que se les

administra

CONFIRM 109MS302

Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado

con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)

Dos antildeos de duracioacuten

Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten

de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en

pacientes con EMRR

Se incluyeron 1430 pacientes

Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)

fueron comparados frente a placebo

o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas

El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a

los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29

frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas

diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a

placebo

La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes

que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las

dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente

a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue

estadiacutesticamente significativos

5233 SEGURIDAD

Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19

18

ESTUDIO DEFINE

Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten

efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo

El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un

32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo

El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy

superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los

tratados con el faacutermaco

La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente

al 13 de los tratados con placebo

ESTUDIO CONFIRM

Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto

adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de

los del acetato de glatiraacutemero

Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos

que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de

glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)

El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y

tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y

placebo respectivamente

La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16

y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo

Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al

4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que

recibieron placebo

53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS

PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP

La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el

2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos

19

de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011

(Fingolimob)

Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes

con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los

antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del

tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de

prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa

FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar

sus respectivos tratamientos

Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento

farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla

siguiente

PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP

FAacuteRMACO

2012 2014 Diferencia 2014-2012

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Primera Liacutenea

INF β 1a (SC) 70 70

14-12= -1152 Plt 0001

INF β 1a (IM) 110 86

AC GLATIRAMERO 86 84

INF β 1b 58 51

TOTAL 324 8975 41

291 7823 50

Segunda liacutenea

NATALIZUMAB 36 1 58 3

14-12 = 1045 Plt 0001

FINGOLI MOD 1 0 19 3

TOTAL 37 1025 1 77 207

6 108

Nuevos Tratamientos

TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2

DIMETILFUMARATO 0 0 2 2

TOTAL 0 0 4 4

Total pacientes tratados 361

42 1165

372

60 1613

Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis

muacuteltiple

El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye

en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta

20

el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045

(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1

Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple

en 2012 y 2014

Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo

con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con

medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)

Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis

muacuteltiple en 2012 y 2014

En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla

2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por

paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos

tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea

21

Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a

tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente

de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores

6- CONCLUSIOacuteN

1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la

terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a

la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control

exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual

deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual

manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas

invasivas (anaacutelisis de sangre)

La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los

ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el

tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de

primera eleccioacuten

COSTE Mensual (en Euros)

Anual (en Euros)

1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro

2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro

Natalizumab 1539 euro 18468 euro

Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro

Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro

Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple

El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA

El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya

que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora

el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero

22

2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone

una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera

liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los

tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su

conveniencia es muy favorable

3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que

supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una

disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de

discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los

faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero

faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM

Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y

podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo

que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo

4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento

con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos

Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se

incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros

7-BIBLIOGRAFIacuteA

Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http

wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el

22 de octubre de 2014

Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http

wwwdmedicinacomenfermedadesneurologicasesclerosis-multiple

Acceso el 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07

Acceso 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08

Acceso 23 de octubre de 2014

9

que el tratamiento con IFN-szlig1a subcutaacuteneo Ambas demostraron

eficacia general similar sin diferencias estadiacutesticas

CAMMS324 (CARE-MS II) (Fase III)

Poblacioacuten de estudio 840 Pacientes con EMRR con fracaso

terapeacuteutico del tratamiento de eleccioacuten EDSS menor o igual a 5

inicio de la enfermedad menor o igual a 10 antildeos que fueron

tratados con Alemtuzumab 12 mg24mg frente a IFN szlig 1a

Los paraacutemetros a evaluar son la reduccioacuten de la discapacidad sostenida

(SRD) el iacutendice de recaiacuteda y la acumulacioacuten de la discapacidad sostenida

(SAD) Se obtuvieron los siguientes datos

minus Porcentaje de pacientes que presentoacute recaiacutedas Durante los cuatro

primeros meses se observoacute una reduccioacuten estadiacutesticamente

significativa del 54 en pacientes tratados con Alemtuzumab 12 mg

frente a los tratados con IFN-szlig1a

minus Porcentaje de pacientes que no presentoacute recaiacutedas Durante los dos

antildeos que duroacute el estudio el 654 de los pacientes tratados con

Alemtuzumab 12 mg no presento recaiacutedas frente al 467 de los

tratados con IFN szlig1a

minus Una reduccioacuten del iacutendice de recaiacuteda del 54 en el primer antildeo y del

41 en el segundo antildeo de tratamiento en los pacientes con

Alemtuzumab

minus El SAD (pacientes con acumulacioacuten de discapacidad sostenida)

tras dos antildeos fue un 127 en pacientes tratados con Alemtuzumab

frente a 211 en los tratados con IFN szlig1a Se observa una

diferencia de 42 menos en el tratamiento con Alemtuzumab

minus Porcentaje de pacientes con SRD (pacientes con reduccioacuten

mantenida de la discapacidad) tras dos antildeos de tratamiento un

288 de pacientes tratados con Alemtuzumab y un 129 con INF-

szlig1a

minus Se observaron ademaacutes la mejora de diversas funciones neuronales

(en puntos EDSS) en los pacientes con Alemtuzumab

10

5213 SEGURIDAD

Durante los ensayos cliacutenicos se trataron un total de 1485 pacientes con

Alemtuzumab8

El 97 de los pacientes que fueron tratados con Alemtuzumab sufrieron

alguacuten efecto adverso frente al 946 que recibieron IFN-szlig1a

Las reacciones adversas observadas con maacutes frecuencia durante el

desarrollo cliacutenico fueron

Reacciones asociadas con la perfusioacuten dolor de cabeza

enrojecimiento facial naacuteuseas urticaria fiebre y cansancio

Infeccioacuten del tracto respiratorio superior (153)

Infeccioacuten del tracto urinario (176)

Trombocitopenia autoinmune linfopenia y leucopenia

Se comproboacute durante los ensayos cliacutenicos que el porcentaje de aparicioacuten de

estas reacciones adversas fue disminuyendo a lo largo del tiempo de la

siguiente forma

Antildeo 1 2 3 4

Reacciones Adversas 936 86 727 497

Tabla 1 Porcentaje de aparicioacuten de reacciones adversas a lo largo del

tiempo

Se concluyoacute que los efectos adversos que se puede experimentar son

Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)

Reacciones a la perfusioacuten

Infecciones

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

Reacciones a la perfusioacuten

Dolor de espalda cuello brazos o piernas dolor muscular

espasmos musculares dolor articular dolor de boca o

garganta

Malestar general debilidad voacutemitos diarrea taquicardia

11

Glaacutendula tiroides hiperactiva o hipoactiva bocio

(inflamacioacuten de la glaacutendula tiroides del cuello)

522 AUBAGIOreg (TERIFLUNOMIDA)

5221 ASPECTOS GENERALES

Teriflunomida es un nuevo medicamento que ha mostrado ser prometedor

con respecto a la eficacia cliacutenica y a la seguridad en pacientes con esclerosis

muacuteltiple recurrente-remitente (EMRR)12

Respecto a la posologiacutea la teriflunomida se administra de forma oral

(comprimido recubierto con peliacutecula) y una vez al diacutea (14 mgdiacutea)12

Haciendo referencia a las propiedades farmacocineacuteticas 12

Absorcioacuten La biodisponibilidad es aproximadamente del 100 La

comida no tiene un efecto cliacutenicamente relevante en la

farmacocineacutetica

Distribucioacuten Ampliamente ligada a las proteiacutenas plasmaacuteticas

(gt99) probablemente albuacutemina y se distribuye principalmente en

el plasma

Biotransformacioacuten Se metaboliza de forma moderada y es el uacutenico

componente detectado en el plasma La t12 es de entre 10 y 12 diacuteas

con un rango de dosis de entre 7-100mgdiacutea

Eliminacioacuten Se excreta por el tracto gastrointestinal principalmente

a traveacutes de la bilis como medicamento inalterado y probablemente

por secrecioacuten directa Destacamos un procedimiento de eliminacioacuten

acelerada mediante colestiramina y carboacuten activo

Mecanismo de accioacuten

La teriflunomida presenta una accioacuten antiproliferativaantiinflamatoria

Se sabe que actuacutea como un inhibidor reversible de la dihidroorotato

dehidrogenasa enzima mitocondrial clave en la siacutentesis de novo de

pirimidinas en ceacutelulas que proliferan raacutepidamente reduce la proliferacioacuten de

