Transporte de Electrones: - Noveno Semestre UCIMED 2012 Web viewLa Hemoglobina y Mioglobina están hechas para que no sea permitido que cambie el estado del hierro ... Condensación

Brizuela, De la Espriella, Evans, Gamboa, Soto, Villalobos e Yglesias.

2º Parcial:

Transporte de Electrones:La oxidación siempre debe ser acompañada por una reducción para que le sirva como acoplador y reciba los electrones. Se usa la energía de la oxidación para producir ATP. Las encargadas de recibir esos electrones son las coenzimas, y estas se los llevan al O₂ (Aceptor Final de electrones). Como el carbono de los carbohidratos de oxida queda como CO₂ y el O₂ se reduce, por lo que pasa a ser H₂O. Como es un proceso de Oxidación-Reducción, las enzimas son Oxidoreductasas, entre las cuales están:

Deshidrogenasas (Deshidrogenasas anaeróbicas). Citocromos. Oxidasas. Peroxidasas. Catalasas.

Las coenzimas que participan son NAD y FAD y entre los minerales está el Hierro.Las Mitocondrias son las organelas encargadas de llevar este proceso a cabo. Antes eran sistemas independientes y desarrollaron la capacidad de utilizar oxígeno y convertirlo en agua. Terminaron integrándose a otro sistema y se vuelven parte de él como organelas. La mayor cantidad de ATP se produce en la Mitocondria por Fosforilación Oxidativa. Esta tiene su propio ADN y genes que codifican muchas de sus proteínas. Tiene muchas características en común con las bacterias y posee 2 membranas:

Externa : Es como una cáscara de naranja. Es contínua, ovalada, alargada, lisa y es una membrana y es relativamente permeable: deja pasar pequeñas proteínas y otros materiales.

Interna : Es sumamente activa, y al ser activa debe tener muchas proteínas (80% de sus componentes). También hay mucha actividad enzimática (muchas Oxidoreductasas). Es sumamente impermeable ya que tiene transportadores altamente específicos y con una superficie de contacto enorme.

En el espacio Inter-membrana de la Interna se pueden observar muchísimas unidades productoras de ATP, que son muy reguladas y pueden acelerar o desacelerar su producción dependiendo de las necesidades. En lo que respecta al combustible, las grasas son las más almacenables y accesibles. La Glucosa no tanto porque hay un límite de uso ya que hay que mantener niveles normales en el cuerpo. Por otro lado, las grasas sí pueden ser utilizadas sin problemas.

Óxido-Reducción:Hay muchos compuestos con capacidad de oxidarse y reducirse.

Compuestos que se reducen para que otro se oxide son Agentes Oxidantes. Compuestos que se oxidan para que otro se reduzca son Agentes Reductores.

Para medir el Flujo Electrónico se puede usar un voltímetro. Para este flujo existen condiciones estándares (25°C, 1atm y 1M), pero en nuestro caso las concentraciones y nuestra temperatura no concuerdan, por lo que se usa la ecuación de Nernst:

∆G=n*F*∆E.En el caso de un sistema fuera de nuestro cuerpo, cuando hay balance de H₂ y H⁺, el voltímetro marca 0. Si el compuesto es muy reductor, el potencial es más negativo. Si el compuesto es muy oxidante, el potencial eléctrico es muy positivo.

E de O₂/H₂O = +0.82 voltios (acepta electrones).En lo que respecta a pares Red-Ox (compuestos que se oxidan y reducen), el H₂ es el punto comparable para saber cuáles son mejores agentes oxidantes o reductores. La Ubiquinona (CoQ₁₀) es una de las coenzimas que más participa en las reacciones de oxidación con el NAD y el FAD. El NAD es el que se usa, no el NADP.

NAD⁺ y NADH+H⁺/FAD⁺ y FADH₂:El NAD tiene la capacidad de reducirse y oxidarse. La forma reducida es el NADH. Es un excelente agente reductor ya que se oxida entrega los electrones.

E de NAD⁺/NADH = -0.32 voltios (entrega electrones).En el caso del FAD, sucede exactamente lo mismo.


Ubiquinona (CoQ₁₀):Se le llama Ubiquinona porque está en todas partes. La Vitamina K es una Naftoquinona. Es bastante hidrofóbica porque posee unidades de isoprenos (Terpenoide, son 10 unidades). Es una molécula pequeña que tiene la característica de que al ser hidrofóbica, puede permanecer y viajar por la membrana interna mitocondrial.

Hemoproteínas:En el centro tienen un grupo Hem, en cuyo centro está en Hierro, que puede reducirse u oxidarse. La Hemoglobina y Mioglobina están hechas para que no sea permitido que cambie el estado del hierro (siempre permanece como Fe⁺², ya que para que se oxide ocupa de una enzima. Cuando se degrada la Hemoglobina el Fe⁺² pasa a Fe⁺³ y se le llama Metahemoglobina.Hay otras que sí son Oxidoreductasas que usan el Hierro como cofactor para la transferencia de electrones en la cadena de oxidación, que son los Citocromos.Los Citocromos poseen un Anillo Porfirínico y lo que varía entre cada uno son los sustituyentes de ese anillo. Entre ellos se encuentran:

Citocromo A Citocromo B Citocromo C Citocromo A₃ Citocromo C₁

Las Ferro-Sulfoproteínas son también enzimas Oxidoreductasas que usan Hierro. Pueden tener varios hierros dependiendo de la proteína (NO es un hierro Hémico como el de las otras Hemoproteínas).

Potenciales Red-Ox:La forma correcta de ordenarlos es del más negativo al más positivo. Al final de la cadena se encuentra el oxígeno, que es el último aceptor de electrones. Normalmente se pasan 2 electrones, pero a veces se pueden más (en el caso de superóxidos, etc.). Para saber la energía que se utilizó se usa la ecuación de Nernst: ∆G=n*F*∆E.En este proceso se liberan aproximadamente 49 kcal/mol, lo que podría generar unos 7 ATP (tomando como si se necesitaran 7 kcal/mol y no 7.3).

Componentes de la Cadena Respiratoria:El transporte de electrones también se llama respiración celular por lo que también es una Cadena Respiratoria. Para que el flujo de electrones sea espontáneo a favor del gradiente de energía hay 2 requisitos:

Hay que tener una cadena de intermediarios que vaya desde el compuesto más reductor (más electronegativo) al mejor aceptor (O₂).

Tienen que acomodarse en la membrana (que debe estar intacta) de manera tal que se pueda dar la cadena.Son 4 complejos:

1. NADH Deshidrogenasa: Recibe los electrones del NADH (que viene de los procesos celulares). 2. Succinato Deshidrogenasa: Utiliza FAD.3. Citocromos B y C₁.4. Citocromo Oxidasa (Citocromos A₃ y A).

Las oxidasas son las que entregan los electrones a los oxígenos.Una vez que el Complejo 1 recibe los electrones del NAD, los pasa al CoQ₁₀, que se los pasa al Complejo 3 (Citocromos B y C₁), que se los pasa al Complejo 4 por medio del Citocromo C. Por otro lado, el Complejo 2, recibe los electrones del FAD, los pasa al CoQ ₁₀ y sigue el mismo camino desde ahí. Esto significa que los Complejos 1 y 2 son completamente independientes y las vías pueden ser 1-3-4 o 2-3-4. Las Moléculas Acopladoras son entonces la Ubiquinona (CoQ₁₀) y el Citocromo C.

Teoría Quimiosmótica de Peter Mitchell:Dice que el flujo de electrones hacia el O₂ va a generar un estado energizado. La energía se presenta:

1. En forma de compuestos de alta energía (no encontrados todavía) o ATP.2. En forma de gradientes de concentración electroquímicos.


“Bombas” de Protones y ATPasas:Cuando la mitocondria está respirando activamente, se está consumiendo mucho oxígeno, y se produce mucha agua. Se acidifica mucho el medio externo de la mitocondria. Cuando la mitocondria está muy activa el potencial de membrana puede llegar hasta -230. Se crea un gran gradiente electroquímico. Antes no se sabía cómo era que los protones salían. Resulta que los Complejos 1, 3 y 4 atraviesan la membrana de lado a lado y el 2 puede estar de ambos. La estructura terciaria de esas proteínas están estabilizadas por puentes de hidrógeno, enlaces covalentes e hidrofóbicos. La forma de transportar esos protones (H⁺) es por medio de los Complejos 1, 3 y 4. Con el paso de electrones los Complejos hacen un cambio conformacional de su estructura terciaria y pasan a funcionar como bombas de protones que los llevan en contra de su gradiente de concentración. La energía usada es el producto de las reacciones de oxidación (proceso exergónico), la cual forma el gradiente electroquímico (eléctrico por la carga de los electrones y químico por el cambio de pH).Es un tipo de transporte activo primario/secundario, pero más que todo primario porque el gradiente se genera para poner a funcionar las bombas. La salida de protones se da de la siguiente forma:

2e⁻ →NADH→ O₂= 6 H⁺. 2e⁻→FADH₂→ O₂= 4 H⁺. 2e⁻→Citocromo→ O₂ = 2 H⁺

Como se genera un gradiente de protones muy fuerte hacia dentro, existen unas ATPasas que se encargan de fosforilar el ATP. Usan esa energía del gradiente de los protones para poder efectuar la fosforilación. Se componen de 2 partes:

Una porción F₁, que está en la Matriz, Citosol, o Lumen dependiendo del organismo (donde tiene sitios de unión para el ADP y el Pi).

