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Transcripción 21 de junio (primera parte)Química Medicinal II
Doctor: Franklin Binns
Transcribe: Juan José Mora
Antibióticos inhibidores de la síntesis de proteínas
Macrólidos
Es una estructura bastante compleja. Son derivados de lactona (éster cíclico).
El anillo tiene 14 ó 15 miembros o carbonos, es bastante complejo. Se sintetiza
a partir de unidades de ácido propiónico, que es el ácido carboxílico con 3
carbonos (en negro se apreciar las unidades de ácido propiónico. Cada
segundo carbono tiene un metilo, también derivado del ácido propiónico.
También tiene dos OH en su estructura, que la mayoría de veces se
encuentran glicosilados. Esos azúcares pueden ser azúcares aminados o
glucosa. Es decir, pueden ser azúcares simples o complejas. Si los azúcares
están aminados, hacen que la pka de la estructura sea mayor a 8. El macrólido
sin el azúcar es ácido, por lo que su pka es menor a 7. Con el azúcar aminado,
su pka se incrementa hasta 8
A continuación se presentan las estructuras de todos los macrólidos que están
reportados en la literatura empleada en el curso. Son: eritromicina (apreciar el
éster cíclico con los dos azúcares glicosilados), claritromicina, azitromicina
(macrólido de primera línea en endocarditis bacteriana), diritromicina,
oleandomicina, troleandomicina, telitromicina. Esos son los 7 macrólidos que se
han descrito como macrólidos de uso clínico. Se conocen más.
Se aprecia la eritromicina en varias presentaciones: base de eritromicina,
hidrocloruro, estolato, etilsuccinato, gluceptato, lactobionato y estearato. Son
derivados de eritromicina que las hacen más o menos polar. Si yo tengo
eritromicina como sal, va a ser una estructura más soluble en agua. Si se tiene
como un éster de gluceptato, lactobionato o estearato, la eritromicina va a ser
menos soluble. Existen presentaciones encapsuladas que son de sales de
eritromicina, pero también existen preparaciones de suspensión (eritromicina
menos polar), derivados de ésteres de la eritromicina que hacen que sea más
factible hacer suspensiones.
Vean la numeración de los anillos, para ubicarse. La claritromicina en el punto
6 es diferente con respecto a la eritromicina, pues presenta un -OR en vez de
un –OH.
Mecanismo de acciónSu mecanismo farmacológico final es inhibir la síntesis de proteínas. Al igual
que las lincosamidas y el cloranfenicol, inhibe la síntesis de proteínas por la
unión en la subunidad 50S del ribosoma de la bacteria. Además, inhibe la
translocación del aminoacil ARN de transferencia, o sea, impide que el ARN de
transferencia que trae un aminoácido pegado y que se va a unir al sitio A del
ribosoma se pegue (tiene 2 mecanismos de acción). En la clase anterior se
dijo que los aminoglicósidos trabajaban en la subunidad 30S, específicamente
la subunidad 16S. En esa subunidad es donde se eucuentran las partes
complementarias de los sitios P y A del ribosoma y allí es donde se pegan los
aminoglicósidos.
Los macrólidos tiene 2 efectos a diferencia de los aminoglicósidos que tiene 3
efectos. Comparten el hecho de que inhiben la síntesis de proteínas.
Las interacciones que hay entre la subunidad 50S y los macrólidos son puentes
de hidrógeno.
Hablando más bioquímicamente del mecanismo de acción, se cree que la
unión al dominio V del ARN ribosomal 23S de la subunidad 50S haciendo
contacto con la adenosina 2058 (A2058) mediante puentes de hidrógeno y
uniéndose adicionalmente al dominio II en el mismo ARN ribosomal lleva a ese
efecto de inhibición de biosíntesis de proteínas. Al cabo, lo que hay son
interacciones de puentes de hidrógeno.
La subunidad 50S tiene además alrededor de 34 proteínas. Al unirse a esa
subunidad 23S, interacciona tambien de cierta manera con esas proteínas e
inhibe un montón reacciones bioquímicas importantes, siendo la más
importante la translocación del ARN de transferencia con el aminoácido
pegado.