12

linfocitos T y linfocitos B y probablemente atenuacutee la respuesta inflamatoria

a autoantiacutegenos en la esclerosis muacuteltiple121517

El bloqueo de la DHODH no afectariacutea a la proliferacioacuten de liacutenea de ceacutelulas

hematopoyeacuteticas ni a los ldquopoolsrdquo de pirimidina de estas ceacutelulas ya que

pueden ser generados por la viacutea alternativa independiente de la DHODH De

esta forma las funciones homeostaacuteticas baacutesicas de reposo y de ceacutelulas que

se dividen lentamente parecen estar conservados y los linfocitos siguen

estando disponibles para la vigilancia inmune12141516

5222 EFICACIA

La eficacia del faacutermaco se midioacute mediante la realizacioacuten de diversos

ensayos cliacutenicos de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ13

TOWER (NCT00751881) Ensayo randomizado multiceacutentrico doble ciego

con grupos placebo y control (n=1169)

Participantes Pacientes de entre 18 y 55 antildeos con un valor en la

escala EDSS menor o igual a 55 y que padecen recaiacutedas cliacutenicas

de la enfermedad con o sin progresioacuten

Tratamiento Comprimido diario (placebo 7 mg teriflunomida y

14 mg teriflunomida) durante un periodo de 48-152 semanas

Objetivos Evaluar el efecto de la teriflunomida en comparacioacuten

con el placebo respecto a la frecuencia de recaiacutedas Evaluar el

efecto de la teriflunomida en comparacioacuten con el placebo en la

progresioacuten de discapacidad

Resultados Se produjo una disminucioacuten significativa en el

iacutendice de recaiacutedas en el caso de tratamiento con teriflunomida

con respecto al placebo (223 teriflunomida y 363 placebo)

Respecto a la acumulacioacuten de discapacidad (EDSS) en el

tratamiento con 14 mg de teriflunomida se produjo una

reduccioacuten del 315 del riesgo a las 12 semanas significativa

con respecto al placebo esto no ocurririacutea igual para la dosis de 7

mg frente a placebo

13

Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER

TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos

paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia

y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con

esclerosis muacuteltiple recurrente

Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la

escala EDSS menor o igual 55

Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al

diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces

semana (administracioacuten subcutaacutenea)

Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en

comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso

definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de

tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten

de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad

Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente

significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al

riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de

14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216

respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg

teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de

teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes

notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida

Figura 3 Iacutendice de

recaiacutedas consiguioacute ser

reducido un 337 al

administrar

teriflunomida 14mg

frente a placebo

(plt00001)

14

5223 SEGURIDAD

La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de

seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ

La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con

esclerosis muacuteltiple recurrente

Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a

teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un

periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo

(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y

un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de

tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM

(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213

Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes

tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del

tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea

aumento de ALT naacuteuseas y alopecia

Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su

frecuencia

Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)

alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina

aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e

infestaciones

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico

mialgia ansiedad

Figura 4 Se representa el

riesgo de fracaso (recaiacutedas o

discontinuacioacuten de

tratamiento) frente a las

semanas de tratamiento

15

523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)

5231 ASPECTOS GENERALES

El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el

tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

(EMRR)

El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido

fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido

aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y

antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-

inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias

Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su

principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al

dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear

(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa

con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la

actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21

Posologiacutea

El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica

Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea

Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240

mg dos veces al diacutea

Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea

puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas

gastrointestinales y de rubefaccioacuten

En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de

240 mg dos veces al diacutea

Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que

experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma

de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19

16

5232 EFICACIA

La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos

de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente

recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920

Kappos L et al

Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco

frente a placebo

257 pacientes no tratados previamente (naive)

Durante un periodo de 24 semanas

El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor

nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas

lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1

hipodensas comparados con placebo

Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor

abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el

tratamiento debido a los efectos adversos principalmente

gastrointestinales

DEFINE 109MS301

Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego

2 antildeos de duracioacuten

incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR

El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)

respectivamente a los dos antildeos (plt0001)

La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o

lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute

una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo

Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados

con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero

17

Figura 5 Comparacioacuten

del nuacutemero de pacientes

con recaiacutedas en funcioacuten

del faacutermaco que se les

administra

CONFIRM 109MS302

Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado

con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)

Dos antildeos de duracioacuten

Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten

de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en

pacientes con EMRR

Se incluyeron 1430 pacientes

Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)

fueron comparados frente a placebo

o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas

El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a

los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29

frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas

diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a

placebo

La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes

que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las

dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente

a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue

estadiacutesticamente significativos

5233 SEGURIDAD

Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19

18

ESTUDIO DEFINE

Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten

efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo

El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un

32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo

El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy

superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los

tratados con el faacutermaco

La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente

al 13 de los tratados con placebo

ESTUDIO CONFIRM

Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto

adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de

los del acetato de glatiraacutemero

Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos

que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de

glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)

El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y

tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y

placebo respectivamente

La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16

y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo

Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al

4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que

recibieron placebo

53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS

PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP

La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el

2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos

19

de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011

(Fingolimob)

Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes

con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los

antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del

tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de

prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa

FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar

sus respectivos tratamientos

Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento

farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla

siguiente

PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP

FAacuteRMACO

2012 2014 Diferencia 2014-2012

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Primera Liacutenea

INF β 1a (SC) 70 70

14-12= -1152 Plt 0001

INF β 1a (IM) 110 86

AC GLATIRAMERO 86 84

INF β 1b 58 51

TOTAL 324 8975 41

291 7823 50

Segunda liacutenea

NATALIZUMAB 36 1 58 3

14-12 = 1045 Plt 0001

FINGOLI MOD 1 0 19 3

TOTAL 37 1025 1 77 207

6 108

Nuevos Tratamientos

TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2

DIMETILFUMARATO 0 0 2 2

TOTAL 0 0 4 4

Total pacientes tratados 361

42 1165

372

60 1613

Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis

muacuteltiple

El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye

en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta

20

el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045

(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1

Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple

en 2012 y 2014

Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo

con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con

medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)

Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis

muacuteltiple en 2012 y 2014

En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla

2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por

paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos

tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea

21

Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a

tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente

de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores

6- CONCLUSIOacuteN

1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la

terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a

la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control

exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual

deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual

manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas

invasivas (anaacutelisis de sangre)

La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los

ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el

tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de

primera eleccioacuten

COSTE Mensual (en Euros)

Anual (en Euros)

1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro

2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro

Natalizumab 1539 euro 18468 euro

Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro

Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro

Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple

El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA

El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya

que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora

el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero

22

2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone

una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera

liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los

tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su

conveniencia es muy favorable

3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que

supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una

disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de

discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los

faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero

faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM

Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y

podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo

que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo

4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento

con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos

Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se

incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros

7-BIBLIOGRAFIacuteA

Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http

wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el

22 de octubre de 2014

Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http

wwwdmedicinacomenfermedadesneurologicasesclerosis-multiple

Acceso el 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07

Acceso 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08

Acceso 23 de octubre de 2014

10

5213 SEGURIDAD

Durante los ensayos cliacutenicos se trataron un total de 1485 pacientes con

Alemtuzumab8

El 97 de los pacientes que fueron tratados con Alemtuzumab sufrieron

alguacuten efecto adverso frente al 946 que recibieron IFN-szlig1a

Las reacciones adversas observadas con maacutes frecuencia durante el

desarrollo cliacutenico fueron

Reacciones asociadas con la perfusioacuten dolor de cabeza

enrojecimiento facial naacuteuseas urticaria fiebre y cansancio

Infeccioacuten del tracto respiratorio superior (153)

Infeccioacuten del tracto urinario (176)

Trombocitopenia autoinmune linfopenia y leucopenia

Se comproboacute durante los ensayos cliacutenicos que el porcentaje de aparicioacuten de

estas reacciones adversas fue disminuyendo a lo largo del tiempo de la

siguiente forma

Antildeo 1 2 3 4

Reacciones Adversas 936 86 727 497

Tabla 1 Porcentaje de aparicioacuten de reacciones adversas a lo largo del

tiempo

Se concluyoacute que los efectos adversos que se puede experimentar son

Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)

Reacciones a la perfusioacuten

Infecciones

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

Reacciones a la perfusioacuten

Dolor de espalda cuello brazos o piernas dolor muscular

espasmos musculares dolor articular dolor de boca o

garganta

Malestar general debilidad voacutemitos diarrea taquicardia

11

Glaacutendula tiroides hiperactiva o hipoactiva bocio

(inflamacioacuten de la glaacutendula tiroides del cuello)