Una porción F₀, que es por la cual entra el H⁺.En una bacteria como el E. coli es similar al de nuestras mitocondrias, pero en las plantas ocurre en los Tilacoides de los Cloroplastos. En este caso los protones salen al lumen del Tilacoide y usan los fotones de la luz solar para que los electrones suban el nivel energético.Los protones tienen que entrar porque hay que equilibrar las concentraciones.

Transporte a Través de la Membrana Mitocondrial:Como se usa más ATP en las bombas de membrana para procesos como síntesis de ARN/ADN, proteínas, fosfolípidos, etc., hay transportadores que intercambian 4 ATP’s (hacia el citosol) por 3 ADP’s (hacia la matriz mitocondrial). Por cada molécula que se forma a partir de ADP+Pi, se necesitan 2 protones que entren por la F₀/F₁. Por ejemplo, en el caso del NADH, como son 6 H⁺, se forman 3 ATP.

Lanzaderas:Como la membrana interna mitocondrial es tan impermeable, y el NAD se acumula en la matriz, las lanzaderas se encargan de hacer el intercambio de protones para reducir esos NAD, pero le cuesta energía a la mitocondria. La Lanzadera del Malato transporta a través de la membrana interna y la de la α-glicerofosfato lo hace a través de la externa:


Inhibidores y Desacoplantes:En el Amazonas, los aborígenes tienden a untar sus flechas en la sabia de unos arbustos para ayudar a matar los animales. Esta tiene Rotenona, que es un químico que bloquea el flujo de electrones del NAD (Complejo I), no se forma el gradiente y no se sintetiza ATP.Cualquier inhibidor de la cadena respiratoria disminuye la concentración de ATP, el organismo consume lo que le queda y luego muere. Los Barbitúricos como la Antimicina bloquean el flujo desde el Complejo II a los Citocromos. Es posible revertir el bloqueo previo al Complejo IV. El Monóxido de Carbono y el Cianuro (en fugas de gas) también lo son porque la hemoglobina es más afín por el monóxido que por el oxígeno, entonces cuando llega a la mitocondria causa problemas. La metahemoglobina es más afín por el cianuro. Si se logra entrar a un ambiente más oxigenado, el oxigeno se restaura, pero en realidad depende del punto en el que se restaura ese oxígeno:

Un bloqueo posterior al Complejo IV es mortal e irreversible. Previo al Complejo IV es reversible.

La Termogenina puede abolir al gradiente, es un desacoplante ya que el H⁺ entra por otro lado a parte del F₀/F₁ y por ende no se está produciendo el ATP. El transporte de electrones se aumenta porque hay mucho ADP y poco ATP, lo que implica que el flujo aumente para tratar de producir más a pesar de que no se está sintetizando. La célula no logra distinguir entre la falta de síntesis o la presencia de un desacoplante. Cuando nacemos, tenemos 3 tipos de Tejido Adiposo: Magro (cubriendo músculos), Pardo (desaparece con el tiempo) y Visceral (recubriendo órganos). En el Pardo se produce la Termogenina, y es de color café porque tiene muchas Mitocondrias con abundantes Citocromos. Mediante una regulación por medio de Leptina, los bebés aprenden a regular la energía. Este tejido se puede encontrar a nivel de espalda y glándulas suprarrenales.Entre otros Desacoplantes están el Dinitrofenol (DNP), la Oligomisina y los ionóforos. Los ionóforos lo que hacen es que permiten la entrada de iones Na⁺, por lo que se inhibe el flujo por exceso de cargas positivas.


Especies de Oxígeno Reactivas (ROS):Radicales: Átomo o átomos que tienen uno o más electrones desapareados. Cuando uno las ingiere o inhala, lo primero que se expone son los fosfolípidos, las proteínas y los ácidos nucléicos y se forman epóxidos, óxidos, etc., que alterna la membrana:

Superóxido. Peróxido de Hidrógeno. Hidroxilo.

Antioxidantes: En general son Catalasas y Peroxidasas. Superóxido Dismutasa. Peroxidasa. Glutatión Peroxidasa. Catalasa.

Vitaminas: Algunas son tóxicas en exceso. Es más efectivo consumir β-Carotenos que la Vitamina A. Vitamina C (Ácido Ascórbico). Vitamina E (Tocoferol). β-Carotenos (precursores de la Vitamina A).

Minerales: Selenio.

Transducción de señales

ReceptoresReceptor : proteína que tiene la capacidad de recibir una señal química o física, y de iniciar una respuesta biológica. Esta capacidad

está dada por su estructura primaria

Una señal hidrofóbica como los gases, moléculas orgánicas liposolubles pueden pasar libremente por la membrana celular, por lo que su receptor es de tipo intracelular. Al unirse a su receptor se forma el complejo señal-receptor que inicia una respuesta lenta.

Una señal hidrofílica o muy grande, llega a la superficie celular donde se une a un receptor superficial, se forma el complejo y se inicia una cascada de reacciones que inician una respuesta muy rápida.

El tipo de respuesta depende del tipo de receptor involucrado, por lo tanto también de la señal.

Todo receptor sin importar su tipo tiene tres dominios.

Receptor – tiene un sitio específico que reconoce la señal.

Adaptador – en las señales hidrofílicas es el que se incorpora en la membrana, mientras que en las señales hidrofóbicas se encarga de reconocer una parte del ADN que corresponde a un gen específico.

Ejecutor – en las señales hidrofílicas mediante diferentes vías concluye en la activación de alguna proteína kinasa (transporte de Pi) que fosforila una proteína constitutiva (intracelular), pero en las hidrofóbicas su función consiste en expresar el gen reconocido por el dominio adaptador.

La especificidad es la reciprocidad entre el ligando y sitio activo, está determinado por la estructura terciaria del receptor. La unión se estabiliza por enlaces débiles de tipo iónico o puentes de H.

Se puede dar una respuesta celular a partir de una baja concentración de ligando, existe amplificación de la señal por la cascada de reacciones de la respuesta (efecto bola de nieve).

En el proceso de las cascadas puede haber una comunicación entre ellas que inhibe o amplifica una respuesta única; pero también puede hacer sinergia.

Receptor proteína G: requiere ayuda, no puede iniciar la respuesta directamente. Es muy característico, tiene que dar 7 vueltas a la membrana, con un sitio activo para el ligando y varios sitios activos para proteínas G, y estas activan proteínas kinasas. En el LEC se suele encontrar el extremo N-terminal y en el LIC el C-terminal, principalmente debido a la génesis del receptor.


Receptor guanilato ciclasa: tiene actividad enzimática que produce GMPc ante un estímulo, puede ser un receptor de membrana para el péptido natriurético atrial o intracelular (hemoproteína) para el óxido nítrico.

Receptor tirosina kinasa: tiene actividad enzimática y solo se integra una vez en la membrana, está relacionada a los factores de crecimiento y citokinas. Se necesita la formación de un dímero ante el ligando, ya que debe haber una autofosforilación.

o El receptor de la insulina es una excepción porque está pre-codificado para ser un dímero.

o La necesidad de fosforilar el receptor es para que atraiga las proteínas que tienen que ser fosforiladas, ya que estas tienen un dominio muy específico llamado SH2.

Receptores adrenérgicos: relacionados a compuestos sintetizados por la médula de la glándula suprarrenal, hay dos categorías α (hay dos tipos, 1 que actúa por la PGq y 2 que lo hace por PGi) y β (relacionadas al la PG’s).

Proteína GLa familia de las proteínas G son formadas por un conjunto de tres proteínas diferentes (heterotrimérico) con cadenas α, β, γ. Se

llaman G porque tienen unida una molécula de GDP.Para activar la proteína, un GTP reemplaza el enlace covalente α–GDP formando el complejo α–GTP, lo que ocasiona que se

separe del complejo β–γ. Ambos tienen la posibilidad de activar enzimas que catalizan la activación o inhibición de un segundo mensajero.

Alfa tiene un sitio activo que tiene actividad GTPasa, por lo que pierde el Pi dejando un GDP, permitiendo que alfa se vuelva a unir a beta y gamma inactivándose.

PG Efecto Notass Estimula la adenilato ciclasa. Tienen el mismo complejo β–γ.i Inhibe la adenilato ciclasa.q Estimula la fosfolipasa C. Complejo β–γ diferente.t Estimula la guanidil fosfodiesterasa (GFD). Relacionado al retinol.