A las últimas generaciones de macrólidos se les ha llamado ketólidos, y la
única diferencia es que ya no son miembros de 14 carbonos, sino de 15 ó 16
carbonos. Una cosa importante en la potencia de los macrólidos es el número
de miembros que tenga. Conforme aumenta el número de carbonos, aumenta
la potencia antibacteriana de ellos. Al aumentar el número de subunidades de
ácido propiónico, aumenta la posibilidad de que hayan más –OH y más grupos
carbonilo, que permitan establecer más interacciones de puentes de hidrógeno
con el ARN ribosomal. Un macrólido de 16 miembros es más potente que uno
de 15, y el de 15 más que el de 14. Aquí si hay farmacóforo (anillo de lactona).
ResistenciaHay varios mecanismos de resistencia hacia los macrólidos:
1. Metilasas codificadas por un factor R: recordar que en las bacterias hay
factores de resistencia R en el ADN que codifican para proteínas (ANT, APH,
AAT: las que adenilan, las que acetilan y las que pegan fosfato). En este caso
hay metilasas que metilan a la estructura del macrólido, específicos para él,
codificados por ese factor R. Metilan residuos específicos de guanina en el
propio ADN ribosomal, haciéndolos menos eficientes en la síntesis de
proteínas, pero también pobres receptores de macrólidos. Entonces, se
generan metilasas, no para metilar el macrólido, sino para metilar el ARN
ribosomal y por impedimiento estérico, impedir que el macrólido entre.
2. Mutación de adenina a guanina en la A2058: ese cambio estructural de
adenina a guanina hace que se reduzca en 10000 mil veces la capacidad de
unión de la eritromicina y claritromicina. Se mencionan estos dos macrólidos,
porque se han hecho experimentos solamente para estos dos. Se ha
evidenciado que esa mutación en esos 2 puntos afecta directamente a la
eritromicina y a la claritromicina, pero se puede extrapolar a todos los
macrólidos. Menos común para ketólidos.
3. Proceso activo de expulsión de los macrólidos: la resistencia intrínseca de G-
es causada por la pobre penetración de los macrólidos. Los macrólidos
trabajan sobre los ribosomas, por lo que deben atravesar la pared celular y la
membrana celular. No pasa lo mismo que sucedía con los aminoglicósidos, que
primero interaccionan con el LPS, luego pasaban por las porinas, luego el
espacio periplásmico y luego atravesaban membrana. Ellos entran
directamente por ser estructuras grandes menos polares que los
aminoglicósidos, pueden entrar por la membrana normalmente y no necesitan
ningún transporte mediado.
4. Hidrólisis de esterasas: lógico, a pesar de ser un éster cíclico es que haya
hidrólisis ácida. La hidrólisis puede ser producida por una esterasa que
sintetiza la bacteria. Pueden sintetizar proteínas que lo que hacen es romper el
residuo de éster que tienen. Toda la estructura cíclica se pierde y deja de ser
un macrólido (deja de tener potencia bacteriana).
Una hidrólisis con agua no puede darse porque es una estructura muy grande y
muy estable por sí sola. Podría darse la hidrólisis, pero las probabilidades son
mínimas, dado que los grupos metilo protegen al éster de romperse (evitan que
las moléculas de agua lleguen al éster). Es más esperable que se rompan por
las esterasas y no tanto por agua.
ReactividadNo son reactivos como las penicilinas. Además, su mecanismo de acción no es
reactivo. Se habla de su reactividad en cuando a su inestabilidad. Son
inestables en medio ácido, formando acetales cíclicos internos.