522 AUBAGIOreg (TERIFLUNOMIDA)

5221 ASPECTOS GENERALES

Teriflunomida es un nuevo medicamento que ha mostrado ser prometedor

con respecto a la eficacia cliacutenica y a la seguridad en pacientes con esclerosis

muacuteltiple recurrente-remitente (EMRR)12

Respecto a la posologiacutea la teriflunomida se administra de forma oral

(comprimido recubierto con peliacutecula) y una vez al diacutea (14 mgdiacutea)12

Haciendo referencia a las propiedades farmacocineacuteticas 12

Absorcioacuten La biodisponibilidad es aproximadamente del 100 La

comida no tiene un efecto cliacutenicamente relevante en la

farmacocineacutetica

Distribucioacuten Ampliamente ligada a las proteiacutenas plasmaacuteticas

(gt99) probablemente albuacutemina y se distribuye principalmente en

el plasma

Biotransformacioacuten Se metaboliza de forma moderada y es el uacutenico

componente detectado en el plasma La t12 es de entre 10 y 12 diacuteas

con un rango de dosis de entre 7-100mgdiacutea

Eliminacioacuten Se excreta por el tracto gastrointestinal principalmente

a traveacutes de la bilis como medicamento inalterado y probablemente

por secrecioacuten directa Destacamos un procedimiento de eliminacioacuten

acelerada mediante colestiramina y carboacuten activo

Mecanismo de accioacuten

La teriflunomida presenta una accioacuten antiproliferativaantiinflamatoria

Se sabe que actuacutea como un inhibidor reversible de la dihidroorotato

dehidrogenasa enzima mitocondrial clave en la siacutentesis de novo de

pirimidinas en ceacutelulas que proliferan raacutepidamente reduce la proliferacioacuten de

12

linfocitos T y linfocitos B y probablemente atenuacutee la respuesta inflamatoria

a autoantiacutegenos en la esclerosis muacuteltiple121517

El bloqueo de la DHODH no afectariacutea a la proliferacioacuten de liacutenea de ceacutelulas

hematopoyeacuteticas ni a los ldquopoolsrdquo de pirimidina de estas ceacutelulas ya que

pueden ser generados por la viacutea alternativa independiente de la DHODH De

esta forma las funciones homeostaacuteticas baacutesicas de reposo y de ceacutelulas que

se dividen lentamente parecen estar conservados y los linfocitos siguen

estando disponibles para la vigilancia inmune12141516

5222 EFICACIA

La eficacia del faacutermaco se midioacute mediante la realizacioacuten de diversos

ensayos cliacutenicos de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ13

TOWER (NCT00751881) Ensayo randomizado multiceacutentrico doble ciego

con grupos placebo y control (n=1169)

Participantes Pacientes de entre 18 y 55 antildeos con un valor en la

escala EDSS menor o igual a 55 y que padecen recaiacutedas cliacutenicas

de la enfermedad con o sin progresioacuten

Tratamiento Comprimido diario (placebo 7 mg teriflunomida y

14 mg teriflunomida) durante un periodo de 48-152 semanas

Objetivos Evaluar el efecto de la teriflunomida en comparacioacuten

con el placebo respecto a la frecuencia de recaiacutedas Evaluar el

efecto de la teriflunomida en comparacioacuten con el placebo en la

progresioacuten de discapacidad

Resultados Se produjo una disminucioacuten significativa en el

iacutendice de recaiacutedas en el caso de tratamiento con teriflunomida

con respecto al placebo (223 teriflunomida y 363 placebo)

Respecto a la acumulacioacuten de discapacidad (EDSS) en el

tratamiento con 14 mg de teriflunomida se produjo una

reduccioacuten del 315 del riesgo a las 12 semanas significativa

con respecto al placebo esto no ocurririacutea igual para la dosis de 7

mg frente a placebo

13

Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER

TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos

paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia

y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con

esclerosis muacuteltiple recurrente

Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la

escala EDSS menor o igual 55

Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al

diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces

semana (administracioacuten subcutaacutenea)

Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en

comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso

definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de

tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten

de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad

Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente

significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al

riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de

14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216

respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg

teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de

teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes

notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida

Figura 3 Iacutendice de

recaiacutedas consiguioacute ser

reducido un 337 al

administrar

teriflunomida 14mg

frente a placebo

(plt00001)

14

5223 SEGURIDAD

La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de

seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ

La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con

esclerosis muacuteltiple recurrente

Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a

teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un

periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo

(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y

un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de

tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM

(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213

Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes

tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del

tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea

aumento de ALT naacuteuseas y alopecia

Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su

frecuencia

Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)

alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina

aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e

infestaciones

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico

mialgia ansiedad

Figura 4 Se representa el

riesgo de fracaso (recaiacutedas o

discontinuacioacuten de

tratamiento) frente a las

semanas de tratamiento

15

523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)

5231 ASPECTOS GENERALES

El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el

tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

(EMRR)

El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido

fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido

aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y

antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-

inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias

Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su

principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al

dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear

(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa

con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la

actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21

Posologiacutea

El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica

Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea

Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240

mg dos veces al diacutea

Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea

puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas

gastrointestinales y de rubefaccioacuten

En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de

240 mg dos veces al diacutea

Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que

experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma

de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19

16

5232 EFICACIA

La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos

de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente

recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920

Kappos L et al

Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco

frente a placebo

257 pacientes no tratados previamente (naive)

Durante un periodo de 24 semanas

El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor

nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas

lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1

hipodensas comparados con placebo

Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor

abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el

tratamiento debido a los efectos adversos principalmente

gastrointestinales

DEFINE 109MS301

Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego

2 antildeos de duracioacuten

incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR

El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)

respectivamente a los dos antildeos (plt0001)

La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o

lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute

una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo

Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados

con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero

17

Figura 5 Comparacioacuten

del nuacutemero de pacientes

con recaiacutedas en funcioacuten

del faacutermaco que se les

administra

CONFIRM 109MS302

Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado

con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)

Dos antildeos de duracioacuten

Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten

de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en

pacientes con EMRR

Se incluyeron 1430 pacientes

Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)

fueron comparados frente a placebo

o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas

El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a

los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29

frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas

diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a

placebo

La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes

que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las

dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente

a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue

estadiacutesticamente significativos

5233 SEGURIDAD

Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19

18

ESTUDIO DEFINE

Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten

efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo

El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un

32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo

El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy

superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los

tratados con el faacutermaco

La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente

al 13 de los tratados con placebo

ESTUDIO CONFIRM

Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto

adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de

los del acetato de glatiraacutemero

Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos

que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de

glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)

El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y

tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y

placebo respectivamente

La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16

y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo

Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al

4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que

recibieron placebo

53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS

PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP

La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el

2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos

19

de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011

(Fingolimob)

Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes

con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los

antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del

tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de

prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa

FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar

sus respectivos tratamientos

Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento

farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla

siguiente

PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP

FAacuteRMACO

2012 2014 Diferencia 2014-2012

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Primera Liacutenea

INF β 1a (SC) 70 70

14-12= -1152 Plt 0001

INF β 1a (IM) 110 86

AC GLATIRAMERO 86 84

INF β 1b 58 51

TOTAL 324 8975 41

291 7823 50

Segunda liacutenea

NATALIZUMAB 36 1 58 3

14-12 = 1045 Plt 0001

FINGOLI MOD 1 0 19 3

TOTAL 37 1025 1 77 207

6 108

Nuevos Tratamientos

TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2

DIMETILFUMARATO 0 0 2 2

TOTAL 0 0 4 4

Total pacientes tratados 361

42 1165

372

60 1613

Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis

muacuteltiple

El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye

en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta

20

el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045

(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1

Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple

en 2012 y 2014

Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo

con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con

medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)

Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis

muacuteltiple en 2012 y 2014

En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla

2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por

paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos

tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea

21

Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a

tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente

de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores

6- CONCLUSIOacuteN

1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la

terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a

la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control

exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual

deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual

manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas

invasivas (anaacutelisis de sangre)

La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los

ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el

tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de

primera eleccioacuten

COSTE Mensual (en Euros)

Anual (en Euros)

1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro

2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro

Natalizumab 1539 euro 18468 euro

Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro

Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro

Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple

El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA

El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya

que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora

el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero

22

2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone

una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera

liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los

tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su

conveniencia es muy favorable

3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que

supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una

disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de

discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los

faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero

faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM

Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y

podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo

que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo

4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento

con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos

Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se

incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros

7-BIBLIOGRAFIacuteA

Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http

wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el

22 de octubre de 2014

Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http

wwwdmedicinacomenfermedadesneurologicasesclerosis-multiple

Acceso el 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07

Acceso 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08

Acceso 23 de octubre de 2014

11

Glaacutendula tiroides hiperactiva o hipoactiva bocio

(inflamacioacuten de la glaacutendula tiroides del cuello)

