Trastorno perceptivo persistente por alucinógenos, a proposito de un caso

Embed Size (px)

Citation preview

  • 8/18/2019 Trastorno perceptivo persistente por alucinógenos, a proposito de un caso

    1/3

    PsiqBiol. 2015;22(2):56–58

    www.elsevier .es/psiquiatr iabiologica

    Psiquiatría Biológica

    Caso clínico

    Trastorno perceptivo persistente por alucinógenos:a propósito de un caso

    Omar Walid Muquebil Ali Al Shaban Rodrígueza,∗, Enrique Álvarez de Morales Gómez-Morenob

    y Jaime Ramón López Fernándeza

    a Especialidad enMedicina Familiar y Comunitaria, Residencia de Psiquiatría, Centro de SaludMental de Mieres, Mieres, Asturias, Españab Psiquiatría, Centro de SaludMental Puerta de la Villa, Gijón, Asturias, España

    información del artículo

    Historia del artículo:

    Recibido el 14 de octubre de 2015Aceptado el 16 de octubre de 2015

    Palabras clave:

    4-Bromo-2,5-dimetoxifeniletilaminaTrastorno perceptivo persistente poralucinógenosCaso clínicoTratamiento

    r e s u m e n

    Se presenta el caso deun varón de 26 años que experimenta clínica compatible con trastorno perceptivopersistenteporalucinógenos tras laingestadeuna feniletilamina, la4-bromo-2,5-dimetoxifeniletilamina,conocida también comoNexus, Bromo, Erox, Venus o Afro. El consumo de esta sustancia haido adquiriendopopularidad en España en el contexto de fiestas rave y como droga de club.

    © 2015 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de PsiquiatríaBiológica. Todos los derechos reservados.

    Hallucinogen persisting perception disorder: A case report

    Keywords:

    4-Bromo-2,5-dimethoxyphenethylamineHallucinogen persisting perceptiondisorderCase reportTreatment

    a b s t r a c t

    We are presenting a case-report of a 26 years old man who experienced symptoms compatible withhallucinogen persisting perception disorder after the ingestion of a phenylethylamine, the 4-bromo-2,5-dimethoxyphenethylamine, also known as Nexus, Bromo, Erox, Venus or  Afro. The use of this substancehas gained popularity in Spain in the context of rave parties and as club drug.

    © 2015 Elsevier España, S.L.U. and Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española dePsiquiatría Biológica. All rights reserved.

    Introducción

    El trastorno perceptivo persistente por alucinógenos (TPPA)

    es una entidad clínica caracterizada por seudoalucinaciones súbi-tas de predominio visual que remedan la experiencia alucinógenatiempo después de la intoxicación producida por el consumo de lasustancia psicoactiva. Se ha descrito fundamentalmente con aluci-nógenos como el LSD, seguido de otras sustancias de accióndirectaserotoninérgica como la psilocibina, la mescalina y la metilen-dioximetanfetamina (MDMA), y otros como el dextrometorfano.

    ∗ Autorpara correspondencia.Correoelectrónico: [email protected]

    (O.W. Muquebil Ali Al Shaban Rodríguez).

    Se ha considerado al sistema serotoninérgico como el principalimplicadoenlosfenómenosperceptivospersistentes,sibienlacau-salidad sereconocedificultosa debidoa quelospacientessuelen ser

    policonsumidores1

    .Los criterios diagnósticos del TPPA en el DSM-5 incluyen:

    A. Volver a experimentar uno o más síntomas de tipo perceptualcomo los que se experimentaron durante la intoxicación por elalucinógeno después de haber cesadosu consumo (esdecir, alu-cinaciones geométricas, percepciones erróneas de movimientoen los campos visuales periféricos, destellos de color, intensi-ficación de los colores, rastros tras las imágenes de objetos enmovimiento, imágenes remanentespositivas, halosalrededordelos objetos, macropsia y micropsia).

    http://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2015.10.0031134-5934/© 2015 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica.Todos losderechos reservados.

    http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_7/dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2015.10.003http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_7/dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2015.10.003http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_7/dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2015.10.003http://www.elsevier.es/psiquiatriabiologicamailto:[email protected]://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_7/dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2015.10.003http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_7/dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2015.10.003mailto:[email protected]://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1016/j.psiq.2015.10.003&domain=pdfhttp://www.elsevier.es/psiquiatriabiologicahttp://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_7/dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2015.10.003

  • 8/18/2019 Trastorno perceptivo persistente por alucinógenos, a proposito de un caso

    2/3

    O.W.Muquebil Ali Al Shaban Rodríguez et al. / Psiq Biol. 2015; 22(2):56–58 57

    B. Los síntomas del criterio A provocan un malestar clínicamentesignificativoo deterioroen lo social, laboral u otras áreas impor-tantes del funcionamiento.

    C. Los síntomas no se pueden atribuir a ninguna afección médica(por ejemplo: lesiones anatómicas e infecciones del cerebro,afectación visual de la epilepsia) y no se explican mejor porotro trastorno mental (porejemplo: síndrome confusional, tras-torno neurocognitivo mayor, esquizofrenia) o alucinacioneshipnopómpicas2.

