Tratamiento de rescate empírico de la infección por

UniversidadAutónomadeMadrid

FacultaddeMedicina

DepartamentodeMedicina

Tratamientoderescateempíricodela

infecciónporHelicobacterpylorien

1.200pacientesalolargode18años

Tesisdoctoral

DiegoBurgosSantamaría

Madrid,2018

2

"Llegaralaverdadmássimplerequiereañosdecontemplación”

IsaacNewton

3

AGRADECIMIENTOS

A Javier P. Gisbert, por ofrecerme la oportunidad darmis primeros pasos en la

investigación clínica a su lado y compartir conmigo parte de su dilatada experiencia

asistencial.Esunprivilegiohaberpodidoaprenderdesurigoracadémicoysusentido

delaresponsabilidadcientíficadurantemiformacióncomogastroenterólogo.Gracias

porconfiarenmí.

AAdriánG.McNicholl,porsututelapacienteycomprensiva.Graciasporenseñarme

averlamedicinadesdeotropuntodevista,despertarenmíelespíritucríticoydarme

herramientasnecesariasparainiciarmicarrerainvestigadora.

Amispadres,NatividadyJavier,porsuentregaabsolutaalaeducacióndesushijos

ysusacrificiodiariopornuestrafamilia.Sinsugenerosidadinfinita,niestatesisnitodo

loanteriorhabríasidoposible.

AmihermanaAlba,unaversiónmejoradademí,atodoslosniveles.Porquenoes

conscientedehastaquépuntolaconsiderounmodeloaimitar.

APablo,DavidyPablo, lafamiliaqueelegí.Graciasporserunapoyoconstantey

unavíadeescapeenlosmalosmomentos,sinimportarladistancianilascircunstancias.

4

AMarianela,graciasporapostar,acompañarmeentantosiniciosyenseñarmeLa

LigadelaBondad.TambiénaDanielMartín,quebiensabeque“ungranpoderconlleva

unagranresponsabilidad”.

GraciasamiscompañerosyantiguosadjuntosdelHospitaldeLaPrincesa,conlos

quecrecítantoanivelprofesionalcomopersonal.ACecilioSantander,porrecordarme

añotrasañoque“unmédicofelizesunmédicomejor”.AMaríaChaparro,porserun

estímulodiariodurantemiresidencia;suinquietudcientíficaysucapacidaddeexprimir

almáximo cadaminuto de trabajo son una referencia paramí. ABeatriz Arberas y

FernandoCasals,quesiempreseránmisresidentesmayoresaemular.

Finalmente, gracias a los compañeros del Hospital Ramón y Cajal que me han

acompañadoestosúltimosdosaños.AAgustínAlbillos,pordarmelaoportunidadde

formarpartedesuequipoyapostarpormí.ALuisTéllez,porapoyarme,acogermey

estarpresenteenunafasedetransicióncomplicada.

Graciasatodosycadaunodevosotrosporformarpartedeestaetapa.

5

ÍNDICEGENERAL

1. RESUMEN...................................................................................17

2. INTRODUCCIÓN............................................................................21

2.1. AntimicrobianosutilizadosenlostratamientosdeHelicobacterpylori.........27

2.1.1. Claritromicina.............................................................................................27

2.1.2. Metronidazol..............................................................................................28

2.1.3. Amoxicilina.................................................................................................30

2.1.4. Quinolonas.................................................................................................31

2.1.5. Tetraciclinas................................................................................................32

2.1.6. Rifabutina...................................................................................................32

2.1.7. Salesdebismuto.........................................................................................34

2.2. Estrategiasdeoptimizacióndelostratamientosempíricos..........................36

2.2.1. Generarunasupresiónácidaintensa.........................................................36

2.2.2. Utilizarterapiascuádruples........................................................................38

2.2.3. Utilizartratamientosprolongados.............................................................40

2.2.4. Nosedebenrepetirantibióticosqueyahanfracasado.............................41

2.2.5. Conocerlasexposicionespreviasaantibióticosylasresistenciaslocales.42

2.3. Terapiasderescatemásutilizadas...............................................................44

2.3.1. Terapiasconbismuto,tetraciclinaymetronidazol....................................44

2.3.1.1. Terapiacuádrupleclásicaconbismuto..................................................44

2.3.1.2. Terapiacuádrupleconranitidinacitratodebismuto,tetraciclinay

metronidazol..........................................................................................................45

6

2.3.1.3. TerapiacuádrupleconPylera®...............................................................46

2.3.2. Terapiasconquinolonas.............................................................................48

2.3.2.1. Terapiastriplesconlevofloxacinoomoxifloxacino................................48

2.3.2.2. Terapiacuádrupleconbismuto,levofloxacinoyamoxicilina.................48

2.3.3. Terapiasconrifabutina...............................................................................49

2.3.4. Terapiadual................................................................................................50

3. OBJETIVOS..................................................................................53

3.1. Objetivoprincipal.........................................................................................54

3.2. Objetivossecundarios..................................................................................54

4. MÉTODOS..................................................................................55

4.1. Diseñodelestudio.......................................................................................56

4.2. Enfermedadaestudio..................................................................................56

4.3. Poblaciónaestudio......................................................................................56

4.4. Criteriosdeselección...................................................................................58

4.4.1. Criteriosdeinclusión..................................................................................58

4.4.2. Criteriosdeexclusión.................................................................................58

4.5. Descripcióndelaintervención:tratamientosderescate..............................59

4.5.1. Antisecretores............................................................................................59

4.5.2. Aspectosrelevantesdealgunosantimicrobianos......................................59

4.5.3. Duracionesdelostratamientos.................................................................60

4.6. Obtencióndelosdatos.................................................................................63

4.7. Variablesydefiniciones................................................................................64

4.7.1. Variablesbasalesydefiliación................................................................64

7

4.7.2. Variablesdelostratamientosprevios.....................................................65

4.7.3. Variablesdeltratamientoactual.............................................................66

4.7.4. Variablesderesultados............................................................................67

4.7.5. Variablesdeefectosadversos....................................................................68

4.8. Análisisestadístico.......................................................................................70

5. RESULTADOS...............................................................................73

5.1. Resultadosglobales.....................................................................................74

5.1.1. Variablesdemográficas............................................................................74

5.1.2. Usodelosantibióticos.............................................................................76

5.1.3. Duracionesdelostratamientos...............................................................83

5.1.4. Usodelosantisecretores.........................................................................86

5.1.5. Efectividadglobal......................................................................................89

5.2. Resultadosporesquemadetratamiento......................................................93

5.2.1. Terapiatripleconlevofloxacinoyamoxicilina........................................93

5.2.2. Terapiatripleconmoxifloxacinoyamoxicilina.......................................99

5.2.3. Terapiacuádrupleconbismuto,levofloxacinoyamoxicilina..............101

5.2.4. Terapiatripleconlevofloxacinoyclaritromicina.................................106

5.2.5. Terapiacuádrupleconranitidinacitratodebismuto,tetraciclina

clorhidratoymetronidazol.....................................................................................109

5.2.6. Terapiacuádrupleclásicaconbismuto.................................................114

5.2.7. TerapiacuádrupleconPylera®...............................................................125

5.2.8. Terapiatripleconrifabutinayamoxicilina...............................................129

5.2.9. Terapiatripleconrifabutinayclaritromicina.......................................134

5.2.10. Terapiacuádrupleconcomitante...........................................................138

8

5.2.11. Terapiadual.............................................................................................142

5.3. Pacientesconalergiasaantibióticos.......................................................143

5.4. Análisismultivariante...............................................................................146

6. DISCUSIÓN................................................................................147

6.1. CaracterísticasdelaconsultamonográficadeHelicobacterpylori..............148

6.2. Tratamientoempírico................................................................................149

6.3. Segundalíneadetratamiento....................................................................151

6.3.1. Terapiatripleconlevofloxacinoyamoxicilina.........................................151

6.3.2. Terapiatripleconmoxifloxacinoyamoxicilina........................................154

6.3.3. Terapiacuádrupleconbismuto,levofloxacinoyamoxicilina...................156

6.3.4. Terapiacuádrupleclásicaconbismuto....................................................158

6.3.5. TerapiacuádrupleconPylera®.................................................................159

6.3.6. Terapiacuádrupleconranitidinacitratodebismuto,tetraciclinay

metronidazol............................................................................................................161

6.4. Terceralíneadetratamiento......................................................................163

6.4.1. Terapiacuádrupleclásicaconbismuto....................................................163


6.4.3. Terapiasconquinolonas...........................................................................174

6.5. Cuartalíneadetratamiento.......................................................................176

6.5.1. Terapiasconrifabutina.............................................................................176


6.6. Otrostratamientos....................................................................................181

6.6.1. Terapiadual..............................................................................................181

6.6.2. Terapiacuádrupleconcomitante.............................................................183

9

6.7. Tasadeerradicaciónacumulada................................................................185

6.8. Datosadicionales.......................................................................................189

6.8.1. Análisismultivariante...............................................................................189

6.8.2. Pacientesalérgicosapenicilina................................................................189

6.8.3. Aplicacióndelasrecomendacionesdelosdocumentosdeconsenso.....190

6.9. Limitacionesyfortalezasdelestudio..........................................................192

7. CONCLUSIONES..........................................................................196

8. BIBLIOGRAFÍA............................................................................200

9. ANEXOS...................................................................................217

9.1. Glosariodeabreviaturas..........................................................................218

9.2. Procesodecreacióndelabasededatos.....................................................219

9.3. Hojaderecogidadedatospreviaalainstauracióndelahistoriaclínica

electrónica............................................................................................................222

10

ÍNDICEDETABLAS

Tabla1.IndicacionesdebúsquedadelainfecciónporHelicobacterpylori8................23

Tabla2.Cálculodelaresistenciacombinadaalaclaritromicinayalmetronidazolapartir

delosvaloresaisladosderesistenciaacadaunodeellos73.........................................43

Tabla3.Posologíasdelasterapiastriplesydelaterapiadual......................................61

Tabla4.Posologíasdelasterapiascuádruples..............................................................62

Tabla5.Datosdemográficosglobales(N=1.200).........................................................74

Tabla6.Esquemasdetratamientospautadosencadalíneaderescate.......................79

Tabla7.Duracionesdelostratamientos.......................................................................84

Tabla8.Posologíade los inhibidoresde labombadeprotonesenelconjuntode los

1.200tratamientos.........................................................................................................88

Tabla 9. Inhibidores de la bomba de protones utilizados en cada esquema de

tratamiento....................................................................................................................88

Tabla10.Efectividadglobalyefectividadporlíneadetratamientodelconjuntodelos

1.200tratamientos.........................................................................................................91

Tabla 11. Efectividad acumulada por intención de tratar del conjunto de los 1.200

tratamientos...................................................................................................................91

Tabla12.Datosdemográficosdeloscasostratadosconterapiatripleconuninhibidor

delabombadeprotones,levofloxacinoyamoxicilina(N=406)...................................96

Tabla13.Efectividadglobalyefectividadporlíneadetratamientodelaterapiatriple

conuninhibidordelabombadeprotones,levofloxacinoyamoxicilina.......................96

Tabla14. Efectividadde la terapia triple conun inhibidorde labombadeprotones,

levofloxacinoyamoxicilinasegúnladuracióndeltratamiento.....................................98

11

Tabla15.Efectosadversosdelaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,

levofloxacinoyamoxicilina(N=406).............................................................................98


delabombadeprotones,moxifloxacinoyamoxicilina(N=52).................................100


moxifloxacinoyamoxicilina(N=52)............................................................................100

Tabla 18. Datos demográficos de los casos tratados con terapia cuádruple con un

inhibidordelabombadeprotones,bismuto,levofloxacinoyamoxicilina(N=114)..103

Tabla 19. Efectividad global y efectividad por línea de tratamiento de la terapia

cuádruple con un inhibidor de la bomba de protones, bismuto, levofloxacino y

amoxicilina...................................................................................................................103

Tabla20.Efectosadversosde la terapia cuádruple conun inhibidorde labombade

protones,bismuto,levofloxacinoyamoxicilina(N=114)...........................................104


delabombadeprotones,levofloxacinoyclaritromicina(N=24)..............................107


conuninhibidordelabombadeprotones,levofloxacinoyclaritromicina.................108


levofloxacinoyclaritromicina(N=24).........................................................................108

Tabla24.Datosdemográficosdeloscasostratadosconranitidinacitratodebismuto,

tetraciclinaclorhidratoymetronidazol(N=200)........................................................111

Tabla 25. Efectividad global y efectividadpor líneade tratamientode la terapia con

ranitidinacitratodebismuto,tetraciclinaclorhidratoymetronidazol........................111

12

Tabla26.Efectosadversosdelaterapiaconranitidinacitratodebismuto,tetraciclina

clorhidratoymetronidazol(N=200)............................................................................113

Tabla27.Datosdemográficosdeloscasostratadosconterapiacuádrupleclásicacon

bismuto(N=169).........................................................................................................119

Tabla28.Variacionesdeposologíasyduracionesdeltratamientocuádrupleclásicocon

bismuto........................................................................................................................121


cuádrupleclásicaconbismuto.....................................................................................121

