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44TRASPLANTE HEPATO-INTESTINAL

Jorge ReyesJavier Bueno

John FungKareem Abu Elmagd

INTRODUCCION

El fallo intestinal se define como la incapaci-dad del intestino para obtener un balance hidro-electrolítico y nutricional adecuado, necesariopara la homeostasis interna del organismo, sin lanecesidad de aportes exógenos o de nutricionparenteral.

Las causas del fallo intestinal son el Síndromede Intestino Corto y patologías funcionales. El sín-drome de intestino corto es la causa más frecuen-te de fallo intestinal y se debe a la pérdida anató-mica de longitud intestinal por reseccionesquirúrgicas, o a la ausencia congénita de intesti-no. La etiología funcional se debe a trastornos deabsorción derivados de la disfunción del entero-cito o por trastornos de la motilidad.

A pesar de que el intestino fue uno de los pri-meros órganos en ser trasplantado en el campoexperimental, ha sido el último órgano en sumar-se al campo clínico de los trasplantes. En 1960, elDr Starzl describió en animales que el trasplantecombinado del hígado e intestino era técnicamen-te factible como parte de un injerto multivisce-ral1. Las primeras experiencias de trasplante in-testinal aislado en la clínica humana, se realizaronen la década de los años 60 2,3. Todas fracasaronen el postoperatorio inmediato debido a rechazoy/o problemas técnicos. En los años 80, la intro-ducción de la ciclosporina viabilizó el trasplantede los órganos sólidos4, pero este éxito no se pudoextrapolar al trasplante intestinal, esencialmentedebido al desarrollo de rechazo e infecciones. Noobstante, con ciclosporina se describieron las pri-

meras supervivencias prolongadas5. Fue en 1988,cuando Grant y colaboradores realizaron el pri-mer trasplante combinado hepato-intestinal7, aun-que el primer trasplante en el que el hígado for-mó parte de un injerto multivisceral fue realizadopor el Dr Starzl 5. Entre 1988 y 1991 se realizaronun total de 12 trasplantes combinados y 2 multi-viscerales manteniendo la ciclosporina como prin-cipal droga inmunosupresora 7-10. Con la intro-ducción del tacrolimus a principios de los años 90en nuestra Universidad, el trasplante intestinalpasó de ser un tratamiento experimental a ser eltratamiento de elección en pacientes con fallo in-testinal y complicaciones de la nutrición parente-ral (NPT). La irrupción de la NPT a principios dela década de los años 7011, produjo un cambiodramático, cualitativo y cuantitativo, en el mane-jo y supervivencias de los pacientes afectos de fallointestinal. Sin embargo, la NPT, a pesar de susgrandes virtudes, no está exenta de complicacio-nes. Las principales y más importantes son la ne-cesidad de vías centrales para su administracióny en su defecto la falta de accesos venosos paralas mismas, la sepsis y el fallo hepático.

El daño hepático se produce con mayor fre-cuencia y de manera más precoz en la poblaciónpediátrica que en la adulta. Su etiología es multi-factoriaI, aunque no se conoce la razón íntima.Los pacientes con intestino corto, desarrollan fallohepático de manera más precoz que los pacientescon fallo intestinal debido a causas funcionales12.La disminución o ausencia de factores hepatotró-ficos procedentes del intestino así como la dismi-nución del flujo portal, la pérdida de la circulaci-

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ón enterohepática, la ausencia de secreción de lacolecistoquinina por falta de estímulos, son entreotras, causas que producen daño en el hígado13-

15. Inicialmente se manifiesta con un aumento delas enzimas hepáticas, a veces a los pocos días desu administración, en niños se convierte en uncuadro colestático que desembocará en fibrosis yfinalmente cirrosis. En adultos, la esteatosis delhígado es el cuadro predominante. El desarrollode hipertensión portal hace que estos pacientesingresen frecuentemente por sangrado digestivo,con mayor frecuencia a nivel del estoma que lamayoría de estos pacientes poseen. Es esta insufi-ciencia hepática producida por la NPT la princi-pal causa de éxitus en los pacientes que esperanun intestino12. Esta es la causa de que un altoporcentaje de los pacientes que requieren un in-jerto intestinal, también requieran un trasplantede hígado, hecho que se manifiesta más en la po-blación infantil (70% en nuestra serie) 16. De 301pacientes pediátricos con fallo intestinal referidosa la Universidad de Pittsburgh para evaluaciónpara trasplante intestinal, el 50% de los pacientesfallecieron, casi todos de fallo hepático16.

En determinadas enfermedades que afectan atodo el tracto gastrointestinal como tumores, tras-tornos de la motilidad o trombosis del territorioesplácnico son necesarios los trasplantes multivis-cerales, que incluyen: estómago, hígado, páncre-as e intestino asociados o no al hígado como parteintegrante del injerto.

En el ámbito mundial, según los datos publi-cados del Registro Internacional de TrasplanteIntestinal19, hasta 1997 se habían realizado 273trasplantes intestinales en 260 receptores, de loscuales 130 (48%) habían sido combinados de hí-gado-intestino18. Esta cifra ha aumentado a casi700 en el año 2001. Hasta febrero del año 2001, serealizaron 165 trasplantes en 150 pacientes en laUniversidad de Pittsburgh, y un 58% llevaba aso-ciado el hígado, bien como trasplante hepato-in-testinal (n=75) o multivisceral (n=20). En estecapítulo describimos nuestra experiencia en lostrasplantes hepato-intestinales.

CAUSAS DE FALLO INTESTINAL

Las causas que llevan al fallo intestinal tantoen niños como en adultos, están expuestas en lastablas 44.1 y 44.2 respectivamente. De un total de275 niños evaluados en nuestra Universidad en-

tre 1990-199812, 203 pacientes padecían un síndro-me de intestino corto, y 54 pacientes tenían cau-sas funcionales. Las patologías más frecuentes queprodujeron síndromes de intestino corto fueron,enterocolitis necrotizante (n=56); vólvulos intrau-terinos (n=43); gastrosquisis (n=42) y atresia in-testinal. Entre las causas funcionales, la más fre-cuentes fueron la pseudoobstrucción crónicaintestinal (n=27), la enfermedad de Hirschsprung(n=12) y la enfermedad de inclusión microvello-sitaria (n=11).

