TRABAJO ORIGINAL - SOCHIDERMsochiderm.org/web/revista/28_4/5.pdf · durante los episodios de flushing, se han reportado casos de pacientes en los que se ha logrado alivio sintomático7-9

418 Rev. Chilena Dermatol. 2012; 28 (4) : 418 - 430

ResumenIntroducción: Larosáceaesunsíndromeinflamatoriocróni-co frecuente que afecta principalmente la zona centrofacial.El subtipo más común, la rosácea eritematotelangiectásica(RET), no cuenta con un tratamiento efectivo demostrado.Estudios in vitrohanpropuestoqueel factor de crecimientoendotelial (VEGF)podríatenerunrolclaveen lagénesisdelarosáceaalinducirangiogénesis.Elusoexitosodebetablo-queadoresorales(propanolol)ytópicos(timolol)enelheman-giomadelainfanciaabriólaspuertasalestudiodelainhibicióndelaangiogénesiscomoprincipalobjetivoterapéuticodelaspatologíasvascularesbenignas.Debidoaqueestesubtipoderosáceay loshemangiomaspodríanpresentarunaetiopato-geniasimilar,seproponeelestudiodelefectodel timololeneste subtipo de rosácea.Metodología: Ensayo clínico ran-domizado doble ciego. Se reclutaron 67 pacientes conRETdesdeseptiembreadiciembrede2011.Seasignóungrupocontimololtópicoal1%enbaseoilfreeyotrosóloconbaseoilfree.Todoslospacientesrecibieroninstrucciónytratamien-toestándarconsistenteenunlimpiador,hidratanteyprotectorsolar.Nuestrooutcomeprimariofueladiferenciadereduccióndelgradodeeritemaa las12semanasconcolorímetroCR200deMinolta,yfueanalizadosegúnintencióndetratar.Seevaluaronademáslasdiferenciasenlascaracterísticasclíni-cas,demográficas,eltamañodelastelangiectasias,lacalidaddevida,evaluaciónsubjetivadeltratamientoporelpaciente,laadherenciaatratamientoylasreaccionesadversas.Resulta-dos: Nohubodiferenciasignificativaenelgradodeeritemaalas12semanasdetratamientoentrelosgrupos,loquepermiterechazar lahipótesisdiagnóstica.Tampocoseencontródife-renciaalgunaenlosotrosparámetrosestudiados.

Conclusión: Elusodetimololtópiconoseríasuperioraplaceboendisminuirelgradodeeritemaniningunadelasvariablesana-lizadas.Dadalapotenciadelestudio,eltimololasociadoatrata-mientoestándarnoconstituiríaunalíneadetratamientoenRET.

Palabras clave: Rosácea eritematotelangiectásica, timolol,factordecrecimientoendotelialvascular.

SummaryIntroduction: Rosacea is a common chronic inflammatorysyndromethatmainlyaffectsthemidfacearea.Themostcom-monsubtype,Erythematotelangiectaticrosacea(ETR)hasnoproveneffectivetreatment.Studiesinvitrohavesuggestedthatvascularendothelialgrowthfactor(VEGF)mayhaveakeyrolein the pathogenesis of rosacea inducing angiogenesis. Thesuccessfuluseoforal(propanolol)andtopical(timolol)beta-blockersinthechildhoodhemangiomaconductedtothestudyof inhibition of angiogenesis as amain therapeutic target ofbenignvascularpathologies.Becausethissubtypeofrosaceaand hemangiomas share a similar pathogenesis, we propo-sed to study the effect of timolol in this subtype of rosacea.Methodology: Double blind randomized clinical trial.We re-cruited67patientswithETRfromSeptembertoDecemberof2011.Twogroupswereassignedonewith1% topical timololoil freebasedand theothergroupusedonly thevehicle.Allpatientsalsoreceivededucationandstandardtreatmentcon-sistingofacleanser,moisturizerandsunscreen.Theprimaryoutcomewasthedifferenceinreducingthedegreeoferythemaatweek12,andwasevaluatedthroughtheMinoltaCR200co-lorimeterandanalyzedbyintentiontotreat.Secondaryoutco-mesweredifferencesinclinicalanddemographiccharacteris-ticsof thepatients, thesizeof telangiectasias,qualityof life,subjectiveevaluationfromthepatient,adherencetotreatmentandadversereactions.Results:Nosignificantdifferencewasseeninthereductionoferythemadegreeatweek12allowingustorejectthehypothesis.Therewerealsonodifferenceinalltheotherparameters.Conclusion:Thepresentstudyshowsthattheuseoftopicaltimololitsnotsuperiortoplaceboinredu-cingthedegreeoferythemaoranyofthevariablesanalyzed.ThisstudyshowsthattopicaltimololnotconstituteapossibletreatmentinETR.