Tabla30.Diferenciasenlacomposicióndeltratamientocuádrupleclásicoconbismuto

enlaslíneasderescate2y3........................................................................................122

Tabla31.Efectividadde laterapiacuádrupleclásicaconbismutosegúnel tiempode

tratamiento,sintenerencuentaotrosfactores..........................................................122

Tabla32. Esquemasde tratamientocuádrupleclásicoconbismutomásutilizadosen

cadaperíodo................................................................................................................123

Tabla 33. Efectividad de la terapia cuádruple clásica con bismuto según el tipo de

tetraciclinautilizada.....................................................................................................123

Tabla34.Efectosadversosdelaterapiacuádrupleclásicaconbismuto....................124

Tabla35.Datosdemográficosdelospacientestratadosconuninhibidordelabomba

deprotonesyPylera®(N=70).....................................................................................127


cuádrupleconuninhibidordelabombadeprotonesyPylera®.................................127

Tabla37.AnálisisdelaefectividaddelaterapiacuádrupleconPylera®enfuncióndel

tipoyladosisdelinhibidordelabombadeprotones.................................................128

13

Tabla38. Efectosadversosde la terapia cuádruple conun inhibidorde labombade

protonesyPylera®.......................................................................................................128

Tabla39.Datosdemográficosdelospacientestratadosconuninhibidordelabomba

deprotones,rifabutinayamoxicilina(N=128)...........................................................131


conuninhibidordelabombadeprotones,rifabutinayamoxicilina...........................131

Tabla41.Efectosadversosdelaterapiaterapiatripleconuninhibidordelabombade

protones,rifabutinayamoxicilina................................................................................133


delabombadeprotones,rifabutinayclaritromicina(N=16)....................................136


conuninhibidordelabombadeprotones,rifabutinayclaritromicina......................136

Tabla 44. Efectos adversos en la terapia conun inhibidorde la bombadeprotones,

rifabutinayclaritromicina............................................................................................137

Tabla45.Datosdemográficosdeloscasostratadosconterapiacuádrupleconcomitante

(N=15).........................................................................................................................140


cuádrupleconcomitante..............................................................................................140

Tabla47.Efectosadversosdelaterapiacuádrupleconcomitante.............................141

Tabla48.Datosdemográficosdelospacientesalérgicosalmenosaunantibiótico(N=

80)................................................................................................................................144

Tabla 49. Tratamientos de primera línea fallidos en los pacientes con alergias a

antibióticos...................................................................................................................145

14

Tabla 50. Esquemas de tratamientos de rescate utilizados en pacientes alérgicos a

antibióticos(N=80).....................................................................................................145

Tabla 51. Diferencias de dosis y tiempos de tratamiento entre la terapia cuádruple

clásicaconbismutoutilizadaapartirde2012ylaterapiacuádrupleconPylera®......161

Tabla52. Comparativade lasposologíasde la terapia cuádruple clásica conbismuto

utilizadasenestudiosenlosqueselograunaelevadatasadeerradicaciónfrenteacepas

deH.pylori resistentesametronidazoly laposologíautilizadaenelestudioactuala

partirdelaño2012.......................................................................................................170

Tabla53.Comparaciónde losresultadosde la terapiacuádrupleclásicaconbismuto

utilizadaapartirdelaño2012ylaterapiacuádrupleconPylera®..............................171

15

ÍNDICEDEFIGURAS

Figura1.Tratamientosderescatepautadosporaño(N=1.200).................................75

Figura2.Esquemasdetratamientosderescate(N=1.200).........................................77

Figura 3. Tendencias de prescripción de los tratamientos de rescate,

independientementedelalínea(N=1.200)..................................................................80

Figura4.Tendenciasdeprescripcióndelosrescatesdesegundalínea(N=760)........81

Figura5.Tendenciasdeprescripcióndelosrescatesdeterceralínea(N=309)..........82

Figura6.Tendenciasdelasduracionesdelostratamientosderescate........................85

Figura 7. Tendencias de prescripción de los antisecretores en los tratamientos de

rescate(N=1.200).........................................................................................................87

Figura8.Efectividadglobaldelasterapiasderescatealolargodelosaños(N=1.200)

........................................................................................................................................90

Figura9.Diagramadeflujodeloscasosincluidosenelestudio...................................92

Figura10.Efectividadalolargodelosañosdelaterapiatripleconuninhibidordela

bombadeprotones,levofloxacinoyamoxicilina...........................................................97

Figura11.Efectividadalolargodelosañosdelaterapiacuádrupleconuninhibidorde

labombadeprotones,bismuto,levofloxacinoyamoxicilina......................................105

Figura 12. Efectividad a lo largo de los años de la terapia con ranitidina citrato de

bismuto,tetraciclinaclorhidratoymetronidazol.........................................................112

Figura13.Variacionesalolargodelosañoseneltipodetetraciclinayenlasposologías

del bismuto y elmetronidazol utilizadosen la terapia cuádruple clásica conbismuto

......................................................................................................................................120

Figura14.Efectividadalolargodelosañosdelaterapiatripleconuninhibidordela

bombadeprotones,rifabutinayamoxicilina..............................................................132

16

Figura15.Efectividadporintencióndetratardelosesquemasmásrelevantessegúnla

líneadetratamiento.....................................................................................................188

Figura16.AlgoritmodetratamientoderescateempíricoparalainfecciónporH.pylori

trasunaprimeralíneabasadaenclaritromicina..........................................................194

Figura17.AlgoritmodetratamientoderescateempíricoparalainfecciónporH.pylori

trasunprimertratamientocuádrupleconbismuto,tetraciclinaymetronidazol.......195

Figura18.Ejemploderecategorizaciónycreacióndelasvariablesdetratamientopara

labasededatosdelestudioactual..............................................................................221

17

1. RESUMEN

18

INTRODUCCIÓN:

LainfecciónporHelicobacterpylori(H.pylori)afectaaproximadamentealamitadde

lapoblaciónmundialycontinúasiendolaprincipalcausademorbimortalidadgástricay

duodenalenelserhumano.Lostratamientosclásicoshanidoperdiendoefectividada

lolargodelosañoscomoconsecuenciadeldesarrolloderesistenciasbacterianasala

claritromicina (CLA), el metronidazol (MTZ) y el levofloxacino (LEV). En las últimas

décadassehanrealizadomúltiplesmodificacionesenlostratamientosysehansugerido

nuevaspautasdesegundayterceralíneaenbúsquedadeterapiasderescateóptimas.

Conesteproyectosepretenderevisarlaexperienciaacumuladaenlostratamientosde

rescatepara la infecciónporH.pylori enuna consultaespecializada, continuamente

actualizadayconsideradadereferenciaanivelnacionaleinternacional.

OBJETIVOPRINCIPAL:

Evaluarelusoylaefectividaddelasdiferentesestrategiasdetratamientoderescate

empíricoparalainfecciónporH.pylorialolargode18años.

MÉTODOS:

Diseño: análisis de un registro dedatos sistemático y prospectivo de 18 años de

duración,deunsolocentro.

Poblaciónaestudio:pacientesenlosquehabíafracasadoalmenosuntratamiento

erradicadorempíricoparaH.pylori.

Intervención: seprescribieron tratamientosde rescateempíricos consecutivosde

segunda, tercera, cuarta, quinta y sexta línea según lamejor evidencia científica del

19

momento.Seutilizaron11esquemasdetratamientodistintos,todoscompuestospor

un antisecretor y 1-3 de los siguientes antimicrobianos: amoxicilina (AMO), sales de

bismuto(BIS),CLA,doxiciclina(DOX),LEV,moxifloxacino(MOX),MTZ,tetraciclina(TET),

ranitidina citrato de bismuto (RCB) y rifabutina (RIF). Los esquemas de tratamiento

fueron: (1) terapia triple con LEV-AMO; (2) terapia cuádruple con BIS-LEV-AMO; (3)

terapiatripleconMOX-AMO;(4)terapiatripleconLEV-CLA;(5)terapiacuádruplecon

RCB-TET-MTZ; (6) terapia cuádruple clásica conBIS; (7) terapia cuádrupleencápsula

únicaPylera®;(8)terapiatripleconRIF-AMO;(9)terapiatripleconRIF-CLA;(10)terapia

cuádrupleconcomitantesinBIS;(11)terapiadualconIBP-AMOadosisaltas.Sedefinió

erradicacióncomounresultadonegativoenuntestdelalientoconurea-C13realizado4-

8semanasdespuésdeltratamiento.

RESULTADOS:

Seincluyeron1.200casosconsecutivosdetratamientosderescateempíricosdesde

noviembrede1999amarzode2018.Hubo760tratamientosdesegundalínea,309de

tercera,104decuarta,22dequintay5desextalínea.

Laefectividadporintencióndetratar(ITT)delconjuntodelos1.200tratamientos

fuedel73%.LaefectividadporITTdelosrescatesdesegunda,tercera,cuarta,quintay

sexta líneas fue del 77%, 71%, 60%, 58% y 0% respectivamente. La efectividad

acumuladatras5líneasderescateempíricofuedel99,8%.Laefectividadglobaldelos

tratamientosderescatefueaumentandodeformasignificativaalolargodelos18años

delestudio(p<0,001).

LostratamientosderescatemásefectivosporITTfueron:(1)laterapiacuádruple

conPylera®,conunaefectividadensegunda,terceraycuartalíneadel93%,84%y75%

20

respectivamente; (2) la terapia cuádruple clásica con BIS, con una efectividad en

segunda, tercera y cuarta línea del 92%, 89% y 65% respectivamente; (3) la terapia

cuádrupleconBIS-LEV-AMO,conunaefectividadensegundayterceralíneadel88%y

84%respectivamente;(4) laterapiatripleconIBP-MOX-AMO,conunaefectividaden

segunda línea del 86%; (5) la terapia triple con LEV-AMO con una efectividad en

segunda, tercera y cuarta línea del 80%, 65% y 61% respectivamente; (6) la terapia

cuádrupleconRCB-TET-MTZ,conunaefectividadensegundayterceralíneadel65%y

64%respectivamentey(7)laterapiatripeconRIF-AMO,conunaefectividadentercera

ycuartalíneadel56%y55%respectivamente.

CONCLUSIONES:

La erradicación de H. pylori se puede lograr de forma empírica en la práctica

totalidaddeloscasosmediantelaadministraciónconsecutivadevariostratamientos.

Despuésdel fracasodeunprimer tratamientoconCLA, laestrategiaqueobtiene

mejoresresultadosesadministrarunsegundotratamientocuádrupleconBIS,pudiendo

optarseentrelaterapiacuádrupleconIBP-BIS-LEV-AMOounaterapiacuádruplecon

IBP-BIS-TET-MTZ(preferiblementePylera®).

Después del fracaso de dos tratamientos consecutivos, la estrategia que obtiene

mejoresresultadosenterceralíneaesadministrarlaterapiacuádrupleconBIS(clásica

oconLEV)quenosehayautilizadoensegundalínea.

TraselfracasodeuntratamientobasadoenCLA,otroenLEVyotroconunaterapia

cuádruple IBP-BIS-TET-MTZ, probablemente la mejor alternativa de tratamiento

empíricodecuartalíneaseaunaterapiacuádrupleconIBP-RIF-AMO-BISdurante10-14

días.

21

2. INTRODUCCIÓN

22

LainfecciónporHelicobacterpylori(H.pylori)afectaaproximadamentealamitad

delapoblaciónmundial,concifrasdeprevalenciaenEuropayEstadosUnidos(EEUU)

del25-50%1-3.Másde30añosdespuésdesudescubrimiento,continúasiendolacausa

principaldemorbimortalidadgastroduodenal,alserelorigendelamayoríadeúlceras

pépticasyneoplasiasgástricas4.Tambiéneslaúnicaetiologíadedispepsiaquepuede

sereliminada,hechorelevantesisetieneencuentaquelossíntomasdispépticossonel

motivodeconsultaenel8%delospacientesdeAtenciónPrimariayhastaenel26-70%

delasvisitasaGastroenterología5.Latabla1exponelaspatologíasqueseasocianaH.

pylorijuntoconotrassituacionesquetambiénseconsideranindicacióndebúsqueday

tratamientodelainfección.

Se deben diferenciar los conceptos “indicación de búsqueda” e “indicación de

tratamiento” de la infección. Todas las enfermedades de la tabla 1 son procesos

generadosporH.pyloriquecuranocambiansuevoluciónnaturalaleliminarlabacteria,

loquejustificasubúsquedaparaerradicarla.Duranteañossehaplanteadoladudade

siestáindicadotrataraindividuosasintomáticos,sinningunadeestaspatologíasyen

losqueelhallazgodeH.pylorihasidocasual.Aligualqueocurreconotrasinfecciones

bacterianascrónicascomolasífilisolatuberculosis,eldesarrollofinaldeenfermedada

nivel individualnosepuedepredecir.Sinembargo,adiferenciadeellas,H.pylories

transmisible en todas las fases de su ciclo vital y está clasificado como un agente

oncogénicotipoIdesde19944.Elriesgodecáncergástricoaumentade2a20vecesen

pacientesinfectados,siendoelincrementomayorenindividuosjóvenes6.Porotrolado,

lainfecciónmultiplicapor3elriesgodedesarrollarunaúlceragástricaypor20elde

úlceraduodenal.SedebetenerpresentequeH.pyloricausagastritiscrónicaactivaen

todos loscasos,por loquenoexiste infecciónsin lesiónhistológica.Tambiénsehan

23

realizadoestudiosdecribadopoblacionalquedemuestranquelaerradicación,incluso

en individuos asintomáticos, reduce el número de consultas por dispepsia y puede

prevenirelcáncergástrico6.Portodoello,actualmenteseconsideraquelaverdadera

indicacióndetratamientoes,simplemente,estarinfectadoporH.pylori7.Enestalínea,

losdocumentosdeconsensocoincidenenquesedebeofrecertratamientoerradicador

a todo paciente al que se diagnostique la infección, independientemente de sus

síntomasydelmotivoporelqueserealizólapruebadiagnóstica8-12.