La toxina de la Vibrio cholerae inhibe la función GTPasa de la Cadena α de la PGs.o Resultado de la inhibición es una sobreproducción de AMPc.o Razón de solo afectar intestino es porque hay receptores específicos.o Hay deshidratación porque el AMPc abre los canales de sodio y cloro, que tienen un efecto osmótico que se presenta

como diarrea.La toxina de la Bordetella pertussis (tos ferina) inhibe la función GTPasa de la Cadena α de la PGi.

o Afecta solo vías respiratorias por receptores específicos (similar al efecto del Vibrio cholerae pero en alveolos).o Como se inhibe al inhibidor hay un aumento de AMPc.

Segundos mensajerosLos segundos mensajeros activan PK’s, que fosforilan proteínas a partir de ATP.Para reducir la producción de segundos mensajeros, se debe inhibir a alfa-GTP.AMPc : relacionado a Gs y Gi, es un regulador alostérico de PKA (exponiendo o bloqueando el sitio activo). Es formado por la

adenilato ciclasa y degradado por la adenil fosfodiesterasa (AFD), esta ultima puede ser inhibida por metilxantinas (cafeína o teofilina)

FAD e IP3 : el Fosfatidil Inositol difosfato (PIP2) es catalizado por la fosfolipasa C (FLC) produciendo Diacilglicerol (DAG) y inositol trifosfato (IP3). IP3 (no se considera un mensajero por no activar una PK) se encarga de abrir canales de Ca2+ en el retículo plasmático, mientras que DAG activa la PKC. Para degradar el IP3 se utilizan fosfatasas y para el DAG se usan FL’s.

o En la enfermedad bipolar o maniacodepresiva (hereditaria) al darles banano que tiene litio, este inhibe la fosfatasa del inositol lo que produce un balance metabólico.

Ca 2+ : está fuertemente regulado porque no puede haber demasiado intracelular ya que precipitaría con el fosfato. Su efecto como ión es llevar la PKC a la membrana para ser activada por DAG, como parte de la comunicación intracelular de las cascadas puede activar la AFD; su efecto como complejo con la Calmodulina (4 calcios por Calmodulina) que también puede activar la PKC


GMP : parte de la vía de la Gt, al reducirse los niveles de GMPc se abren canales de Ca2+ y Na+ que activan el potencial relacionado a la visión de la luz. El Ca2+ activa la guanilato ciclasa.

Respuesta celularLas proteínas tienen un nivel basal de actividad, activar implica aumentarla, inhibir quiere decir disminuirla.Proteína kinasa : presenta a.a.’s con OH (serina o treonina) aunque las tirosina kinasas (utilizan específicamente el a.a. tirosina). La

importancia del OH es para meter el PO4 por un enlace éster.o PKA : activada por el AMPc, se relaciona al transporte activo, movimiento del citoesqueleto, degradación de lípidos y

glucógeno, síntesis de glucógeno, síntesis de proteínas y expresión genética (indirectamente).o PKG : activado por el GMPc, determina la vasodilatación en el m. liso de las paredes vasculares principalmente,

aumentando la volemia y reduciendo la presión arterial. Para tratar personas con problemas cardiacos se utiliza nitroglicerina, que cuando se metaboliza libera oxido

nítrico.Contribuye al descubrimiento del Sildenafil.Hay 5 ubicaciones dependientes de GMPc, por lo que el tratamiento excesivo con nitroglicerina o Sildenafil

puede interferir con ellos también. (“Excesos de Sildenafil puede dejar sordo y ciego pero potente”)Como respuesta a una sobreactivación u otro estímulo se puede fosforilar un receptor para desensibilizarlo o inhibir su función

activadora de PG’s.Hay hormonas que ante un aumento del ligando disminuye la cantidad de receptores.

o Regulación en bajada.o Ejemplo clásico: resistencia a la insulina.

Hormonas que ante mas ligando hay mas receptores.o Regulación en subida.o Ejemplo clásico: prolactina.

La regulación en bajada predomina en el cuerpo y las adicciones se relacionan a la regulación en bajada.Regulación genética por membrana : ocurre una cascada de PKA que fosforila un CREB (cAMP related element binding) que entra

al núcleo y reconoce una secuencia de NT’s llamado elemento de respuesta, determina la expresión de un gen específico.

Diferenciación celularProceso de control de la expresión genética de las células donde se apagan ciertos genes, una vez apagado no se vuelve a

expresar en la vida de la célula.La expresión genética específica de una célula determina su morfología, distribución y función de la célula misma, y por lo tanto de

los tejidos que forma junto con otras células iguales o diferentes.Como resultado de la diferenciación celular, aunque varias células presenten el mismo receptor, su respuesta biológica es diferente.

Hemostasia Es el conjunto de mecanismos y procesos que mantienen la fluidez de la sangre y la integridad vascular.

Es un mecanismo de defensa Esta inactivo en condiciones normales Está constituido por: Proenzimas o cimógenos (proteasas), procofactores y proteínas reguladoras. Tiene que haber un equilibrio dinámico entre los coagulantes y los anticoagulantes (hemorrágicos). Serie de proteínas de forma inactiva (espera de estímulo) que forman una cascada de coagulación, en condiciones normales

existen inhibidores. Endotelio es fundamental como mecanismo sintético de la hemostasia.

Características de las enzimas de la hemostasia: Actúan en la sangre Requieren regulación y control precisos Formadas por dominios catalíticos del tipo:

COOH y NH2-terminales EGF (factor de crecimiento endotelial)


Kringle Ácido carboxiglutámico y fibronectina

Mecanismos de la hemostasia:Los mecanismos de la hemostasia pueden ser afectados por células, por ejemplo el factor tisular liberado por los monocitos al momento de una septicemia (producida por endotoxinas bacterianas). Los monocitos se rompen como parte del proceso defensivo liberando varios compuestos entre los que está el factor tisular, por esto una septicemia fuerte puede causar coagulación intravascular diseminada (CID). La CID produce inicialmente una coagulación, pero por ser extensa lleva a un consumo de los factores de la coagulación provocando un desbalance con respecto a su producción, por lo cual se da la depleción de estos factores. También puede haber una afección de los mecanismos de la hemostasia cuando hay una exposición al veneno de una serpiente que posee sustancias coagulantes por lo cual la victima puede morir de trombos o hemorragias, de igual forma que el mecanismo de la CID. Estos factores que inician la coagulación deben ser bloqueados para detener la CID. Los mecanismos hemostásicos son los siguientes:

Contracción muscular Presión hística (tisular) Funciones celulares Funciones plasmáticas

Factores indirectos:• Sistemas enzimáticos: Complemento, Quinina-calicreína , Renina-Angiotensina • Factores reológicos • Interacción intercelular

Fases de la hemostasia:El objetivo fundamental de la coagulación es formar fibrina, proveniente del fibrinógeno (factor I). La fibrina forma una malla que recoge distintos tipos de células sanguíneas hasta formar un coagulo que cerrará la herida.

FASE VASCULAR: El endotelio, el cual tiene un alto potencial sintético, es el principal protagonista de esta fase, da aportes al subendotelio por medio del colágeno, la membrana basal, las microfibrillas que se adhieren a la pared del vaso, los mucopolisacáridos como la heparina que es un anticoagulante responsable de neutralizar las pequeñas cantidades de trombina que normalmente se producen en nuestro organismo y las elastinas y fribronectinas. También el endotelio brinda aportes a la sangre:

Prostaciclina (inhibe la agregación plaquetaria). Factor Tisular (III). Factor von Willebrand (FvW, adhiere las plaquetas al endotelio y transporta el factor VIII). Antitrombina y Trombomodulina (activan la proteína C que inhibe la coagulación). Activador Tisular de Plasminógeno (tPA, estimula la fibrinólisis). Óxido Nítrico y Endotelinas.

Integración de las Fases de la Coagulación:A grandes rasgos lo que sucede es lo siguiente:

El Factor Tisular (Factor III) actúa con el VII en un complejo que desencadena la formación del Factor II (Protrombina), que se activa (pasa a ser Trombina) y activa el fibrinógeno para la producción de Fibrina.

Una vez formado el coágulo de Fibrina, la Trombina se torna antagónica por sus concentraciones y junto con la Trombomodulina activan la Proteína C que inhibe a los Factores V y VIII.

La Proteína C inactiva el inhibidor del activador tisular del Plasminógeno, permitiendo que este desencadene un proceso fibrinolítico que disuelve el coágulo.

La Trombina también activa el factor XIII.

FASE PLAQUETARIA: Las plaquetas son la unidad principal, son discos redondos que miden de 2 a 4 micras de diámetro, su concentración normal en sangre periférica es de 200- 400 mil por microlitro y tienen una vida media de 8- 12 días. Se producen en médula ósea (megacariocitos) por estimulación de agentes humorales (actividad de trombopoyetina): IL-6, IL 3 y GM-CSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocíticas y Monocíticas). Están constituidas por actina, miosina, trombostenina, calcio y además contienen sistemas enzimáticos de ATP y ADP y de


prostaglandinas. Las plaquetas son células que contienen glucógenos, mitocondrias y un sistema de túbulos densos, su membrana plasmática contiene fosfolípidos plaquetarios, y contiene canales abiertos por donde son depositados los factores de coagulación. Los receptores glicoproteicos plaquetarios pueden reaccionar con:

Agentes Agregantes. Inhibidores. Factores de la coagulación.