522 AUBAGIOreg (TERIFLUNOMIDA)

5221 ASPECTOS GENERALES

Teriflunomida es un nuevo medicamento que ha mostrado ser prometedor

con respecto a la eficacia cliacutenica y a la seguridad en pacientes con esclerosis

muacuteltiple recurrente-remitente (EMRR)12

Respecto a la posologiacutea la teriflunomida se administra de forma oral

(comprimido recubierto con peliacutecula) y una vez al diacutea (14 mgdiacutea)12

Haciendo referencia a las propiedades farmacocineacuteticas 12

Absorcioacuten La biodisponibilidad es aproximadamente del 100 La

comida no tiene un efecto cliacutenicamente relevante en la

farmacocineacutetica

Distribucioacuten Ampliamente ligada a las proteiacutenas plasmaacuteticas

(gt99) probablemente albuacutemina y se distribuye principalmente en

el plasma

Biotransformacioacuten Se metaboliza de forma moderada y es el uacutenico

componente detectado en el plasma La t12 es de entre 10 y 12 diacuteas

con un rango de dosis de entre 7-100mgdiacutea

Eliminacioacuten Se excreta por el tracto gastrointestinal principalmente

a traveacutes de la bilis como medicamento inalterado y probablemente

por secrecioacuten directa Destacamos un procedimiento de eliminacioacuten

acelerada mediante colestiramina y carboacuten activo

Mecanismo de accioacuten

La teriflunomida presenta una accioacuten antiproliferativaantiinflamatoria

Se sabe que actuacutea como un inhibidor reversible de la dihidroorotato

dehidrogenasa enzima mitocondrial clave en la siacutentesis de novo de

pirimidinas en ceacutelulas que proliferan raacutepidamente reduce la proliferacioacuten de

12

linfocitos T y linfocitos B y probablemente atenuacutee la respuesta inflamatoria

a autoantiacutegenos en la esclerosis muacuteltiple121517

El bloqueo de la DHODH no afectariacutea a la proliferacioacuten de liacutenea de ceacutelulas

hematopoyeacuteticas ni a los ldquopoolsrdquo de pirimidina de estas ceacutelulas ya que

pueden ser generados por la viacutea alternativa independiente de la DHODH De

esta forma las funciones homeostaacuteticas baacutesicas de reposo y de ceacutelulas que

se dividen lentamente parecen estar conservados y los linfocitos siguen

estando disponibles para la vigilancia inmune12141516

5222 EFICACIA

La eficacia del faacutermaco se midioacute mediante la realizacioacuten de diversos

ensayos cliacutenicos de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ13

TOWER (NCT00751881) Ensayo randomizado multiceacutentrico doble ciego

con grupos placebo y control (n=1169)

Participantes Pacientes de entre 18 y 55 antildeos con un valor en la

escala EDSS menor o igual a 55 y que padecen recaiacutedas cliacutenicas

de la enfermedad con o sin progresioacuten

Tratamiento Comprimido diario (placebo 7 mg teriflunomida y

14 mg teriflunomida) durante un periodo de 48-152 semanas

Objetivos Evaluar el efecto de la teriflunomida en comparacioacuten

con el placebo respecto a la frecuencia de recaiacutedas Evaluar el

efecto de la teriflunomida en comparacioacuten con el placebo en la

progresioacuten de discapacidad

Resultados Se produjo una disminucioacuten significativa en el

iacutendice de recaiacutedas en el caso de tratamiento con teriflunomida

con respecto al placebo (223 teriflunomida y 363 placebo)

Respecto a la acumulacioacuten de discapacidad (EDSS) en el

tratamiento con 14 mg de teriflunomida se produjo una

reduccioacuten del 315 del riesgo a las 12 semanas significativa

con respecto al placebo esto no ocurririacutea igual para la dosis de 7

mg frente a placebo

13

Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER

TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos

paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia

y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con

esclerosis muacuteltiple recurrente

Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la

escala EDSS menor o igual 55

Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al

diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces

semana (administracioacuten subcutaacutenea)

Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en

comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso

definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de

tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten

de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad

Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente

significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al

riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de

14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216

respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg

teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de

teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes

notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida

Figura 3 Iacutendice de

recaiacutedas consiguioacute ser

reducido un 337 al

administrar

teriflunomida 14mg

frente a placebo

(plt00001)

14

5223 SEGURIDAD

La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de

seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ

La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con

esclerosis muacuteltiple recurrente

Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a

teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un

periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo

(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y

un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de

tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM

(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213

Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes

tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del

tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea

aumento de ALT naacuteuseas y alopecia

Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su

frecuencia

Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)

alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina

aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e

infestaciones

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico

mialgia ansiedad

Figura 4 Se representa el

riesgo de fracaso (recaiacutedas o

discontinuacioacuten de

tratamiento) frente a las

semanas de tratamiento

15

523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)

5231 ASPECTOS GENERALES

El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el

tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

(EMRR)

El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido

fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido

aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y

antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-

inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias

Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su

principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al

dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear

(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa

con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la

actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21

Posologiacutea

El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica

Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea

Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240

mg dos veces al diacutea

Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea

puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas

gastrointestinales y de rubefaccioacuten

En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de

240 mg dos veces al diacutea

Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que

experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma

de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19

16

5232 EFICACIA

La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos

de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente

recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920

Kappos L et al

Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco

frente a placebo

257 pacientes no tratados previamente (naive)

Durante un periodo de 24 semanas

El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor

nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas

lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1

hipodensas comparados con placebo

Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor

abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el

tratamiento debido a los efectos adversos principalmente

gastrointestinales

DEFINE 109MS301

Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego

2 antildeos de duracioacuten

incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR

El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)

respectivamente a los dos antildeos (plt0001)

La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o

lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute

una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo

Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados

con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero

17

Figura 5 Comparacioacuten

del nuacutemero de pacientes

con recaiacutedas en funcioacuten

del faacutermaco que se les

administra

CONFIRM 109MS302

Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado

con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)

Dos antildeos de duracioacuten

Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten

de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en

pacientes con EMRR

Se incluyeron 1430 pacientes

Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)

fueron comparados frente a placebo

o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas

El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a

los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29

frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas

diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a

placebo

La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes

que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las

dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente

a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue

estadiacutesticamente significativos

5233 SEGURIDAD

Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19

18

ESTUDIO DEFINE

Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten

efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo

El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un

32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo

El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy

superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los

tratados con el faacutermaco

La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente

al 13 de los tratados con placebo

ESTUDIO CONFIRM

Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto

adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de

los del acetato de glatiraacutemero

Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos

que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de

glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)

El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y

tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y

placebo respectivamente

La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16

y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo

Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al

4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que

recibieron placebo

53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS

PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP

La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el

2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos

19

de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011

(Fingolimob)

Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes

con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los

antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del

tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de

prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa

FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar

sus respectivos tratamientos

Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento

farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla

siguiente

PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP

FAacuteRMACO

2012 2014 Diferencia 2014-2012

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Primera Liacutenea

INF β 1a (SC) 70 70

14-12= -1152 Plt 0001

INF β 1a (IM) 110 86

AC GLATIRAMERO 86 84

INF β 1b 58 51

TOTAL 324 8975 41

291 7823 50

Segunda liacutenea

NATALIZUMAB 36 1 58 3

14-12 = 1045 Plt 0001

FINGOLI MOD 1 0 19 3

TOTAL 37 1025 1 77 207

6 108

Nuevos Tratamientos

TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2

DIMETILFUMARATO 0 0 2 2

TOTAL 0 0 4 4

Total pacientes tratados 361

42 1165

372

60 1613

Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis

muacuteltiple

El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye

en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta

20

el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045

(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1

Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple

en 2012 y 2014

Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo

con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con

medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)

Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis

muacuteltiple en 2012 y 2014

En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla

2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por

paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos

tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea

21

Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a

tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente

de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores

6- CONCLUSIOacuteN

1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la

terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a

la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control

exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual

deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual

manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas

invasivas (anaacutelisis de sangre)

La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los

ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el

tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de

primera eleccioacuten

COSTE Mensual (en Euros)

Anual (en Euros)