Tabla1.IndicacionesdebúsquedadelainfecciónporHelicobacterpylori8

Patologíasasociadasalainfección

• Úlcerapéptica• Dispepsianoinvestigada*• Gastritiscrónicaatróficaometaplasiaintestinal• LinfomaMALTgástricodebajogrado• Resecciónquirúrgicaoendoscópicadeuncáncer

gástrico• Anemiaferropénicadecausanoaclarada• Púrpuratrombocitopénicaidiopática• DéficitdevitaminaB12noexplicableporotrascausas

Situacionesclínicas

• PacientesquevanainiciartratamientoalargoplazoconAINEoAAS

• Familiaresdeprimergradodepacientesconcáncergástrico

• Usoprolongadodeinhibidoresdelabombadeprotonesenpacientesjóvenes

(*)Ladispepsianoinvestigadacondatosdealarma(vómitos,hemorragiadigestiva,anemia ferropénica,masa abdominal, pérdida de peso o disfagia) o de debut porencimadelos55añosdebeserestudiadadeiniciomedianteendoscopiadigestivaalta6,8.AAS: ácido acetil salicílico; AINE: antiinflamatorios no esteroideos;MALT:mucosa-associatedlymphoidtissue.

24

Lastasasdecuracióndelainfecciónvaríandeunestudioaotroyelgrannúmerode

terapias propuestas en la literatura refleja que, aún hoy, no se ha identificado un

tratamiento ideal y aplicable a todas las situaciones clínicas. La terapia triple que

combinauninhibidordelabombadeprotones(IBP),claritromicina(CLA)yamoxicilina

(AMO),sehaconsideradoeltratamientodeeleccióndesdelosaños90.Sinembargo,

múltiples estudios y meta-análisis ponen en evidencia que esta combinación de

fármacos fracasaenel 20-30%de casosactualmente, consecuenciade la resistencia

creciente de H. pylori a CLA 13. Se ha comprobado que este fenómeno ha estado

presenteennuestropaísdesdelosiniciosdelaterapiatripleclásica.Amododeejemplo,

latasadeerradicaciónacumuladaenlosestudiosespañolesde1998eradel82%yen

2008del81%14.Estascifrasseconsideran inaceptablesparael tratamientodeotras

enfermedades infecciosas yH. pylori nodebería ser una excepción.De acuerdo a la

reunión de consenso de Kyoto, una combinación de fármacos es efectiva si logra

erradicarlainfecciónenalmenosel90%decasosenelanálisisporintencióndetratar

(intentiontotreat;ITT)12.

Laausenciadeuntratamientoidóneosehacemásevidentecuandolaprimeralínea

deelección fracasayesnecesarioadministrarunoovarios tratamientosde rescate.

Históricamente se han utilizado esquemas con metronidazol (MTZ) o levofloxacino

(LEV),cuyaefectividadtambiénsehavistopenalizadaporelincrementoglobaldelas

resistencias a estos antibióticos 13. En estas situaciones sería ideal conocer la

susceptibilidadaantibióticosdeH.pylori,porloqueclásicamenteseharecomendado

(conunniveldeevidenciabajoyungradoderecomendacióndébil)quedespuésdel

fracasodedostratamientosempíricos,laterceralíneaseadministreguiadaporcultivo

yantibiogramao,másrecientemente,pormétodosmoleculares12.Dadaslasmúltiples

25

limitacionesdeestaestrategia,elConsensoEspañolsobreeltratamientodelainfección

porH.pyloriabogaporutilizaruntercertratamientoempíricorazonado,abordajeque

pareceserequivalenteentérminosdeefectividadacumuladayquepermiteevitarlos

costesyriesgosdelaendoscopiayelcultivo.Noobstante,seinsisteenlanecesidadde

realizarestudiosenparaleloquemantenganactualizadoslosdatosdelasresistencias

locales8,10.

Eldesarrolloderesistenciasaantibióticossehacorrelacionadoconelusocreciente

yamenudopocojuicioso,deestosfármacos.Anivelmundialsuconsumoseincrementó

un36%entrelosaños2000y2010,principalmenteaexpensasdeantibióticosdeamplio

espectro13.En2017laOrganizaciónMundialdelaSaludincluyóaH.pylorienellistado

delas16bacteriasresistentesaantibióticosquesuponenunaamenazamayorparala

saludhumana15.Amododeexcepciónqueconfirmalareglaycomoejemploaseguir,

lospaísesnórdicosaplicanpolíticasrestrictivasalusodeantimicrobianos.Esto,unidoa

labajaprevalencialocaldelainfecciónporH.pyloriyalamenorincidenciadedispepsia,

justifica que la mayoría de los casos se estudien directamente con endoscopia,

realizándose cultivo y tratamiento antibiótico dirigido desde el inicio. Todo ello les

permitemantenerbajaslastasasderesistenciaslocalesycontinuarutilizandoterapias

triples16.

Tanpreocupantecomoelincrementoglobalderesistenciasaantibióticoseslafalta

deapariciónenelmercadodenuevosantimicrobianosquemejorenlosresultadosde

losclásicos.RecientementesehanoptimizadolostratamientosdeH.pyloriaexpensas

deprolongarsuduraciónyaumentarelnúmerodefármacos,consiguiendoaproximar

las tasas de erradicación al 90%. Así, a lo largo de 2016 y 2017 se han publicado

26

documentosdeconsensoquehanestablecidonuevasterapiasempíricasdeelección8-

12.

En este contexto de resistencias antibióticas crecientes, escasez de alternativas

terapéuticasybúsquedacontinuadeoptimizacióndelosrecursosdisponibles,merece

lapenaanalizarlatrayectoriarecorridaconlostratamientosderescate.Esnecesario

comprenderdedóndepartimosparaevitarrepetirerroresysercapacesdeabordarcon

perspectiva el tratamiento de la infección los próximos años. Con este proyecto se

pretenderevisarlaexperienciaacumuladadurantedosdécadasenlostratamientosde

rescatepara la infecciónporH.pylori enuna consultaespecializada, continuamente

actualizadayconsideradadereferenciaanivelnacionaleinternacional.

Acontinuaciónseexponenlascaracterísticasdelosantimicrobianosqueseutilizan

paratratarlainfección,lasestrategiasdeoptimizacióndelostratamientosactualesy

unarevisiónbrevedelosesquemasderescatemásrelevantesdelosúltimos20años.

27

2.1. ANTIMICROBIANOS UTILIZADOS EN LOS TRATAMIENTOS DE

HELICOBACTERPYLORI

Si se desea administrar un tratamiento de rescate óptimo se debe conocer el

mecanismodeacciónde losantimicrobianosdisponiblesy lasvíasdeadquisiciónde

resistenciasporpartedeH.pylori.Un tratamientoantibióticoes efectivo cuandoes

capazdealcanzarlaconcentraciónmínimabactericida(CMB)eltiemposuficienteenel

lugardelainfección.EnelcasodelainfecciónporH.pylori,losantibióticosnecesitan

serabsorbidosyliberadosenlamucosagástrica.Adicionalmente,handeserestables

enelpHgástricoy sedebe tenerencuentaqueseasociaráunantisecretor.Existen

fármacosconestascaracterísticasenlafamiliadelosmacrólidos,losnitroimidazoles,

lasquinolonas,losbeta-lactámicos,lastetraciclinasylasrifamicinas.

2.1.1. CLARITROMICINA

LaCLAejerceunefectobacteriostáticoal impedir lasíntesisproteicadeH.pylori.

ActúauniéndosereversiblementealamoléculadeARNr23Senlasubunidadribosómica

50S.Suconcentraciónmínimainhibitoria(CMI)enlamucosagástricaesmenorquela

deotrosantibióticos,seabsorbemejorqueotrosmacrólidosenlacapademucinayes

estableenpHácido.Portodoello,esunantibióticoidealparatratarlainfecciónporH.

pyloriyhasidolabasedelostratamientosdeprimeralíneadurantedécadas.

La bacteria adquiere resistencia a la CLA mediante mutaciones puntuales que

ocurren durante la replicación y que afectan regiones que codifican nucleótidos del

28

ARNr23S.Comoconsecuencia,elfármaconopuedeunirsealasubunidadribosómica

50S17.LaresistenciaalaCLAescruzadaconelrestodemacrólidos.

En países con tasas de seropositividad frente aH. pylori bajas la prevalencia de

resistenciaaCLAnohavariado.Amododeejemplo,laseropositividadpoblacionalde

Suecia se hamantenido en torno al 20%desde 1995, conunaprevalencia de cepas

resistentesaCLAinferioral5%13,18,19.Porelcontrario,enpaísesconunaprevalencia

deinfecciónelevada,laresistenciaaCLAhaaumentadodeformaalarmantelosúltimos

15años:

§ EnChinalaresistenciahaascendidodel15%enelaño2000al53%enelaño2014.

EsteascensohasidoparaleloaldelaseropositividadpoblacionalfrenteaH.pylori,

quehapasadodel65%enelaño2000al83%en201413.

§ EnJapónlaprevalenciaderesistenciaaCLAerainferioral2%en1996yen2013se

situabaenel31%,llegandoasuperarel50%enlapoblaciónmásjoven20,21.

§ EnEEUU la resistenciaaCLAeradel6,1%en1993ydel17,8%en2013 22,23.De

nuevo,enelsubgrupodepoblacióninfantilsehaidentificadoresistenciahastaenel

50%24.

§ EnEuropalaresistenciaglobalalaCLAsesituabaenel17,5%enelaño200916yen

losestudioseuropeosdelosúltimosmeses,AlemaniayFranciasuperanyael20%

25,26.

2.1.2. METRONIDAZOL

ElMTZesuncompuesto5-nitro-imidazolsintéticoconunespectrodeactividadque

incluyeprotozoos,bacteriasanaerobiasyalgunasbacteriasmicroaerófilascomoelH.

29

pylori.EsunprofármacoqueapenasseveafectadoporelpHácidodeljugogástrico.

Penetrapordifusiónpasivaenlaparedbacterianayesmetabolizadoenelcitosolpor

nitrorreductasas(complejopiruvato-ferredoxinaoxidoreductasa),enzimasquereducen

el gruponitro delMTZ a radicales aniónicos (nitroso, hidroxilamina). Éstos tienen la

capacidaddeunirsealADNbacterianoydesnaturalizarlo, loqueinhibelasíntesisde

ácidosnucleicosyllevaalamuertecelular.

ElMTZsoloeseficazenmicroorganismosqueproducennitrorreductasas,porloque

aquellosquenolasexpresan,incluidaslasbacteriasaerobias,tienenresistenciainnata

al fármaco. El mecanismo de resistencia adquirida principal es la alteración de las

nitrorreductasasmediantemutacionesenlosgenesquelascodifican(rdxA,frxA,fdxB).

Tambiénsehandescritomecanismosdedisminucióndelapermeabilidaddelapared,

expresióndebombasdeeflujo,incrementodelosmecanismosdereparacióndelADN

eincrementodelossistemas“scavenger”deradicaleslibres17,27.LaresistenciadeH.

pylorialMTZtienelaparticularidaddequesepuedesuperar,almenosparcialmente,

utilizandodosisaltasdelfármaco,duracionesprolongadasyformandopartedeterapias

cuádruples28,29.

ElMTZeselantibióticofrentealquemásfrecuentementeesresistenteH.pylori:en

ÁfricalaprevalenciaderesistenciaalMTZsuperael75%,enSudaméricael53%,enAsia

el 47% (exceptoen Japón,queesdel12%)yenEEUUyEuropael 20-40% 13, 30. Los

últimosaños la resistenciaalMTZseha incrementadoenÁfrica,mientrasqueseha

mantenido estable en Asia, EEUU y Europa 30. Estudios recientes en nuestromedio

sitúan lascifrasdeEspañaentreel27%31yel41%32.Larelación inversaentrenivel

socioeconómicoytasaderesistenciaalMTZseatribuyeasuusoextensivoenlospaíses

30

en vías de desarrollo como tratamiento de parasitosis gastrointestinales (Giardia,

Entamoeba),ginecológicas(Trichomonas)einfeccionesdentales13,17.

2.1.3. AMOXICILINA

La AMO es un antibiótico β-lactámico de la familia de las penicilinas, de acción

bactericidayespectromoderado.Seunealasproteínasdeunióndelapenicilina(PBP)

einhibelasíntesisdelaparedbacteriana.Difundemejoreneljugogástricoqueotras

penicilinasysuCMIdisminuyeconelincrementodelpH.