Key words:Erythematotelangiectaticrosacea,timolol,vascu-larendothelialgrowthfactor.

Correspondencia: Cristián Vera K.Correo electrónico: [email protected]

TRABAJO ORIGINAL

Timolol Tópico en el Tratamiento de Rosácea Eritematotelangiectásica. Ensayo clínico Randomizado Doble Ciego.Alejandra Jaque S1, Dr. Cristián Vera K1.Departamento de Dermatología, Pontificia Universidad Católica de Chile.

419Rev. Chilena Dermatol. 2012; 28 (4) : 418 - 430

Timolol Tópico en el Tratamiento de Rosácea Eritematotelangiectásica. Ensayo clínico Randomizado Doble Ciego.

IntroducciónEstudios invitro han demostrado que en pacientes con RET existiría una mayor expresión de factor de crecimiento endo-telial vascular (VEGF), favoreciendo un aumento de la prolife-ración y de la permeabilidad de los vasos sanguíneos1. Se ha demostrado que el propanolol tendría un efecto antiproliferati-vo en los hemangiomas de la infancia actuando en la inhibición del VEGF2. El timolol, un beta bloqueador no selectivo tópico y en gel disponible para el tratamiento del glaucoma, ha co-menzado a utilizarse en el tratamiento de hemangiomas de la infancia debido a las potenciales reacciones adversas del pro-panolol. Se utiliza en hemangiomas superficiales en concen-traciones entre 0,1% y 0,5%, en gel o solución oftálmica, con resultados satisfactorios y sin presentar reacciones adversas ni absorción sistémica3-6. Si bien el mecanismo de acción del timolol en esta patología vascular benigna no se encuentra del todo aclarado, se cree que sus efectos son mediados por sus cualidades intrínsecas de beta bloqueo.

Dado que en la RET participarían factores fisiopatológicos co-munes con los hemangiomas (como el aumento de VEFG y de radicales libres) y que los betabloqueadores no selectivos tó-picos como el timolol han demostrado ser útiles y seguros, se propone el estudio de timolol tópico en pacientes con rosácea eritematotelangiectásica.

A pesar de que aún no se cuenta con evidencia objetiva de los efectos de los betabloqueadores en los vasos sanguíneos durante los episodios de flushing, se han reportado casos de pacientes en los que se ha logrado alivio sintomático7-9. Otros estudios, como el de Wilkin que comparaba la utilización de nadolol versus placebo en la reducción del flushing de 15 pa-cientes con RET, no obtuvieron mayores resultados10. Recien-temente se publicó un estudio acerca del uso de carvedilol en dosis bajas (6,25 mg dos veces al día) en una paciente con RET refractaria a tratamientos habituales. El estudio no sólo evidenció una disminución del flushing, sino que también se objetivó la disminución de eritema y telangiectasias de manera fotográfica y con medición de la temperatura de las mejillas11.

Hipótesis diagnósticaLa adición de timolol tópico al 1% al tratamiento estándar para la RET reduce el eritema en mayor grado que el placebo.

MetodologíaSe realiza un ensayo clínico doble ciego randomizado. Se re-clutaron pacientes con RET entre septiembre y octubre del año 2011 en el Departamento de Dermatología de la Pontificia Uni-

versidad Católica de Chile. Se incluyeron pacientes mayores de 18 años con RET, definida como la presencia simultánea de eritema centrofacial transitorio (flushing) mayor a 10 minutos y/o eritema centrofacial persistente. Se excluyeron pacientes con embarazo y lactancia, rosácea con más de cinco lesiones inflamatorias y/o presencia de al menos un nódulo, pacientes con tratamiento tópico u oral para rosácea o acné durante las 12 semanas previas de ingresar al estudio, uso de láser vas-cular los seis meses previos, uso de corticoides sistémicos o beta bloqueadores las 12 semanas previas.

Los pacientes fueron asignados a dos grupos, uno con timolol tópico 1% en crema base oilfree y otro grupo sólo con crema base oil free, que debieron aplicar 0,5 g de alguno de estos productos en cada mejilla sobre el tratamiento estándar dos veces al día por 12 semanas. Todos los pacientes tuvieron una charla educativa acerca de los factores agravantes de rosácea. Además recibieron un tratamiento estándar para la RET que debía ser usado una vez al día por 12 semanas y que consis-tió en un limpiador (Aqua Ruboril ®), un hidratante con bisabo-lol (Ruboril crema ®) y un protector solar (Ruboril FPS 50 ®).

Los pacientes fueron evaluados a las semanas 0, 6 y 12 de tratamiento. Aquellos pacientes que no acudieron a control en la fecha estimada fueron considerados pérdidas en el segui-miento.