En adultos también el síndrome de intestinocorto (síndromes de hipercoagulabilidad y enfer-medad de Crohn) fue más frecuente que las cau-sas funcionales por trastornos de la motilidad odisfunción del enterocito.

Las contraindicaciones absolutas y relativaspara el trasplante hepato-intestinal están expues-tas en la Tabla 44.3. Los estudios que se realizan alcandidato como parte de la evaluación pretras-plante se exponen en la Tabla 44.4.

SELECCIÓN DEL DONANTE

Los criterios para la selección de donantes ca-davéricos potenciales para trasplante hepato-in-testinal son similares a los utilizados para el tras-

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plante hepático aislado con ciertas connotaciones(Tabla 44.5).

Deben ser donantes hemodinámicamente es-tables y jóvenes, con mínima o nula dosis de va-sopresores y función hepática normal o mínima-mente alterada. El intestino es un órgano muy lábil

y susceptible a la isquemia que se produce conestos fármacos vasoactivos. Deberán ser de gru-po sanguíneo idéntico. No se requiere que existala máxima concordancia entre los antígenos dehistocompatibilidad leucocitarios del donante yreceptor, aunque se ha descrito una mayor inci-dencia de rechazos, las curvas de supervivencia

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no se alteran �19. Si es posible se evitará la utiliza-ción de donantes con serología citomegalovirus(CMV) negativa en receptores con serología CMVpositiva, para evitar la transmisión del virus conel injerto y el desarrollo de enfermedad por CMV.Es en este subgrupo de pacientes, donde el CMVes más agresivo y con mayor incidencia de recur-rencia y persistencia 20-24. Sin embargo, en los pa-cientes que requieren un trasplante combinado,y debido a la alta tasa de éxitus en lista de espera,unido a la escasez de órganos, se utilizan donan-tes con serología CMV positiva 25. En los pacien-tes que requieren un injerto intestinal aislado, sepuede esperar a disponer de un injerto CMV ne-gativo.

Realizamos descontaminación oral selectiva entodos los donantes, 6 horas antes y durante la ex-tracción, con un cocktail de anfotericina B, tobra-micina y polimixina E a través de una sonda na-sogástrica (Tabla 44.6).

Los pacientes con síndrome de intestino cor-to tienen una pérdida del derecho a domicilio dela cavidad abdominal. Este factor lleva pareja lanecesidad de que el ratio peso y talla del donantesea menor que el del receptor. De lo contrario, sepuede comprometer el cierre de la cavidad abdo-minal del receptor una vez implantados los órga-nos.

En el campo experimental, la inmumodulaci-ón del injerto utilizando radiación reducía la inci-dencia de rechazo26, y es una de las nuevas estra-tegias que hemos introducido en los últimostrasplantes asociado a la infusión de médula oseano modificada del donante desde principios delaño 2001. Aunque en otros programas se utilizainmunomodulación con OKT3 27, nosotros no lautilizamos.

Hasta 1997 utilizamos la técnica estándar parael trasplante hepato-intestinal, donde el injertoincluye el hígado y el intestino delgado desde elyeyuno preservando la vena porta intacta, juntocon un parche de aorta conteniendo el origen dela arteria mesentérica y tronco celiaco 28-30 (Fig.44.1). Para la reconstrucción de la vía biliar se rea-liza una anastomosis bilio-entérica del asa proxi-mal de yeyuno del injerto mediante una Y de Roux(Fig. 44.2). En 1997, introdujimos una nueva vari-ante mediante la preservación del duodeno y dela vía biliar en continuidad con el injerto (Fig. 44.3).Entre sus ventajas destacamos: 1) se evita realizar

Fig. 44.1. Injerto combinado hígado-intestino según técnica estándar(Con permiso de Reyes J. Textbook of critical care. Third edition. Intes-tinal and Multiple Organ Transplantation. Chapter 185. Eds Shoemaker,Ayers;Grenvik, Holbrook)

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la anastomosis bilio-entérica; que se traduce enun menor tiempo operatorio y disminución de lamorbi-mortalidad; 2) se convierte en funcional laporción de intestino que se utilizaba para la ana-tomosis bilio-entérica; 3) facilita técnicamente laposible partición del hígado; 4) amplía la posibili-dad de utilizar donantes desde neonatos a donan-tes adultos para la edad pediátrica31,32 (los donan-tes neonatales, antes se obviaban por la altamorbilidad de la anastomosis microquirúrgica). Eltiempo operatorio prolongado ha sido descritocomo un factor de pobre pronóstico 25. Para pre-servar la vascularización del duodeno han de pre-servarse la cabeza pancreática con las arterias du-odeno-pancreáticas. Por ello se puede realizar unapancreatectomia del injerto con cierre del muñónpancreático en sutura continua con prolene y capacontinua de grapas, cerciorándose de que no exis-tan fugas o bien se trasplanta el páncreas en sutotalidad.

TECNICA QUIRURGICA DEL DONANTE

Un paso esencial para el éxito del trasplanteintestinal es la extracción de injertos de buenacalidad. Para la técnica histórica, sin el duodeno,el hígado es inicialmente movilizado de los liga-mentos suspensorios, y el colon es movilizado desus adherencias retroperitoneales y del ligamen-to gastrocólico, realizando una colectomía totalcon ligadura de los vasos cólicos. Se secciona elíleon cerca de la válvula ileocecal. Tras realizar unamaniobra de Kocher extensa, se visualizan la venarenal y la arteria mesentérica en su origen de laaorta hasta visualizar ambas arterias renales. Seligan los vasos gástricos derechos y gastroepiploi-cos seccionando el píloro, y el estómago es recha-zado hacia la porción cefálica del cuerpo. Tras li-gar la arteria gastroduodenal en el hilio hepático,se diseca la vena porta en el hilio y la vena mesen-térica superior en la raíz del mesenterio, seccio-nado la cabeza del páncreas. Se ligan la arteria yvena esplénica y la arteria gástrica izquierda si noexisten ramas anómalas hepáticas izquierdas. Acontinuación y tras iniciar la perfusión a través