ElmecanismoderesistenciadeH.pylorifrentealaAMOnoseconoceporcompleto.

Se han descrito alteraciones mutacionales en las PBP, mutaciones puntuales en los

genespbp1A,pbp2,hefC,hopCyhofH,disminucióndelapermeabilidaddelamembrana

bacterianayexpresióndebombasexcretorasdefármacos33.Porelcontrario,aunque

elgenomadeH.pyloricontienegenes“β-lactamasa-like”,nosehadetectadoactividad

β-lactamasasignificativaenlascepasresistentes17.

LaresistenciaaAMOporpartedeH.pyloriesanecdóticaenEuropa(<2%),mientras

queenAlaskasesitúaenel6%yenAsiaySudaméricaalcanzael38%13.Noobstante,a

diferenciadelaCLA,laresistenciaaAMOnopareceimpactarenlaefectividaddelos

tratamientosquelacontienen34.

31

2.1.4. QUINOLONAS

Las quinolonas ejercen una acción bactericida mediante la inhibición de la

topoisomerasa II (ADN-girasa) y la topisomerasa IV, enzimas necesarias para la

replicacióndelADN.

Eldesarrolloderesistenciasvienedadopormutacionesenlosgenesquecodifican

lasenzimasADN-girasa(gyrA,gyrB)y/otopoisomerasaIV(parC,parE).EnelcasodeH.

pylori,sugenomasolotieneADN-girasaymásdel80%delasmutacionesselocalizanen

el gen gyrA, en concreto en la denominada región determinante de resistencia a

quinolonas 17. Se ha confirmado la resistencia cruzada entre LEV, ciprofloxacino y

moxifloxacino (MOX), mientras que la actividad del sitafloxacino no parece verse

afectadaporelusopreviodeotrasquinolonas13.

LatasaderesistenciaaLEVenEuropaesdel22-39%,enEEUUdel32%yenAsia

oscilaentreel5-35%13,35.MenciónespecialmerecenalgunasregionesdeChinacomo

Beijing,enlasquesealcanzancifrastanalarmantescomoel50%aLEVyel61%aMOX

36.EnEspaña,tresestudiosdegruposdistintossitúan latasaderesistenciaaLEVen

tornoal15%16,37,38.Sedebedestacarquelaefectividadde laterapiatripleconLEV

administradadurante10días,sibienessubóptima,novarióennuestropaísde2006a

2011(76%y81%respectivamente).Estosugierequeelaumentodelaresistenciaalas

quinolonasporpartedeH.pyloriennuestromediohayasidomenorqueeldeotros

antibióticos39.

32

2.1.5. TETRACICLINAS

Las tetraciclinas son una familia de antibióticos bacteriostáticos derivados de

diferentes especies de Streptomyces spp. Su espectro abarca múltiples bacterias

grampositivas y gramnegativas y actúan inhibiendo la síntesis proteica mediante la

uniónalasubunidadribosómica30S.

La TET forma parte de la primera generación de tetraciclinas, su acción es

independientedelpHyeslaquehistóricamentesehautilizadoparaeltratamientode

H.pylori.Ladoxiciclina (DOX) esuna tetraciclinade segundageneración, conmayor

absorciónsistémica,máslipofílicayquesehautilizadocomosustitutodelaTETcuando

había dificultad de acceso a ésta. En España el consumo de tetraciclinas ha ido

descendiendoconlosañosylaDOXeraprácticamentelaúnicaqueseutilizabahastala

aparición de la tigeciclina (tetraciclina de tercera generación, indicada para otras

infeccionesgraves,enuncontextohospitalario)27.

ElmecanismoprincipalderesistenciaalaTETeseldesarrollodemutacionesenel

ARNr16S,lugaralqueseuneelfármaco17.Noobstante,eldesarrolloderesistenciasa

tetraciclinaporpartedeH.pyloriesprácticamentenulo,contasasdel0,7%enEspaña,

0,5%enReinoUnidoy0,5%enHongKong13.

2.1.6. RIFABUTINA

Larifabutina(RIF)esunarifamicinaestructuralmenterelacionadaconlarifampicina.

InhibelasíntesisdelARNbacterianouniéndosealasubunidadßdelaARNpolimerasa

dependientedeADN.Suespectrodeactividadabarcamicobacteriastípicasyatípicas,

bacterias grampositivas (incluyendo Staphylococcus aureus), gramnegativas

33

(enterobacterias,Neisseria,Haemophilusducreyi,Chlamydia trachomatis,H.pylori)y

Toxoplasma gondii. Su uso más habitual es como tuberculostático. Es un fármaco

estable en pH ácido y su absorción se ve ralentizada, pero no reducida, cuando se

administra conalimentos. Esmuy lipofílico y alcanza concentracioneselevadasen la

mayoría de tejidos, incluyendo sistema nervioso central, neutrófilos, linfocitos y

macrófagos. Tiene un metabolismo hepático intenso que puede sufrir inhibición

competitiva si se administra de forma conjunta con la CLA, aumentando la

concentraciónplasmáticadeRIF40.

H.pyloripuededesarrollarresistenciassecundariasaRIFmediantemutacionesen

cuatroregionesdelgenquecodificalasubunidadßdelaARNpolimerasa(genrpoB)17.

LaexposiciónpreviaarifampicinaseharelacionadoconcepasdeH.pyloriconmayores

CMIaRIFyconmutacionesenelgenrpoB,loquesugierequeexisteresistenciacruzada

entrelasrifamicinas.Portanto,sielpacientetieneantecedentedetuberculosisode

infeccionesvinculadasalVIH,sedebeinvestigarsiharecibidorifampicina.Deserasí,se

hadereevaluarelbalanceriesgo/beneficiodeadministrarRIF.

Debido a que la RIF se utiliza fundamentalmente para tratar infecciones por

micobacterias,noesesperablequeenregionesconbajaprevalenciadetuberculosiso

infecciónavanzadaporVIHlapoblaciónestéinfectadaporcepasdeH.pyloriresistentes.

EnunarevisiónsistemáticasobreelusodeRIFenH.pyloriseobjetivóunatasamedia

deresistenciadetansóloel0,6%enpacientesnaïveatratamientoserradicadoresydel

1,3%enpacientespreviamentetratados40.Elnúmerodeestudiossobrelaprevalencia

deresistenciaalaRIFeslimitado:enEuropasesitúaenel1%,mientrasqueenpaíses

asiáticoslatasaderesistenciaoscilaentreel29%deIrányel7%deChina30.

34

2.1.7. SALESDEBISMUTO

Las sales de BIS fueron utilizadas durante todo el siglo XIX como tratamiento

adyuvanteenladispepsiaylaúlcerapéptica,hastasersuperadosporlosantiácidos,los

antagonistas de los receptores de histamina H2 y los IBP. Sus propiedades

antimicrobianas se aplicaron a infecciones como la sífilis y se extrapolaron a la

gastroenterologíapara tratar ladiarreadelviajeroy la infecciónporH.pylori.En los

últimos30añossehautilizadoelBISenformadesubnitrato,subsalicilatoysubcitrato.

ElsubcitratodeBIScoloidalterminóimponiéndoseporsusbeneficiosadicionalesenla

cicatrización de la úlcera péptica. Finalmente, se modificó su presentación a

comprimidosparaevitarelintensooloraamoniodelaformacoloidal41.

ElmecanismodeaccióndelassalesdeBISfrenteaH.pyloriesmásantisépticoque

antibiótico.Soncompuestosinorgánicos,pocosolublesyconunaabsorciónsistémica

menordel1%,porloquesuacciónbacteriostáticaeslocal.Reducenlaviscosidaddela

mucina,seunenatoxinasproducidasporlabacteriaydificultansuadhesiónalepitelio

gástrico. Globalmente, disminuyen la densidad de la infección y ejercen un efecto

sinérgicoconlosantibióticos29.EnmediosácidosseformaoxiclorurodeBIS,alquese

atribuyenpropiedadesantibacterianas,porloqueteóricamentelassalesdeBISserían

más activas en pH bajos. No obstante, se ha demostrado en práctica clínica que la

alcalinización gástrica con antisecretores mejora los resultados de las terapias que

contienenBIS29.

Enlosaños70hubounaepidemiadeneurotoxicidadenFranciavinculadaalusode

salesdeBISduranteperiodosprolongados,loquellevóasuretiradadelmercadoen

variospaíses.Sinembargo,elfármacohademostradosersegurocuandoseadministra

35

entratamientoscortos,comoeselcasode la infecciónporH.pylori41,42.Nosehan

descritoresistenciasalassalesdeBIS.

36

2.2. ESTRATEGIASDEOPTIMIZACIÓNDELOSTRATAMIENTOSEMPÍRICOS

Laevidenciacientíficadelosúltimosañoshapermitidoestableceralgunas“reglas

de oro” que se deben aplicar a la hora de pautar un tratamiento de rescate. Estas

premisassonlabasedelasrecomendacionesdelosnuevosdocumentosdeconsenso

español10,deMaastricht(GrupoEuropeoparaelestudiodeH.pylori),12deToronto11

ydelAmericanCollegeofGastroenterology9.

2.2.1. GENERARUNASUPRESIÓNÁCIDAINTENSA

H. pylori reside dentro del moco de la cámara gástrica. La gran mayoría de

microorganismos se encuentran en un estado no replicativo y fenotípicamente

resistentequereducelacapacidaddeactuacióndelosantibióticos,especialmentedela

AMOylaCLA43.EsteestadoesmuchomáshabitualcuandoelpHgástricoseencuentra

entre3y6.Sehapropuestoquelaalcalinizacióndelambientegástricoporencimade

6-7 induceelpasode labacteriaaunestado replicativo, situaciónen laqueesmás

susceptible a la acción de los antimicrobianos. Adicionalmente, aumenta la

concentraciónluminaldelosantibióticosaldisminuirsudegradaciónporelácido.Por

tanto,cuantomáspotentesealasupresiónácida,mayorserálaposibilidaddeéxitodel

tratamiento.Unmeta-análisis del año2008 en el que se incluyeron1.703pacientes

demostróqueutilizardosisaltasdeIBPenlasterapiastriplesincrementalaefectividad

un6-12%respectoalasmismaspautascondosissimples44.Existemenosevidenciacon

las terapias cuádruples, pero es esperable que este principio se aplique enmayor o

menormedidaatodoslosesquemasdetratamiento.Porotrolado,estosfármacosson

37

metabolizados en el hígado vía citocromo CYP450, principalmente por la isoforma

CYP2C19. Los polimorfismos genotípicos de CYP2C19 generan diferencias

interindividualesen lacapacidaddemetabolizar los IBP,existiendotres fenotiposde

paciente:metabolizadoresrápidos,intermediosylentos.Sehacomprobadoque,adosis

equivalentes de IBP, las tasas de erradicación son inferiores en losmetabolizadores

rápidos,probablementecomoconsecuenciadeladegradaciónmásrápidadelfármaco

45.Dadoque laprevalenciademetabolizadores rápidosesmuyelevadaenEuropay

América(56-81%)46,seconsideraquetodos lospacientesdeesasregionesdeberían

recibir dosis elevadas de IBP con la intención de obtener tasas de erradicación

homogéneas10-12.

RespectoaltipoespecíficodeIBP,esomeprazolyrabeprazollograntasasdecuración

superioresa los IBPdeprimerageneraciónen la terapiatripleclásica.Esteefectoes

mayorcuandosecomparaesomeprazolendosisaltas(40mg)conlosIBPdeprimera

generaciónendosissimples47.Adicionalmente,lospolimorfismosdeCYP2C19tienen

unimpactomenorenlaefectividaddelesomeprazolyrabeprazol:sehacomprobado

que el éxito erradicador enmetabolizadores rápidos que reciben estos fármacos es

superioraldepacientesequivalentestratadosconIBPdeprimerageneración45,47.No

obstante, desde una perspectiva de coste-efectividad (considerando los precios de

esomeprazol y rabeprazol) el beneficio clínico de su uso sistemático en todos los

tratamientoserradicadoresnoestáestablecido.

Finalmente,laimportanciadeunasupresiónácidaintensaeneltratamientodela

infección por H. pylori se ha hecho más patente con el desarrollo reciente de

vonoprazán, un inhibidor competitivo de los canales de potasio que induce una

supresiónácidainmediata,sostenidaymáspotentequelageneradaporlosIBP48.Se

38

hacomprobadoque la sustitucióndel IBPporvonoprazánen la terapia tripleclásica

aumentalatasadeerradicaciónmásdel20%y,específicamenteencepasresistentesa

CLA,laefectividadseincrementahastaun30-40%49-51.Portanto,unasupresiónácida

potentepuedeayudaravencer laresistenciaantimicrobianadeH.pylori.Sibienson

necesarios más estudios con el fármaco y conocer sus efectos en otros procesos,

vonoprazánesunantisecretorprometedorque,empleadoconantibióticosytiempos

adecuados,quizápermitaalcanzartasasdeerradicacióncercanasal100%yreducirel

númerodeantimicrobianosdelosesquemasactuales.Demomento,vonoprazánsólo

seencuentradisponibleenJapónyCorea.