Las proteínas presentes dentro de las plaquetas son las siguientes: Glicoproteína Ia: permite la adhesión al colágeno. Glicoproteína Ib : permite la unión de plaquetas al FvW (su deficiencia produce el síndrome de Bernard-Soulier) Glicoproteínas IIb/IIIa: permite la unión de plaquetas al FvW ( su deficiencia produce Trombastenia de Glanzman)

Factor Van Willebrand: Se produce por polimerización y es sintetizado en células endoteliales y megacariocitos, es una glicoproteína grande que forma complejo con el Factor VIII, es controlado por genética autosómica en el cromosoma 12, se une a receptores plaquetarios GPIb y GPIIb-IIIa y es almacenado en el compartimento plaquetario y vascular (circulante y endotelial), este factor constituye un puente entre las plaquetas y el colágeno que permiten los procesos de adhesión (al colágeno) y agregación ( adhesión de plaquetas entre sí) . El factor VIII a diferencia del FvW es controlado por genética sexual en el cromosoma X por lo cual su deficiencia la padecen los hombres, las mujeres solo son portadoras.

G-Ia adhiere a microfibrillas del subendotelio. G-Ib y G-IIb y IIIa permiten la adhesión al FvW. El FvW se une al colágeno y a las microfibrillas, funciona como puente entre colágeno y plaquetas para la agregación y la

adhesión.

Etapas de la fase plaquetaria: Adhesión Agregación Liberación Retracción del coagulo.


La Aspirina y la Sulfinpirazona ( y los fármacos analgésicos en general) inhiben a la ciclo- oxigenasa al acetilarla, por lo cual no se producen endoperóxidos, los cuales son mediadores del dolor. Al inhibir los endoperóxidos también se inhiben el resto de los productos, por lo cual las personas tienden a sangrar mucho, ya que no hay coagulación, este efecto dura de 10 a 12 días.

FASE DE LOS FACTORES DE COAGULACIÓN:El mecanismo tiene 4 etapas:

Formación de Tromboplastina. Formación de Trombina. Formación de Fibrina. Lisis del Coágulo de Fibrina.

La enfermedad Cuantitativa más importante es la PTI (Púrpura Trombocitopénica Inmunológica), característico con petequias (Falta de número de factores).La enfermedad Cualitativa más importante es la Enfermedad de von Willebrand (Factores están pero no funcionan bien).Los Factores de la Coagulación son:Factor Nombre Características

I Fibrinógeno Precursor de la Fibrina. Activado por la Trombina para producir el coágulo de Fibrina.

II* Protrombina Zimógeno Proteasa (en plasma). La Trombina activa Factores VIII, V, XI y XIII.III Factor Tisular Cofactor para la activación del Factor VII, se encuentra en

Monocitos/Macrófagos.IV Ca⁺² Su concentración debe ser mínimo 2.25, pero se mantiene de 9 a 11. La

Hipocalcemia no puede producir hemorragias porque para que se de los niveles serían incompatibles con la vida (uno muere primero).

V Factor Lábil Se le llama lábil porque se degrada fácilmente a temperatura ambiente.VI NO EXISTE -

VII* Proacelerina Zimógeno Proteasa (en plasma).VIII Factor Antihemofílico Cofactor para la activación del Factor X. Viaja junto al FvW. Menos del 25%

provoca Hemofilia A.IX* Factor Christmas Zimógeno Proteasa (en plasma). Deficiencia presenta Hemofilia B.X* Factor Stuart Zimógeno Proteasa (en plasma). Punto de encuentro entre los Mecanismos

Intrínseco y Extrínseco.XI Antecedente Tromboplastínico de Plasma Zimógeno Proteasa (en plasma).XII Factor Hageman Zimógeno Proteasa (en plasma).XIII Estabilizador del Coágulo de Fibrina Zimógeno de Transglutaminasa (en plasma y plaquetas).

- Trombomodulina Cuando se une a la Trombina, el complejo activa la Proteína C.- Antitrombina Actúa como cofactor con la Heparina para desactivar el Factor IIa (Trombina).

Fosfolípidos

Ácido araquidónico Endoperóxidos(PGG2 y PGH2)

Fosfolipasa

Tromboxano A2

Agregación

(-) AspirinaCiclo-oxigenasa

Tromboxano sintetasa

Prostaciclina (+)(-) Sulfinpirazona

Plaqueta

ATP

AMPc (-)

AMPCa+2

Dipiramidazole (-)

Célula endotelialProstaciclina sintetasa

(+) Adenilato ciclasa(-) Fosfodiesterasa


- Inhibidor del camino del Factor Tisular (T.F.P.I.)

Inhibidor de Proteasa.

- Proteína C* Inactiva los Factores VIIIa y Va.- Proteína S* Cofactor para la Proteína C Activada.

*Factores dependientes de Vitamina K (2, 7, 9, 10, C y S).Cascada de la Coagulación:

En la Cascada de la Coagulación hay dos mecanismos: Extrínseco. Intrínseco.

Ambos mecanismos se encargan de activar el Factor X (Factor Stuart) en el Fosfolípido de la Plaqueta para que termine la Cascada. Los mecanismos se dan de la siguiente manera:Intrínseca:

El Factor XII (Factor Hageman) en presencia de Prekalicreína y HMWK (Quimiógeno de alto peso molecular). El Factor XI (Antecedente Tromboplastínico de Plasma), en presencia de Ca⁺² y HMWK se activa (XIa). El Factor IX (Factor Christmas) en presencia de Ca⁺² y Factor XIa, pasa a ser Factor IXa. El Factor X, en presencia del IXa con ayuda de Ca⁺² y Factor VIIIa (Factor Antihemofílico / ayuda como cofactor cuando está

activado), pasa a Xa.Extrínseca:

El Factor VII (Proacelerina), por medio del Factor III (Factor Tisular / actúa como cofactor), pasa a Factor VIIa. El Factor VIIa activa también el Factor X (pasa a ser Xa) y pasa a ser un cofactor para la activación del Factor IX en la vía

Intrínseca, lo que significa que promueve ambas vías.Resto de la Cascada:

Una vez activado, el Factor Xa por medio de retroalimentación positiva ayuda a la activación del Factor VII. El Factor Xa, en presencia de Factor Va (Factor Lábil / ayuda como cofactor cuando está activado) y Ca⁺², promueve el paso de

Protrombina a Trombina. La Trombina Transforma el Fibrinógeno en un Monómero de Fibrina, después en un Polímero de Fibrina. La Trombina a su vez activa el Factor XIII (Factor Estabilizador del Coágulo de Fibrina) y este Factor XIIIa forma un Polímero de

Fibrina estable.


NOTA: Es importante saber que la Trombina funciona como activador por retroalimentación positiva: Cuando se forma estimula la activación de los factores XI (vía intrínseca), VIII (vía intrínseca) y V (en el resto de la cascada).Inhibición de Factores de la Cascada:Existen mecanismos para inhibir la cascada de coagulación para poder regularla y varía según el Factor a ser inhibido:

Factor IIa (Trombina): Cuando hay un exceso de Trombina, Se Activa la Antitrombina III, que se une a la Heparina para inactivarse. Es una retroalimentación negativa.

Factor Va (Factor Lábil): El exceso de Trombina promueve la unión de esta a la Trombomodulina, que activa la Proteína C para formar su complejo (Proteína C activada + Proteína S), que inhibe el Factor Va.

Factor VIIIa (Factor Antihemofílico): Sucede lo mismo que en el caso del Factor Va.Clases Funcionales:

Clases Funcionales FactoresZimógenos II, VII, IX, X, XI, XIICofactores III, V, VIII, KAPMFibrinógeno IInhibidores Antitrombina III, Proteína C, Proteína SFactores de Contacto XI, XII, KalicreínaUbicación:

Ubicación FactoresSuero y Plasma VII, IX, X, XI, XIISólo Plasma I, II, V, VIIIOtras Características:Factores Vitamina K dependientes II, VII, IX, Proteína C, Proteína SNo absorbibles con BaSO₄ I, V, VIII, IX, XIILábiles V, VIII

Carboxilación Gamma:Los Factores de Coagulación Vitamina K dependientes están unidos al Ácido Glutámico (Glutamato). Pero se necesita de 2 grupos Carboxilo en su extremo ácido para que se pueda unir al Calcio. En presencia de O₂, HCO₃ y Carboxilasa, el Glutamato pasa a ser Gamma Carboxilado, por lo que logra unirse al Calcio y después a los Fosfolípidos Plaquetarios. La Vitamina K se oxida para formar un Epóxido y se reduce de vuelta por medio de una Reductasa.Warfarina:La Warfarina es un Anticoagulante que inhibe la Reductasa que devuelve el Epóxido de Vit. K a su forma reducida. Se usa para tratar la tendencia o propensión a las trombosis.Pruebas Relacionadas:

Pruebas de plaquetas: Número. Tiempo de Sangría (normal, menos de 8 minutos). Agregometría.