Fig. 44.2. Injerto combinado hígado-intestino según técnica estándaruna vez implantado. Requiere un asa intestinal del injertodesfuncionalizada para drenar la vía biliar. El drenaje venoso del tractogastrointestinal nativo se realiza mediante una derivación porto-porta.(Con permiso de: J. Reyes. Textbook of critical care. Third edition. Intes-tinal and Multiple Organ Transplantation. Chapter 185. Eds Shoemaker,Ayers;Grenvik, Holbrook)

Fig. 44.3. Injerto combinado hígado-intestino con duodeno y cabezade pancreas así como via biliar como parte integrante del injerto, con loque se evita la anastomosis biliar y permite utilizar en la poblaciónpediátrica donantes neonatales y donantes adultos mediante particióndel hígado. Técnica de split (Con permiso de Reyes J, Fishbein T, BuenoJ y colbs. Reduced size orthotopic composite liver-intestinal allograft.Transplantation, 66(4): 489-492, 1998.)

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de la aorta con solución de Wisconsin; se clampala aorta intratorácica en el tórax con sección de lavena cava suprahepática. Se secciona el yeyunocerca del ángulo de Treitz, y se realiza una duode-nectomía y pancreatectomía cefálica, permaneci-endo el hígado unido al intestino por la vena por-ta. Se secciona la vesícula biliar y se secciona elcolédoco, lavando la vía biliar con suero salino fi-siológico a través de la vesícula biliar escindida.Se moviliza el bazo y el páncreas hacia la líneamedia. Con ello se extrae el órgano en bloque.También se obtiene la aorta intratorácica para rea-lizar un injerto de interposición a un parche deCarrel que contiene la arteria mesentérica superi-or y el tronco celíaco.

Para la técnica que incorpora el duodeno alinjerto, realizamos una técnica rápida que requie-re menor disección y se extrae el hígado, duode-no, páncreas e intestino en bloque. Básicamentelos pasos iniciales son los mismos, movilizaciónde hígado, colectomia, transección del ileon, ex-posición de la arteria mesentérica con un Kocherampliado. Movilización del bazo y el páncreashacia la línea media. Se lava la vesícula biliar es-cindida con suero salino fisiológico, pero no serealiza disección del hilio, ni de la raíz del mesen-terio. Tras seccionar el píloro previa ligadura delos vasos epigástricos y gástricos; se perfunde elórgano con solución de Wisconsin y se extrae.

En la cirugía de banco se realiza la reseccióndel cuerpo y cola del páncreas si no se utiliza elpáncreas en su totalidad y la anastomosis del par-che de Carrel.

Desde 1994, no utilizamos el colon como par-te integrante del injerto por impactar negativa-mente en la supervivencia25.

TECNICA QUIRURGICA DEL RECEPTOR

Se realiza una incisión en Mercedes o cruzadasi el paciente ha tenido múltiples cirugías. Se reali-za la hepatectomía con técnica de piggyback 33. Elretorno venoso de los órganos esplácnicos izquier-dos nativos se drenan a la vena cava mediante unaderivación porto-cava (Fig. 44.4); y se realiza antesde la disección del intestino nativo para minimizarel sangrado por la hipertensión portal. En ocasio-nes se puede realizar la conversión a shunt porto-porta del injerto, pero no es recomendable en pa-cientes de bajo peso, por el riesgo de trombosis al

ser de pequeño diámetro (Fig. 44.2). La arterializa-ción del injerto se realiza con la interposición delinjerto arterial conteniendo el tronco celíaco y ar-teria mesentérica superior a la aorta infrarrenal osupracelíaca. El injerto se lava con sangre antes deldesclampaje de las venas hepáticas, permitiéndolesangrar a través de la vena cava inferior para evitaro minimizar el síndrome de reperfusión. Posterior-mente, se realizan las anastomosis intestinales, unestoma con el íleon según técnica de Bishop- Kooppara poder monitorizar el injerto y se realiza unayeyunostomía para alimentación enteral precoz,cuya sonda se exterioriza por contraincisión. El ci-erre de la cavidad abdominal suele ser un reto qui-rúrgico por el edema de los órganos trasplantadosy la falta de espacio.

MANEJO CLINICO

Las dificultades en el manejo postoperatoriose deben a múltiples factores: las barreras inmu-nológicas, la gran cantidad de tejido linfoide queposee el injerto, la carga bacteriana y micótica de

Fig. 44.4. Injerto combinado hígado-intestino con el drenaje venosodel tracto gastrointestinal nativo más frecuentemente utilizado: laderivación porto-cava.

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la luz intestinal, además de los trastornos absorti-vos y de la función neuroentérica.

INMUNOSUPRESION.

Se administra triple inmunosupresión con ta-crolimus, azatriopina o ácido micofenólico y este-roides.

El tacrolimus inicialmente se administra intra-venoso inmediatamente después de la reperfusi-ón del injerto y se pasa a su administración oraltan pronto se observe la funcionalidad del órga-no. El blanco terapéutico inicial es entre 20 y 30ng/ml. Recientemente se ha introducido Daclizu-mab como inducción. La inmunosupresión demantenimiento se realiza de forma individual encada paciente y según el curso clínico. Los recha-zos se tratan con esteroides, en bolos y/o ciclos demetilprednisolona según la severidad del recha-zo (Tabla 44.7). El anticuerpo monoclonal OKT3se reserva para aquellas situaciones de rechazosevero o exfoliativo o cortico-resistente.

Inmediatamente tras la reperfusión, tambiénse administra 1 gr de metilprednisolona en adul-tos o hidrocortisona en niños, seguidos de un ci-clo de metilprednisolona en días sucesivos, hastaalcanzar una dosis de mantenimiento de 20 mg/día en adultos y de 10 mg/día en niños de predni-sona, que serán disminuidos en los meses sigui-entes.

