Trasplante de progenitores hematopoyéticos en anemias raras

C. Díaz de HerediaServicio de Hematología y Oncología PediátricasHospital Vall d’Hebron, Barcelona

TPH en Hemoglobinopatías (Enfermedad flaciforme y Talasemia Maior)

• Enfermedad falciforme (EF) :

- anemia hemolítica crónica

- vasooclusión: lesión isquémica progresiva multiorgánica

- eventos agudos- eventos agudos

• Talasemia Maior (TM) :

- anemia hemolítica grave, eritropoyesis ineficaz y hemólisis periférica

- dependencia transfusional y sobrecarga férrica secundaria

Ambas asociadas a morbilidad importante que

acorta las expectativas de vida y reduce la calidad

Morbimortalidad con y sin TPH

Complicaciones de la enfermedad

-Daño orgánico relacionado con la enfermedad

Complicaciones del

TPH

-complicaciones agudas

-EICH crónicaenfermedad

-Efectos secundarios de la hidroxiurea

-Efectos secundarios de las transfusiones

-Efectos tardíos (crecimiento, fertilidad, neoplasias)

Objetivos del trasplante en las Hemoglobinopatías

• Eritropoyesis derivada del donante

• Quimerismo estable del donante (completo o • Quimerismo estable del donante (completo o parcial)

• Independencia transfusional

• No progresión de la enfermedad

• Toxicidad a corto y largo plazo mínima

Indicaciones del TPH en la Enfermedad falciforme (Walters, Blood 2000)

• AVC• Síndrome torácico agudo recurrente o grave• Crisis vasooclusivas dolorosas recurrentes a pesar de tratamiento

de soporte • Daño orgánico (neurológico, pulmonar, renal, oftalmológico...) en

fases iniciales• Osteonecrosis• Aloinmunización en pacientes transfundidos

Resultados del TMO de hermano HLA idéntico con acondicionamientos mieloablativos

n Acondicionamiento SG% SLE%

Fallo de injerto %

EICH aguda%

EICH crónica %

Causas de muerte

Vermylen 50 BU+CY +/- ILT or 93 85 10 20 20 2 (EICH, Vermylen 1998

50 BU+CY +/- ILT or ATG

93 85 10 20 20 2 (EICH, muerte súbita)

Walters 2000

50 BU+CY+/- ATG or alemtuzumab

94 84 10 3 (HIC, 2 EICH)

Panepinto 2007

67 BU+CY (94%)Others (6%)

97 85 13 10 22 3 (HIC, fallo multiorgánico, desconocida)

Bernaudin2007

87 BU+CY+/-ATG 93 86 7 20 13 6 (sepsis, HIC, 4 EICH)

Influencia del estado clínico del paciente en los resultados del TPH

Vermylen C et al. Bone Marrow Transplant 1998; 22: 1-6

SG, SLEv, SLEnf en 36 pacientes con formas graves

SG, SLEv y SLEnf en14 pacientes asintomáticos

Evolución neurológica post-trasplante

Walters MC et al. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16: 263-272

Función pulmonar post-trasplante

Walters MC et al. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16: 263-272

TMO en EF. Experiencia Hospital Vall d’Hebron

• 4 niños. edad al dx 24 m (19-24)

• Indicación de trasplante (según Walters 2000): crisis vasooclusivas de repetición (STA, vasculopatía cerebral severa, nefropatía moderada)

• todos hidroxiurea previa• todos hidroxiurea previa

• 1 paciente transfusiones repetidas (> 20)

• Edad al trasplante: 12 años (8-15)

• Donantes: hermano HLA idéntico en todos

• Acondicionamiento : BU+CY+ATG

• Injerto en todos

• Problemas post-trasplante precoces:• HTA: 3

• Síndorme convulsivo: 1

• EICH aguda I-II: 2

• Evolución a largo plazo:• Evolución a largo plazo:• Normalización Electroforesis Hb. Niveles Hb normales