El carbonilo puede ser atacado por nucleófilo interno (–OH) y por un ataque
nucleofílico normal producir un cetal (carbono pegado a dos oxígenos) y otro
-OH interno podría atacar al carbonilo, perder el –OH, y al fin y al cabo
promover la producción de un cetal. Eso genera un espirocetal, porque está
dentro de un ciclo. Es un acetal cíclico que hace que la actividad del macrólido
se pierde, porque las interacciones posibles entre el –OH y el ribosoma
bacteriano no se van a formar, convirtiéndose en inactivo. Esa estructura en
tercera dimensión sería como tener pegados 3 ciclos de 6 carbonos (plana en
tercera dimensión) y al momento de formar el cetal, se forma sobre el plano de
la molécula y la molécula ya no se ve tan plana, sino que se ve como un cacho
sobre el plano de la molécula. La formación del cetal lleva 2 consecuencias:
que no se vaya a unir al sitio activo en el ribosoma en la subunidad 23S,
porque disminuye la probabilidad de producir puentes de hidrógeno entre el
macrólido y el ribosoma bacteriano, y porque por impedimento estérico (cetal
se forma sobre el plano), se impide que se forman dichos puentes de
hidrógeno.
No forman dímeros, ni tetrámeros, sino que entran solas. No obstante, pueden
entrar varias moléculas al mismo dominio.
Los macrólidos tienen un mal sabor por sí solos y ese mal sabor se puede
enmascar de muchas maneras. Se pueden hacer cubiertas entéricas. La
azitromicina cuando viene en tabletas, trae una cubierta exterior como una
película. También se pueden hacer dosificaciones insolubles en agua, de
manera que cuando la persona entra en contacto con la azitromicina, no tiene
sabor porque es una estructura insoluble en agua (suspensiones)
Efectos adversos Son los antibióticos mejores tolerados de todos los que existen. Sin embargo,
pueden producir:
-Reacciones alérgicas
-Hepatitis colestática: no se sabe porque la produce, pero se ha visto que
produce este afecto adverso.
-Molestias epigástricas
-Náusea, vómito y diarrea: por cambios en el ambiente bacteriano del
estómago o el intestiono
-Arritmias causadas por el aumento del intervalo QTc (infrecuente) : al igual
que las quinolonas (pueden trabajar sobre canales rápidos de potasio o
HERG). En un estudio reciente que explica como una quinolona bloquea esos
canales de potarsio y afecta ese intervalo QT (el artículo que el mencionó no
entra en el examen, pero lo iba a poner a disposición, para aquel que le
interese). Tener cuidado con personas que tienen problemas de arritmias
cardiacas que han usado o usen estos medicamentos.
Interacciones (muy importante para el examen)-Son inhibidores del CYP 3A4, por lo que pueden tener interacciones anivel de
metabolismo.
-Pueden tener severas consecuencias para el paciente (mayor vida media con
el aumento en la potencial toxicidad), sobre todo en el sitio 3A4 con
antiarrítmicos de la clase Ia y III (prolongación del intervalo QTc aditiva) y con
quinolonas (aumentando el riesgo de arritmias malignas).
-Algunas estatinas (atorvastatina, lovastatina, simvastatina): son interacciones
metabólicas y pueden exacerbar los efectos adversos de miopatía y
rabdomiólisis que se da con las estatinas. Aumentan la vida media por
inhibición del CYP 3A4
-Carbamazepina (inductor metabólico): disminuye la concentración del
macrólido y aumenta la vida media de la carbamazepina.
-Midazolam, alprazolam, triazolam: incremento del nivel o efecto de estas
benzodiazepinas.
Aplicaciones terapéuticas (no saber los agentes específicos, pero sí las patologías)-Infecciones del tracto respiratorio alto, bajo y tejidos blandos (hígado, riñon,
próstata, glándula mamaria): sobretodo para infecciones a nivel respiratorio
como neumonías asocidas a bactericas se usan y son bastante buenos. Se
usan por corto tiempo. El período de uso de azitromicina es de 3 a 5 días en
una toma diaria. Existe ahora una sola dosis de azitromicina de 2 g (Zitromax
MD®).