2.2.2. UTILIZARTERAPIASCUÁDRUPLES

Laadicióndeuncuartofármacoalostratamientostripleshaconseguidoaumentar

laefectividaddelostratamientosempíricosdeprimeraysegundalíneaporencimadel

90%.Existentresgrandesestrategiasparagenerarterapiascuádruples:

§ AñadirMTZalaterapiatripleclásica.Losesquemascuádruplesquecombinanun

IBP, CLA, AMO y MTZ han sido ampliamente estudiados como tratamiento de

primeralínea.Existentresformasdeadministrarestosfármacos:

1) Laterapiaconcomitanteutilizatodoslosfármacosdurante10-14días.

2) LaterapiahíbridaconsisteenadministrarIBPyAMOlos10-14días,añadiendo

CLAyMTZlosúltimos5-7días.

3) La terapia secuencial administra el IBP todos los días, AMO sólo durante la

primeramitaddeltratamientoyCLAconMTZlasegundamitad.

39

Sehaestimadoquelostratamientossecuencial,híbridoyconcomitanteerradicanla

infecciónenmásdel90%decasoscuandolatasaderesistenciadobleaCLAyMTZ

esinferioral5%,9%y15%respectivamente.Portanto,eltratamientoconcomitante

es la variantemás efectiva en situaciones de alta resistencia 10. El Consenso de

Toronto realizó un meta-análisis en el que se comprobó que la administración

concomitantedelosfármacoslogratasasdecuraciónsuperioresalasdelaterapia

secuencial 11. Los estudios realizados en España sobre la terapia cuádruple

concomitante constatan una efectividad media del 90% 10. Adicionalmente, en

comparaciónconlasterapiashíbridaysecuencial,tieneunaposologíamássencilla

deentenderporelpaciente52.Portodoello,laterapiacuádrupleconcomitantesin

bismuto(BIS)seconsideraunadelasalternativasdeelecciónenprimeralínea8-12.

Elinconvenienteprincipaldeestacombinacióneselelevadonúmerodefármacos

queseadministransimultáneamente,loqueimplicaposiblesefectosadversosyla

potencialapariciónambientalderesistencias.Encuantoalaterapiahíbrida,tieneel

beneficioteóricodemejorarlatoleranciayelcumplimientoalreducirlacargade

antibióticosdurantelaprimeramitaddeltratamiento.Endosestudiosespañolesha

demostradounaefectividaddel90%administradadurante10y14días 53,54.No

obstante, su efectividad en otros estudios europeos ha sido menor 55, 56 y en

comparación con los resultados tan homogéneos de la terapia concomitante se

consideraquenohaysuficienteevidenciapararecomendarla.Porúltimo,laterapia

secuencialnoessuperioralaterapiatripleclásicaadministradadurante14días57-

59,porloquesuusodedesaconsejaennuestromedio10.

§ Terapiacuádrupleclásicaconbismuto.LacombinacióndeunIBP,subcitratodeBIS,

TETyMTZhademostrado ser superior a la terapia triple clásicaenvariosmeta-

40

análisis60-62,lograndoresultadosaceptablesinclusoenpresenciaderesistencia in

vitroalMTZ62.Sibienalolargodelosañoslacomplejidaddelesquemayladificultad

deaccesoaalgunosdelosfármacoshanlimitadosuuso,larecientecomercialización

deunacápsulaúnicaquecontieneBIS,TETyMTZ(Pylera®)havueltoa“ponerde

moda”estetratamiento.VariantesdelaterapiacuádrupleclásicaconBIS,incluida

Pylera®,handemostradotasasdecuracióncercanasal90%,tantoenprimeracomo

ensegunda línea.Noenvano, losúltimosdocumentosdeconsensoconsiderana

estacombinacióndefármacosunaalternativadeelección,tantoenprimeralínea

comoensucesivaslíneas8-12.

§ Añadirsubcitratodebismutoalasterapiastriples.LacombinacióndeBISconotros

antibióticosparecetenerunefectosinérgicoqueincrementalaefectividaddelos

tratamientos,inclusoenpresenciaderesistenciasaCLA,MTZy/oLEV29,63,64.Enel

caso de la terapia triple clásica, añadir BIS permite superar el 90% de éxito

erradicadorenprimeralínea65.Ensegundalínea,laterapiacuádrupleconIBP,LEV,

AMO y BIS es uno de los pocos tratamientos que alcanza tasas de curación

superioresal90%enpoblacionesdondelaterapiatripleconIBP,LEVyAMOnologra

superarel80%64,66.

2.2.3. UTILIZARTRATAMIENTOSPROLONGADOS

Históricamente,laduracióndelostratamientosdeH.pylorihasidode7-10días.La

pérdidadeefectividadproducidaporelaumentodelasresistenciasbacterianasjunto

con la ausencia de fármacos alternativos, han hecho que los resultados se intenten

mejorarincrementandoladuracióndelostratamientosa14días.Desdelapublicación

41

delprimermeta-análisisqueevaluó lasduracionesde las terapias triplesenprimera

línea67sehacomprobadoqueprolongareltratamientode7a14díasañadeun5-10%

deefectividadalaterapiaclásica68.EnlasterapiascuádruplessinBIS(concomitante,

secuencial,híbrida)yconBIS(cuádrupleclásicaynuevasterapiascuádruplesconBIS)

nosehanrealizadoensayosclínicosaleatorizados,perosíhayevidenciadequeextender

eltratamientoadossemanastambiénobtienemejorestasasdeerradicación69.

2.2.4. NOSEDEBENREPETIRANTIBIÓTICOSQUEYAHANFRACASADO

El fracasodeun tratamiento correctamente administradohabitualmente traduce

queH.pylorihadesarrolladoresistenciaaalgunode losantibióticos.En loscasosde

CLA,LEVyMTZ,latasaderesistenciatrasuntratamientofallidoesmuyelevadayse

debeasumirqueelpacienteestáinfectadoporcepasresistentes.Siseadministraun

nuevotratamientobasadoenCLAoaLEVlaprobabilidaddeéxitoesmuybaja,porlo

queestábienestablecidoqueestosdosfármacosnodebenrepetirse11.Respectoal

MTZ,hayevidenciadequesepuedesuperarlaresistenciainvitrosiseempleaadosis

altasyentiemposprolongados70.Noobstante,enunestudiomulticéntricorecienteen

elqueseutilizóunaterapiatripleconesomeprazol,AMOyMETdurante14días,eléxito

erradicadorenpacientesconcepasresistentesaMTZfueúnicamentedel37%71.Por

tanto,siserepiteMTZserecomiendahacerloformandopartedeunaterapiacuádruple

8,10,72.

EldesarrolloderesistenciaaAMO,TETysalesdeBISesexcepcionalynoseconocen

procesosdeadquisiciónporexposiciónenH.pylori,porloqueestosfármacossepueden

42

repetirenelmismopacientesincomprometerlaefectividaddelnuevotratamiento10-

12,29,35.

2.2.5. CONOCERLASEXPOSICIONESPREVIASAANTIBIÓTICOSYLASRESISTENCIASLOCALES

AntesdepautaruntratamientoparaH.pyloriesnecesarioconocersielpacienteya

harecibidootrosintentoserradicadorespreviosysuscomponentes.Tambiénsedebe

realizar una anamnesis dirigida sobre la exposición a macrólidos, nitroimidazoles y

quinolonas por otros motivos (infecciones respiratorias altas y bajas, parasitosis

gastrointestinalesovaginales,infeccionesdeltractourinario).Sinembargo,eshabitual

queen laprácticaclínicanosedispongadeesta informaciónyque lospacientesno

sepan concretar los antibióticos que han recibido. Adicionalmente, se ha de tener

presentelaexposiciónambientaldelapoblaciónaantibióticosatravésdelosalimentos

ylasaguas.

Ya se ha mencionado la importancia de realizar estudios de susceptibilidad

antibióticaparaconocerlasresistenciasregionales.Encasodenodisponerdeellos,se

debe realizar una estimación de resistencias conociendo la efectividad local de los

tratamientos.Laterapiatripleclásicasedesaconsejaentodoslosconsensos,porloque

elconceptoaisladoderesistenciaaCLAmayoromenordel15%paratomardecisiones

terapéuticas ha quedado obsoleto: actualmente en nuestromedio se debe emplear

terapiascuádruplesentodosloscasos.Síesrelevanteelconceptoderesistenciadoble

(odual)aCLAyMTZ:laresistenciaalaCLAreducelaefectividaddelasterapiastriple

clásicaycuádruplesecuencial.LaresistenciaalMTZreducelaefectividaddelaterapia

secuencial.Laresistenciadualreducelaefectividaddetodaslasterapiascuádruplessin

43

BIS, incluida la concomitante. Por tanto, en una situación de alta probabilidad de

resistenciadoble(>15%),serecomiendatratardeinicioconterapiascuádruplesconBIS

10,12.Enlatabla2seexponeunesquemaparacalcularlaresistenciacombinadaaCLAy

MTZ73.

Tabla2.Cálculodelaresistenciacombinadaalaclaritromicinayalmetronidazolapartirdelosvaloresaisladosderesistenciaacadaunodeellos73.

Resistenciaametronidazol(%)

30 40 50 60

Resistenciaaclaritromicina(%)

15 5 6 7,5 9

20 6,6 8 10 12

25 8,3 10 12,5 15

30 10 12 15 18

35 11,6 14 17,5 21

40 13,3 16 20 24

44

2.3. TERAPIASDERESCATEMÁSUTILIZADAS

2.3.1. TERAPIASCONBISMUTO,TETRACICLINAYMETRONIDAZOL

2.3.1.1. Terapiacuádrupleclásicaconbismuto

LaprimeraterapiaqueseutilizóparaeltratamientodelainfecciónporH.pylorifue

la combinación de BIS, TET yMTZ 74, 75, convirtiéndose en 1995 en un tratamiento

cuádrupleconlaadicióndelomeprazol76.Eldescubrimientodelaterapiatripleclásica,

deposologíamássencillaymejortolerada,relegóalaterapiacuádrupleclásicaconBIS

aserunaalternativaderescate.Conceptualmente,laterapiacuádrupleclásicaconBIS

se trata de un esquema ideal, ya que las resistencias deH. pylori a BIS y TET son

prácticamenteinexistentesylaresistenciaaMTZpuedevencerseutilizandodosisaltas

del fármaco y tiemposde tratamientoprolongados 63, 77, 78. Eneste sentido, algunas

variantesdelaterapiacuádrupleclásicaconBISadministradasdurante14díaslogran

tasasdeerradicaciónsuperioresal90%encepasresistentesaMTZ78-80.Sinembargo,la

granheterogeneidaddeposologíasdeBIS,TETyMTZdelosestudiosgeneraversiones

delesquemaconresultadosdispares,loquedificultaobtenerconclusionesconsistentes.

Unmeta-análisisrecientequecomparólaterapiacuádrupleclásicaconBISylaterapia

tripleconLEVcomotratamientosderescateidentificóunatendenciaalasuperioridad

deltratamientotripleconLEV(79%vs70%;OR1,43;IC95%0,88-2,31),recalcandola

grandiversidaddeposologíasdelaterapiacuádrupleclásicaconBIS81.Elinconveniente

principal de este tratamiento es el elevado número de comprimidos y los distintos

tiemposentretomasparacadafármaco.Sumadoalosefectosadversosfrecuentes,no

45

solocomprometeelcumplimientodelpaciente,tambiéndisuadenalclínicodeutilizar

estaterapia.Comodificultadañadida,elaccesolimitadoalaTEThahechoqueenla

práctica clínica se sustituya por DOX, siendo la equivalencia de ambas tetraciclinas

controvertida 28, 29, 41. Respecto a las sales deBIS, si bien ennuestro país continúan

comercializándose,enotraszonasdeEuropafueronretiradasdelmercado.

2.3.1.2. Terapiacuádrupleconranitidinacitratodebismuto,tetraciclinay

metronidazol.

Laranitidinacitratodebismuto(RBC)fueunfármacoempleadoeneltratamiento

delainfecciónporH.pylorihastaelaño2008,queintegrabaenunúnicocomprimidola

ranitidinaylassalesdeBIS.Lamoléculasefragmentabaenelmedioácidodelestómago

y cada uno de sus componentes desempeñaba su papel por separado: la ranitidina

actuabacomoantisecretoryelcitratodeBIScomoprotectordelamucosagástricay

agenteanti-H.pylori.RCBseutilizócomosustitutodelIBPydelsubcitratodeBISenla

terapia cuádruple clásica en un intento de reducir el número de comprimidos y

simplificar laposología:RCBseadministrabacada12h, juntoconlastomasdeTETy

MTZde lamañanayde lanoche (adiferenciadel subcitratodeBIS, fármacoquese

prescribíacada6hyhabitualmente30minantesdelascomidas).Estacombinaciónde

fármacosadministradacomorescatea la terapia tripleclásicaobteníaunas tasasde

erradicaciónheterogéneas,del70-96%porITTenpautasde7-14días82-89.Lamayor

potenciaantisecretoradelosIBP,lastasasdeerradicaciónsubóptimasylaretiradadel

mercadode laRCBhicieronqueeste esquemadejaradeutilizarse.Noobstante, no

46

puedeobviarsesupapeleneltratamientodelainfecciónafinalesdelosaños9090e

iniciodelos0091.