Como inmunosupresores de tercera línea uti-lizamos la azatriopina o micofenolato. Debido a lafrecuencia de efectos adversos gastrointestinales

del micofenolato, utilizamos de elección la azatri-opina.

Entre 1995-1997 utilizamos inducción con ci-clofosfamida, pero no observamos ningún efectobeneficioso. Desde 1998, hemos añadido la induc-ción con Daclizumab en el primer día postrasplan-te y administrando 5 dosis en total a semanas al-ternas. El Daclizumab es un anticuerpomonoclonal humanizado que bloquea el receptorde la interleukina II, citoquina necesaria para laproliferación de los linfocitos T mediadores delrechazo. En nuestra experiencia preliminar, ha pro-ducido un efecto beneficioso disminuyendo la in-cidencia de rechazo y la demora en el tiempomedio de aparición del mismo 34. Posee mínimosefectos adversos y no se asocia a síndrome de li-beración de citoquinas. Desde Enero del 2001 rea-lizamos irradiación del injerto junto a infusión demédula osea del donante. Desde Julio del 2001hemos introducido inducción con Timoglobulinay utilizamos monoterapia con tacrolimus.

Inicialmente y en los primeros días adminis-tramos infusión continua con Prostglandina E1,por su efecto protector renal frente a la toxicidaddel tacrolimus; también por su efecto inmunosu-presor y porque atenúa el fenómeno de isquemia.

MONITORIZACION DEL INJERTO

Debido a que no disponemos de marcadoresbioquímicos que puedan predecir o diagnosticarel rechazo intestinal, como sucede en la monitori-zación de otros injertos como el hígado y riñón,

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la endoscopia con visualización directa del injer-to con biopsia para el diagnóstico histopatológicoes la prueba reina para el diagnóstico de rechazo.Inicialmente se realiza 2 veces por semana y siem-pre que desde el punto de vista clínico esté indi-cada. Después se van espaciando. Los síntomasclínicos y los principales hallazgos endoscópicospara el diagnóstico del rechazo se muestran en laTabla 44.3. La presencia de mucosa y sangrado através del estoma es muy sugestivo de rechazosevero o exfoliativo. El rechazo hepático es me-nos frecuente y se manifiesta con elevación deenzimas hepáticas p:16,25. Suele asociarse a recha-zo intestinal y ocasionalmente se manifiesta deforma aislada.

PREVENCION DE LA INFECCION

Se administra la misma descontaminación in-testinal oral que para el donante en las 2 primerassemanas (Tabla 44.6). Se administran antibióticosde amplio espectro (ampicilina y cefotaxima) du-rante 5 días. Se administran 2 semanas de ganci-clovir intravenoso, nistatina oral y trimetropin-sulfametoxazol a partir del segundo día paraprofilaxis de CMV, cándida y Pneumcystis cariniirespectivamente. El paciente permanecerá de porvida con trimetropin-sulfametoxazol.

NUTRICION

La nutrición parenteral se inicia 1 ó 2 días des-pués del trasplante. La alimentación enteral seinicia precozmente y de forma progresiva a tra-vés de la yeyunostomía; tan pronto se observe queexiste peristaltismo y funcionalidad del intestinoa través del estoma. Se administran fórmulas isoos-móticas. Al mismo tiempo que se introduce la ali-mentación enteral se desteta al paciente de la nu-trición parenteral. Se introduce la alimentaciónoral si es posible a partir del séptimo día. Inicial-mente y por las pérdidas de la ostomía, los paci-entes requieren reposición con líquidos intrave-nosos si las pérdidas por el estoma son muy altas.

EXPERIENCIA DE PITTSBURGH.

RECHAZO

Starzl 1 y Calne 35 ya habían puesto de manifi-esto que el trasplante hepático podía tener un efec-

to tolerogénico sobre otros órganos trasplantadosconjuntamente. En el modelo murino, el trasplan-te intestinal realizado después de realizar un tras-plante hepático, presenta una supervivencia pro-longada del injerto aun sin inmunosupresión,mientras que si no se ha implantado el hígado losanimales fallecen a los pocos días 36,37. En el mo-delo porcino, el efecto protector del hígado sobreel intestino no se ha apreciado de forma tan cla-ra38

Las características histopatológicas más rele-vantes del rechazo intestinal según su gravedadse exponen en la Tabla 44.7. El fenómeno princi-pal es la apoptosis o muerte celular. Según el nú-mero de éstas que se encuentren por campo y crip-ta así será la severidad del rechazo 39. El infiltradolinfo-plasmocitario en la lámina propia, la distor-sión de la arquitectura y el grado de daño en lascriptas son hallazgos del rechazo leve y modera-do, que se torna en desaparición total de la super-ficie epitelial, y sustitución por tejido de granula-ción en el rechazo severo.

En nuestra experiencia, el intestino, cuandose trasplanta conjuntamente con el hígado tieneuna menor incidencia de rechazo (66%) compa-rado con el intestino aislado (92%) durante el pri-mer mes del trasplante (p=0.004) 25. El primerepisodio de rechazo del injerto intestinal se pro-dujo a una media de 9 días en el intestino aisladoy 19 días para el injerto combinado (p=0.0001). Seutilizó con más frecuencia OKT3 para el tratami-ento de rechazo severo o esteroide resistente enel intestino aislado (54%) que en el combinado(23%) (p=0.002). Se documentó rechazo vascularen intestino aislado (n=3) pero no en el combina-do. La tasa acumulativa de rechazo después delprimer mes se iguala a la del intestino aislado, sinembargo la pérdida del injerto por rechazo se hacemás patente en el trasplante aislado. La inciden-cia de rechazo en el injerto hepático es del 36%, yes menor que cuando se trasplanta el hígado ais-lado, que está entre el 50-60%, quizás porque losniveles de inmunosupresión requeridos en el tras-plante intestinal son mayores que en el trasplantehepático aislado. El tiempo de aparición mediodel primer rechazo hepático es más tardío que eldel injerto intestinal.