Nuestro outcome primario fue la diferencia de reducción del grado de eritema a las 12 semanas con colorímetro CR 200 de Minolta, y fue analizado según intención de tratar. Se eva-luaron además las diferencias en las características clínicas, demográficas, el tamaño de las telangiectasias, la calidad de vida, evaluación subjetiva del tratamiento por el paciente, la adherencia a tratamiento y las reacciones adversas.

El grado de eritema se midió objetivamente con el colorímetro triestímulo CR 200 de Minolta a las semanas 0, 6 y 12 (Figura 1). Al iluminar un área seleccionada con una luz blanca del colorímetro y medir la intensidad de la luz reflejada a través de tres filtros de ondas o un fotodiodo, se puede obtener el contenido de colores rojos en el eje a* 12. Las medidas fueron tomadas bajo ciertas condiciones con reposo de 10 minutos en ambiente climatizado a temperatura 20°C, sin utilización de protector solar o cosméticos el día de la medición. Antes de comenzar las mediciones se calibró el instrumento con un ca-librador de colores blancos. El punto de medición fue el punto de intersección entre la línea medio pupilar y la línea que une el ala nasal con el trago. Se aplicó el colorímetro sobre la piel con una presión estimada de 52 mg/cm2 que se obtiene con participante y evaluador sentados, probeta del colorímetro de 4 cm de diámetro, apoyado con presión mínima en 90° con res-pecto a la piel de cada mejilla. Se tomó una medida por mejilla que consistió en el promedio de tres lecturas. La medida de


Alejandra Jaque S. y cols.

cada mejilla se promedió con la del lado contrario, obteniendo un valor a* por cada paciente. Las mediciones fueron tomadas siempre por el mismo investigador. Se consideró el tratamien-to con timolol efectivo si éste redujo el eritema basal en un 20% más que el placebo.

Para el tamaño de las telangiectasias se tomaron fotografías basales de las mismas a través de una cámara conectada a un dermatoscopio bajo condiciones estándares (en un mismo lu-gar, bajo las mismas condiciones de iluminación y posición del paciente). El punto de referencia para ubicar el dermatoscopio fue la intersección entre la línea medio pupilar y la línea que une el ala nasal con el trago. Se tomaron nuevas fotografías a la semana 12. Las fotografías basales y de las 12 semanas fueron comparadas por dos investigadores ciegos entrenados. Se definió como reducción del tamaño de las telangiectasias si éstas disminuían un grado en la escala de severidad (1: leve, 2: moderado, 3: severo) con respecto al basal.

Para evaluar la calidad de vida se utilizó el Índice de Calidad de Vida Dermatológico (DLQI), validado para su uso en Chile con autorización de los autores. Se pidió a los pacientes contestar la encuesta a las semanas 0 y 12.

Para la evaluación subjetiva de la severidad de la rosácea en los pacientes se utilizó una escala visual análoga horizontal numerada del 0 al 10 (donde 10 es lo más severo) a las se-manas 0 y 12.

La sintomatología se evaluó al finalizar el estudio, en donde se les preguntó acerca de la disminución del número de episodios de flushing con respecto a la semana 0. Respuesta dicotómi-ca: sí-no. Se les preguntó además por los siguientes síntomas al inicio y término del estudio: prurito, ardor, eritema, edema facial. Se consideró que el tratamiento disminuía los síntomas iniciales si el cien por ciento de estos se redujeron en intensi-dad al finalizar el estudio.

Figura 1

Colorímetro CR 200 Minolta

Tolerabilidad: a aquellos pacientes que finalizaron el estudio y presentaron algún tipo de reacción adversa local se les pre-guntó: “Si supiera que el tratamiento resultó, ¿lo volvería a usar a pesar de las molestias?”. Respuesta dicotómica: sí-no.

Opinión global de mejoría: mediante la pregunta: “¿Usted cree que el tratamiento sirvió?” Respuesta dicotómica: sí-no. Si la respuesta fue afirmativa se midió la mejoría con una escala visual análoga horizontal del uno al cien por ciento.

Se consideraron reacciones adversas atribuibles a cualquiera de los tratamientos (tanto del tratamiento estándar como de la intervención): prurito, ardor, resequedad, eritema u otros síntomas tras la aplicación de alguno de los productos. Fue-ron clasificadas como leves (no produjo mayores molestias), moderadas (requirió la suspensión de tratamiento durante tres días) y severas (abandono del estudio).