2.3.1.3. TerapiacuádrupleconPylera®

Conelobjetivode reducirelnúmerode comprimidosyunificar las tomasde los

fármacos del esquema cuádruple clásico con BIS, se creó una fórmula galénica que

incluyeBISsubcitrato140mg,TET125mgyMTZ125mgenunamismacápsula.Enel

año2003sepresentaronlosprimerosresultadosdeesteesquema,conunaefectividad

enprimeralíneadel87-94%yencepasresistentesaMTZdel80-90%70,92.Sinembargo,

en aquel momento no logró superar a la terapia triple estándar. No fue hasta la

publicación de un estudio multicéntrico en 2011 cuando se demostró una ventaja

significativafrentealaterapiatripleclásicayseconfirmósuefectividadfrenteacepas

resistentens a MTZ 93. La cápsula única se comercializó en Europa en 2016 bajo el

nombre dePylera®, obteniendo buenos resultados en práctica clínica real, tanto en

primeralíneacomoenpautasderescate:

§ LosdatospreliminaresdelRegistroEuropeodeH.pylorisobrelaterapiacuádruple

conPylera®informarondeunaefectividadporITTdel93%enprimeralínea94.

§ Recientementesehancomunicadolosresultadosdelprimermeta-análisissobreel

uso de Pylera®, el cual incluye 20 estudios con un total de 2.685 pacientes. La

efectividadporITTenprimeralíneafuedel92%(IC95%=89-95),ensegundalínea

del91%(IC95%=87-95)yenterceralíneadel80%(IC95%=77-83).Sedebedestacar

quenoseencontrarondiferenciassignificativasdeefectividadportipoy/odosisde

IBP95.

47

LasventajasdePylera®frenteasuscompetidoresdeprimeraysucesivaslíneasson:

a)eltratamientoutilizasolodostiposdecomprimidos:elIBPylacápsulaúnica;b)la

duraciónes4díasmenorqueelrestodeesquemas;c) laefectividaddeltratamiento

parece ser independiente de tipo de IBP 94. Como inconvenientes destacan: a) la

frecuencia de tomas, ya que Pylera® ha de administrarse cada 6 h, lo que puede

dificultarelcumplimiento.Sibienesposiblequeredistribuirloscomprimidosen3tomas

aldíaseaigualdeefectivo,laexperienciaconestapautaaúnesmuylimitada96;b)el

coste,mayorqueeldelaterapiacuádrupleconcomitantesinBISadministradadurante

14días(65€eltratamientode10díasconPylera®yomeprazol20mgvs38€o59€de

laterapiacuádrupleconcomitantedurante14díasconomeprazol40mgoesomeprazol

40mg,respectivamente).Comoterapiaderescate,sinembargo,suprecioessimilaral

de la terapiacuádrupleconesomeprazol,LEV,AMOyBISdurante14días (67€).Por

último,comoincógnitasqueacompañanaPylera®,sedebetenerencuentaqueladosis

de TET es algo menor que la administrada en la terapia cuádruple clásica con BIS

“convencional” (1.500 mg/24h vs 2.000 mg/24h) y que Pylera® se comercializa

únicamente en envases con medicación para 10 días. No es posible “optimizar” el

tratamientoaumentandosuduracióna14días,hechoquehademostradoincrementar

laefectividadfrenteacepasresistentesaMTZenotrosesquemasdetratamiento.

Actualmente,laterapiacuádrupleconPylera®sepuedeconsiderarunaalternativa

enprimeralíneaalaterapiacuádrupleconcomitantesinBIS.Enpacientesalérgicosa

penicilina representa la primera línea de elección. Como tratamiento de rescate en

segundalíneatieneunaefectividadyuncosteequiparablesalaterapiacuádruplecon

esomeprazol,BIS,LEVyAMO.Finalmente,trasdosfracasosconsecutivosconterapias

48

basadas en CLA y LEV, el tratamiento cuádruple con Pylera® es lamejor opción de

rescateenterceralínea.

2.3.2. TERAPIASCONQUINOLONAS

2.3.2.1. Terapiastriplesconlevofloxacinoomoxifloxacino

LaterapiatripleconunIBP,LEVyAMOhasidoeltratamientodesegundalíneade

elección durante años gracias a su posología sencilla, la facilidad de acceso a los

fármacos que la componen y a una efectividad igual o superior a la de la terapia

cuádrupleclásicaconBIS81.Hayevidenciasólidadequeestetratamientoadministrado

durante 10días logramejores resultadosqueenpautas de 7 días 97-99. Prolongar el

tratamiento hasta 14 días puede eliminar la infección en ≥90% de pacientes naïve,

siempreque tasade resistencia localaLEVsea inferioral12%100. Laprevalenciade

resistenciaaquinolonasenEspañaesdel15%yestaterapiaseutilizasiemprecomo

rescate,hechosqueprobablementeexpliquenquesuefectividadnosupereel80%de

ennuestromedio101.LasustitucióndelLEVporMOX,conesomeprazoladosisaltasy

enpautasde14días,consigueunincrementomuydiscretodelaefectividadal82%102.

Por tanto, al existir alternativas de tratamiento más efectivas, actualmente se

desaconsejanlasterapiastriplesbasadasenquinolonascomoestrategiaderescate.

2.3.2.2. Terapiacuádrupleconbismuto,levofloxacinoyamoxicilina

LaoptimizacióndelaterapiatripleconLEVmediantelaadicióndesubcitratodeBIS,

laextensióndeltratamientoa14díasyelusodedosisaltasdeesomeprazol,consigue

49

eliminarlainfecciónenmásdel90%decasos.Encomparaciónconlaterapiatriplecon

LEVyAMOdurante10días,lacombinacióncuádrupleaportaunagananciaterapéutica

del 10-15%, sin incrementar los efectos adversos 64. Además, sus resultados son

independientesdelrégimendeprimeralíneaquehayafracasadopreviamente(terapia

tripleclásica,cuádruplesecuencialocuádrupleconcomitante).Sehaestimadoqueeste

esquemamantieneunaefectividad≥90%mientraslatasaderesistencialocalalLEVsea

inferioral25%100.Portodoello,lasconferenciasdeconsensoconsideranalaterapia

cuádruple con esomeprazol, BIS, LEV y AMO una de las alternativas de elección en

segundalínea,almismonivelquelaterapiacuádrupleconBIS8-12.

2.3.3. TERAPIASCONRIFABUTINA

Debidoasuspotencialesefectosadversos,alaposibleinducciónderesistenciaspor

partedelasmicobacteriasyasuprecioelevado,elusodelaRIFenH.pylorisereserva

parasituacionesenlasqueyahanfracasadoalmenostrestratamientoscorrectamente

administrados.Enunarevisiónsistemáticadelaliteraturaenlaqueseevaluóelpapel

delaRIFeneltratamientodelainfecciónporH.pylori,lastasasdecuraciónparacuarta

yquinta líneasfuerondel70%(IC95%=60-79;n=95),conuna incidenciamediade

efectosadversosdel22% (IC95%=19-25;n=1.008). Lamielotoxicidaden formade

leucopenia fue el efecto adverso más relevante, siendo en todos los casos leve,

transitoria y no asociando infecciones oportunistas 40. La experiencia española más

extensaprovienedeunestudiomulticéntricoenelquesetratóencuartalíneaa100

pacientesconomeprazol,AMOyRIFdurante10días103.LaefectividadporITTfuedel

50

50%(IC95%=40-60),con4casosdemielotoxicidadleve.Existeevidenciaquesugiere

quela“optimización”deesteesquemapuedemejorarestosresultados:

§ Las mejor tasa de erradicación de la revisión sistemática la obtuvo un grupo

australiano que utilizó una terapia triple con dosis altas de IBP (pantoprazol 80

mg/8h),dosisaltasdeAMO(1-1,5g/8h)yRIFdurante12días(efectividadporITTdel

90%,IC95%=86-96)104.

§ Enunensayoclínicorecienteconunnúmerodecasospequeñose identificóuna

tendenciaaunagananciaterapéuticaconlostratamientosde14días(91%,16/17)

respectoalosde10días(81%,10/12)105.

§ EnotroestudioenelqueseañadióBISalaterapiatriplede10díasconomeprazol,

RIFyAMO,seobtuvounagananciaterapéuticadel30%(67%,IC95%=48-86vs97%,

IC95%=90-100)106.

2.3.4. TERAPIADUAL

SeentiendeporterapiadualalusodedosiselevadasdeIBPyAMOadministradas

cada6-8h.Esteesquemadetratamientosebasaencuatropremisas:

1) LaanecdóticaresistenciaalaAMOporpartedeH.pylori.

2) H.pylorisobreviveenmediosácidos,perosemultiplicaaunpHde6-8.Dadoque

losbetalactámicos inhiben la síntesisde laparedbacteriana,esnecesarioque la

bacteriaseencuentreenestadoreplicativoparaquelaAMOactúe.Portanto,una

antisecreciónpotenteyprolongadaesclave.

51

3) Laaccióny laestabilidadde losbetalactámicosespHdependiente,ejerciendosu

máxima actividad en medios casi neutros. Si se mantiene un pH gástrico ≥6, la

probabilidaddeéxitodeltratamientoserámayor.

4) Losbetalactámicosejercenunaacciónbactericidalenta,quedependedeltiempoen

elquelaconcentracióndelantibióticoseencuentraporencimadelaCMIynodela

concentraciónmáximaalcanzada.Esto,juntoconsucortasemividadeeliminación,

haceque losfármacosdebanadministrarsecada6-8hsisedeseauntratamiento

óptimo(dehecho,ensituacionesde infeccionesgravespormicroorganismoscon

altasCMI,requierenseradministradoseninfusióncontinua).

En lasdécadasde los80y los90seutilizaronterapiasdualesconIBPdeprimera

generación cada 8-12h y dosis relativamente bajas de AMO, obteniendo tasas de

erradicaciónbajas(30-83%)29,107,108.Losresultadosmejoraronmoderadamenteconla

“optimización” progresiva de la terapia a lo largo de los años. En Asia, donde son

frecuentes lagastritisatróficay los fenotiposmetabolizadores lentosdeCYP2C19,es

posible mantener un pH elevado administrando IBP cada 8-6h. Así, la terapia dual

optimizadapuedealcanzar tasasdeerradicaciónpor ITTdel95%(IC95%=91-98)en

pacientesnaïveydel89%(IC95%=80-97)entratamientosderescate109.Sinembargo,

los resultados de los estudios asiáticos no son extrapolables a Occidente, donde la

prevalenciademetabolizadores rápidos yultrarrápidosesmuchomayor. EnEuropa,

Miehlkeetal80administraronomeprazol40mgyAMO750mgcada6hdurante14días

a 41 pacientes con fracasos erradicadores previos, todos infectados por cepas

resisitentesaCLAyMTZ.ObtuvieronunéxitoporITTúnicamentedel76%(IC95%=60-

88),apesardequeseconfirmóquelascepaseransensiblesaAMO.EnEEUUlasterapias

52

deesomeprazol40mgyAMO500mgcuatrovecesaldíadurante14díasobtienentasas

deerradicacióninaceptablementebajas107.

53

3. OBJETIVOS

54

3.1. OBJETIVOPRINCIPAL

§ Evaluarelusoylaefectividaddelasdiferentesestrategiasdetratamientoderescate

empírico para la infección por H. pylori a lo largo de 18 años en una consulta

especializada.

3.2. OBJETIVOSSECUNDARIOS

§ Evaluarlaefectividaddecadaunodelosesquemasdetratamientoderescatesegún

lalíneaenlaqueseadministre.

§ Evaluarlaseguridaddecadaunodelosesquemasdetratamientoderescate.

§ Evaluarloscambiosdeefectividadalolargodeltiempodelasdistintasestrategias

derescateempíricoparalainfecciónporH.pylori.

§ Identificarfactorespredictoresdeéxitoerradicadordelostratamientosderescate

empíricosparalainfecciónporH.pylori.

55

4. MÉTODOS

56

4.1. DISEÑODELESTUDIO

Análisisdeunregistrodedatossistemáticoyprospectivo,de18añosdeduración.

Elregistrorecogelaactividadasistencialdeunaconsultaespecializadaeneltratamiento

de la infecciónporH.pylorideuncentrode referencia (HospitalUniversitariodeLa

Princesa),conunáreaasistencialdemásde350.000habitantes.

4.2. ENFERMEDADAESTUDIO

InfecciónporH.pyloriquepersistedespuésdeunoomásintentosdeerradicación

contratamientosempíricos(nobasadosensensibilidadantibiótica).

4.3. POBLACIÓNAESTUDIO

Untotalde1.200pacientesconsecutivosenlosquehabíafracasadoalmenosun

tratamientoerradicadorempíricoparaH.pylori.

Lostratamientosderescatefuerondesegunda,tercera,cuarta,quintaysextalínea.

Todoslostratamientosaevaluarfueronpautadosporalgunodelosmédicosdelequipo

investigador(JavierPGisbert,DiegoBurgosSantamaría),enlaconsultaespecializada

delHospitalUniversitariodeLaPrincesa.Lostratamientosprevioshabíansidopautados,

57

obienennuestrohospital,obienenotroscentrosqueremitieronalpacientetrasuno

ovariosfracasoserradicadores.