1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro

2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro

Natalizumab 1539 euro 18468 euro

Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro

Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro

Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple

El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA

El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya

que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora

el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero

22

2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone

una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera

liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los

tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su

conveniencia es muy favorable

3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que

supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una

disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de

discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los

faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero

faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM

Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y

podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo

que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo

4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento

con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos

Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se

incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros

7-BIBLIOGRAFIacuteA

Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http

wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el

22 de octubre de 2014

Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http

wwwdmedicinacomenfermedadesneurologicasesclerosis-multiple

Acceso el 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07

Acceso 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08

Acceso 23 de octubre de 2014

12

linfocitos T y linfocitos B y probablemente atenuacutee la respuesta inflamatoria

a autoantiacutegenos en la esclerosis muacuteltiple121517

El bloqueo de la DHODH no afectariacutea a la proliferacioacuten de liacutenea de ceacutelulas

hematopoyeacuteticas ni a los ldquopoolsrdquo de pirimidina de estas ceacutelulas ya que

pueden ser generados por la viacutea alternativa independiente de la DHODH De

esta forma las funciones homeostaacuteticas baacutesicas de reposo y de ceacutelulas que

se dividen lentamente parecen estar conservados y los linfocitos siguen

estando disponibles para la vigilancia inmune12141516

5222 EFICACIA

La eficacia del faacutermaco se midioacute mediante la realizacioacuten de diversos

ensayos cliacutenicos de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ13

TOWER (NCT00751881) Ensayo randomizado multiceacutentrico doble ciego

con grupos placebo y control (n=1169)

Participantes Pacientes de entre 18 y 55 antildeos con un valor en la

escala EDSS menor o igual a 55 y que padecen recaiacutedas cliacutenicas

de la enfermedad con o sin progresioacuten

Tratamiento Comprimido diario (placebo 7 mg teriflunomida y

14 mg teriflunomida) durante un periodo de 48-152 semanas

Objetivos Evaluar el efecto de la teriflunomida en comparacioacuten

con el placebo respecto a la frecuencia de recaiacutedas Evaluar el

efecto de la teriflunomida en comparacioacuten con el placebo en la

progresioacuten de discapacidad

Resultados Se produjo una disminucioacuten significativa en el

iacutendice de recaiacutedas en el caso de tratamiento con teriflunomida

con respecto al placebo (223 teriflunomida y 363 placebo)

Respecto a la acumulacioacuten de discapacidad (EDSS) en el

tratamiento con 14 mg de teriflunomida se produjo una

reduccioacuten del 315 del riesgo a las 12 semanas significativa

con respecto al placebo esto no ocurririacutea igual para la dosis de 7

mg frente a placebo

13

Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER

TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos

paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia

y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con

esclerosis muacuteltiple recurrente

Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la

escala EDSS menor o igual 55

Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al

diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces

semana (administracioacuten subcutaacutenea)

Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en

comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso

definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de

tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten

de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad

Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente

significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al

riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de

14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216

respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg

teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de

teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes

notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida

Figura 3 Iacutendice de

recaiacutedas consiguioacute ser

reducido un 337 al

administrar

teriflunomida 14mg

frente a placebo

(plt00001)

14

5223 SEGURIDAD

La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de

seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ

La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con

esclerosis muacuteltiple recurrente

Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a

teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un

periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo

(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y

un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de

tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM

(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213

Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes

tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del

tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea

aumento de ALT naacuteuseas y alopecia

Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su

frecuencia

Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)

alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina

aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e

infestaciones

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico

mialgia ansiedad

Figura 4 Se representa el

riesgo de fracaso (recaiacutedas o

discontinuacioacuten de

tratamiento) frente a las

semanas de tratamiento

15

523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)

5231 ASPECTOS GENERALES

El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el

tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

(EMRR)

El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido

fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido

aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y

antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-

inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias

Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su

principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al

dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear

(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa

con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la

actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21

Posologiacutea

El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica

Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea

Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240

mg dos veces al diacutea

Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea

puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas

gastrointestinales y de rubefaccioacuten

En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de

240 mg dos veces al diacutea

Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que

experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma

de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19

16

5232 EFICACIA

La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos

de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente

recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920

Kappos L et al

Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco

frente a placebo

257 pacientes no tratados previamente (naive)

Durante un periodo de 24 semanas

El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor

nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas

lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1

hipodensas comparados con placebo

Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor

abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el

tratamiento debido a los efectos adversos principalmente

gastrointestinales

DEFINE 109MS301

Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego

2 antildeos de duracioacuten

incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR

El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)

respectivamente a los dos antildeos (plt0001)

La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o

lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute

una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo

Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados

con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero

17

Figura 5 Comparacioacuten

del nuacutemero de pacientes

con recaiacutedas en funcioacuten

del faacutermaco que se les

administra

CONFIRM 109MS302

Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado

con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)

Dos antildeos de duracioacuten

Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten

de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en

pacientes con EMRR

Se incluyeron 1430 pacientes

Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)

fueron comparados frente a placebo

o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas

El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a

los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29

frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas

diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a

placebo

La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes

que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las

dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente

a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue

estadiacutesticamente significativos

5233 SEGURIDAD

Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19

18

ESTUDIO DEFINE

Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten

efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo

El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un

32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo

El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy

superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los

tratados con el faacutermaco

La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente

al 13 de los tratados con placebo

ESTUDIO CONFIRM

Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto

adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de

los del acetato de glatiraacutemero

Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos

que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de

glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)

El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y

tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y

placebo respectivamente

La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16

y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo

Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al

4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que

recibieron placebo

53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS

PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP

La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el

2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos

19

de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011

(Fingolimob)

Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes

con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los

antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del

tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de

prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa

FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar

sus respectivos tratamientos

Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento

farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla

siguiente

PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP

FAacuteRMACO

2012 2014 Diferencia 2014-2012

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Primera Liacutenea

INF β 1a (SC) 70 70

14-12= -1152 Plt 0001

INF β 1a (IM) 110 86

AC GLATIRAMERO 86 84

INF β 1b 58 51

TOTAL 324 8975 41

291 7823 50

Segunda liacutenea

NATALIZUMAB 36 1 58 3

14-12 = 1045 Plt 0001

FINGOLI MOD 1 0 19 3

TOTAL 37 1025 1 77 207

6 108

Nuevos Tratamientos

TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2

DIMETILFUMARATO 0 0 2 2

TOTAL 0 0 4 4

Total pacientes tratados 361

42 1165

372

60 1613

Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis

muacuteltiple

El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye

en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta

20

el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045

(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1

Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple

en 2012 y 2014

Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo

con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con

medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)

Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis

muacuteltiple en 2012 y 2014

En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla

2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por

paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos

tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea

21

Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a

tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente

de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores

6- CONCLUSIOacuteN

1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la

terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a

la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control

exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual

deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual

manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas

invasivas (anaacutelisis de sangre)

La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los

ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el

tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de

primera eleccioacuten

COSTE Mensual (en Euros)

Anual (en Euros)

1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro

2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro

Natalizumab 1539 euro 18468 euro

Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro

Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro

Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple

El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA

El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya

que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora

el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero

22

2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone

una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera

liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los

tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su

conveniencia es muy favorable

3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que

supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una

disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de

discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los

faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero

faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM

Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y

podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo

que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo

4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento

con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos

Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se

incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros

7-BIBLIOGRAFIacuteA

Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http

wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el

22 de octubre de 2014

Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http

wwwdmedicinacomenfermedadesneurologicasesclerosis-multiple

Acceso el 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07

Acceso 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08

Acceso 23 de octubre de 2014

13

Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER

TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos

paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia

y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con

esclerosis muacuteltiple recurrente

Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la

escala EDSS menor o igual 55

Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al

diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces

semana (administracioacuten subcutaacutenea)

Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en

comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso

definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de

tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten

de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad

Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente

significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al

riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de

14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216

respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg

teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de

teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes

notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida

Figura 3 Iacutendice de

recaiacutedas consiguioacute ser

reducido un 337 al

administrar

teriflunomida 14mg

frente a placebo

(plt00001)

14

5223 SEGURIDAD

La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de

seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ

La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con

esclerosis muacuteltiple recurrente

Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a

teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un

periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo

(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y

un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de

tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM

(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213

Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes

tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del

tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea

aumento de ALT naacuteuseas y alopecia

Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su

frecuencia

Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)

alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina

aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e

infestaciones

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico

mialgia ansiedad

Figura 4 Se representa el

riesgo de fracaso (recaiacutedas o

discontinuacioacuten de

tratamiento) frente a las

semanas de tratamiento

15

523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)

5231 ASPECTOS GENERALES

El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el

tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

(EMRR)