AleatorizaciónSe utilizó una tabla de randomización del sistema Excel 2010 que asignó los pacientes a dos grupos según orden de llegada al estudio. Tanto el timolol en base oil free como el placebo (base oilfree) fueron idénticos en tamaño (30 g), textura, color y olor. Fueron entregados en un mismo pote con una etiqueta que tenía escrito el número del participante (del 1 al 60) sin especificar a qué tratamiento correspondía (Figura 2). El enro-lamiento estuvo a cargo de un investigador ciego a tratamiento. La asignación de los pacientes a la intervención fue hecha por la enfermera del Departamento de Dermatología siguiendo los códigos de la secuencia y de los frascos. Los participantes, los investigadores encargados de medir los outcomes y quien analizó los resultados se mantuvieron ciegos hasta el final del estudio (Figura 3).


Figura 3

Proceso de aleatorización

Figura 2

Potes de tratamiento, (7) placebo y (8) timolol.

Tamaño muestral y análisis estadísticoPara detectar una diferencia en el grado de reducción del eri-tema a las 12 semanas de un 20% entre los grupos, conside-rando una significación de 5% y una potencia del 80%, se hace necesario aleatorizar 60 pacientes considerando una pérdida del 20% de sujetos. Se tomó la media del parámetro a* del estudio de Vienne etal13 en que se evaluó el eritema basal y post-tratamiento con retinaldehído en pacientes con RET con el colorímetro CR 200 de Minolta. El promedio basal de a* co-rrespondió a 16. Dado que ese estudio no reporta desviación estándar (DS), se consideró una DS de 4. Considerando los

criterios anteriores, el cálculo de tamaño de la muestra fue 25 pacientes por grupo.

Para todos los análisis estadísticos se consideraron los inter-valos de confianza de un 95% y una diferencia significativa con un p<0,05. Para el análisis estadístico de las variables continuas se utilizó el ttest, para las variables dicotómicas el testexacto de Fisher y para las variables ordinales el test de Mann-Whitney. Para evaluar la evolución del eritema a lo lar-go del estudio, se utilizó un análisis de medias para medidas repetidas estimadas a través de modelos mixtos. El resultado primario fue analizado por protocolo y por intención de trata-miento. Los datos fueron procesados en el programa estadís-tico Stata versión 11.0.

Comité de éticaEl proyecto fue aprobado por el Comité de Ética de la Pontificia Universidad Católica de Chile en agosto 2011.

ConflictodeinteresesLos preparados magistrales y los limpiadores, hidratantes y protectores solares fueron donados por el laboratorio Dispo-




lab y el timolol y crema base oil free por Recetario Magistral de Farmacia Ahumada, ambas entidades no participan de la investigación.

No hay diferencias significativas tanto en las características demográficas y clínicas basales entre ambos grupos (Tablas 1 y 2).

ResultadosResultados del objetivo primario o respuesta a tratamiento

Diferencia de reducción del grado de eritema a las 12 semanas entre ambos grupos.

No hay diferencia en el promedio de eritema a las 12 semanas entre ambos grupos ni por análisis de eficacia por protocolo (*p=0,5334) o intención de tratar (*p=0,316) (Tablas 3, 4, 5).

Tabla 1

Proceso de aleatorización

Total Placebo Timolol

Variable n % n % n % P

Tamaño muestra 67 100 33 34 0,734

Pérdidas 6 9 3 3 1,000

Sexo 0,734

· Masculino 9 13 5 15 4 12

· Femenino 58 87 28 85 30 88

Edad promedio (años) 39 39 39 0,963

Fototipo 1,000

· I 1 1 0 0 1 3

· II 32 48 16 48 16 47

· III 27 40 13 39 14 41

· IV 16 10 4 12 3 9

Tabla 3

Valor de a* basal (eritema basal) en ambos grupos de tratamiento.

Grupo n Promedio a*

Placebo 33 17,77

Timolol 34 17,85

*p=0,8899 para el promedio de a*.

Los niveles basales de a* son similares por grupo de tratamiento (p=0.8899).