• No nuevos eventos vasooclusivos

• Estabilización de la afectación neurológica en 1 paciente con vasculopatía cerabral grave

• Desarrollo pondoestatural estable

• Hipogonadismo hipogonado tropo en 1 paciente

TSCU de hermano HLA idéntico en enfermedad falciforme

n Acondicionamiento

EICH agudo

EICH crónico

Fallo de injerto

Existus

LocatelliBlood 2003

11 BU/CY/ATGBU/FLU/TT

0 0 1 0

BernaudinBlood 2007

11 BU/CY/ATG 0 0 0 0

Problemas del TPH en la enfermedad falciforme

• Sólo un 18% de los pacientes tienen un hermano HLA idéntico (Mentzer et al, 1994)

• Poca representación en los Registros internacionales de las minorías étnicas (Krishnamurti et al, Expert de las minorías étnicas (Krishnamurti et al, Expert Opin Biol Ther 2007)

• Posibilidad de encontrar unidades de SCU con una compatibilidad 4-5/6

• Toxicidad de los regímenes de acondicionamiento mieloablativos

Acondicionamiento de intensidad reducida en TMO hermano HLA idéntico

n Acondicionamiento SLE Quimerismo

Hsieh, 2009 10 ICT 3 Gy. Campath 100% 50%

Krishnamurti, 2008

7 BU, FLU, ATG, ILT 5 Gy 100% 57%

St. Anna 7 FLU, THIO, MEL, ATG 100%

TMO de hermano HLA idéntico en adultos con EF acondicionados con un regimen de intensidad

reducida

• 10 pacientes, edad 16-45 años

• Acondicionamiento: Alemtuzumab + 300 cGy ICT

• Profilaxis EICH: sirolimus

• Injerto: 9/10

• No EICH aguda ni crónica

• Vivos 10

• Seguimiento, mediana (rango): 30 m (15-54)

Hsieh MM et al. N Engl J Med 2009; 361: 2309-2317

Unrelated cord blood transplants in 16 children with sickle-cell disease

• Indication: stroke (n=12), ACS (n=4)

• Donor: 4/6 in 10, 5/6 in 4, 6/6 in 2

• Conditioning: mieloablative in 9, RIC in 7• Conditioning: mieloablative in 9, RIC in 7

• Engraftment: 9/16

• Graft failure: 5/16

• Engraftment associated to NC infused

• EICH agudo II-IV: 4/9

Ruggeri A et al. Biol Blood Marrow Transplant 2011

Conclusiones

• Los mejores resultados se obtienen en niños con TMO de donante de hermano HLA idéntico

• Los resultados son aún mejores si los pacientes están asintomáticos están asintomáticos

• Los principales problemas son el rechazo del injerto y la EICH

• La principal causa de muerte es la EICH• El TMO además estabiliza y en algunos casos

también mejora la función pulmonar y neurológica post-trasplante

Conclusiones

• La SCU de un hermano HLA idéntico es una fuente válida de PH

• Los acondicionamientos de intensidad reducida parecen estar asociados a mayor reducida parecen estar asociados a mayor SG y SLE comparable a los regímenes mieloablativos

• Los TPH de DNE sólo actualmente sólo deben hacerse en el contexto de estudios prospectivos y en centros con experiencia

Talasemia Maior

• Déficit de síntesis de cadenas β de globina: anemia hemolítica crónica con dependencia transfusional

• Sobrecarga férrica secundaria (Fe procedente de • Sobrecarga férrica secundaria (Fe procedente de las transfusiones y Fe procedente de la absórción intestinal)