ADP. Colágeno. Epinefrina. Ac. Araquidónico.

Tubos: Celeste: plasma con Citrato de Sodio a 3% (mal anticoagulante, pero conserva casi todos los Factores). Rojo: suero (coágulos). Blanco: suero libre de coágulos.

Pruebas de coagulación: TP (tiempo de protrombina) prueba con factor tisular y principal para factores de la vía intrínseca. TTPa (tiempo de tromboplastina parcial activado) principal para factor VII y asociados. TT^2 (tiempo de trombina) mide la cantidad de fibrinógeno. Solubilidad en urea 5M: mide la concentración de factor XIII.


Deficiencia en Factor XIII: el coagulo se disuelve (no hay puentes de transaminasa formados por el factor XIII).

FASE FIBRINOLÍTICAFase Fibrinolítica

Fragmento X: más grandes. Fragmentos Y + D: pequeños. Fragmento E+D: más pequeño. tPA activador tisular del Plasminógeno Prueba PDF: Prueba de Productos de Degradación de Fibrinógeno, demuestra que la paciente está en un proceso fibrinolítico

(menos específico). La Plasmina es una enzima que disuelve la Fibrina y otros Factores de la Coagulación. La Kalicreína es más importante en caso Fibrinolítico.

Patologías asociadas a alteraciones de la coagulación Defectos vasculares:

Telangiectasia hemorrágica hereditaria (Formación de ovillos de capilares en diferentes lugares). Síndrome de Ehlers-Danlos (alteración del colágeno: tendencia a sangrado en articulaciones). Sangrado Fácil. Púrpura Senil (sangrados por desgaste estructural del cuerpo) Púrpura asociada con infecciones. Síndrome de Henoch-Schönlein (reacción de hipersensibilidad) Escorbuto (Deficiencia de Vit. C, relacionada al Colágeno). Púrpura esteroidal.

Las Púrpuras se caracterizan por la aparición de Petequias, cuando es mayor, se unen y parece un moretón.Defectos plaquetarios:

Cuantitativos: Trombocitopenia (PTI) Cualitativos: desorden en la función (EvW, Bernard-Soulier, Glanzman)


Notas: La Hipotrombinemia es Autosómica recesiva y la Enfermedad de von Willebrand es Autosómica dominante. Afibrinogenémia presenta aumento de TPPa y TP con sangría prolongada. Enfermedad de von Willebrand presenta TPPa alargado porque el Factor VIII viaja con el FvW.

Hemofilia Factor deficiente nombre Herencia8 A Recesiva ligada al cromosoma X9 B Recesiva ligada al cromosoma Y11 C Autosómica dominante5 Parahemofilia Autosómica recesiva

Hemofilia adquirida : Anticuerpos anti Factor 8: elevados Terapia: crioprecipitados concentrados de factores ,DDAVP

Clínica de hemofiliaProblemas hemorrágicos

Por ligadura de cordón Por traumas Circuncisión

Tipos de hemofilia Hemorragias espontaneas


• Grave < 1% del factor Hemartrosis Artropatías

Pocas hemorragias

• Moderada >1 – 5 % del factor Hemartrosis y artropatías Son poco frecuentes (raras)

• Leve >5 – 25 % del factor Traumáticas

Desórdenes adquiridos de la coagulación • Deficiencia de factores Vit. K dependientes:

Enfermedad Hemorrágica del Recién Nacido. Obstrucción biliar. Mala absorción de Vit. K. Tratamiento con antagonistas de Vit. K.

• Enfermedad Hepática.• Coagulación intravascular diseminada (CID)• Inhibición de la coagulación

Específicos (Anticuerpos anti FVIII) Inespecíficos (LES)

• Misceláneos (terapias, prod. de prot. M, sínd. transfusión masiva)

Causas de Coagulación Intravascular Diseminada (CID) Infecciones

Septicemia por Gram neg., y Meningococcus sp Clostridium welchii, Malaria falciparum severa e inf. Viral.

MalignidadAdenocarcinoma productor de mucina y LPA

Complicaciones obstétricasEmbolia del fluido amniótico, placenta previa, eclampsia

Reacciones de hipersensibilidadAnafilaxis y transfusiones sanguíneas incompatibles

Daño tisular extensoPor cirugía o trauma

MisceláneosFallo hepático, venenos de serpiente, quemaduras, hipotermia,

hipoxia, malformaciones vasculares

CID


Sangrado: bajos factores de coagulación y de plaquetasTrombo: masa sólida o tapón formado en la circulación a partir de componentes sanguíneos.Trombosis

-Significado clínico: izquemia o embolización. -Arterial: reacción y acumulación plaquetaria por daño de la pared vascular.

Ateroesclerosis de la pared arterial Ruptura de placa Activación plaquetaria Flujo sanguíneo reducido Pequeños émbolos de plaquetas y fibrina Deposición plaquetaria y formación de trombos

-Venosa: generación de trombina en áreas de flujo sanguíneo enlentecido y sangre coagulada Liberac. de factor tisular Estasis No daño pared vascular Activación plaquetaria secundaria.

Factores de riesgo en trombosis arterial (ateroesclerosis)1. Historia familiar positiva.2. Sexo masculino.3. Hiperlipidemia.4. Hipertensión.5. Diabetes mellitus.6. Gota.7. Policitemia.8. Fumado.9. Anormalidades del ECG.10. Factor VII aumentado.11. Fibrinógeno aumentado.

Factores de riesgo en trombosis venosa: Relacionados con anormalidades en la coagulación:

Desórdenes hemostáticos hereditarios : (Requieren Warfarina de por vida) Deficiencia de Antitrombina III. Deficiencia de Proteína C. Deficiencia de Proteína S.


Fibrinógeno anormal. Plasminógeno anormal.

Desórdenes hemostáticos heredados o adquiridos: Niveles elevados de factor VII. Niveles elevados de fibrinógeno.

Concentrados de factor IX. Anticoagulante lúpico:

Terapia con estrógenos. Embarazo y puerperio. Cirugía (abdominal y de cadera). Trauma mayor. Malignidad. Infarto de miocardio.

Relacionados con estasis: Fallo cardíaco. Infarto. Inmovilidad prolongada. Obstrucción pélvica. Síndrome nefrótico. Deshidratación. Hiperviscosidad. Venas varicosas.

Relacionados con factores desconocidos: Edad. Obesidad. Sepsis. HPN.

Terapia anticoagulante (heparina)

Heparina de bajo peso molecular: son más leves, no dan tantos efectos secundarios. Inhibe: 9,10,11 y trombina (2)

Metabolismo de Carbohidratos: Glicólisis

Introducción:Es importante destacar algunas mutaciones antes de empezar con el metabolismo de Carbohidratos:


Mutaciones de punto:Las mutaciones son completamente al azar y de punto significa que una sola base es cambiada:

Sustitución : Mutación muy leve en donde se cambia una base por otra:(…) AAATGCG (…)

(…) AAACGCG (…)Un ejemplo es la drepanocitosis, en la que el Aminoácido #9 de la cadena β de la hemoglobina cambia (una valina por un ácido aspártico), por lo que cuando la presión de oxígeno baja, precipita.

Eliminación : Mutación en la que se elimina 1 base y a partir de ahí toda la cadena varía:

(…) CGT CAA ATG CGT GCT (…)

(…) CGT CAA AGC GTG CTA (…)

Adición : Se agrega 1 base y ocurre lo mismo que en la anterior:C

(…) CGT CAA ATG CGT GCT (…)

(…) CGT CAA ACT GCG TGC (…)

Es importante tener en cuenta lo siguiente: Las de sustitución son las menos letales. Dependen del sitio en que ocurran. Puede haber ausencia total de la proteína. Puede existir una proteína ligeramente diferente. Puede afectar la unión con la coenzima. Puede afectar el sitio alostérico. Una forma de restablecer la actividad de una enzima/holoenzima es mediante el uso de su coenzima en exceso.

Rutas Metabólicas:La degradación secuencial favorece el acumulo de energía utilizable y lo que sobra se pierde como calor. En el ser humano se utiliza alrededor de 47% de la energía consumida.En nuestro metabolismo existen muchas vías diferentes. Si una reacción no se da, se bloquea esa vía y no se produce algún componente importante que puede causar síntomas, por ejemplo:

La ausencia de Tirosinasa que bloquea la vía de formación de la melanina lo que causa el Albinismo. En la Fenilcetouria se acumula Fenilalanina, que es tóxica y puede causar daños como retardo mental. Los “Niños Burbuja” son niños que no poseen ADasa y no tienen defensas.

Cuando hay problemas de toxicidad a causa de acumulo por bloqueo de la ruta hay que buscar formas de que se elimine del cuerpo (vía urinaria, heces etc.) o se eliminan los alimentos de la dieta que contienen los elementos que inician esa ruta.