Tabla 2

Características clínicas basales de rosácea en ambos grupos de tratamiento

Total Placebo Timolol

Variable n % n % n % p

Edad de comienzo promedio rosácea (años) 25 27 23 0,962

Antecedentes familiares 39 58,2 19 57,6 20 58,8 0,557

Grado de eritema basal 0,144

· Leve 11 16,4 5 15,2 6 17,6

· Moderado 44 65,7 25 75,8 19 55,9

· Severo 12 17,9 3 9,1 9 26,5

Telangiectasia basal 0,530

· Leve 10 15,15 5 15,6 5 14,7

· Moderado 33 50 18 56,3 15 44,1

· Severo 23 34,8 9 28,1 14 41,2

Número de lesiones inflamatorias máximo 5 3 5 0,530

Tratamientos previos 19 28,4 9 27,3 10 29,4 1,000

· Tópico 14 20,9 7 21,2 7 20,6 1,000

· Sistémico 6 8,9 2 6,1 4 11,7 1,000

· Láser 4 6,1 0 0,0 4 11,8 0,114

Flushing 0,821

· Diario 46 68,7 23 69,7 23 68,66

· >1 vez/sem 14 20,9 7 21,2 7 20,59

· Al menos 1 vez/sem 6 8,9 2 6,0 4 11,76

· Al menos 1 vez/mes 1 1,5 1 3,03 0 0

Síntomas subjetivos 61 91 30 90,9 31 91,2 1,000

· Ardor 45 67,2 19 57,6 26 76,5 0,123

· Resequedad 50 74,6 22 66,7 28 82,4 1,168

· Edema 34 50,7 17 51,5 17 50,0 1,000

· Síntomas oculares 29 43,3 14 42,4 15 44,1 1,000

Gatillantes 67 100 33 100,0 100 34,0

· Estrés 53 79,1 24 72,7 29 85,3 0,242

· Cambios bruscos de temperatura 64 95,5 31 93,9 33 97,1 0,614

· Alimentos y bebidas calientes 49 73,1 27 81,8 22 64,7 0,168

· Ejercicio 62 92,5 19 97,0 20 88,2 0,635

· Condimentos 48 71,6 25 75,8 23 67,7 0,590

· Emociones 39 58,2 58 57,6 59 58,8 1,000

· Alcohol 53 79,1 28 84,9 25 75,5 0,369




Tabla 5

Análisis de eficacia por protocolo a las 12 semanas.

Grupo n Promedio a*

Intervalo de

confianza

95%

Placebo 33 15,5 14,8-16,3

Timolol 34 16,1 15,2- 17,0

*p=0,316para la diferencia del promedio de

eritema a las 12 semanas.

Figura 4

Fotografías estandarizadas del paciente N°62 (placebo) y N°26 (timolol) a las semanas 0, 6 y 12.

Paciente N° 62

Paciente N° 26

Tabla 4

Análisis por intención de tratar a las 12 semanas.

Grupo n Promedio a*

Intervalo de

confianza

95%

Placebo 30 15,4 14,7- 16,2

Timolol 31 15,8 15,0- 16,6

*p=0,5334para la diferencia del promedio de

eritema a las 12 sem

Sem 0: a*21,31 Sem 6: a*17,54 Sem 12: a*16,63

Sem 0: a*16,59 Sem 6: a*15,62 Sem 12: a*14,34


No hay diferencia significativa en la evolución del eritema (a*) a lo largo del estudio por grupo de tratamiento (p=0.6449). Los grupos reducen el a* a razón de 0,17 unidades/sem (Gráfico 1. Tabla 6).

III. Resultados de objetivos secundariosIII.a. Diferencia de tamaño de telangiectasias a la semana 12

No se evidenció disminución en el tamaño de las telangiec-tasias en ninguno de los pacientes que finalizó el estudio (Figura 5).

Tabla 6

Análisis de eficacia evaluado a través de la evolución de a* en ambos grupos de tratamiento.

Gráfico1

Evolución de a* en las semanas 0, 6 y 12 del estudio en el grupo placebo y en el grupo con timolol.

II. Evolución del eritema en ambos grupos de tratamiento a lo largo del estudio

Coef. Intervalo de Confianza p-value

Semana -0,17 -0,21 -0,15 0,000

Grupo 0,23 -0,76 1,22 0,649

Cons 1,74 1,67 1,82 0,000




III b) Evaluación DQLI

Figura 5

Fotografías de telangiectasias en paciente N° 6 (timo-lol) a las semanas 0 y 12.

III c) Escala análoga visual de severidad

Tabla 7

DQLI a la semana 0 en ambos grupos de tratamiento.

Tabla 9

Escala análoga visual de severidad de la rosácea ba-sal en ambos grupos.

Tabla 10

Escala análoga visual de severidad de la rosácea a las 12 semanas en ambos grupos.

Tabla 11

Disminución de los síntomas iniciales a la semana 12 en los dos grupos de tratamiento.

Tabla 8

DLQI a la semana 12 en ambos grupos de tratamiento.

Grupo n min p25 p50 p75 Max

Placebo 33 1 3 6 11 20

Timolol 34 0 3 6 10 18

Total 67 0 3 6 10 20

*p=0,8850 para la diferencia de puntaje en el DQLI

basal.


Placebo 30 0 0 1 2 8

Timolol 31 0 0 1 3 9

Total 61 0 0 1 2 9

*p=0,9466para la diferencia de puntaje en el DQLI a

las 12 semanas.

No hay diferencia entre la diferencia de puntaje del DQLI entre la semana 0 y 12 (*p=0,9466).

Grupo n Min p25 p50 p75 MaxPlacebo 33 1 5 8 10 10Timolol 34 1 7 8 10 10Total 67 1 6 8 10 10

*p=0,5687para la diferencia de puntaje en la escala de

severidad basal.