Órganos

Corazón

Hígado

Hipófisis

Tiroides

Consecuencias

Miocardiopatía

Cirrosis, carcinoma

Hipogonadismo hipogonadotrófico

↓ del crecimiento

Hipotiroidismo

Órganos que se afectan por la sobrecarga férrica

Tiroides

Paratiroides

Páncreas

Gónadas

Hipoparatiroidismo

Diabetes

Hipogonadismo hipogonadotrófico

Risk groups in SCT in β-thalassemia major patients

Pesaro classification

Risk group Chelation Hepatomegaly Fibrosis

Class 1 Regular No No

Class 2 Regular/irregular No /Yes No/Yes

Class 3 Irregular Yes Yes

Resultados del TMO de hermano HLA idéntico según el grupo de riesgo

Lucarelli. N Engl J Med 1990; 322; 417-421

Disminución del rechazo de injerto en los pacientes de < 17 años de clase 3 añadiendo hidroxiurea, azatioprina y

fludarabina al BU/CY

85%

Sodani P. Blood 2004; 104: 1201-1203

8%

TSCU de hermano HLA idéntico en β-talasemia maior

• 33 pacientes

• Rechazo de injerto: 6

• EICH aguda: 6%• EICH aguda: 6%

• SG: 100 %

• SLE: 79% ( clase 1: 89%, clase 2: 62%)

Locatelli F. Blood 2003; 101: 2137-2143

Ou Acondicionamiento con treosulfan, fludarabina, tiotepa +/- ATGpopulation.

Bernardo M E et al. Blood 2012;120:473-476©2012 by American Society of Hematology

TPH en Talasemia Maior. Experiencia Hospital Vall d’Hebron

• 14 niños, edad al dx 11m (0-5 años)

• Edad al TPH 6 años (1-16)

• 12 pacientes habían recibido > 20 transfusiones antes del trasplante

• Ferritina pre-TPH: 1844 (698-8158)

• Clasificación Pesaro:

- Clase 1: 1- Clase 1: 1

- Clase 2: 1

- Clase 3: 5

- No clasificables: 7

• Donantes: 9 hermano HLA idéntico, 2 progenitor con 1 diferencia antigénica, 3 DNE

• Fuente de progenitores : mo 12, sp 1. mo+scu 1

• Acondicionamiento según recomendaciones grupo italiano

Hladun R. Anales Pediatr 2013

• Injerto: 14/14

• 2 pacientes presentaron un fallo de injerto secundario (3m y 3 a post-TPH, respectivamente). Ambos vuelven a estar dependientes de transfusiones

• EICH aguda I-II: 8/14

• EICH crónica: 3 (2 TPH DNE)• EICH crónica: 3 (2 TPH DNE)

• De 12 pacientes valorables, 10 quimerismo completo del donante y 2 quimerismo mixto. Todos ellos con cifras de Hb normales e independencia transfusional

• Alteraciones endocrinológicas post-trasplante: alteraciones del crecimiento en 4/10 pacientes evaluados e hipogonadismo hipogonadotropo en 5/8 pacientes valorables

Hladun R. Anales Pediatr 2013

Conclusions

• The best results were obtained in patients at risk 1 and 2 and matched sibling donors

• More immunossuppresive conditioning treatments have improved outcomes in patients with class 3

• Cord blood from a matched sibling donor is a valid source of haematopoietic progenitors for transplant

• Results of matched unrelated donor transplants are very promising in groups with experience, similar to those of matched sibling donor transplants

Principales diferencias entre TM y EF desde una perspectiva del TPH

Talasemia Maior Enfermedad falciforme

Criterios de gravedad Patrón homogéneo Curso clínico variable e impredecible

Indicaciones actuales de TPH Dependencia transfusionalPacientes con donante HLA idéntico hermano o DNE lo antes posible para evitar las complicaciones asociadas con las transfusiones

Pacientes sintomáticos que disponen de un hermano HLA idéntico

Nº de trasplantes realizados > 3000 500-600Nº de trasplantes realizados > 3000 500-600

Factores de riesgo Edad, disfunción orgánicasecundaria a la sobrecargaférrica

Edad, historia de AVC

Alternativas terapeúticas Transfusiones periódicas y quelación Fe. Terapia génica