El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido

fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido

aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y

antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-

inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias

Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su

principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al

dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear

(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa

con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la

actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21

Posologiacutea

El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica

Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea

Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240

mg dos veces al diacutea

Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea

puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas

gastrointestinales y de rubefaccioacuten

En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de

240 mg dos veces al diacutea

Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que

experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma

de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19

16

5232 EFICACIA

La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos

de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente

recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920

Kappos L et al

Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco

frente a placebo

257 pacientes no tratados previamente (naive)

Durante un periodo de 24 semanas

El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor

nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas

lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1

hipodensas comparados con placebo

Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor

abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el

tratamiento debido a los efectos adversos principalmente

gastrointestinales

DEFINE 109MS301

Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego

2 antildeos de duracioacuten

incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR

El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)

respectivamente a los dos antildeos (plt0001)

La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o

lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute

una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo

Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados

con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero

17

Figura 5 Comparacioacuten

del nuacutemero de pacientes

con recaiacutedas en funcioacuten

del faacutermaco que se les

administra

CONFIRM 109MS302

Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado

con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)

Dos antildeos de duracioacuten

Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten

de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en

pacientes con EMRR

Se incluyeron 1430 pacientes

Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)

fueron comparados frente a placebo

o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas

El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a

los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29

frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas

diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a

placebo

La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes

que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las

dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente

a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue

estadiacutesticamente significativos

5233 SEGURIDAD

Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19

18

ESTUDIO DEFINE

Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten

efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo

El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un

32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo

El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy

superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los

tratados con el faacutermaco

La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente

al 13 de los tratados con placebo

ESTUDIO CONFIRM

Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto

adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de

los del acetato de glatiraacutemero

Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos

que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de

glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)

El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y

tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y

placebo respectivamente

La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16

y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo

Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al

4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que

recibieron placebo

53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS

PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP

La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el

2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos

19

de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011

(Fingolimob)

Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes

con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los

antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del

tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de

prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa

FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar

sus respectivos tratamientos

Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento

farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla

siguiente

PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP

FAacuteRMACO

2012 2014 Diferencia 2014-2012

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Primera Liacutenea

INF β 1a (SC) 70 70

14-12= -1152 Plt 0001

INF β 1a (IM) 110 86

AC GLATIRAMERO 86 84

INF β 1b 58 51

TOTAL 324 8975 41

291 7823 50

Segunda liacutenea

NATALIZUMAB 36 1 58 3

14-12 = 1045 Plt 0001

FINGOLI MOD 1 0 19 3

TOTAL 37 1025 1 77 207

6 108

Nuevos Tratamientos

TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2

DIMETILFUMARATO 0 0 2 2

TOTAL 0 0 4 4

Total pacientes tratados 361

42 1165

372

60 1613

Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis

muacuteltiple

El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye

en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta

20

el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045

(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1

Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple

en 2012 y 2014

Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo

con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con

medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)

Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis

muacuteltiple en 2012 y 2014

En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla

2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por

paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos

tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea

21

Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a

tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente

de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores

6- CONCLUSIOacuteN

1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la

terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a

la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control

exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual

deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual

manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas

invasivas (anaacutelisis de sangre)

La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los

ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el

tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de

primera eleccioacuten

COSTE Mensual (en Euros)

Anual (en Euros)

1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro

2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro

Natalizumab 1539 euro 18468 euro

Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro

Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro

Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple

El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA

El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya

que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora

el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero

22

2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone

una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera

liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los

tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su

conveniencia es muy favorable

3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que

supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una

disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de

discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los

faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero

faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM

Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y

podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo

que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo

4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento

con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos

Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se

incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros

7-BIBLIOGRAFIacuteA

Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http

wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el

22 de octubre de 2014

Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http

wwwdmedicinacomenfermedadesneurologicasesclerosis-multiple

Acceso el 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07

Acceso 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08

Acceso 23 de octubre de 2014

14

5223 SEGURIDAD

La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de

seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ

La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con

esclerosis muacuteltiple recurrente

Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a

teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un

periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo

(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y

un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de

tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM

(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213

Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes

tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del

tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea

aumento de ALT naacuteuseas y alopecia

Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su

frecuencia

Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)

alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina

aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e

infestaciones

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico

mialgia ansiedad

Figura 4 Se representa el

riesgo de fracaso (recaiacutedas o

discontinuacioacuten de

tratamiento) frente a las

semanas de tratamiento

15

523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)

5231 ASPECTOS GENERALES

El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el

tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

(EMRR)

El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido

fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido

aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y

antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-

inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias

Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su

principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al

dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear

(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa

con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la

actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21

Posologiacutea

El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica

Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea

Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240

mg dos veces al diacutea

Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea

puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas

gastrointestinales y de rubefaccioacuten

En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de

240 mg dos veces al diacutea

Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que

experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma

de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19

16

5232 EFICACIA

La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos

de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente

recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920

Kappos L et al

Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco

frente a placebo

257 pacientes no tratados previamente (naive)

Durante un periodo de 24 semanas

El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor

nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas

lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1

hipodensas comparados con placebo

Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor

abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el

tratamiento debido a los efectos adversos principalmente

gastrointestinales

DEFINE 109MS301

Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego

2 antildeos de duracioacuten

incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR

El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)

respectivamente a los dos antildeos (plt0001)

La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o

lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute

una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo

Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados

con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero

17

Figura 5 Comparacioacuten

del nuacutemero de pacientes

con recaiacutedas en funcioacuten

del faacutermaco que se les

administra

CONFIRM 109MS302

Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado

con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)

Dos antildeos de duracioacuten

Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten

de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en

pacientes con EMRR

Se incluyeron 1430 pacientes

Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)

fueron comparados frente a placebo

o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas

El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a

los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29

frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas

diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a

placebo

La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes

que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las

dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente

a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue

estadiacutesticamente significativos

5233 SEGURIDAD

Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19

18

ESTUDIO DEFINE

Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten

efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo

El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un

32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo

El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy

superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los

tratados con el faacutermaco

La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente

al 13 de los tratados con placebo

ESTUDIO CONFIRM

Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto

adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de

los del acetato de glatiraacutemero

Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos

que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de

glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)

El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y

tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y

placebo respectivamente

La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16

y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo

Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al

4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que

recibieron placebo

53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS

PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP

La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el

2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos

19

de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011

(Fingolimob)

Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes

con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los

antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del

tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de

prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa

FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar

sus respectivos tratamientos

Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento

farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla

siguiente

PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP

FAacuteRMACO

2012 2014 Diferencia 2014-2012

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Primera Liacutenea

INF β 1a (SC) 70 70

14-12= -1152 Plt 0001

INF β 1a (IM) 110 86

AC GLATIRAMERO 86 84

INF β 1b 58 51

TOTAL 324 8975 41

291 7823 50

Segunda liacutenea

NATALIZUMAB 36 1 58 3

14-12 = 1045 Plt 0001

FINGOLI MOD 1 0 19 3

TOTAL 37 1025 1 77 207

6 108

Nuevos Tratamientos

TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2

DIMETILFUMARATO 0 0 2 2

TOTAL 0 0 4 4

Total pacientes tratados 361

42 1165

372

60 1613

Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis

muacuteltiple

El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye

en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta

20

el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045

(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1

Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple

en 2012 y 2014

Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo

con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con

medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)

Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis

muacuteltiple en 2012 y 2014

En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla

2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por

paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos

tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea

21

Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a

tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente

de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores

6- CONCLUSIOacuteN

1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la

terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a

la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control

exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual

deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual

manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas

invasivas (anaacutelisis de sangre)

La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los

ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el

tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de

primera eleccioacuten

COSTE Mensual (en Euros)

Anual (en Euros)

1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro

2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro

Natalizumab 1539 euro 18468 euro

Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro

Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro

Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple

El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA

El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya

que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora

el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero

22

2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone

una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera

liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los

tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su

conveniencia es muy favorable

3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que

supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una

disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de

discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los

faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero

faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM

Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y

podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo

que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo

4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento

con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos

Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se

incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros

7-BIBLIOGRAFIacuteA

Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http

wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el

22 de octubre de 2014

Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http

wwwdmedicinacomenfermedadesneurologicasesclerosis-multiple

Acceso el 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07

Acceso 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08

Acceso 23 de octubre de 2014

15

523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)

5231 ASPECTOS GENERALES

El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el

tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

(EMRR)