Sieltratamientoderescateaevaluarfracasabasepautabaunanuevacombinación

de fármacos según las recomendaciones de los documentos de consenso y las

actualizaciones de la evidencia científica disponibles en el momento. Ese nuevo

tratamiento empírico era incluido en el registro sistemático como un nuevo caso

independiente.Portanto,laslíneassucesivasdetratamientoadministradasaunmismo

paciente,serecogenenlabasededatoscomocasosdistintos.

Todoslostratamientosderescateseprescribierondeformaempírica,sinconocerla

sensibilidadalosantibióticosdeH.pylori.

58

4.4. CRITERIOSDESELECCIÓN

4.4.1. CRITERIOSDEINCLUSIÓN

§ Pacientesconedadigualosuperiora18años.

§ Persistencia de la infección porH. pylori después de uno o varios tratamientos

empíricos, documentada mediante un resultado positivo en algún método

diagnósticovalidado(pruebadelalientoconureamarcadaconC13,deteccióndel

antígenodeH.pylorienheces,histología,pruebarápidadelaureasa)yrealizado4-

8semanasdespuésdehaberfinalizadoelúltimotratamiento.

4.4.2. CRITERIOSDEEXCLUSIÓN

§ Edadinferiora18años.

§ Negativadelpacientearecibirunnuevotratamiento.

§ Comorbilidades graves que desaconsejaran el tratamiento de la infección porH.

pylori: deterioro cognitivo avanzado, enfermedades cardiopulmonares graves

avanzadas, hepatopatía crónica avanzada, enfermedad renal crónica avanzada o

neoplasiasactivas(aexcepcióndellinfomaMALTgástrico).

§ Antecedentedecirugíagástrica, incluyendopacientesconcáncergástricotratado

quirúrgicamente.

59

4.5. DESCRIPCIÓNDELAINTERVENCIÓN:TRATAMIENTOSDERESCATE

Lasterapiasderescatefueronvariandoencomposiciónyduraciónalolargodelos

18 años del estudio, según la práctica clínica delmomento. Todos los tratamientos

estuvieron compuestos por un antisecretor (IBP o ranitidina) y uno, dos o tres

antimicrobianos (antibióticos y/o sales de BIS). En las tablas 3 y 4 se exponen los

esquemasdetratamientoutilizadosconlaposologíadelosfármacos.

4.5.1. ANTISECRETORES

Los fármacos antisecretores se consideraron como coadyuvantes de los

antimicrobianosenlostratamientoserradicadores.Durantelos18añosdelestudiose

emplearonúnicamente3antisecretores:

§ Omeprazol,IBPdeprimerageneración,adosisestándar(20mgcada12h)oadosis

altas(40mgcada12h).

§ Esomeprazol,IBPdesegundageneración,adosisaltas(40mgcada12h).

§ Ranitidina, antagonistade los receptoresdehistaminaH2, formandopartede la

molécularanitidinacitratodebismuto(RCB).

4.5.2. ASPECTOSRELEVANTESDEALGUNOSANTIMICROBIANOS

§ Tetraciclinas: la terapia cuádruple clásica con BIS incluye una tetraciclina en su

composición,clásicamentetetraciclinaclorhidrato (TET).Debidoa ladificultadde

acceso a este fármacoen España, ennuestra consulta comenzó a utilizarseDOX

como sustituto de la TET en el año 2012, variando a partir de entonces la

60

prescripcióndeunauotratetraciclinaenfuncióndeladisponibilidadenelmercado

de la TET. A pesar de considerarse el mismo esquema de tratamiento (“terapia

cuádrupleclásicaconBIS”)yserdosantibióticosdelamismafamilia,serecogieron

los casos en grupos independientes. En los esquemas “RCB + TET + MTZ” y

“cuádrupleconPylera®”siempreseutilizóTET.

§ Quinolonas:seutilizaronúnicamentelevofloxacino(dosisde500mgcada12hhasta

octubre2012,dosisde500mgcada24hposteriormente)ymoxifloxacino(dosisde

400mgcada24h).

§ Pylera®:cadacápsulacontiene140mgdeBISsubcitrato,125mgdeTETy125mg

deMTZ. En todos los casos se pautaron 3 cápsulas de Pylera® cada 6h, lo que

equivalea420mgdeBISsubcitrato,375mgdeTETy375mgdeMTZencadatoma.

Lastomasserealizaronconalimento.Entodosloscasosladuracióndeltratamiento

fuede10días.

4.5.3. DURACIONESDELOSTRATAMIENTOS

Sepautaronesquemasdetratamientoconduracionesde7,10o14días.

61

Tabla3.Posologíasdelasterapiastriplesydelaterapiadual

Nombre Posologíadelosantimicrobianos Duración(días) PosologíadelIBP

Terapiadual Amoxicilina1.000mg/8h 14 Esomeprazol40mg/8h

Tripleconlevofloxacinoyamoxicilina Levofloxacino500mg/12ho500mg/24h*Amoxicilina1.000mg/12h 7,10,14 Omeprazol20mg/12h

Tripleconlevofloxacinoyclaritromicina Levofloxacino500mg/12hClaritromicina500mg/12h 10 Omeprazol20mg/12h

Tripleconmoxifloxacino Moxifloxacino400mg/24hAmoxicilina1.000mg/12h 14 Esomeprazol40mg/12h

Tripleconrifabutinayamoxicilina

Rifabutina150mg/12hAmoxicilina1.000mg/12h 10,14 Omeprazol20mg/12h

Esomeprazol40mg/12h

Tripleconrifabutinayclaritromicina Rifabutina150mg/12hClaritromicina500mg/12h 10,14 Omeprazol20mg/12h

*Levofloxacinoseutilizóendosisde500mg/12hhastaoctubrede2012,momentoenelquesecambióna500mg/24h.IBP:inhibidordelabombadeprotones

62

Tabla4.Posologíasdelasterapiascuádruples

Nombredelaterapia Posologíadelosantimicrobianos Duración(d) PosologíadelIBP

CuádrupleconcomitantesinbismutoClaritromicina500mg/12hAmoxicilina1.000mg/12hMetronidazol500mg/12h

10,14 Omeprazol40mg/12hEsomeprazol40mg/12h

Cuádrupleconbismuto,levofloxacinoyamoxicilina

Bismutosubcitrato240mg/12hLevofloxacino500mg/24hAmoxicilina1.000mg/12h

14 Omeprazol40mg/12hEsomeprazol40mg/12h

Cuádrupleclásicaconbismuto

Bismutosubcitrato120mg/6ho240mg/12h*Tetraciclinaclorhidrato500mg/6hoDoxiciclina100mg/12h#Metronidazol250mg/6ho500mg/8h†

7,10,14 Omeprazol20mg/12hEsomeprazol40mg/12h

CuádrupleclásicaconPylera®Bismutosubcitrato420mg/6hTetraciclinaclorhidrato375mg/6hMetronidazol375mg/6h

10Omeprazol20mg/12hOmeprazol40mg/12hEsomeprazol40mg/12h

Cuádrupleconranitidinacitratodebismuto,tetraciclinaclorhidratoymetronidazol‡

Ranitidinacitratodebismuto400mg/12hTetraciclinaclorhidrato500mg/6hMetronidazol250mg/6h

7 Ninguno

*Ladosisdebismutosubcitratofue120mg/6hhasta2012y240mg/12hapartirde2012.#Tetraciclinaclorhidratoseutilizódesde2001a2015.Doxiciclinaseutilizóde2012a2016.†Ladosisdemetronidazolfue250mg/6hhasta2012y500mg/8hapartirde2012.‡Estacombinacióndefármacosseincluyecomoterapiacuádruplealconsiderarelcomponentederanitidinacomoantisecretorcoadyuvanteyalbismutocomofármacoantimicrobiano.IBP:inhibidordelabombadeprotones

63

4.6. OBTENCIÓNDELOSDATOS

Todos losdatosseobtuvieronde formaprospectiva,desdenoviembrede1999a

marzode2018.Elestudioactualseinicióenelaño2014,momentoenelquesecreó

una base de datos con las variables mencionadas en el apartado 4.7. En ella se

incluyeron los casos previos a 2014 y se continuó la recogida de datos de forma

prospectivahastamarzode2018.

Loscasosdelosaños1999-2014seencontrabandistribuidosensietebasesdedatos

distintas, todas prospectivas y que fueron diseñadas en su momento para realizar

estudios no aleatorizados, en los que se investigaba la efectividad de diferentes

tratamientos de rescate empírico para la infección por H. pylori. Todos los datos

provenían exclusivamente de la consulta especializada en H. pylori del Hospital

UniversitariodeLaPrincesa.Serevisaronydepurarontodoslosdatos,siendonecesario

recurriralashistoriasclínicasoriginalesenvariasocasionesparaevitarduplicidadde

casos. Aunque todas las bases de datos habían sido diseñadas para estudios con

objetivos y análisis estadísticos similares, la recogida de la información se había

realizadomediantevariablesdistintas,por loquefuenecesariaunaedicióndedatos

intensivaparahomogeneizarlasbasesypoderfusionarlasconladelestudioactual.En

elanexo9.2sedescribenlospuntosmásrelevantesdelaedicióndelosdatosantiguos.

Loscasosdelosaños2014-2018seincluyerondeformaprospectiva,enelmomento

enelquesepautabaeltratamientoderescate.

Seestableciócomo índicedecalidaddelestudioque loscasos incluidos tuviesen

completas todas las variables a excepción de tres, que no se consideraron

64

absolutamente necesarias: tabaquismo, lesión gástrica y tipo de IBP utilizado en los

fracasosdetratamientoanterioresalalíneaaevaluar.

4.7. VARIABLESYDEFINICIONES

4.7.1. VARIABLESBASALESYDEFILIACIÓN

§ Identificador:númerodecasoanonimizado.Variablecuantitativa.

§ Año: año en el que el paciente finalizó la línea de tratamiento actual. Variable

cuantitativadiscreta.

§ Edad: edad a la que recibió la línea de tratamiento actual. Variable cuantitativa,

continua.

§ Sexo:variablecategóricanominaldicotómica(mujer/varón).

§ Alergias: alergiasmedicamentosasdocumentadas antesde recibir el tratamiento

actual. Variable categórica, nominal, politómica (no / penicilina / quinolonas /

claritromicina/metronidazol/tetraciclinas).

§ Tabaquismo:variablecategóricanominalpolitómica(sí/no/nodisponible).

§ Lesióngástrica:lesiónhistológicadelpacienteenelmomentodeldiagnósticodela

infección.Variablecategórica,nominal,politómica,conlosvalores:

o Lesión desconocida: el diagnóstico de la infección porH. pylori se estableció

mediantetestdelalientoynosehabíarealizadoendoscopiaprevia.

o Gastritis:eldiagnósticodelainfecciónporH.pyloriseestablecióidentificando

la bacteria en una biopsia realizada durante una gastroscopia. No se pudo

recuperarlainformacióndelgradodegastritis,atrofia,metaplasiaodisplasiaen

65

lamayoríadelospacientes,porloquenosecreóunvalorespecíficoparaesa

información.

o Úlceragástrica:hallazgodeúlceragástricaenlaendoscopia.

o Úlceraduodenal:hallazgodeúlceraduodenalenlagastroscopia.

o LinfomaMALTgástrico:hallazgodelinfomaMALTenlagastroscopia.

4.7.2. VARIABLESDELOSTRATAMIENTOSPREVIOS

Las siguientes variables se repiten un total de 6 veces, una por cada línea de

tratamientoadministrada(línea1,línea2,línea3,línea4,línea5,línea6).

§ Antisecretor: variable categórica nominal politómica (ranitidina / omeprazol /

esomeprazol).

§ Antibióticos: combinación de antimicrobianos utilizada, incluyendo las sales de

bismuto. Variable categórica nominal politómica (CLA+AMO / CLA+AMO+MTZ /

BIS+CLA+AMO / BIS+CLA+AMO+MTZ / BIS+CLA+MTZ / BIS+TET+MTZ / BIS+TET

+AMO / BIS+DOX+MTZ / LEV+AMO / LEV+CLAV / BIS+LEV+AMO / MOX+AMO /

AMO+MTZ / RIF+AMO / RIF+CLA / BIS+AMO+MTZ / AMO / RFX+AMO /

LEV+AMO+MTZ/BIS+LEV+TET/BIS+TET+MOX)

§ Duración:díasdetratamientodelalínea.Variablecategóricanominalpolitómica(7

días/10días/14días).

§ Notas: recoge formas de administrar los fármacos relevantes para el análisis.

Variable categórica nominal politómica (secuencial / concomitante / híbrida /

Pylera®/dual).

66

4.7.3. VARIABLESDELTRATAMIENTOACTUAL

§ Línea:líneadetratamientoactual.Variablecuantitativadiscreta(1-6).

§ Antisecretor actual: antisecretor del tratamiento a evaluar. Variable categórica

nominalpolitómica(ranitidina/omeprazol/esomeprazol).