Hidroxiurea y recambioshemáticos

Objetivos del trasplante Control sobrecarga férrica y daño orgánico secundario

Prevención daño orgánico

Acondicionamiento Mieloablativo Posibilidad de TIR

Posibilidad de terapia génica Un caso reportado exitoso. Ensayo fase I, pendiente de empezar

Ensayo fase I, pendiente de empezar

Anemia de Fanconi

• Síndrome hereditario de inestabilidad cromosómica• Incidencia: 1/ 1.000.000 nacidos vivos• Clínica: • Clínica:

o Malformaciones congénitas

o Insuficiencia medular progresiva (80% entre los 4 y 14 años)

o SMD, leucemia y carcinomas

Anemia de FanconiRiesgo de SMD, leucemia y carcinomas

Rosenberg PS. Blood 2003; 101: 822-826

Anemia de Fanconi

Riesgo de carcinoma de cabeza y cuello

Pacientes trasplantados

Pacientes Pacientes no trasplantados

Rosenberg PS. Blood 2005; 105: 67-73

• Único tratamiento curativo de la insuficiencia medular : TPH

Indicaciones

• Fallo medular (PNN<500/mm3, plt<20 000/mm3, • Fallo medular (PNN<500/mm3, plt<20 000/mm3, Hb<8g/dL)

• Evolución clonal (SMD/ LA)

• Alteraciones citogenéticas hematológicas (-7, -3q)

Antecedentes

Primeros trasplantes (acondicionamiento como AAA: CY 200 mg/kg con o sin irradiación)

Altísima toxicidad (mucositis grave, esofagitis, EVOH,

fallo cardíaco, cistitis hemorrágica)

EICH grave

Alta mortalidad

Gluckman, 1983

Hipersensibilidad de las células a la CY y la irradiación (Berger 1980, Auerbach 1983, Gluckman 1984)

Modificación del tratamiento de acondicionamiento

Hôpital de Saint Louis (Gluckman, 1984) Cy 20 mg/kg + ITA 500 cGy

Seattle y Curitiva : dosis decrecientes de CY

TMO de hermano HLA idéntico en Anemia de Fanconi.Acondicionamientos con y sin irradiación (IBMTR)

Irradiación (n=77)

no-irradiación (n=71)

p

Injerto granulocitariodía +28

94% 89% ns

> Mortalidad en ambas cohortes asociada a :

- edad > 10 y

-Andrógenos pre-trasplante

EICH aguda ≥ 2 23% 21% ns

EICH crónica 18% 24% ns

SG (5 a) 78% 81% ns

Carcinoma escamoso

2 patients 2 patients

-Seropositividad a CMV

Pasquini R. Biol Blood Marrow Transplant, 2008

Experiencia TPH en Anemia de Fanconi Hospital Vall d’Hebron

37 pacientes

Motivo:

• Aplasia medular grave: 34 / 37• Aplasia medular grave: 34 / 37

• Malignidad: 3 / 37

• SMD (2)

• LMA (1)

Edad al trasplante: mediana 8 años (2-17)

TPH GRUPO HERMANO HLA-IDÉNTICOn= 14

DONANTE ALTERNATIVOn=23

N 37 14 FA : n= 9 8/8(4) 7/8( 4) 6/8(1)DNE: n=14 8/8 (11) 7/8 (3)

Intervalo Dx-TPH (meses)

33 m 26 m 37 m

Fuente MO 25SP 11SCU 1

MO 14 MO 11 SP 11 SCU 1

Acondiciona CY(20) + ITA(5) (10) CY(20) + ITA(5) +/-ATG (2)Acondiciona miento

CY(20) + ITA(5) (10)BU(6) +CY (40) +ATG (1)FLU(150) +CY(40) +ATG (3)

CY(20) + ITA(5) +/-ATG (2)CY(40) + ICT(5) + ATG (12)FLU(180) + BU (4) + ATG (2)FLU(150) + CY(40)+ ATG+/-ICT(3-4.5) (7)

Profilaxis EICH Ciclosporina + MTX Ciclosporina + MTX (14)Ciclosporina + pred (1)CyA +Depleción T en SP (8)