El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido

fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido

aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y

antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-

inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias

Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su

principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al

dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear

(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa

con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la

actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21

Posologiacutea

El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica

Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea

Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240

mg dos veces al diacutea

Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea

puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas

gastrointestinales y de rubefaccioacuten

En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de

240 mg dos veces al diacutea

Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que

experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma

de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19

16

5232 EFICACIA

La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos

de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente

recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920

Kappos L et al

Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco

frente a placebo

257 pacientes no tratados previamente (naive)

Durante un periodo de 24 semanas

El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor

nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas

lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1

hipodensas comparados con placebo

Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor

abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el

tratamiento debido a los efectos adversos principalmente

gastrointestinales

DEFINE 109MS301

Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego

2 antildeos de duracioacuten

incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR

El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)

respectivamente a los dos antildeos (plt0001)

La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o

lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute

una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo

Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados

con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero

17

Figura 5 Comparacioacuten

del nuacutemero de pacientes

con recaiacutedas en funcioacuten

del faacutermaco que se les

administra

CONFIRM 109MS302

Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado

con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)

Dos antildeos de duracioacuten

Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten

de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en

pacientes con EMRR

Se incluyeron 1430 pacientes

Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)

fueron comparados frente a placebo

o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas

El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a

los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29

frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas

diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a

placebo

La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes

que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las

dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente

a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue

estadiacutesticamente significativos

5233 SEGURIDAD

Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19

18

ESTUDIO DEFINE

Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten

efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo

El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un

32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo

El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy

superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los

tratados con el faacutermaco

La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente

al 13 de los tratados con placebo

ESTUDIO CONFIRM

Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto

adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de

los del acetato de glatiraacutemero

Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos

que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de

glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)

El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y

tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y

placebo respectivamente

La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16

y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo

Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al

4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que

recibieron placebo

53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS

PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP

La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el

2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos

19

de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011

(Fingolimob)

Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes

con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los

antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del

tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de

prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa

FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar

sus respectivos tratamientos

Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento

farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla

siguiente

PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP

FAacuteRMACO

2012 2014 Diferencia 2014-2012

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Primera Liacutenea

INF β 1a (SC) 70 70

14-12= -1152 Plt 0001

INF β 1a (IM) 110 86

AC GLATIRAMERO 86 84

INF β 1b 58 51

TOTAL 324 8975 41

291 7823 50

Segunda liacutenea

NATALIZUMAB 36 1 58 3

14-12 = 1045 Plt 0001

FINGOLI MOD 1 0 19 3

TOTAL 37 1025 1 77 207

6 108

Nuevos Tratamientos

TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2

DIMETILFUMARATO 0 0 2 2

TOTAL 0 0 4 4

Total pacientes tratados 361

42 1165

372

60 1613

Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis

muacuteltiple

El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye

en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta

20

el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045

(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1

Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple

en 2012 y 2014

Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo

con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con

medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)

Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis

muacuteltiple en 2012 y 2014

En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla

2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por

paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos

tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea

21

Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a

tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente

de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores

6- CONCLUSIOacuteN

1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la

terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a

la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control

exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual

deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual

manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas

invasivas (anaacutelisis de sangre)

La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los

ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el

tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de

primera eleccioacuten

COSTE Mensual (en Euros)

Anual (en Euros)

1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro

2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro

Natalizumab 1539 euro 18468 euro

Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro

Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro

Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple

El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA

El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya

que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora

el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero

22

2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone

una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera

liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los

tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su

conveniencia es muy favorable

3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que

supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una

disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de

discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los

faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero

faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM

Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y

podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo

que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo

4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento

con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos

Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se

incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros

7-BIBLIOGRAFIacuteA

Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http

wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el

22 de octubre de 2014

Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http

wwwdmedicinacomenfermedadesneurologicasesclerosis-multiple

Acceso el 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07

Acceso 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08

Acceso 23 de octubre de 2014

16

5232 EFICACIA

La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos

de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente

recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920

Kappos L et al

Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco

frente a placebo

257 pacientes no tratados previamente (naive)

Durante un periodo de 24 semanas

El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor

nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas

lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1

hipodensas comparados con placebo

Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor

abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el

tratamiento debido a los efectos adversos principalmente

gastrointestinales

DEFINE 109MS301

Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego

2 antildeos de duracioacuten

incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR

El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)

respectivamente a los dos antildeos (plt0001)

La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o

lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute

una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo

Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados

con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero

17

Figura 5 Comparacioacuten

del nuacutemero de pacientes

con recaiacutedas en funcioacuten

del faacutermaco que se les

administra

CONFIRM 109MS302

Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado

con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)

Dos antildeos de duracioacuten

Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten

de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en

pacientes con EMRR

Se incluyeron 1430 pacientes

Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)

fueron comparados frente a placebo

o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas

El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a

los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29

frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas

diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a

placebo

La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes

que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las

dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente

a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue

estadiacutesticamente significativos

5233 SEGURIDAD

Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19

18

ESTUDIO DEFINE

Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten

efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo

El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un

32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo

El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy

superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los

tratados con el faacutermaco

La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente

al 13 de los tratados con placebo

ESTUDIO CONFIRM

Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto

adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de

los del acetato de glatiraacutemero

Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos

que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de

glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)

El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y

tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y

placebo respectivamente

La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16

y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo

Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al

4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que

recibieron placebo

53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS

PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP

La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el

2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos

19

de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011

(Fingolimob)

Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes

con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los

antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del

tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de

prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa

FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar

sus respectivos tratamientos

Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento

farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla

siguiente

PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP

FAacuteRMACO

2012 2014 Diferencia 2014-2012

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Primera Liacutenea

INF β 1a (SC) 70 70

14-12= -1152 Plt 0001

INF β 1a (IM) 110 86

AC GLATIRAMERO 86 84

INF β 1b 58 51

TOTAL 324 8975 41

291 7823 50

Segunda liacutenea

NATALIZUMAB 36 1 58 3

14-12 = 1045 Plt 0001

FINGOLI MOD 1 0 19 3

TOTAL 37 1025 1 77 207

6 108

Nuevos Tratamientos

TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2

DIMETILFUMARATO 0 0 2 2

TOTAL 0 0 4 4

Total pacientes tratados 361

42 1165

372

60 1613

Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis

muacuteltiple

El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye

en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta

20

el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045

(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1

Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple

en 2012 y 2014

Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo

con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con

medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)

Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis

muacuteltiple en 2012 y 2014

En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla

2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por

paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos

tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea

21

Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a

tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente

de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores

6- CONCLUSIOacuteN

1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la

terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a

la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control

exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual

deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual

manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas

invasivas (anaacutelisis de sangre)

La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los

ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el

tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de

primera eleccioacuten

COSTE Mensual (en Euros)

Anual (en Euros)

1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro

2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro

Natalizumab 1539 euro 18468 euro

Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro

Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro

Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple

El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA

El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya

que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora

el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero

22

2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone

una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera

liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los

tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su

conveniencia es muy favorable

3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que

supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una

disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de

discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los

faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero

faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM

Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y

podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo

que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo

4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento

con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos

Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se

incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros

7-BIBLIOGRAFIacuteA

Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http

wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el

22 de octubre de 2014

Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http

wwwdmedicinacomenfermedadesneurologicasesclerosis-multiple

Acceso el 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07

Acceso 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08

Acceso 23 de octubre de 2014

17

Figura 5 Comparacioacuten

del nuacutemero de pacientes

con recaiacutedas en funcioacuten

del faacutermaco que se les

administra

CONFIRM 109MS302

Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado

con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)

Dos antildeos de duracioacuten

Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten

de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en

pacientes con EMRR

Se incluyeron 1430 pacientes

Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)

fueron comparados frente a placebo

o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas

El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a

placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a

los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29

frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas

diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a

placebo

La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes

que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las

dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente

a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue

estadiacutesticamente significativos

5233 SEGURIDAD

Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19

18

ESTUDIO DEFINE

Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten

efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo

El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un

32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo

El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy

superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los

tratados con el faacutermaco

La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente

al 13 de los tratados con placebo

ESTUDIO CONFIRM

Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto

adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de

los del acetato de glatiraacutemero

Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos

que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de

glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)

El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y

tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y

placebo respectivamente

La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16

y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo

Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al

4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que

recibieron placebo

53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS

PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP

La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el

2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos

19

de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011

(Fingolimob)

Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes

con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los

antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del

tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de

prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa

FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar

sus respectivos tratamientos

Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento

farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla

siguiente

PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP

FAacuteRMACO

2012 2014 Diferencia 2014-2012

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Primera Liacutenea

INF β 1a (SC) 70 70

14-12= -1152 Plt 0001

INF β 1a (IM) 110 86

AC GLATIRAMERO 86 84

INF β 1b 58 51

TOTAL 324 8975 41

291 7823 50

Segunda liacutenea

NATALIZUMAB 36 1 58 3

14-12 = 1045 Plt 0001

FINGOLI MOD 1 0 19 3

TOTAL 37 1025 1 77 207

6 108

Nuevos Tratamientos

TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2

DIMETILFUMARATO 0 0 2 2

TOTAL 0 0 4 4

Total pacientes tratados 361

42 1165

372

60 1613

Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis

muacuteltiple

El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye

en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta

20

el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045

(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1

Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple

en 2012 y 2014

Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo

con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con

medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)

Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis

muacuteltiple en 2012 y 2014

En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla

2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por

paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos

tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea

21

Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a

tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente

de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores

6- CONCLUSIOacuteN

1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la

terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a

la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control

exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual

deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual

manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas

invasivas (anaacutelisis de sangre)

La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los

ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el

tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de

primera eleccioacuten

COSTE Mensual (en Euros)

Anual (en Euros)

1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro

2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro

Natalizumab 1539 euro 18468 euro

Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro

Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro

Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple

El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA

El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya

que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora

el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero

22

2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone

una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera

liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los

tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su

conveniencia es muy favorable

3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que

supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una

disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de

discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los

faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero

faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM

Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y

podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo

que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo

4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento

con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos

Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se

incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros

7-BIBLIOGRAFIacuteA

Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http

wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el

22 de octubre de 2014

Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http

wwwdmedicinacomenfermedadesneurologicasesclerosis-multiple

Acceso el 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07

Acceso 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08

Acceso 23 de octubre de 2014

18

ESTUDIO DEFINE

Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten

efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo

El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un

32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo

El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy

superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los

tratados con el faacutermaco

La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente

al 13 de los tratados con placebo

ESTUDIO CONFIRM

Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto

adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de

los del acetato de glatiraacutemero

Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos

que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de

glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)

El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y

tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y

placebo respectivamente

La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16

y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo

Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al

4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que

recibieron placebo

53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS

PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP

La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el

2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos

19

de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011

(Fingolimob)

Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes

con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los

antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del

tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de

prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa

FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar

sus respectivos tratamientos

Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento

farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla

siguiente

PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP

FAacuteRMACO

2012 2014 Diferencia 2014-2012

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Primera Liacutenea

INF β 1a (SC) 70 70

14-12= -1152 Plt 0001

INF β 1a (IM) 110 86

AC GLATIRAMERO 86 84

INF β 1b 58 51

TOTAL 324 8975 41

291 7823 50

Segunda liacutenea

NATALIZUMAB 36 1 58 3

14-12 = 1045 Plt 0001

FINGOLI MOD 1 0 19 3

TOTAL 37 1025 1 77 207

6 108

Nuevos Tratamientos

TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2

DIMETILFUMARATO 0 0 2 2

TOTAL 0 0 4 4

Total pacientes tratados 361

42 1165

372

60 1613

Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis

muacuteltiple

El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye

en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta

20

el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045

(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1

Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple

en 2012 y 2014

Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo

con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con

medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)

Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis

muacuteltiple en 2012 y 2014

En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla

2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por

paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos

tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea

21

Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a

tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente

de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores

6- CONCLUSIOacuteN

1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la

terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a

la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control

exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual

deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual

manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas

invasivas (anaacutelisis de sangre)

La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los

ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el

tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de

primera eleccioacuten

COSTE Mensual (en Euros)

Anual (en Euros)

1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro

2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro

Natalizumab 1539 euro 18468 euro

Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro

Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro

Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple

El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA

El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya

que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora

el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero

22

2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone

una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera

liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los

tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su

conveniencia es muy favorable

3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que

supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una

disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de

discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los

faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero

faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM

Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y

podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo

que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo

4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento

con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos

Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se

incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros

7-BIBLIOGRAFIacuteA

Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http

wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el

22 de octubre de 2014

Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http

wwwdmedicinacomenfermedadesneurologicasesclerosis-multiple

Acceso el 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07

Acceso 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08

Acceso 23 de octubre de 2014

19

de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011

(Fingolimob)

Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes

con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los

antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del

tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de

prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa

FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar

sus respectivos tratamientos

Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento

farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla

siguiente

PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP

FAacuteRMACO

2012 2014 Diferencia 2014-2012

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Nuacutemero de pacientes

Pacientes que inician tratamiento

Primera Liacutenea

INF β 1a (SC) 70 70

14-12= -1152 Plt 0001

INF β 1a (IM) 110 86

AC GLATIRAMERO 86 84

INF β 1b 58 51

TOTAL 324 8975 41

291 7823 50

Segunda liacutenea

NATALIZUMAB 36 1 58 3

14-12 = 1045 Plt 0001

FINGOLI MOD 1 0 19 3

TOTAL 37 1025 1 77 207

6 108

Nuevos Tratamientos

TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2

DIMETILFUMARATO 0 0 2 2

TOTAL 0 0 4 4

Total pacientes tratados 361

42 1165

372

60 1613

Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis

muacuteltiple

El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye

en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta

20

el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045

(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1

Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple

en 2012 y 2014

Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo

con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con

medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)

Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis

muacuteltiple en 2012 y 2014

En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla

2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por

paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos

tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea

21

Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a

tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente

de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores

6- CONCLUSIOacuteN

1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la

terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a

la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control

exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual

deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual

manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas

invasivas (anaacutelisis de sangre)

La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los

ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el

tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de

primera eleccioacuten

COSTE Mensual (en Euros)

Anual (en Euros)

1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro

2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro

Natalizumab 1539 euro 18468 euro

Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro

Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro

Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple

El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA

El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya

que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora

el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero

22

2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone

una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera

liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los

tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su

conveniencia es muy favorable

3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que

supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una

disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de

discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los

faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero

faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM

Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y

podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo

que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo

4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento

con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos

Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se

incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros

7-BIBLIOGRAFIacuteA

Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http

wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el

22 de octubre de 2014

Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http

wwwdmedicinacomenfermedadesneurologicasesclerosis-multiple

Acceso el 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07

Acceso 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08

Acceso 23 de octubre de 2014

20

el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045

(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1

Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple

en 2012 y 2014

Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo

con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con

medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)

Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis

muacuteltiple en 2012 y 2014

En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla

2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por

paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos

tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea

21

Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a

tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente

de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores

6- CONCLUSIOacuteN

1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la

terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a

la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control

exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual

deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual

manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas

invasivas (anaacutelisis de sangre)

La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los

ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el

tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de

primera eleccioacuten

COSTE Mensual (en Euros)

Anual (en Euros)

1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro

2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro

Natalizumab 1539 euro 18468 euro

Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro

Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro

Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple

El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA

El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya

que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora

el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero

22

2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone

una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera

liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los

tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su

conveniencia es muy favorable

3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que

supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una

disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de

discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los

faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero

faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM

Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y

podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo

que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo

4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento

con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos

Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se

incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros

7-BIBLIOGRAFIacuteA

Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http

wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el

22 de octubre de 2014

Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http

wwwdmedicinacomenfermedadesneurologicasesclerosis-multiple

Acceso el 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07

Acceso 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08

Acceso 23 de octubre de 2014

21

Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a

tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente

de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores

6- CONCLUSIOacuteN

1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la

terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a

la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control

exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual

deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual

manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas

invasivas (anaacutelisis de sangre)

La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los

ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el

tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente

particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de

primera eleccioacuten

COSTE Mensual (en Euros)

Anual (en Euros)

1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro

2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro

Natalizumab 1539 euro 18468 euro

Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro

Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro

Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple

El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA

El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya

que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora

el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero

22

2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone

una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera

liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los

tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su

conveniencia es muy favorable

3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que

supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una

disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de

discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los

faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero

faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM

Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y

podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo

que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo

4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento

con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos

Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se

incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros

7-BIBLIOGRAFIacuteA

Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http

wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el

22 de octubre de 2014

Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http

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Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07

Acceso 23 de octubre de 2014

Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en

httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08

Acceso 23 de octubre de 2014

22

2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone

una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera

liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los

tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su

conveniencia es muy favorable

3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que

supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una

disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de

discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los

faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero

faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM

Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y

podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo

que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo

4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento

con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos

Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se

incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros

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Acceso 23 de octubre de 2014

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