Metabolismo de Carbohidratos (Generalidades):El Hígado es un órgano vital para el ser humano. El cuerpo puede vivir sin el hígado tanto como vive sin cerebro y se dice que se ocupan por lo menos 5 manzanas de laboratorios para poder efectuar las tareas de este. A pesar de que recibe un montón de glucosa, no la utiliza para sí mismo, sino que usa las grasas. El único momento en el que usa la glucosa es cuando está recibiendo glucosa. Es el órgano que más almacena glucógeno del porcentaje de su peso (5-7 y hasta 10% de su peso). Los músculos almacenan solo 3% de su peso, aunque como tienen más masa (40% del peso corporal, o sea unos 28 kg en el “hombre promedio” de 1.70 m y 70 kg) almacenan más cantidad.El músculo usa ese montón de glucógeno para sí mismo, en cambio el Hígado lo usa para el resto del cuerpo. Cuando empieza el periodo de ayuno el Hígado libera glucosa para mantener las funciones vitales y evitar alteraciones. El SN utiliza glucosa para sus funciones. Si la glucosa es < 60 mg/dl (pero no menor a 50) es una pequeña hipoglicemia y a esta nivel da hambre. La insulina se produce cuando sube la [Glucosa] en plasma y le ayuda a entrar al LIC (por medio del transportador GLUT 4). Junto con la glucosa entra


el K por lo que cuando se le da insulina a un paciente diabético también hay que controlar los niveles de K dándole un poco de este⁺ ⁺ por vía oral. El SN por dicha no necesita de insulina para absorber la glucosa, si no más de un diabético moriría. Todo exceso de Carbohidratos se transforma en grasas y por eso engordan. Es importante manejar los siguientes conceptos:

Glucogenogénesis : Producción de Glucógeno. Glucógenolisis : Degradación de Glucógeno. Glucólisis : Degradación de Glucosa. Gluconeogénesis : Síntesis de nueva glucosa.

El Ácido Ascórbico es en realidad el único Carbohidrato que hay que consumir porque cuando se acaba el glucógeno el Hígado activa la Gluconeogénesis y se forma glucosa a partir de proteínas y aminoácidos. Los Aminoácidos pueden llegar a formar Piruvato y por una vía en reversa se puede sintetizar la glucosa.La grasa no se consume fácilmente, pero los carbohidratos sí, por lo que se dificulta mucho bajar de peso. Todos los alimentos que comemos vienen en complejos, entonces lo que hacemos es degradarlos para el metabolismo aeróbico.El Metabolismo Anaeróbico llega hasta el Lactato (Ácido Láctico) y el Aeróbico llega hasta CO y H O. El Aeróbico usa mitocondrias,₂ ₂ posee mioglobina y se da en tejidos sumamente vascularizado, el Anaeróbico no. Esto se ve muy claro en los músculos: El tejido rojo (y en casos extremos negro) tiende a ser aeróbico y el blanco es anaeróbico. La diferencia fundamental entre ambos es el entrenamiento ya que un músculo que no es usado con frecuencia desarrolla más tejido blanco. Uno se da cuenta si un músculo es anaeróbico cuando hace ejercicio: Si suele mucho al día siguiente es porque al haber más tejido blanco, se produjo mucho Lactato por vía anaeróbica, lo que causa el dolor.La ruta Aeróbica proporciona 19 veces más ATP que la Anaeróbica. En la ruta Anaeróbica se metabolizan Carbohidratos y Proteínas (lo que pasa con el ejercicio en ayunas). En la Aeróbica se consumen grasas, por lo que hay que entrenar los músculos para que se hagan aeróbicos y después se puede ir pensando en bajar de peso. Las células del cristalino son anaeróbicas por excelencia.

Catabolismo → Vía de degradación → Productos finales son CO y H O (también NH ) y produce ATP.₂ ₂ ₃ Anabolismo → Vía de síntesis → Productos finales son Ácidos Nucléicos, Lípidos, Polisacáridos etc., y gasta ATP.

El metabolismo de Carbohidratos se da en una serie de reacciones:1. Fosforilación de Glucosa (IRREVERSIBLE) : En esta reacción puede participar tanto la Glucokinasa como la Hexoquinasa. La

Hexoquinasa es una de las tres enzimas reguladoras de la glucólisis y es inhibida por excesos de Glucosa 6-P. Esta tiene una Km baja (afinidad elevada) y una Vmax baja por lo que no puede desfosforilar hexosas ni fosforilar más de lo debido. La Glucokinasa es la que se encuentra principalmente en el Hígado y no es inhibida por la Glucosa 6-P. Como el acumulo de Glucosa 6-P estimula la síntesis de glucógeno, esta enzima es muy importante para este órgano. Esta tiene una Km alta y una Vmax alta. Gasta 1 ATP.

La Insulina Estimula. El Glucagón Inhibe.

2. Isomerización de la Glucosa 6-P (REVERSIBLE) : Gasta 1 ATP.

3. Fosforilación de la Fructosa 6-P (IRREVERSIBLE) : Catalizada por la Fofsfofructokinasa-1 (PFK-1). Esta es la enzima alostérica que regula esta vía.

Alta concentración de AMP Estimula. Alta concentración de ATP Inhibe.


Fructosa 2-6 Bifosfato Estimula (Es el más potente, inclusive cuando la concentración de ATP es alta), el cual es formado a partir de Glucosa 6-P por la PFK-2.

4. Escisión de la Fructosa 1-6 Bifosfato (REVERSIBLE) : Se favorece el Gliceraldehído 3-P. La isomerización produce 2 moléculas de Gliceraldehído 3-P.

5. Oxidación del Gliceraldehído 3-P (REVERSIBLE) : Los 2 Gliceraldehídos 3-P reaccionan por lo que se forman 2 NADH+H.

6. Síntesis del 3-Fosfoglicerato productor de ATP (REVERSIBLE) .

7. Desplazamiento del Grupo Fosfato del Carbono 3 al 2 (REVERSIBLE) .

8. Deshidratación del 2-Fosfoglicerato (REVERSIBLE) .

9. Formación del Piruvato productor de ATP (IRREVERSIBLE) : Forma 2 ATP’s. La Insulina Estimula. El Glucagón Inhibe.


10. Reducción de Piruvato a Lactato (REVERSIBLE) : Esta se da en procesos anaeróbicos. Como se produjeron inicialmente 2 Gliceraldehídos 3-P, todas las reacciones produjeron el doble, entonces 2 Piruvatos usan los 2 NADH+H de la reacción 5 para formar 2 Lactatos.

El Glucagón actúa sobre la Glucogenólsis y eleva la glucosa sanguínea. Funciona por medio de receptores de AMPc y pasa la Piruvato Kinasa de activa a pasiva.

Reacciones del Piruvato:El Piruvato puede transformarse en diferentes compuestos:

La reacción de Piruvato a Lactato es la que se da en procesos anaerobios. El Complejo Piruvato Deshidrogenasa es inhibido por el Acetil-CoA, sirve para producir Ácidos TC y AG’s y es irreversible. La Piruvato Carboxilasa es activada por la Acetil-CoA, repone los productos intermedios del ciclo de los Ácidos TC, proporciona

sustratos para la Gluconeogénesis y es irreversible. La Síntesis de Etanol se produce en levaduras y en algunas bacterias (de las cuales hay en la flora intestinal) y es dependiente de

Pirofosfato de Tiamina (Tiamina-PP). Cuando hay exceso de Etanol (por ejemplo en alcohólicos), se reversa el proceso y se comienza a producir Lactato, lo que provoca una Acidosis Láctica y como es una vía anaerobia, tendría que consumir 19 veces más glucosa. Al alcohólico le daría una hipoglicemia y puede morir.


Vías Alternas del metabolismo de Carbohidratos:

Fermentaciones:Como se ve en el último esquema, la vía puede pasar por Fermentación Alcohólica o Láctica dependiendo de las condiciones:

Si en el cuerpo hay mucho NADH+H⁺, se da la producción de Ácido Láctico para oxidarlo a NAD⁺. El paso de Piruvato a Acetaldehído se da por medio de una Piruvato Descarboxilasa.

Lanzaderas:Al producirse un exceso de NAD/FAD en el cuerpo por la actividad mitocondrial y al haber una membrana tan impermeable en la mitocondria se usan mecanismos de lanzadera para poder reducir el exceso de NAD/FAD en la matriz y el exceso de NADH/FADH₂ en el citosol. Son 2:

Lanzadera del Glicerofosfato : Activa en el Hígado, se encarga del transporte a través de la membrana externa.


Lanzadera del Malato : Activa en el Hígado y otros tejidos, se encarga del transporta a través de la membrana interna.

Si no se especifica en la pregunta que sea de Hígado, se refiere a la del Malato.