Mediana de CN infundidas

(rango)

4 x 10E8 /kg (0,8-15,4)

3,15 x 10 E8 / kg (0,8-5,2) 4 x 10 E8 / kg (0,8-15,4)

Injerto: 36 / 37 PMN: mediana 14 días (9-42)

Plaquetas: mediana 15 días (9-40)

Fallo de injerto secundario: 8 (todos en TPH de donante

alternativo)Tiempo post-infusión de PH (días)

300250200150100500

Pro

babi

lidad

de

fallo

de

inje

rto

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

EICH agudo grado II-IV:15 pacientes (40%)

• 7 pacientes grado III-IV

EICH crónico: 8 de 25 valorables (32%)

• 6 limitado

• 2 extensoTiempo post-infusión de PH (días)

100806040200

Pro

babi

lidad

de

EIC

H a

gudo

II-I

V

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Supervivencia

Exitus: 17 / 37 pacientes (45%)

TPH HI : 4 / 14

EICH agudo (1)

LAM (1)

Carcinoma escamoso (2)Carcinoma escamoso (2)

TPH DA: 13 / 23

EICH (5)

Fallo de implante (5)

SLPT (1)

Neumonitis (1)

Hemorragia intracraneal (1)

Sup

ervi

venc

ia

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

HI

Pro

babi

lidad

de

Neo

plas

ia

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

Carcinoma

TPH en Anemia de Fanconi. HUVH

Tiempo post-TPH (años)

3020100

Sup

ervi

venc

ia

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

(p < 0,01)

DA

Tiempo post-TPH (años)

2520151050

Pro

babi

lidad

de

Neo

plas

ia

,4

,3

,2

,1

0,0

LAM

Carcinoma

Problemas principales del TPH en pacientes con anemia de Fanconi

• Toxicidad del acondicionamiento

• Injerto

• EICH

• Efectos a largo plazo: neoplasias, endocrinopatía, esterilidad

Unrelated donor bone marrow transplantation for Fanconi Anemia. Influence of Fludarabine in the conditioning regimen

n=98 (IBMTR)

Fludarabine-containingregimensn=46

Non-fludarabine-containingregimensn=52

p

Probability of neutrophil

89% 69% < 0.01

Acute GVHD (RR 4.29) higher in non-T-cell depleted grafts

Risk factors for survival :

- non-fludarabine containing regimens neutrophil

recovery

Probability of plateletrecovery

74% 23% < 0.01

Day 100 mortality rate

24% 65% < 0.01

OS 3 y 52% 13% < 0.01

regimens

- older age (> 10 y)

- CMV seropositivity

- > 20 transfusions pre-transplant

Wagner JE. Blood 2007

Familiar

Donante no emparentado

Resultados trasplante grupo GETMON

Pacientes: 16 (11 de DNE y 5 de HI)

Injerto: 100%

Dos fallecidosDos fallecidos

Seguimiento: TPH DNE: 15 meses (1-56)

TPH HI: 30 meses (6- 31)

Anemia de Blackfan-DiamondCaracterísticas clínicas

• Insuficiencia medular congénita de serie roja

• Inicio muy temprano, antes de los 18 meses de vida:

- 90%: antes de los 12 meses

- 75%: antes de los 6 meses- 75%: antes de los 6 meses

• Malformaciones constitucionales: 35-45%

• Posibilidad de evolución a aplasia medular

• Riesgo de SMD, leucemia y cáncer

Anemia de Blackfand-DiamondTratamiento

1. Prednisona

- 4 patrones de respuesta:*respuesta rápida con remisión (5%)*respuesta seguida de dependencia de corticoides (60%)*respuesta seguida de dependencia de corticoides (60%)*respuesta y dependencia seguida de posterior fracaso alas mismas dosis y necesidad de incrementarlas (5%)

*no respuesta (30%)2. Transfusiones y quelación hierro3. Trasplante de progenitores hematopoyéticos