Grupo N Min p25 p50 p75 max

Placebo 30 1 3 4 5 10

Timolol 31 1 3 6 7 10

Total 61 1 3 5 7 10

*p=0,0615para la diferencia de puntaje en la escala de

severidad a las 12 semanas de tratamiento.

No hay diferencia de puntaje entre los grupos (*p=0,0615) a las 12 semanas de tratamiento.

III d) Disminución sintomatología inicial

Disminu-

ción sinto-

matología

Total % Placebo % Timolol

Sí 52 91,2 27 93,1 25

No 5 8,8 2 6,9 3

Total 57 100 29 100 28

*p= 0,670para la diferencia de percepción en la disminu-

ción de la sintomatología.

No hay diferencia significativa en la disminución de los sínto-mas iniciales a las 12 semanas (*p= 0,670).


Tabla 12

Percepción subjetiva de la disminución del número de episodios de flushingcon respecto al inicio del estudio.

Tabla 14

Proporción de pacientes que considera mejoría al fina-lizar el tratamiento.

Tabla 13

Porcentaje de pacientes que considera la crema de tra-tamiento cosméticamente aceptable.

Tabla 15

Escala visual análoga para evaluar el porcentaje de mejoría (0-100%) al finalizar el estudio.

III e) Percepción subjetiva de la disminu-ción del flushing

No hay diferencia en la percepción de disminución de flushing.(*p= 0,534).

III f) Cosmética del producto

Dismi-

nución

flushing

To-

tal%

Pla-

cebo% Timolol %

Sí 48 78,69 25 83,33 23 74,19

No 13 21,31 5 16,67 8 25,81

Total 61 100 30 100 31 100

* p =

0,534para la diferencia de pacientes que considera disminución de flushing.

Sin diferencia en opinión acerca de cosmética de los productos utilizados (*p= 1)

Cos-

méticaTotal %

Place-

bo%

Timo-

lol%

Sí 53 86,89 26 86,67 27 87,1

No 8 13,11 4 13,33 4 12,9

Total 61 100 30 100 31 100

*p= 1para la diferencia de pacientes que considera la

crema cosméticamente aceptable.

III g) Tolerabilidad del producto

Sin diferencias en cuanto a la tolerabilidad del producto utiliza-do en ambos grupos (*p= 0,612).

III h) Porcentaje de mejoría subjetivo medi-do a través de escala visual análoga

Mejoría Total %Pla-

cebo%

Ti-

molol%

Si 57 93,44 29 96,67 28 90,32

No 4 6,56 1 3,33 3 9,68

Total 61 100 30 100 31 100

* p =

0,612

para la diferencia de pacientes que considera

tolerable el tratamiento.


Placebo 30 0 60 80 90 100

Timolol 31 0 60 70 80 100

Total 61 0 60 80 90 100

*p=0,3689para la escala visual análoga de porcen-

taje de mejoría.

Sin diferencia para la escala visual análoga de porcentaje de mejoría (*p=0,3689).




III i) Grado de adherencia al tratamiento

Tabla 16

Grado de adherencia al tratamiento con placebo o ti-molol en ambos grupos.

Tabla 19

Tabla resumen del número, severidad y duración de las RAM entre grupos.

Tabla 17

Grado de adherencia al tratamiento estándar.

Tabla 18

Grado de adherencia a medidas generales.

Adheren-

cia al trata-

miento

Total %Pla-

cebo%

Ti-

mo-

lol

%

No 5 8,19 3 10 2 6,45

Sí 56 91,81 27 90 29 93,55

Total 61 100 30 100 31 100

*p=0,671 para el porcentaje de adherencia.

Adheren-

cia a tra-

tamiento

estándar

To-

tal%

Pla-

cebo%

Ti-

mo-

lol

%

No 3 4,92 1 3,33 2 6,45

Sí 58 95,08 29 96,97 29 93,55

Total 61 100 30 100 31 100

*p=1,000para el porcentaje de adherencia al tratamiento

estándar.

Adhe-

rencia a

medidas

genera-

les

Total %

Pla-

ce-

bo

% Timolol %

No 54 88,52 27 90 27 87,1

Sí 7 11,48 3 10 4 12,9

Total 61 100 30 100 31 100

*p=1,000para el porcentaje de adherencia a medidas

generales

Sin diferencia para el porcentaje de adherencia en ambos gru-pos (*p=0,671) a todos los tratamientos a las 12 semanas.