La incidencia de rechazo crónico fue muchomás manifiesta en pacientes con trasplante de in-testino aislado, comparado con los injertos com-binados con hígado (P=0.0001).

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Actualmente, no se ha observado menor inci-dencia de rechazo en los pacientes a los que se lesadministró médula ósea del donante. Sin embar-go, sí ha disminuido la incidencia del rechazo (<20% en el primer mes postrasplante) si la infusiónde médula ósea se asocia a la irradiación del injer-to. También con la introducción de daclizumab seha observado menor incidencia de rechazo y elprimer episodio de rechazo intestinal se producemás tardíamente34.

INFECCIONES

Al igual que los receptores de otros órganossólidos y debido al tratamiento inmunosupresory a las complicaciones quirúrgicas, los pacientesque reciben un injerto hepato-intestinal, tienenun alto riesgo de desarrollar infecciones. Sin em-bargo existen hechos diferenciales con el resto delos trasplantes: requiere mayor nivel de inmuno-supresión, es un injerto no estéril, los receptoresrequieren catéteres centrales un tiempo prolon-gado y en los candidatos existe una exposiciónfrecuente a antibióticos antes del trasplante40. Ellova a conducir a un riesgo mayor de padecer in-fecciones oportunistas, infecciones por gérmenesentéricos, y a una mayor tasa de infecciones resis-tentes a antimicrobianos.

Por otro lado, la población que más se tras-planta es la pediátrica, y un alto porcentaje deestos pacientes poseen una serología negativa paraCMV y virus de Epstein Barr (EBV). Este factorexplica en parte la alta incidencia de infeccionespor estos virus en este grupo.

Debido a la lesión de la barrera mucosa, laenfermedad linfoproliferativa (ELP) y el rechazose asocian en un 60% a sepsis por gérmenes enté-ricos, a veces polimicrobiano 41. De hecho, la inci-dencia de bacteriemia fue de 1.5 episodios porpaciente en los 6 primeros meses postrasplante,mientras que en el trasplante hepático es de 0.28episodios. No obstante, es importante mencionarque esta tasa de bacteriemia produce solo un ni-vel moderado de morbilidad y una tasa baja demortalidad. A diferencia de los otros tipos de tras-plante de órganos sólidos y aunque la bacterie-mia es más frecuente en los primeros 6 meses,puede ocurrir también de forma tardía.

Citomegalovirus: A pesar de la infección porCMV es una causa de morbilidad importante en

el trasplante de órganos sólidos, el uso de ganci-clovir para el tratamiento y prevención de la en-fermedad ha disminuido dramáticamente la mor-talidad por este patógeno. La incidencia de CMVtras trasplante intestinal es alta como así lo demu-estra nuestra experiencia global y pediátrica y losdatos del Registro Internacional de Trasplantesque reporta una incidencia del 23%18. Mañez, enel primer articuló publicado de nuestra experien-cia en 38 receptores (niños y adultos) de un injer-to intestinal, reportó una incidencia del 38% 21. ElCMV tiene una especial apetencia por el tractogastrointestinal en esta población, y en especialdel injerto (80-90% de los episodios) 23. En un 80%de los episodios existió enteritis por el virus. Elgrupo serológico donante/receptor (D/R) paraCMV con mayor incidencia de enfermedad fue elgrupo D+/R-, mientras que en el grupo D-/R- laincidencia fue nula. También se observó en el gru-po D+/R- una mayor incidencia de recurrenciasy dentro de la población pediátrica de persisten-cia de la enfermedad 20. Incluso dos pacientespediátricos que necesitaron tratamiento continuocon ganciclovir por enfermedad persistente, de-sarrollaron resistencia al fármaco.

El riesgo de enfermedad por CMV fue similaren el trasplante de intestino aislado e injertos com-binados, con una incidencia del 36% en ambos.

Nuestra estrategia para evitar la enfermedades utilizar donantes de serología CMV negativasiempre que sea posible. Sin embargo, antes hici-mos mención a que esta estrategia es factible enaquellos pacientes que requieren un intestino ais-lado, pero no en los que necesitan el trasplantecombinado. La explicación es sencilla; la escasezde donantes CMV negativos y la urgencia con quelos pacientes que requieren un injerto combina-do hace que no pueden permanecer en lista deespera durante mucho tiempo.

En el tratamiento de los episodios por CMVasociamos ganciclovir intravenoso a gammaglo-bulina hiperinmune específica anti-CMV (Cyto-Gam, MedInmune, Gaithesburg, MD, USA). Uti-lizamos determinaciones seriadas de antigenemiapara CMV con el objeto de controlar evolución yrepuesta al tratamiento. No realizamos ni profila-xis anti-CMV ni seguimiento con antigenemia enpacientes de bajo riesgo (D-/R-).

Nuestra experiencia sugiere que el CMV esuna causa de mortalidad tardía en la poblaciónadulta, pero no en la pediátrica.

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ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA

El EBV y la ELPT ha sido una causa muy im-portante de morbi-mortalidad en el trasplante in-testinal 16,25,42. Sobre todo a nivel de la poblaciónpediátrica, donde su incidencia ha sido un granobstáculo para alcanzar las supervivencias obte-nidas con el trasplante de otros órganos43. Unhecho diferencial con respecto a otros trasplanteses que en la población pediátrica, el estado sero-lógico para EBV pretraplante no influye en el de-sarrollo de la ELP, a diferencia con lo que ocurreen los otros tipos de trasplantes de órganos sóli-dos en que el estado serológico pretrasplante ne-gativo es un factor de riesgo para el desarrollo dela enfermedad. Según el Registro Internacional deTrasplante Intestinal, la incidencia de ELPT fuedel 10% y fue la causa del 10% de todos los éxitus,aunque su incidencia está minimizada 18. Reyes,reportó en nuestros primeros 73 pacientes in-cluyendo adultos y niños una incidencia de 9.3%y 26.8% respectivamente 42. El lugar de predilec-ción, fue al igual que con el CMV el tracto gastro-intestinal, tanto en el injerto como el nativo43,44.La tasa de mortalidad fue muy alta (50%) y sumanejo, inicialmente por la disminución de la in-munosupresión estuvo frecuentemente asociadaa rechazo. Sin embargo, con el desarrollo y poste-rior introducción de la técnica semicuantitativa ycompetitiva de PCR para EBV en sangre periféri-ca por Rowe, en nuestra Universidad, nos ha per-mitido medir la carga genómica del virus en san-gre periférica 45. Realizamos medidas seriadas conPCR-EBV inicialmente cada 2 semanas durantelos primeros 3-4 meses y después más espaciadas.Nos permite predecir con antelación cuándo existeinfección por EBV (títulos de 200 copias del ge-noma en seropositivos o mayor de 40 en serone-gativos) o en los primeros estadios de ELPT(sisuperior a 1000). Si los títulos son altos, iniciamostratamiento con ganciclovir intravenoso 46. Ade-más su valor negativo tiene valor predictivo enesta población 47. Además de ganciclovir, hemosañadido infusión de inmunoglobulina en 3 dosisa días alternos y después semanalmente. Se reali-zan a continuación mediciones seriadas de la PCRbisemanal, y no se suspende el tratamiento hastaque se hayan normalizado sus valores.

Un total de 20 pacientes desarrollaron ELPT.Los trasplantes combinados tuvieron una inci-dencia de 21% y los de intestino aislado del 11%.Los trasplantes multiviscerales tuvieron una in-

cidencia del 33%. La incidencia fue mayor enniños (n=16) que adultos (n=4). Los factores deriesgo por análisis multivariable fueron esplenec-tomía, la edad pediátrica y el trasplante multi-visceral.

Con la introducción de la PCR en 1994 hemosconseguido disminuir de manera significativa laincidencia y el pronóstico de la enfermedad. Delos 30 pacientes pediátricos incluidos en este pro-tocolo, la PCR fue positiva en 18, y tras tratami-ento, se negativizó en 13 de los 18 pacientes. Solo5 (16%) receptores desarrollaron la enfermedad,de los cuales dos habían sido tratados con esteprotocolo y en los pacientes restantes se habíanproducido violaciones del mismo.

ENFERMEDAD INJERTO CONTRA-HUESPED

La enfermedad injerto contra huésped ocurrepor la activación y ataque de linfocitos donantesinmunocompetentes contra los tejidos del recep-tor. Entre los órganos diana destacan las célulasde la piel, intestino e hígado. Desde los primerostrabajos en el campo experimental y debido a queel intestino es un órgano muy rico en tejido lin-foide, se postuló que el desarrollo de la enferme-dad injerto contra huésped iba a ser una barrerainmunológica muy importante para el éxito deltrasplante intestinal 1,48,49. Esto afortunadamenteno se ha extrapolado al campo clínico. El primercaso descrito de enfermedad injerto contra hués-ped ocurrió en una paciente de 8 meses de edadque recibió un injerto combinado 50. Esta pacien-te padecía una inmunodeficiencia de base (déficitde inmunoglobulinas) que contribuyó al desarro-llo de la enfermedad injerto contra huésped ade-más de una infección por Pneumocystis carinii. Laclínica principal que manifestó fue rash cutáneogeneralizado con afectación de palmas de manosy planta de los pies a los 12 días del trasplante Lapaciente falleció por sepsis debido a una fuga in-testinal. Posteriormente, 5 pacientes, 3 de ellos coninjerto combinado desarrollaron enfermedad in-jerto contra huésped, mayormente con lesionesen la piel con hallazgos histopatológicos sugesti-vos de enfermedad injerto contra huésped. En lospacientes con trasplante intestinal aislado, desar-rollaron la enfermedad poco tiempo después dehaber realizado la enterectomía del injerto porcomplicaciones y después de haber suspendidola inmunosupresión.

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FACTORES DE RIESGO.

Todo describió en nuestra serie en 1994, 6 fac-tores de riesgo que empeoraban la supervivencia:niveles altos de tacrolimus, tratamiento con bolosde esteroides, utilización de OKT3, duración dela intervención, la enfermedad por CMV, y la in-clusión del colon como parte del injerto24. Sinembargo nuevos factores de riesgo han sido aso-ciados a pobre pronóstico en una revisión recien-te realizada por K. Abu Elmagd: enfermedad lin-foproliferativa, número de rechazos intestinales,tiempo de isquemia fría, número de cirugías ab-dominales previas al trasplante y donante mujerpara receptor varón25.

SUPERVIVENCIAS

Entre 1990 y febrero del año 2001, se realiza-ron un total de 75 trasplantes hepato-intestinalesen 71 pacientes (niños y adultos). Actualmentesobreviven el 52 % de los pacientes, 13 de elloscon injertos funcionantes durante más de 5 años.Un paciente lleva un injerto funcionante desdehace más de 10 años, siendo el receptor de un in-jerto combinado con mayor supervivencia en elmundo. Treinta y cuatro pacientes fallecieron. Lascausas de exitus fueron infección (n=11), recha-zo (n=5), enfermedad linfoproliferativa (n=4) ytécnicas (n=9). La curva de supervivencia del in-jerto a 10 años se muestra en la Fig. 44.5. Para pa-cientes pediátricos la supervivencia a 5 años esdel 54%. Las curvas de supervivencia mejoraronsignificativamente desde el año 1994.

COSTO

Por último, señalar que el trasplante intestinalse ha convertido de un tratamiento experimentala ser una realidad clínica. Su costo ha pasado deser 252.452 $ en el periodo 1990-1994 a 214.716 $ 51.En 1992, el costo de año de NPT era de 150.000$por persona, sin incluir el costo de las rehospitali-zaciones, tan frecuentes en este grupo de pacien-tes con fallo intestinal, enfermería y equipo médi-co 52. Estos datos confirman que el trasplantecombinado de hígado intestino es un tratamientorentable.