TPH en Anemia de Blackfan Diamond (IBMTR) (Roy V, Bone Marrow Transplant 2005)

• 36 niños con dependencia transfusional (1 AAS, 1 trombocitopenia)

• Donantes: MO HI 21, donate alternativo 11• Donantes: MO HI 21, donate alternativo 11

• TMO HI SG 72% (90% en niños < 10 años)

• TMO donante alternativo SG 19%

Anemia de Blackfan DiamondIndicaciones de TPH

• No respuesta a corticoides tras 2 intentos de tratamiento y dependencia transfusional

• Evolución clonal (SMD/LAM)

• Respuesta a corticoides pero dependencia de éstos a dosis > 0.3mg/kg/día si el paciente dispone de un donante hermano HLA idéntico

Anemias diseritropoyéticas congénitas

• Consecuencia de alteraciones de la maduración de los precursores eritroides durante la hematopoyesis y un aumento de la destrucción de éstos en la médula ósea

• Incidencia estimada 1 caso x millón de habitantes

• Anemias, ictericia, HEM, colelitiasis, hematopoyesis • Anemias, ictericia, HEM, colelitiasis, hematopoyesis extramedular, sobrecarga férrica

• Principal complicación a largo plazo: sobrecarga férrica

• Manejo: evitar las consecuencias de la anemia y de la sobrecarga férrica

• Único tratamiento: TPH

Principales características clínicas y morfológicas de las ADC I, II y III

Tipo Herencia Gen afecto Edad de presentación

Alteraciones morfológicas en médula ósea

Signos y síntomas

I AR CDAN1 In uteroNeonatalInfanciaAdolescenciaAdulto joven

MO:Binuclearidad asimétrica (3-7%)Puentes cromatina internucleares(1-3%)Núcleos irregulares (1-5%)ME:Patrón de cromatina en “queso Gruyère”

Anemia macrocíticaHidrops fetalIctericiaHEMColelitiasisSobrecarga férricaRaramente:Hiperplasia hueso frontalAlteraciones esqueléticas, ungueales y de la pigmentación cutánea

II AR SEC23B La mayoría entre los 5-30 años

MO:Binuclearidad simétrica (10-35%)Macrófagos pseudo GaucherME:Doble membrana

Anemia normocíticaTest de Ham +SDS-PAGE: migración anormal de la banda 3IctericiaHEMColelitiasis Sobrecarga férricaRaramente:Hidrops fetalHematopoyesis extramedular paravertebral

III AD KIF23 ? MO:Multinuclearidad (hasta 12 núcleos/célula)ME: Múltiples heniduras en los eritroblastosPrecipitados intracitoplasmáticos de cadenas de β globina

?

Anemia diseritropoyética congénitaCasos tratados con TPH

Autor Tipo de ADC

Manifestaciones clínicas pre-transplante

Edad al trasplante

Donante Acondicionamiento InjertoDías>500 PMN

Independendenciatrasfusional post-trasplante

Iolascon, 2001

ADC II y rasgo β-talasémico

Dependencia trasnfusionalSobrecarga férricaNo respuesta a esplenectomía

Adulta Hermano HLA idéntico

BU+FLU+TT + 14 SI

esplenectomía

Ayas, 2002 n=3

ADC IADC IADC I

Dependecia transfusional y sobrecarga férrica

1,8 años10 años4,4 años

Hermano HLA idéntico

BU+CY+ATG +20+22+16

SI

Remacha, 2002

ADC Hidrops fetalTransfusiones intrauterinasDependencia transfusional

13 meses Hermano HLA idéntico

BU+CY +12 SI

Ariffin, 1996

ADC Dependencia transfusional

5 años Hermano HLA idéntico

BU+CY Fallo de injerto secundario2º trasplante

SI

Buchbinder2012

ADC II Dependencia transfusional Sobrecarga férrica grave

5 años Donante no emparentado

BU+CY+FLU+TT (+ azatioprina)

+17 SI