    La 4-bromo-2,5-dimetoxifeniletilamina (2C-B) es una fenile-tilamina sintetizada por A. Shulgin, análoga a la mescalina, conefectospsicoestimulantes,entactógenosyalucinógenos,queseestáhaciendo popular como droga de club y raves en España3.

    Caso clínico

    Se trata de un varón de 26 años, que trabaja en hostelería,sin antecedentes médico-quirúrgicos de interés. No tiene alergiasmedicamentosas conocidas. Es fumador de 20 cigarrillos/día, con-sumidor de alcohol de unas 4 UBE/día con episodios ocasionalesde intoxicación en patrón de fin de semana, y consumidor espo-

    rádico de cannabis (no a diario). Tiene antecedentes de consumode cocaína, MDMA (éxtasis), LSD y ketamina (niega al menos losúltimos 3-4 meses).

    Consulta por clínica compatible con TPPA de unos 45 días deevolución, consistente en flashbacks visuales en forma de halosvisuales de tonos rojizos que se repiten casi a diario y percep-ción ocasional de determinados objetos como «de mayor tamaño»(macropsia), asícomovivenciasdedespersonalizaciónquegeneranuna importante angustia. La clínica aparece unos 3-4 días des-pués de la ingesta de 2 comprimidos de lo que fue adquirido enel mercado negro comoNexus (supuestamente 2C-B), en contextode policonsumo (cannabis, alcohol y cocaína) esa mismanoche. Elpacienteha dejadode acudira su trabajo en varias jornadas debidoa esta clínica.A raíz delcomienzode lossíntomas, el pacienteaban-

    donóelconsumodecannabisycualquierotrotóxicosalvoel tabaco,asustado y preocupado por la sintomatología. La conciencia de rea-lidad estuvoen todo momento preservada, si bien se produjeron almenos2crisisdeansiedadintensasyepisodiosdeinsomniodecon-ciliación ocasional secundarias a la aparición de la clínica. Ánimosubdepresivo reactivo.

    Tras revisar la literatura disponible, se inició tratamiento conclonazepam 0,5mg/24h en toma nocturna, con posibilidad deaumentar la dosis en 0,5 mgmás en caso de ansiedad significativao insomnio.

    Evolución: a los 5 meses de iniciado el tratamiento, presentabaremisión completa de la sintomatología visual y las vivencias dedespersonalización, con total integración social y laboral, sin nue-vos episodios de ansiedad o insomnio, y ánimo eutímico.

    Discusión

    El TPPA ha aparecido descrito en la literatura con el término«flashbacks»’, que actualmente se encuentra en desuso. No hemosencontrado casos directamente atribuidos a la sustancia 2C-B enla literatura; sin embargo, la analogía estructural y de efectos psi-coactivosdelasustanciaconlaMDMA,asícomolasecuenciaclínicatemporal descrita y la ausencia de consumo de este y otros tóxicoscuya atribución causal sí aparece descrita en la literatura4, en unperíodo relativamente dilatado de tiempo, nos hace considerar laprobable implicación de la 2C-B como causante del cuadro clínicoactual, así como la implicación de esta sustancia en casos de psico-sis inducida5, de forma análoga a otras sustancias con propiedades

    alucinógenas6

    .

    En cuanto al consumo de cannabis, algunas publicaciones hanintentado incluir esta sustancia como causante del cuadro, si bienlas alteraciones perceptivas visuales se han vinculado a altas con-centraciones de THC en sangre, por lo que es cuestionable que nose trate de una intoxicación latente1.

    La frecuencia del trastornoes desconocida,contribuyendoa ellouna definición ambigua del término flashback en la literatura, asícomo el hecho de que los consumidores no siempre recuerdanhaber experimentado el fenómeno7. Se ha descrito una mayor fre-cuencia en sujetos varones durante la adolescencia4, y menor enlos casos en los que el consumo se produce en setting domiciliario,controlado o terapéutico7.

    Lassustancias implicadas conmayor frecuencia hansido el LSD,la MDMA, la mescalinay lapsilocibina,es decir, sustancias deperfilfundamentalmente serotoninérgico4, aunque también se ha impli-cado al dextrometorfano1.

    La clínica es variable, con síntomas perceptivos de cualquieríndole, aunque de predominio visual. Son típicas las formas geo-métricas, las postimágenes positivas (impronta que deja el objetocuando ya no está), destellos o intensificaciones del color, halosalrededor de objetos (como en nuestro caso clínico), estelas enel movimiento, distorsiones espaciales, ensoñaciones más rea-les, imágenes recurrentes involuntarias, macropsiasy micropsias1.Puede durar desde semanas hasta años. Es necesario que el sujetoconserve conciencia de realidad, de lo contrario habría que pensaren una psicosis inducida. Parece ser que la cronificación de sínto-mas tiendea hacer que los sujetos seadapten, loquehacea algunosautores cuestionarse incluso si se trata de un verdaderotrastorno1.