Podemos concluir, que el trasplante hepato-intestinal está indicado en aquellos pacientes confallo intestinal y fallo hepático derivado de la NPT.El hígado parece tener un efecto amortiguadoren el desarrollo de rechazo intestinal, y el rechazodel injerto hepático es menor que en aquellos re-ceptores que reciben un injerto hepático aislado.Con la introducción del duodeno como parte in-tegrante del injerto se ha aumentado el númerode donantes, con lo que disminuye la mortalidaden lista de espera, con especial énfasis en la po-blación infantil, particularmente perjudicada porla escasez de órganos.

BIBLIOGRAFIA

1. Starzl TE, Kaupp HA Jr. Mass homotransplantation of abdo-minal organs in dogs. Surg Forum. 1960;11:28-30.

2. Lillehei R, Idezuki Y, Feemster J et al. Transplantation of sto-mach, intestine and pancreas: experimental and clinical ob-servations. Surgery 1967; 62:721-741.

3. Pritchard T, Kirkman R. Small bowell transplantation. WorldJ Surg. 1985; 9:860-867.

4. Calne RY, Rolles K, White DJG, Thiru S, Evans DB, McMasterP et al. Cyclosporine A initially as the only immunosuppres-sant in 34 patients of cadaveric organs: 32 kidneys, 2 pancrea-ses, and 2 livers. Lancet. 1979; 2:1033-6.

5. Starzl TE, Rowe MI, Todo S, et al. Transplantation of multipleabdominal viscera. JAMA.1989; 261:1449.

6. Grant D, Wall M, Mimeault R. Success small bowel — livertransplantation. Lancet. 1990; 335:181-4.

7. D’Alessandro AM, Kalayoglu M, Sollinger HW, Pirsch JD,Belzer FO. Liver-intestinal transplantation: report of a case.Transplant Proc.1992; 24:1228-9.

8. McAlister V, Grant D, Wall W, Roy A, Ghent C, Zhong R et al.Immunosuppressive requirements for small bowel/liver trans-plantation. Transplant Proc. 1993; 25:1204-5.

9. McAlister V, Wall W, Ghent C, Zhong R, Duff J, Grant D.Successful small intestine transplantation. Transplant Proc.1992; 24:1236-7.

10. Williams JW, Sankary HN, Foster PF, Lowe J, Goldman GM.Splachnic transplantation, an aproach to the infant depen-dent on parenteral nutrition who develops irreversible liverdisease. JAMA. 1989; 261:1458-62.

Fig. 44.5. Supervivencia Kaplan — Meier del injerto combinado dehígado-intestino.

558

11. Wilmore DW, Dudrick SJ. Growth and development of aninfant receiving all nutrients exclusively by vein. JAMA. 1968;203:860-3.

12. Bueno J, Ohwada S, Kocoshis S, Mazareigos G, Dvorchik I,Sigurdsson L, Di Lorenzo C et al. Factors impacting on thesurvival of children with intestinal failure referred for intesti-nal transplantation. J Pediatr Surg. 1999; 34:27-33.

13. Quigley EMM, Marsh MN, Shaffer JL, et al: Hepatobiliatrycomplication of total parenteral nutrition. Gastroenterology.1993; 104:286-310.

14. Hoffman A. Defective biliary secretion during total parenteralnutrition. Probable mechanism and possible solutions. J Pedi-atr Gastroenterol Nutr. 1995; 20 (4): 376-90.

15. Shanbhogue LKR, Mollenar JC. Short bowelsyndrome:metabolic and surgical management. Brithish JSurg.1994; 81:486-99.

16. Reyes J, Bueno J, Kocoshis S, Green M, Abu-Elgmad K, Fu-rukawa H, et al. Current status of Intestinal Transplantationin children. J Pediatr Surg. 1998; 33(2), 243-54.

17. Bueno J, Abu-Elmagd K, Mazariegos G, Kocoshis S, OhwadaS, Sigurdsson L, J. Reyes. Natural history of intestinal failurein children referred for intestinal transplantation evaluation.Libro de Abstracts 6 International Symposium of IntestinalTransplantation. Omaha. USA.1999.

18. Grant D: Intestinal Transplantation:1997 report of the Inter-national registry. Transplantation.1999; 67:1061-64

19. Abu-Elgmad K, Irish W, Rao A, McMichael J, Bueno J, Reyes J,et al. The Impact of human leukocyte antigen (HLA) andlymphoytotoxic cross-match on clinical intestinal transplan-tation. Libro de Abstracts 5 International Symposium of In-testinal Transplantation. Cambridge, UK, 30 Julio 30-2 Agosto1997.

20. Bueno J, Green M, Molmenti E, Todo S, Abu-Elmagd K, Fu-rukawa H, et al. The different clinical behavour in CMV do-nor+/recipient — serological status after intestinaltransplantation in children. Libro de Abstracts 5 InternationalSymposium of Intestinal Transplantation. Cambridge, UK, 30Julio 30-2

21. Mañez R, Kusne S, Green M, Abu-Elmagd K, Irish W, Reyes J,et al. Incidence and risk factors associated with the develop-ment of cytomegalovirus disease after intestinal transplantati-on. Transplantation 1995; 59:1010-4

22. Furukawa H, Mañez R, Kusne S, Abu-Elmagd K, Green M,Reyes J et al. Cytomegalovirus disease in intestinal transplan-tation. Transplant Proc 1995; 27:1357-8.

23. Bueno J, Green M, Kocoshis S, Furukawa H, Abu-Elmagd K,Yunis E, et al. Cytomegalovirus infection after intestinal trans-plantation in children. Clin Infect Dis. 1997; 25:1078-83.

24. Todo S, Tzakis A, Reyes J, Abu-Elmagd K, Furukawa H, NourB, et al. Small intestinal transplantation in humans with orwithout the colon. Transplantation. 1994; 57:840-8.

25. Abu-Elgmad K, Reyes J, Todo S, Rao A, Lee R, Irish W, et al.Intestinal transplantation. New perspectives and Immunolo-gic considerations. J Am Coll Surg 1998;186(5):512-27.

26. Tattersall C, Gebel H, Haklin M et a: Lymphocytes responsive-ness after irradiation in canine and human intestinal allo-grafts. Curr Surg. 1989; 46:16-19.