Ciclo de los Ácidos Tricarboxílicos (Ciclo de Krebs o Ciclo del Ácido Cítrico):Es la ruta final donde converge el metabolismo oxidativo de los carbohidratos, aminoácidos y los ácidos grasos. Esta oxidación contribuye a gran parte de la energía para la producción de ATP. El ciclo inicia con la producción de Acetil-CoA, que se puede producir por varias rutas metabólicas, entre las cuales está la del paso de Piruvato a Acetil-CoA por medio de un Complejo Piruvato Deshidrogenasa y es irreversible. Ese Piruvato debe ser transportado a la Mitocondria antes de entrar en el ciclo. El complejo está formado por 3 enzimas y 5 coenzimas:

Piruvato Deshidrogenasa (PDH / su coenzima es el Pirofosfato de Tiamina (PPT)). Dihidrolipoil Transacetilasa (sus coenzimas son Ácido Lipoico y CoA). Dihidrolipoil Deshidrogenasa (sus coenzimas son FAD y NAD).

Hay varios métodos de regulación: Piruvato Deshidrogenasa (PDH) Cinasa independiente de AMPc : Estimulada por ATP, Acetil CoA y NADH, fosforila e inhibe la

PDH. Es inhibida por altas concentraciones de Piruvato (ya que hay mucha demanda de energía). Piruvato Deshidrogenasa (PDH) Fosfatasa : Estimulada por Ca⁺² (por ejemplo cuando se necesita energía en músculo, las altas

concentraciones de calcio la estimulan para dar paso a la formación de ATP), desfosforila y activa la PDH. La Acetil-CoA y el NADH : Inhiben alostéricamente por sí solos a la PDH.

A partir del punto en el que ya se formó el Acetil-CoA en la matriz mitocondrial, el Ciclo se da así:


La producción de energía de los procesos se da de la siguiente manera: 15 ATP por cada Piruvato (de los cuales 12 ATP son de cada Acetil-CoA). En la Glicólisis se producen 2 ATP netos (ya que se gastan 2 y se producen 4), pero también se forman 2 NADH, de los cuales

se forman 6 ATP (3 por cada uno), lo que sumaría 8 ATP. Además se producen 2 Piruvatos de cada Glucosa, por lo que tomando en cuenta lo que se produce por cada uno da un total de 38 ATP por cada Glucosa.

Se producen 12 H₂O, producto de los NADH y FADH₂ que entran en la cadena oxidativa. Además se forman 6 CO₂ por la oxidación de glucosa.

Es importante tener en cuenta que este es un ciclo completamente abierto (anapletórico), por lo que los compuestos pueden entrar en cualquier momento del Ciclo.

Regulación por medio de Insulina y GlucagónEl Páncreas se encuentra compuesto principalmente por dos tipos de tejidos, los Acinos cuya función es secretar jugos digestivos que posteriormente se volcarán en el intestino, y los Islotes de Langerhans que a través de su secreción endocrina liberan insulina y Glucagón hacia la sangre. Este órgano vital a nivel del sistema digestivo y endocrino realiza su trabajo por medio del AMPc.

Insulina : promociona el almacenamiento de glucosa en las células. Favorece la Glucogenogénesis. Glucagón : produce un efecto opuesto al de la insulina, ya que aumente la glucosa en sangre. Favorece la Glucogenólisis.

Glucagón se une a un receptor el cual produce AMP y fosfato inorgánico a partir de ATP por medio de la Adenililciclasa, del AMP se obtiene una cinasa A de proteínas activas de la cual por medio de ATP que pasa a ADP se forma Cinasa Piruvato (activa) o cinasa Piruvato más fosfato (inactiva).


La Adrenalina (casos de emergencia) también actúa con el Glucagón para degradar el Glucógeno y poder usar esa energía.

AdenililciclasaGlucosa Receptor ATP AMPc +Pi

Cinasa A de proteínas activa Activación o Inhibición de

Enzimas que son estimuladas por la Insulina e inhibidas por Glucagón:

1. Glucokinasa**2. Fosfofructokinasa**3. Cinasa del Piruvato**

*Azucares Libres: liberan la insulina rápido.*Azucares Complejos: liberan insulina más lento.** Enzimas de las 3 reacciones irreversibles de la Glicólisis.

Vías del Piruvato:

Donde encontramos 3 fases distintas:

1. Carboxilasa del Piruvato:

Piruvato Oxalacetato

Provee sustratos para la gluconeogénesis.Reacción irreversible.Activada por el acetil-CoA.

2. Complejo de deshidrogenasa del Piruvato:

Piruvato Acetil-CoA

Reacción irreversible.Inhibido por la acetil-CoA.

3. Síntesis de etanol: Piruvato Alcohol Descarboxilasa deshidrogenasa Piruvato Acetaldehído Etanol


Ocurre en levaduras y algunas bacterias.Reacción reversibleDependiente de pirofosfato de Tiamina.

o La deshidrogenasa láctica produce ácido láctico: de ahí se van a obtener 2 ATP por lo que hay que consumir más glucosa por que no es suficiente para así compensar el poco ATP que hay.

o Diabéticos se puede desmayar por: *Hipoglicemia *Hiperglicemia

o Problema Grave: cuando el paciente presenta una Hiperglicemia con presencia de Cuerpos Cetónicos, los cuales producen una acidosis metabólica.

o Síntomas de Hiperglicemia son neurológicos: mareos, temblores, nauseas, etc.

o Mecanismos que aumentan la glucosa en sangre:1. Absorción intestinal.2. Glucógenolisis.3. Gluconeogénesis (porque esta inhibida la fosfoglucoisomerasa y difosfoglucofosfatasa).

o Mecanismos que disminuyen la glucosa en sangre:1. Oxidación de glucosa ( hay insulina)2. Glucogenogénesis3. Lipogénesis.4. Glucosuria (sale por la orina más de 180ml/dl )

o Gluconeogénesis:Cuando se altera se produce un exceso de acido láctico, porque este debe pasar a glucosa, pero como está fallando se acumula.

GluconeogénesisEs un proceso en el cual se obtiene Glucosa por medio de otras moléculas orgánicas almacenadas en nuestro cuerpo. Lo que intenta es revertir 3 reacciones que son normalmente irreversibles de la Glicólisis para poder producir Glucosa. Estos ingredientes son:

1. Glicerol (Liberado por la Hidrólisis de los Triglicéridos / La enzima Glicerol Cinasa lo fosforila a Glicerol-P, que es oxidado por la Glicerol Fosfato Deshidrogenasa a Dihidroxiacetona-P, un intermediario de la Glicólisis).

2. Lactato (Producto de la Glicólisis anaerobia / En caso de actividad muscular continua, es liberado a la sangre y convertido de vuelta a Glucosa por el Ciclo de Cori).

3. Aminoácidos (Procedentes de la hidrólisis de proteínas tisulares, son la fuente más importante de glucosa en el ayuno / Se metabolizan los Aminoácidos Glucógenos a α-ceto ácidos, que pueden entrar al Ciclo de Krebs y formar Oxalacetato, precursor del PEP).

Reacciones de la Gluconeogénesis:El proceso inicia con la Carboxilación del Piruvato. Esta es una forma de revertir el proceso irreversible de la glucólisis de Fosfoenol Piruvato (PEP) a Piruvato por la Piruvato Cinasa. En la Mitocondria, el Piruvato es Carboxilado a Oxalacetato por medio de la enzima Piruvato Carboxilasa unida a la Biotina (Cofactor). Es importante recordar que como estamos produciendo Piruvato, se necesita de 2 para formar una glucosa, entonces hay que hacer el proceso 2 veces. Ese Oxalacetato usa la Lanzadera del Malato transformándose en este para viajar al citosol, en donde se oxida de vuelta a Oxalacetato, que es convertido en PEP por medio de la PEP-carboxicinasa:


Después el PEP se devuelve por las reacciones reversibles de la Glicólisis hasta convertirse en Fructosa 1-6 Bifosfato. En estas reacciones se oxidan 2 NADH a 2 NAD. Esta se transforma en Fructosa 6-P por medio de una Fructosa 1-6 Bifosfatasa, lo que revierte la reacción irreversible catalizada por la Fosfofructokinasa-1. Es inhibida por la Fructosa 2-6 Bifosfato y por altas concentraciones de ATP:

Por último, la Fructosa sigue su camino en reversa hasta convertirse en Glucosa 6-P. Aquí se revierte la reacción antes irrevesible de la Hexoquinasa por medio de una Glucosa 6-Fosfatasa. De esta forma finalmente se produce la Glucosa a partir de otros componentes orgánicos. Al final son 3 reacciones irreversibles las que se revierten, las otras 7 ya eran reversibles entonces es como ponerle reversa a la Glicólisis. La Reacción de la Glucosa 6-P es la siguiente:

Recuento energético: Se gastan 6 compuestos de alta energía tomando en cuenta que se da 2 veces el proceso ya que se ocupan 2 Piruvatos para

convertirlos en 1 Glucosa (2 ATP del paso de Piruvato a Oxalacetato, 2GTP del paso de Oxalacetato a PEP y 2 ATP del paso del 3-Fosfoglicerato al 1,3-Bifosfoglicerato (reacción Glicolítica reversible)).