-Profilaxis de endocarditis bacteriana por Streptococcus viridans: personas que
van a tener una intervención o una extracción dental. Se les da una tableta de
azitromicina 1 ó 2 horas antes de la intervención y después el tratamiento
completo por 3 días después de la intervención (dosis para adultos: 500 mg por
día).
-Infecciones del tracto respiratorio alto, bajo y alto por Haemophilus influenzae:
algunas veces se combina con una sulfonamida (trimetropin/sulfametoxazol)
-Enfermedades de transmisión sexual: gonorrea o enfermedad inflamatoria
(PIE) pélvica por Chlamydia trachomatis.
- Claritromicina en radicación de H. pylori: primer esquema de tratamiento
contra H. pylori, junto con azitromicina y con un inhibidor de bomba.
-Neumonía por micoplasma
-Complejo Microbacterium avium en pacientes con SIDA: pacientes con
tuberculosis.
-Algunos pueden producir hiperperistalisis: la eritromicina es muy barata y
alguna gente la usa para aumentar la peristalsis, por estimulación de la
producción de gastrina, utilizándose este efecto adversos en pacientes
encamados con estreñimiento severo. Es un uso no aceptado por la FDA.
La gente también compra eritromicina o una tetraciclina, para diluirlo en alcohol
y usarlo en las espinillas. Se pide una cápusla de tetraciclina o eritromicina, la
disuelve en alcohol de 90° (muy solubles en alcohol) y todas las noches se la
pone en la cara para disminuir la presencia de bacterias en al cara.
Agentes específicosEritromicina (pantomicina en Estados Unidos; existe para uso por vía oral y
también existen cremas para uso tópico)
Algunas tienen capa entérica, porque los alimentos aumentan la acidez y
retrasan la absorción.
Pueden producir hepatitis colestática cuando está la eritromicina como estolato.
Usualmente inicia entre el día 10 y 21 de tratamiento (tratamientos crónicos o
prolongados), caracterizado por náusea,vómito y cólicos abdominales, luego
sigue ictericia (por la misma hepatitis que se produce). Algunas veces hay
fiebre, leucositosis, eosinofila y aumento de transaminasas. Se considera una
reacción de hipersensibilidad al éster de estolato. Revisar el tipo de eritromicina
que está tomando el paciente (sal, estolato, etc.). Lo que se hace es quitar el
agente del tratamiento para que a la persona se le revierta la hepatitis
colestásica, porque es reversible. Todavía no se tiene una noción clara de cuál
es el mecanismo por el cual la eritromicina o los macrólidos en general
producen esa hepatitis colestásica. Se ha visto en estolato porque es el de
mayor uso, pero no se sabe si es por la eritromicina o el estolato.
Claritromicina (Klaricid®; existen presentaciones para vía oral y vía
intravenosa).
El –OH en el carbono 6 está metilado, lo que impide la formación del cetal
interno, con lo que le da más estabilidad. Esto lleva a obtener mejores niveles
sanguíneos y menos efectos gastrointestinales. Tiene un extensivo efecto del
primer paso (altamente metabolizado), por lo que en el hígado se metaboliza
rápidamente.
Azitromicina (Zitromax®; existe para vía oral y vía intravenosa)
Se le llama azálido por la presencia de un nitrógeno en la estructura; la
eritromicina no lo tiene. La literatura empleada no lo considera un macrólido,
pero para efectos del curso se le va a considerar un macrólido. El anillo es de
15 miembros con un N-metilado entre los carbono 9 y carbono 10, donde se
quitó el carbonilo que formaba el acetal, por lo tanto impide que se se forme el
acetal. En el caso de la claritromicina, hay un metilo en carbono 6 que inhibe la
formación del cetal. Aquí se quita el carbonilo que producía el cetal y se pone
un nitrógeno.