27. Langnas AN, Shaw BW, Antonson DL, Kauffman SS, MackDR, Heffron TG, et al. Preliminary experience with intesti-nal transplantation in infants and children. Pediatrics. 1996;97:443-8.

28. Starzl TE, Todo S, Tzakis A, Alessiani M, Casavilla A, AbuElmagd K et al. The many faces of multivisceral transplantati-on. Surg-Gynecol-Obstet 1991; 172:335-44.

29. Casavilla A, Selby R, Abu Elmagd K, Tzakis A, Todo S, Reyes Jet al. Logistics and technique for combined hepatic-intestinalretrieval. Ann Surg 1992; 216:605-9.

30. Casavilla A, Selby R, Abu Elmagd K, Tzakis A, Todo S, Starzl TE.Donor selection and surgical technique for en bloc liver-smallbowel graft procurement. Transplant Proc 1993; 25:2622-3.

31. Bueno J, K Abu-Elmagd, Mazariegos G, Madariaga J, Fung J,Reyes J. Composite liver-small bowel allografts with preserva-tion of donor duodenum and hepatic biliary system in chil-dren. J Pediatr Surg. 2000; 35:291-6.

32. Reyes J, T. Fishbein, Bueno J, Mazariegos G, Abu-Elmagd K.Reduced sized composite liver-intestinal allograft. Transplan-tation. 1998; 66(4):489-92.

33. Tzakis A, Todo S, Starzl TE. Orthotopic liver transplantationwith preservation of inferior vena cava. Ann Surg. 1989;210(5):649-52.

34. Abu-Elmagd K, Reyes J, Bueno J, McGhee W, Martin D, G.Mazariegos, T. Starzl. The efficacy of Daclizumab for intestinaltransplantation. Preliminary report. Libro de Abstracts 6 In-ternational Symposium of Intestinal Transplantation. Omaha,USA, 1999.

35. Calne RY, Sells RA, Pena et al. Induction of immunologicaltolerance by porcine liver allografts. Nature. 1969; 223:472-476.

36. Sarnacki S, Cerf Bensussan N, Revillon Y, Calise D, Goulet O,Ricour C et al. Long-term small bowel graft survival inducedby spontaneously tolerated liver allografts in inbred rat strains.Transplant Proc. 1992; 24:1210.

37. Zhong R, He G, Sakai Y, Li XC, Garcia B, Wall W et al. Combi-ned small bowel and liver transplantation in the rat: possiblerole of the liver in preventing intestinal allograft rejection.Transplantation. 1991; 52:550-2.

38. Toledo Pereyra LH. Small bowel preservation: evolution ofmethods and ideas, and current concepts. Transplant Proc.1992; 24:1083-4

39. Lee RG, Nakamura K; Tsamandas AC, Abu Elmagd K, Fu-rukawa H, Hudson WR, et al. Pathology of human intestinaltransplantation. Gastroenterology 1996,110:1820-1834

40. Green M, Bueno J, Sigurdsson L, Mazariegos G, Abu ElmagdK, Reyes J. Unique aspects of the infectious complications ofintestinal transplantation. Curr Opin Organ Transplant.1999;4:361-7

41. Sigurdsson L, Reyes J, Kocoshis SA, Mazariegos G, Abu-El-magd K, Green M. Bacteriemia after intestinal transplantationin children correlates temporally with rejection or gastrointes-tinal lymphoproliferative disease. Transplantation. 2000. 2770(2): 302-5

42. Reyes J, Green M, Bueno J, Jabbour N, Nalesnik M, Yunis E, etal. Epstein Barr Virus Associated post-transplant lymphopro-liferative disease after intestinal transplatation. Transplant Proc.1996; 28(5):2768-2769.

43. Finn L, Reyes J, Bueno J, Yunis E. Epstein-Barr Infections inPediatric Small Intestinal Transplant Patients. Am J Surg Path.1998; 22(3):299-309.

44. Putnam P, Reyes J, Kocoshis S, Jabbour N, Green M, Bueno J,Todo S Gastrointestinal Post-transplant LymphoproliferativeDisease After Small Intestinal transplantation. Transplant Proc.1996; 28(5):2777.

45. Rowe DT, Qu L, Reyes J, Jabbour N, Yunis E, Putnam P et al.Use of quantitative competitive PCR to measure Epstein-Barrvirus genome load in peripheral blood of pediatric transplantrecipients with lymphoprolipherative disordser. J Clin Micro-biol. 1997;35:1612-5.

46. Green M, reyes J, Rowe D: New strategies in the preventionand manegement of Epstein-Barr infection and posttrans-plant lymphoproliferaitve disease folowing solid organ trans-plantation. Curr Opin Organ Transplant. 1998;3:143-7.

47. Green M, Bueno J, Rowe D, Mazariegos G, Qu L, Abu ElmagdK, J. Reyes. Predictive negative value of persistent low Eps-tein-Barr virus viral load intestinal transplantation in chil-dren. Transplantation. 2000;70 (4):593-6.

559

48. Monchik GJ, Russell PS. Transplantation of small bowel in therat. Technical and immunological considerations. Surgery 1971;79:693-702.

49. Lillehei R, Idezuki Y, Feemster J et al. Transplantation of sto-mach, intestine and pancreas: experimental and clinical ob-servations. Surgery 1967; 62:721-741.

50. Reyes J, Todo S, Green M, Yunis E, Skoner D, Kocoshis S,Bueno J Starzl TE. Graft-versus-host-disease After Liver and

Small Bowel Transplantation in a Child. Clin Transpl. 1997;11(5 PT 1): 345-8.

51. Abu Elmagd K, Reyes J, Fung J, Mazariegos G, Bueno J, MartinD, et al. Evolution of clinical transplantation:improved outco-me and effectiveness. Transplant Proc.1999; 31 (1-2): 582-4.

52. Howard L, Ament M, Fleming R, et al. Current use and clini-cal outcome of home parenteral nutrition and enteral nutriti-on therapies in United States. Gastroenterology. 1995; 109:355-65.