III j) Reacciones adversas

To-

tal

Pla-

ce-

bo

Ti-

mo-

lol

n % n % n % p

Número

RAM0,353

Sin RAM 34 50,8 14 42,4 20 58,8

Alguna

RAM33 49,2 19 57,6 16 41,2

· 1 14 20,9 9 27,3 5 14,7

· 2 12 17,9 7 21,2 5 14,7

· 3 4 5,9 2 6,1 2 5,9

· 4 2 2,9 1 3,0 2 2,9

· 5 1 1,5 0 0 2 2,9

Severidad 0,067

· leve 30 90,9 19 90,9 11 90,9

· Moderado 2 6,1 0 6,1 2 6,1

· Severo 1 3,0 0 3,0 1 3,0

Duración

· < 6 sem 29 87,9 16 84,2 13 92,8 0,577

· > 6 sem 4 12,1 3 15,8 1 7,2 0,622

Sin diferencias en el número (p=0,353), severidad (p=0,067) y duración de las RAM (p=0,577 <6sem y p=0,622 >6sem).

DiscusiónLas características demográficas y clínicas de la RET descritas en la literatura se correlacionan con la población estudiada. No hubo diferencias significativas en ninguna de las características demográficas o clínicas entre los dos grupos de tratamiento.

El outcome primario de este estudio fue evaluar la diferencia en el grado de reducción del eritema a las 12 semanas en


ambos grupos de tratamiento evaluado a través del parámetro a* del colorímetro CR 200 de Minolta. Una de las principales críticas a los ensayos clínicos de tratamientos para rosácea es la falta de estandarización en las definiciones y en la me-todología para medir los resultados primarios, lo que no hace comparable las distintas intervenciones. Además, los estudios suelen utilizar evaluaciones subjetivas de tratamiento, en una enfermedad que es naturalmente susceptible a variaciones es-pontáneas 14, 15. Finalmente, se ha criticado la falta de conside-ración de la influencia de regímenes de cuidados básicos de la piel y de educación acerca de medidas generales de rosácea al momento de realizar las intervenciones2, 3.

A raíz de esto, en este estudio se utilizaron las definiciones y gradaciones de severidad de la rosácea, propuestas por el comité de expertos de la Sociedad Nacional de Rosácea y se decidió utilizar un tratamiento estándar para la rosácea eritematotelangectásica (hidratante, limpiador y protector so-lar) en ambos grupos. Para objetivar el resultado, se utilizó el parámetro a* del colorímetro triestímulo CR 200 de minolta, instrumento que representa uno de los sistemas más popula-res para medir los colores, puesto que ha demostrado proveer resultados confiables y reproducibles16-8. Este instrumento ha sido utilizado por otros autores para objetivar el grado de erite-ma a* como respuesta al tratamiento en rosácea 19-21. Sin em-bargo, sólo Vienne etal, publicaron los valores de a* basales medidos con el minolta CR 200 en la población de estudio, con un promedio de a* de 16. El promedio de a* en nuestra pobla-ción fue de 17,81 + 2,26. No hubo diferencia significativa en el a* basal entre los grupos de tratamiento (Tabla 3).

Al evaluar por protocolo y por intención de tratar los valores de a* a las 12 semanas, no se encontró diferencia significativa entre los grupos de tratamiento (p=0,533 y p=0,316, respec-tivamente) (Tablas 4 y 5), lo que permite rechazar la hipóte-sis diagnóstica. Luego, al analizar la evolución de a* entre los grupos a lo largo del estudio (semanas 0, 6, 12), tampoco se encontró diferencia significativa en la razón de reducción de a* por semana (p=0,649) (Gráfico 1).

Los resultados indican que, a pesar de actuar en los mecanis-mos fisiopatológicos involucrados en la génesis de las altera-ciones vasculares de la rosácea, el timolol no es superior al placebo en reducir el eritema en pacientes con un tratamiento estándar a lo largo de tres meses. Como se mencionó en la primera parte del estudio, a pesar de los grandes avances en el entendimiento de la fisiopatología de la rosácea, aún queda mucho por conocer y la implicancia del factor de crecimien-to endotelial en la patogenia, hasta el momento, se basa en resultados de estudios invitro. Quizás los efectos de los be-tabloqueadores en los vasos sanguíneos dependen de la fase del ciclo de proliferación en la que se encuentre el endotelio.

Además, son muchos otros los factores que pudieran estar involucrados y probablemente la rosácea es el resultado de distintos mecanismos que actúan sobre un trasfondo genético. No sólo importarían los factores vasculares, sino también la radiación ultravioleta, radicales libres, trastornos gastrointes-tinales, degeneración de la matriz dérmica, anormalidades en la unidad pilósebácea, microorganismos y alteraciones del sis-tema inmune innato, como las catelicidinas.