Tiene una actividad mayor contra G- que los otros. Es más ácido estable. Tiene
una vida media más larga, atribuida a mayor penetración en tejido. Además,
hay un efecto postantibiótico importante, lo cual significa que después de que el
paciente ha terminado el tratamiento con el antibiótico, sigue teniendo todavía
un efecto antibiótico apreciable (se puede seguir matando bacterias), y se sigue
detectando el antibiótico en sangre. A veces son metabolitos del mismo
antibiótico que queda por ahí o en el caso de la eritromicina, se puede
acumular en tejido graso y es posible que se vaya liberando en el tiempo y
todavía siga matando, aunque el paciente no esté en un tratamiento activo de
azitromicina. Es parte de lo que justifica el uso de Zithromax MD® en una sola
toma, porque como es una dosis alta, parte de esa dosis ataca inicialmente al
agente bacteriano y otra parte de esa dosis se queda guardada en tejidos
adiposos y se va liberando en el tiempo.
Telitromicina (Ketek®; se usa sólo vía oral)
Se le llama ketólido. Se usa sobretodo en personas mayores de 13 años,
porque no se había aprobado hasta el año pasado en niños. Se usa en
neumonía adquirida en la comunidad, exacerbaciones bacterianas de
bronquitis y faringitis (es decir, tracto respiratorio superior). Es un medicamento
bastante caro.
Diferencias estructurales con el resto, son la presencia de un residuo en la
parte superior que lo hace más liposoluble que los otros, pero sigue teniendo el
mismo efecto antibacteriano y el mismo uso. No tiene algo estructuralmente tan
importante. La presencia del metilo en el carbono 6 previene la formación del
cetal.
Saber los cambios estructurales entre los macrólidos estudiados, efectos adversos en general y mecanismo de acción de los macrólidos.Saber por qué si se rompe el enlace éster disminuye la potencia antibiótica de éste, basándose en el mecanismo de acción y el cambio estructural que sufre la lactona cíclica.
Lincosamidas
Son aminoazúcares, pero son azúcares inusuales de 8 carbonos tiometil
aminooctósido unido por un enlace amida al ácido N-metilpirrolidilcarboxílico. Al
ser azúcares aminados, son ligeramente básicas y se administran como
clorhidrato (HCl). El más famoso de ellos es el lincomicin o la lincomicina, que
fue de los primeros que se encontró. Puede derivarse por una cloración en
clindamicina, donde R en el caso de la clindamicina es un H y en el caso de la
clindamicina fosfato es un fosfato (característica estructural más importante).
Mecanismo de acciónSe une a la porción 50S, donde se unen los macrólidos. Es esencialmente el
mismo mecanismo de acción de los macrólidos, o sea, subunidad 50S,
subunidad 23S, en los dominios V y II, y en el dominio V forma puentes de
hidrógeno con una adenosina. Por lo tanto, tiene resistencia cruzada,
sobretodo en el asunto de las metilasas que metilaban el la subunidad 50S y el
cambio de adenina 2058 en guanina. Es el mismo sitio activo, es decir, entre
los sitios P y A.
La clindamicina es más bioactiva y lipofílica que la lincomicina, y por lo tanto es
mejor absorbida vía oral.
Ampliamente distribuidas, incluyendo hueso, pero no líquido cefalorraquídeo,
porque no lo puedo atravesar. Se acumulan en abscesos, polimorfonucleares y
macrófagos alveolares, por lo tanto no presentan el mismo problema de los
aminoglicósidos, que no pueden trabajar en los lugares donde hay anaerobia
(abscesos).
El espectro de la clindamicina es cocos G+, anaerobios y excelente actividad
contra Propionobacterium acnes (por lo tanto se utiliza bastante en
preparaciones cosméticas para la cara para evitar el acné) (saber este
espectro).
Uso terapéutico-Infecciones graves por cocos G+ aerobios y anaerobios más sensibles
-Localmente en acné vulgar
-Vaginosis bacteriana: en forma de crema
Efectos adversos-Náusea, vómitos, cólicos, diarrea relacionada a la dosis
-Colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile: aunque es anaerobio, la
lincomicina no cubre contra el Clostridium difficile.
-Síndrome de Stevens-Jonhson
MetabolismoNo es tan importante, pero sufre una N-desmetilación, porque hay un nitrógeno
metilado. Esto no le resta actividad