    En cuanto al tratamiento, resulta importante tener en cuentaque cerca del 50% de flashbacks tienen remisión espontánea enmeses sin tratamiento alguno1,8, si bien en este caso optamos poruntratamientosintomatológicodelaansiedad,angustiaeinsomnioasociados con una benzodiacepina a dosis bajas.

    La persistencia de alteraciones en la esfera de la sensopercep-ción podría inducir a utilizar un antipsicótico en primera instancia;sin embargo, la risperidona parece exacerbar los síntomas delcuadro1,9, y lo mismo sucede con olanzapina y fenotiacinas1. Se

    ha reportado un caso de mejoría con haloperidol, tras un empero-ramiento clínico inicial10.

    En general, los ISRS también empeoran el cuadro, incremen-tando la sintomatología1.

    Algunos trabajos, de cohorte escasa, han evidenciado la posi-bilidad de mejoría con benzodiacepinas, así como con clonidina,contando esta con un mayor número de casos1,11.

    Conclusiones

    1. El TPPA es una entidad clínica cuya etiología y causalidad resul-tan complejas por diversos factores, entre los que destacan unadefinición ambigua de casos y el frecuente policonsumo de sus-tancias por los sujetos que lo padecen.

    2. Destaca la fenomenología visual que recidiva en el tiempo trasun episodio de intoxicación por sustancias mayoritariamentealucinógenas.

    3. No hay un tratamiento aprobado y plenamente eficaz, aun-que parece que mayoritariamente los ISRS y los antipsicóticospodrían empeorar el cuadro. La psicoterapiaparecehaber resul-tado eficaz en algunos casos, aunque deben tomarse lasmismasprecauciones que con los fármacos1.

    4. Es necesaria más investigación en este terreno, dado el grannúmero de incógnitas que permanecen sin ser aclaradas.

    5. En el caso clínico presentado, la mejoría sintomatológica nopuedeser plenamenteatribuidaal tratamiento,dadala remisiónespontánea sin uso de fármacos descrita hasta en un 50% de loscasos, aunquedosis bajas de benzodiacepinasno exacerbaron la

    clínica y mejoraron los síntomas asociados.

  • 8/18/2019 Trastorno perceptivo persistente por alucinógenos, a proposito de un caso

    3/3

    58 O.W.Muquebil Ali Al Shaban Rodríguez et al. / Psiq Biol. 2015; 22(2):56–58

    6. A pesar de los antecedentes de consumo de MDMA mesesantes,la secuenciatemporaly loadecuadamentequeestaba des-crita la clínica, así como la atribución causal por un usuario dedrogas experimentado, hace plausible la atribución del cuadroclínico actual a la 2C-B, si bien el cannabis, una vez más, aparececomo factor de confusión.

    Conflicto de intereses

    Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

    Bibliografía

    1. Dolengevich Segal H, Gómez-Arnau Ramírez J, Rodríguez Salgado B, Sánchez-MateosD. Nuevas drogas psicoactivas. Madrid: Entheos; 2015. p. 515–28.

    2. American Psychiatric Association. DSM-5. Manual diagnóstico y estadístico delos trastornos mentales. 5.a ed. Madrid: Editorial Médica Panamericana; 2014.

    3. Caudevilla-Gálligo F, Riba J, Ventura M, González D, Farré M, Barbanoj MJ, et al.4-Bromo-2,5-dimethoxyphenethylamine (2C-B): Presence in the recreational

    drug market in Spain, pattern of use and subjective effects. J Psychopharmacol.2012;26:1026–35.

    4. Litjens RP, Brunt TM, Alderliefste GJ, Westerink RH. Hallucinogen persistingperception disorder and the serotonergic system: A comprehensive reviewincluding new MDMA related clinical cases. Eur Neuropsychopharmacol.2014;24:1309–23.

    5. HuangHH,BaiYM.Persistentpsychosis afteringestionof a singletabletof ‘2C-B’.Prog NeuropsychopharmacolBiol Psychiatry. 2011;35:293–4.

    6. Abraham HD,AldridgeAM.Adverse consequencesof lysergic aciddiethylamide.Addiction. 1993;88:1327–34.

    7. Halpern JH, Pope HG Jr. Hallucinogen persisting perception disorder: What do

    we know after 50 years? Drug Alcohol Depend. 2003;69:109–19.8. HermieL, SimonM, Ruchsow M,GeppertM. Hallucinogen-persistingperceptiondisorder. Ther Adv Psychopharmacol. 2012;2:199–205.

    9. MoreheadDB. Exacerbationofhallucinogen-persistingperceptiondisorder withrisperidone. J Clin Psychopharmacol. 1997;17:327–8.

    10. Moskowit D. Use of haloperidol to reduce LSD flashbacks. Mil Med.1971;136:754–6.

    11. LernerAG, Gelkopf M, Oyffe I,FinkelB, KatzS, Sigal M, et al. LSD-induced hallu-cinogen persistingperceptiondisorder treatmentwithclonidine:An openpilotstudy. Int Clin Psychopharmacol. 2000;15:35–7.

    http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0080http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0075http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0070http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0065http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060http://refhub.elsevier.com/S1134-5934(15)00051-2/sbref0060