Limitaciones del estudioUna de las principales complicaciones durante el estudio fue in-tentar hacer objetiva la medición del eritema en una enfermedad que por definición es inestable. Para revertir esta situación se intentó controlar lo mejor posible las variables ambientales. El estudio fue realizado casi en su totalidad durante la época de primavera (principios de septiembre a fines de diciembre). Sin embargo, los cambios climáticos a lo largo de la estación son im-portantes, por lo que se pidió a los pacientes esperar, previo las mediciones, durante 10 minutos en un ambiente controlado de temperatura de 20° C. A pesar de ser un método reconocido para objetivar el eritema, la reproducibilidad invivode las mediciones a nivel inter e intraindividual del parámetro a* del colorímetro CR 200 muestra alta variabilidad. La variabilidad interindividual del parámetro a* presenta un coeficiente máximo del 11%. Del mismo modo, la variabilidad intra individual del parámetro a* del colorímetro varía entre 4% y 12%16. Para intentar disminuir esta variabilidad, se tomaron tres medidas simultáneas de cada área a evaluar y se utilizó el promedio para reportar la medición final. A pesar de estas limitaciones, la aleatorización permite que esta variabilidad en la medición de los resultados quede equiparada entre los dos grupos y no se encontró diferencia significativa en los valores de a* basal (p=0,889).

Implicancias en la clínica y nuevos estudiosDel presente estudio se desprende que el uso de timolol a la concentración, formulación y el tiempo de período utilizado no sería superior a placebo en disminuir el grado de eritema ni ninguna de las variables analizadas. Dada la potencia del es-tudio y que la magnitud del efecto no difirió entre los grupos, el timolol no constituiría una línea de tratamiento en pacientes que utilizan un tratamiento estándar.

En lo que respecta a estudios futuros, se podría plantear eva-luar el efecto del timolol tópico no asociado a tratamiento es-tándar, timolol utilizado en concentraciones mayores o en otra formulación, como gotas (utilizadas en los estudios de heman-giomas de la infancia).



Si se considera que un tratamiento estándar ya consigue resul-tados visibles, esperaríamos que el uso de timolol contribuyera en cierto grado a mejorar esos resultados. Al no observar ese fenómeno en este estudio, se podría pensar que quizás ese porcentaje de mejoría esperado podría ser mejor observado si se evaluara el uso de timolol solo versus placebo. Sin embargo, creemos que el uso de un tratamiento estándar no puede ser obviado al momento de manejar una rosácea eritematotelan-gectásica, por lo que clínicamente este resultado, aun siendo positivo, no tendría tanta implicancia en la práctica diaria.

Finalmente, se sabe poco acerca de la biodisponibilidad y el metabolismo del timolol de uso tópico. Se ha demostrado que el 80% del timolol en gotas aplicado en el ojo se absorbe sistémicamente y es metabolizado por el sistema CYP2D6 hepático22. No se cuenta con información acerca del metabo-lismo local o sistémico del timolol en crema en la piel. Aunque se piensa que la capacidad metabólica del timolol aplicado en gotas en los tejidos oculares es mínima (y por ende quizás también la cutánea), ésta no ha sido extensamente estudiada.

Si bien no se encontró diferencia significativa en la disminución del eritema a lo largo del estudio, se pudo observar una mayo-

ría casi absoluta de satisfacción con el tratamiento en los dos grupos al final del estudio. Esto es concordante con otros auto-res que muestran que no siempre se comparten los objetivos de tratamiento entre los clínicos y los pacientes. Pensamos que qui-zá la tendencia global a la disminución del eritema a lo largo del estudio y la satisfacción global del paciente pudieran deberse a los efectos en la sintomatología (ardor, resequedad, eritema) mediados por los cuidados básicos de la piel y educación acerca de la etiopatogenia, factores agravantes, gatillantes y pronóstico.

A pesar de ser una patología frecuente la RET aún no cuenta con un tratamiento apropiado. La fisiopatología de esta enfermedad es compleja y son múltiples los factores involucrados. Las distintas hipótesis acerca de los trastornos vasculares en la rosácea están cobrando cada vez más importancia. Reportes de casos acerca de tratamientos que apuntan a este objetivo (oximetazolina, epi-galocatequina 3 galato, carvedilol, propanolol) sugieren que los trastornos vasculares podrían ser utilizados como posibles obje-tivos terapéuticos. Sin embargo, se necesitan de manera urgente estudios de calidad que estandaricen las clasificaciones, los mé-todos para objetivar los resultados y tomen en cuenta la opinión del paciente. Solo así se podrá contar con evidencias firmes que permitan guiar al clínico en sus intervenciones.

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Referenciasbibliográficas

Documents

TRABAJO ORIGINAL - SOCHIDERMsochiderm.org/web/revista/28_4/5.pdf · durante los episodios de flushing, se han reportado casos de pacientes en los que se ha logrado alivio sintomático7-9