Además se oxidan 2 NADH⁺ a 2 NAD (por el paso de 1,3-Bifosfoglicerato a Gliceraldehído 3-P (reacción Glicolítica reversible)).

Regulación de la Gluconeogénesis: El Glucagón reduce el nivel de Fructosa 2-6 Bifosfato, por lo que estimula la Gluconeogénesis. También mediante grandes

cantidades de AMPc, inhibe la Piruvato Kinasa, por lo que evita el paso de PEP a Piruvato y favorece la Gluconeogénesis. El Glucagón aumenta la transcripción del gen PEP-carboxicinasa, por lo que favorece la Gluconeogénesis.

La disponibilidad de los 3 sustratos, más que todo los Aminoácidos Glucógenos, favorece el proceso de Gluconeogénesis.


El Acetil-CoA es un activador de la Piruvato Carboxilasa, por lo que favorece la Gluconeogénesis. Además inhibe la Piruvato Deshidrogenasa por retroalimentación negativa, desviando el Piruvato hacia la Gluconeogénesis.

El AMP inhibe la Fructosa 1,6-Bifosfatasa, lo que inhibe la Gluconeogénesis y estimula las rutas de oxidación para generar ATP.

Ciclo de Cori: Las células musculares se alimentan fundamentalmente de glucosa de sus reservas glucogénicas y sobre todo de la que llega a través de la circulación sanguínea procedente del hígado. Durante el trabajo muscular, en presencia de una gran actividad glucogenolítica anaerobia, se producen grandes cantidades de lactato, el que difunde a la sangre para ser llevado al hígado. Ello es debido a que las células musculares carecen de la enzima glucosa-6-fosfatasa, por lo que la glucosa fosforilada no puede salir a la circulación. El lactato en el hígado es convertido nuevamente en glucosa por gluconeogénesis, retornando a la circulación para ser llevada al músculo.

Niveles altos de Acido Láctico: Convulsiones Por ejercicio muy excesivo.

Vía de las Pentosas:Así como la Glicólisis, esta se lleva a cabo en el Citoplasma. Es una desviación de la Glicólisis, que parte desde la formación de la Glucosa 6-P e inicia con el paso a 6-Fosfogluconolactona por medio de la Glucosa 6-P Deshidrogenasa y comienza como tal cuando después de varias reacciones se convierte en D-Ribulosa 5-P. La Glucosa 6-P Deshidrogenasa es muy importante:

El Glutatión (contiene una cisteína (Grupo SH reducido: γ-Glu-Cys-Glu-γ)) cuando está reducido repara la membrana celular mientras envejece y se oxida, entonces la Glucosa 6-P Deshidrogenasa se encarga de reducirlo de vuelta. En caso de que se pierda la enzima es sencillo recuperarla, nada más se sintetiza más usando la información genética del núcleo. El problema es cuando se trata de una célula anucleada, como los Eritrocitos, que no pueden sintetizarla y son desechados (sufren de hemólisis).

Los países de la Cuenca del Mediterráneo (Italia, Grecia y países del Medio Oriente) sufren más de esta afección. En Italia se le llama Fabismo porque después de comer los Frijoles de Faba les daba Anemia Hemolítica: Las personas se ponían amarillas, lo que se podía confundir con Malaria, la cual se trata con quinasa, que es oxidante y más bien terminaba de matar al paciente.

Continuando con la vía, a partir de la D-Ribulosa 5-P, ocurren las siguientes reacciones:

Glicólisis Anaerobia Gluconeogénesis


En (a) está el paso de Glucosa 6-P a Ribulosa 5-P y en (b) está la vía de las Pentosas.

La Sedoheptulosa 7-P es el único carbohidrato que tiene 7 carbonos. Entran 3 Glucosas 6-P y se producen 2 Fructosas 6-P y un Gliceraldehído 3-P. Cada Gliceraldehído 3-P equivale a ½ Fructosa 6-P, entonces se puede decir que se producen 2 Fructosas 6-P y media. Además se producen 6 NADPH, 3 CO₂ y 3 H₂O.

Enfermedad Crónica Granulomatosa:Hay una deficiencia de la capacidad de eliminar bacterias. Se daba por bacterias Catalasa +, las cuales destruyen el peróxido, por lo que sobreviven y la infección se propaga. El NADPH es sumamente importante para la producción de Peróxido: Este se oxida y el O₂ se reduce a Peróxido.El Complejo de Peróxido (H₂O₂) con Cl⁻ es un gran bactericida.

Otros Metabolismos de Carbohidratos:Existen además otros metabolismos como el caso de la Lactosa y la Manosa. En el siguiente esquema se sintetiza como se complementan con el de la glucosa:


Metabolismo del GlucógenoLa función de Glucógeno en músculo es la de servir como reserva para la producción de ATP durante la contracción muscular. En el caso del Hígado es la de mantener las concentraciones sanguíneas de Glucosa, en especial en las horas de ayuno. El Glucógeno es un polisacárido que se forma de cadenas de Maltosa (enlaces α 1→4) con Isomaltosas cada 10 residuos de Glucosa. Las reservas de Glucógeno aumentan después de comer y disminuyen en horas de ayuno.

Síntesis de Glucógeno:Las cadenas de Glucógeno se forman a partir de Glucosa que es transportada por la proteína UDP-Glucosa. La Glucógeno Sintasa se encarga de extraerla y unirla a una cadena de glucosas (maltosas) por un enlace α 1→4 en el extremo no reductor de esta. Este proceso se llama Enlongación (imagen de la izquierda).Cuando la cadena de Glucógeno alcanza cierta longitud, La Enzima Ramificante se encarga de romper un enlace α 1→4 y une esa rama a una Glucosa de la cadena remanente por medio de un enlace α 1→6 (Isomaltosa). Esta nueva rama, así como la cadena de la que se extrajo, puede ser enlongada también. Es un proceso de Ramificación (imagen de la derecha).

La síntesis de glucógeno se da a partir de núcleos de Glucógeno preformados, desde las células embrionarias. Estos núcleos solamente aumentan de tamaño cuando se da Glucogenogénesis y disminuyen cuando se da Glucogenólisis.


Degradación del Glucógeno:En este caso, la Glucógeno Fosfatasa se encarga de romper los enlaces α 1→4. Se unen al extremo no reductor del Glucógeno y liberan Glucosas 1-P. Esta Glucosa 1-P se convierte a Glucosa 6-P por una Fosfoglucomutasa y en el Hígado se convierte en Glucosa por medio de la Glucosa 6-Fosfatasa. Al ser Glucosa libre puede abandonar los Hepatocitos para entrar al torrente sanguíneo. La Glucosa 6-Fosfatasa no existe en el músculo, lo que hace es que entra en Glucólisis.La Glucógeno Fosfatasa continúa degradando las cadenas hasta que quedan 4 residuos de glucosa antes de una ramificación (Dextrina Limitante, donde se detiene. La Enzima Ramificante agarra las 3 primeras glucosas anteriores a la ramificación (dejando la cuarta unida) y las une a otra rama, luego rompe el enlace α 1→6 de esa cuarta Glucosa antes de la ramificación (que es la única Glucosa que se libera de forma libre y no como Glucosa 1-P) y entonces se reanuda la acción de la Glucógeno Fosfatasa para continuar con la degradación.

Errores Innatos del Metabolismo de Glucógeno:

Errores Innatos del Metabolismo del Glucógeno

Tipo Enzima defectuosa Órgano afectado Síntomas

Tipo 0 Glucógeno sintasa

(deficiente)

Hígado Hipoglicemia

Muerte prematura

Tipo IA

(Von Gierke)

Glucosa 6 fosfatasa

(deficiente)

Hígado Hepatomegalia

Fallo Renal


Se acumula glucosa 6 fosfato

Trombocitopenia

Hiperuricemia

Hipoglicemia

Tipo II

(Pompe)

Alfa- 1,4 glucosidasa

lisozomal

Glucosidasa acida lisozomal

Maltasa acida

Mm. esquelético

Mm. cardiaco

Forma Infantil: muerte a los 2 años

Forma Juvenil: Miopatía

Forma Adulta: Semejante a distrofia muscular

Se acumula glucógeno en todos los tejidos,

especialmente en Mm.

Tipo IIIA

(Cori o Forbe)

Desramificante en MM

esquelético

No hay glucogenólisis

Hígado

Mm. esquelético

Mm. cardiaco

Hepatomegalia Infantil

Miopatía

Se acumula glucógeno con estructura anormal

Tipo IV

(Anderson)

Ramificante

Glucógeno ~ amilopectina

Hígado

Mm.

Hepatomegalia

Cirrosis

Glucógeno tiene estructura similar a la amilopectina

Tipo V

(McArdle)

Fosforilasa muscular Mm. esquelético Dolor y calambres inducidos por ejercicio

Mioglobinuria

Condensación General del Metabolismo por Juan José Yglesias:


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