§ Dosis de IBP: número de tomas y dosis del IBP del tratamiento actual. Variable

categórica nominal politómica (omeprazol 20 mg bid / omeprazol 40 mg bid /

esomeprazol40mgbid/esomeprazol40mgtid/ninguna).

§ Antibióticos de la línea actual: combinación de antibiótico de la línea actual.

Variable categórica nominal politómica (CLA+AMO / CLA+AMO+MTZ /

BIS+CLA+AMO / BIS+CLA+AMO+MTZ / BIS+CLA+MTZ / BIS+TET+MTZ / BIS+TET

+AMO / BIS+DOX+MTZ / LEV+AMO / LEV+CLAV / BIS+LEV+AMO / MOX+AMO /

AMO+MTZ / RIF+AMO / RIF+CLA / BIS+AMO+MTZ / AMO / RFX+AMO /

LEV+AMO+MTZ/BIS+LEV+TET/BIS+TET+MOX).

§ Duración de la línea actual: días de tratamiento de la línea actual. Variable

categóricanominalpolitómica(7días/10días/14días).

§ Esquema:nombredelacombinaciónfinaldefármacosadministrada.Nocontempla

las variaciones de la posología del IBP ni la duración del tratamiento. Variable

categórica nominal politómica (triple con levofloxacino y amoxicilina / triple con

moxifloxacinoyamoxicilina/ triplecon levofloxacinoyclaritromicina/cuádruple

con bismuto y levofloxacino / cuádruple con ranitidina citrato de bismuto /

cuádruple clásica con bismuto (tetraciclina) / cuádruple clásica con bismuto

(doxiciclina)/cuádrupleconPylera®/tripleconrifabutinayamoxicilina/triplecon

rifabutinayclaritromicina/cuádrupleconcomitante/dual).

67

§ Dosis de bismuto: posología de bismuto en el tratamiento actual. Variable

categóricanominalpolitómica(120mgcada6h/240mgcada12h/420mgcada6h

/noaplicable).

§ Dosisdemetronidazol:variablecategóricanominalpolitómica(250mgcada6h/

375mgcada6h/500mgcada8h/noaplicable).

§ Dosisdelevofloxacino:variablecategóricanominalpolitómica(500mgcada12h/

500mgcada24h/noaplicable).

4.7.4. VARIABLESDERESULTADOS

§ Testdelaliento:resultadodeltestdelalientorealizado4-8semanasdespuésdel

tratamientoparaevaluarlaerradicacióndelainfección.Variablecategóricanominal

politómica(negativo/positivo/nodisponible).

§ Cumplimiento:niveldeadherenciaaltratamiento.Seconsiderómalcumplimiento

alatomademenosdel90%deloscomprimidospautados,eneltiempoindicado.

Variablecategóricanominalpolitómica(sí/no/desconocido).

§ Análisis por protocolo (PP): variable que selecciona a los pacientes que se

incluyeronenelanálisisPP.Loscasosperdidosyloscasosconmalcumplimientose

categorizan como “inválidos”. Es una variable categórica, nominal y politómica

(fracaso/éxito/inválido).

§ Análisisporintencióndetratar(ITT):serealizóunanálisisporITT“modificado”,en

el que se incluyó a todo paciente que hubiese tomado al menos una dosis de

fármaco,independientementedelcumplimiento,peroseexcluyeronloscasosenlos

que se desconocía el resultado del tratamiento. Si no se disponía de prueba de

confirmacióndelaerradicaciónpost-tratamiento,noserealizabanasuncionesyese

68

casoeraexcluidodelanálisis.Portanto,setratadeunavariablecategórica,nominal

y politómica (fracaso: pacientes con prueba de confirmación de la erradicación

positiva tras el tratamiento / éxito: pacientes con prueba de confirmación de la

erradicaciónnegativa tras el tratamiento, independientemente del cumplimiento

terapéutico/perdido:pacienteenelquesedesconoceelresultado).

4.7.5. VARIABLESDEEFECTOSADVERSOS

§ Efectos adversos sí/no: aparición de cualquier efecto adverso durante el

tratamiento.Variablecategóricanominaldicotómica(sí/no).

§ Númerodeefectosadversos:variablecuantitativadiscreta(1-11).

§ Efectos adversos graves: se define como efecto adverso grave todo aquel que

condiciona un ingreso hospitalario o amenaza la vida del paciente. Variable

categóricanominaldicotómica(sí/no).

§ Efectoadverso“Náuseasovómitos”:variablecategóricanominaldicotómica(sí/

no).

§ Efecto adverso “alteraciones del tránsito intestinal”: diarrea o estreñimiento.

Variablecategóricanominaldicotómica(sí/no).

§ Efecto adverso “síntomas esofágicos”: pirosis o disfagia. Variable categórica

nominaldicotómica(sí/no).

§ Efecto adverso “síntomas inespecíficos”: malestar general o astenia. Variable

categóricanominaldicotómica(sí/no).

§ Efectoadverso“fiebre”:variablecategóricanominaldicotómica(sí/no).

§ Efecto adverso “neurológico”: cefalea o mareo. Variable categórica nominal

dicotómica(sí/no).

69

§ Efectos adversos “síntomas cutáneos o demucosas”: rash, prurito, estomatitis,

glositis.Variablecategóricanominaldicotómica(sí/no).

§ Efectos adversos “candidiasis”: candidiasis oral o vaginal. Variable categórica


§ Efectosadversos“leucopenia”:variablecategóricanominaldicotómica(sí/no).

§ Efectosadversos“trombopenia”:variablecategóricanominaldicotómica(sí/no).

§ Efectosadversos“síntomasarticularesomúsculo-tendinosos”:variablecategórica


70

4.8. ANÁLISISESTADÍSTICO.

Para describir las variables categóricas se emplearon frecuencias relativas y

absolutasysecalcularonlosintervalosdeconfianzaal95%(IC95%)paralosprincipales

estimadores.Todoslosanálisisfueronde2colasyconunniveldesignificacióndel5%.

Para las variables cuantitativas (edad y número de efectos adversos) únicamente se

utilizaronlamediayladesviaciónestándar(DE),yaquetodascumplieronlahipótesis

denormalidad.

Para el cálculo de la efectividad acumulada tras varias líneas de tratamiento se

estimóunaefectividadenprimera líneadel80%(IC95%=77-82), según laevidencia

publicadaennuestromedio14.ParaelcálculodelosIC95%enporcentajesacumulados

oagregadosseutilizaronloslímitessuperioreinferiordelosIC95%decadaunadelas

líneas,combinados.

Serealizóunanálisisunivarianteenbuscadefactoresasociadoscon lasvariables

principales(efectividadPP,efectividadporITT).Paralascomparacionesdelasvariables

categóricas se utilizaron la prueba de la Chi-cuadrado y, en caso de no cumplir el

supuestodefrecuenciamínimaesperada,eltestexactodeFisher.Todosloscontrastes

dehipótesisfueronde2colasyconunniveldesignificacióndel5%.

Serealizóunanálisismultivarianteparacadaesquemadetratamientomedianteun

modeloderegresiónlogísticabinaria,enelquelavariabledependientefue“efectividad

porITT”ylasvariablesindependientesaquellasqueenelanálisisunivariantemostraron

diferencias entre grupos o aquellas descritas en la literatura como clínicamente

relevantes (esquemade tratamiento, duracióndel tratamiento, tipode antisecretor,

número de tratamientos recibidos, edad, sexo, consumo de tabaco y tipo de lesión

71

gástrica).Seutilizóunaestrategiademodelizaciónhaciaatrásyelcriteriodeexclusión

derazóndeverosimilitudes.

73

5. Resultados

74

5.1. RESULTADOSGLOBALES

5.1.1. VARIABLESDEMOGRÁFICAS

Se incluyeron1.200 casos consecutivosde tratamientode rescateempíricoenel

períodocomprendidoentrenoviembrede1999ymarzode2018.El66%(IC95%=63-

68) fueron mujeres y la media de edad fue de 50 (±15) años. El resto de datos

demográficosserecogenenlatabla5.Elnúmerodetratamientosderescatepautados

porañosemuestraenlafigura1.

Tabla5.Datosdemográficosglobales(N=1.200)

n % IC95%

Sexo Mujer 788 66 63-68

Hombre 412 34 32-37

Edadmedia(±DE) 50años ±15años

Tabaco(*) Nofumadores 707 81 79-84

Fumadores 163 19 16-21

Alergias No 1.120 93 91-95

Penicilina 71 6 5-8

Penicilina+quinolonas 4 0,3 0,1-0,9

Claritromicina 4 0,3 0,1-0,9

Tetraciclina 1 0,08 0,0-0,5

Lesión Desconocido 965 80 78-83

Úlcera 185 15 13-17

Gastritis 41 3 2-4

LinfomaMALT 9 0,8 0,3-1,4

*Nodisponibleenn=330

75

Figura1.Tratamientosderescatepautadosporaño(N=1.200)

Histogramadelnúmerode tratamientosde rescatepautadosporaño, independientementede la línea.El registro se iniciaenel tercertrimestrede1999yelanálisisdedatosserealizaenmarzode2018.

76

5.1.2. USODELOSANTIBIÓTICOS

Hubocincogruposdetratamientoenfuncióndelantibióticoprincipal:el50%(IC95%

=47-53)delosrescatessebasóenquinolonas,el37%(IC95%=34-40)enlacombinación

deBIS,unatetraciclinayMTZ,el12%(IC95%=10-14)enRIF,el1%(IC95%=0-2)enCLA

yel0,5%(IC95%=0-1)exclusivamenteenAMO.

Seutilizaronuntotalde11esquemasdetratamiento:4basadosenquinolonas,3

basadosenlacombinaciónBIS,unatetraciclinayMTZ,2basadosenRIF,1basadoen

CLAy1basadoenAMO.

Respectoalnúmerodefármacosportratamiento,el52%(IC95%=49-55) fueron

terapias triples, el 47% (IC95% = 44-50) terapias cuádruples y el 1% (IC95% = 0-2)

terapiasduales.

La figura 2 recoge el número de casos de cada esquema de tratamiento. Los 6

esquemasdetratamientomásutilizados, independientementedela líneaderescate,

fueron:laterapiatripleconLEV+AMO(34%,IC95%=31-37),laterapiaconRCB+TET

+MTZ(17%,IC95%=15-19),laterapiacuádrupleclásicaconBIS(14%,IC95%=12-16),

laterapiatripleconRIF+AMO(11%,IC95%=9-12),laterapiacuádrupleconBIS+LEV

+AMO(10%,IC95%=8-12)ylaterapiacuádrupleconPylera®(6%,IC95%=5-7).

77

Figura2.Esquemasdetratamientosderescate(N=1.200)

Gráficodebarrasquemuestraelnúmerodecasosdecadaesquemadetratamiento.Enazul,lostratamientosbasadosenquinolonas.Enverde,lostratamientosbasadosenlacombinacióndebismuto,tetraciclinasymetronidazol.Enrojo,lostratamientosbasadosenrifabutina.Engris,laterapiacuádrupleconcomitantesinbismuto,elúnicoesquemabasadoenclaritromicina.Enamarillo,laterapiadual,basadaexclusivamenteenamoxicilina.AMO: amoxicilina, BIS: bismuto, CLA: claritromicina, LEV: levofloxacino, MOX: moxifloxacino, TET: tetraciclina clorhidrato, RCB:ranitidinacitratodebismuto,RIF:rifabutina.

78

Delos1.200tratamientos,760fueronensegundalínea(63%,IC95%=60-66),309

entercera línea(26%, IC95%=24-28),104encuarta línea(9%, IC95%=7-11),22en

quintalínea(2%,IC95%=1,2-2,8)y5ensextalínea(0,4%,IC95%=0,0-0,8).

Elusodelosesquemasdetratamientovarióconlalíneaderescate.Latabla6recoge

lasfrecuenciasdetodoslosesquemasencadaunadelaslíneasderescate.Sinteneren

cuentaelañodeprescripción,losmásempleadosfueron:

§ Ensegundalínea,laterapiatripleconLEV+AMO(42%,IC95%=39-46)ylaterapia

conRCB+TET+MTZ(24%,IC95%=21-27).

§ Enterceralínea,laterapiacuádrupleclásicaconBIS(32%,IC95%=27-37),laterapia

tripleconLEV+AMO(21%,IC95%=17-26),ylaterapiatripleconRIF+AMO(21%,

IC95%=15-25).

§ Encuarta línea, laterapiatripleconRIF+AMO(58%, IC95%=48-67)y laterapia

tripleconLEV+AMO(17%,IC95%=10-25).

§ Enquintalínea,laterapiacuádrupleconcomitante(41%,IC95%=20-62).

§ En sexta línea únicamente hubo 5 casos: 3 terapias cuádruple concomitante y 2

terapiasduales.

Lafrecuenciadeprescripcióndelosesquemastambiénvarióalolargodelosaños.

En las figuras3,4y5 se representan las tendenciasdeprescripcióndel conjuntode

rescates, las tendencias de prescripción en segunda línea y las tendencias de

prescripciónenterceralínea.Laslíneasposterioresnoserepresentangráficamentepor

elpequeñotamañomuestral.

79

Tabla6.EsquemasdetratamientospautadosencadalíneaderescateLínea Esquemadetratamiento n % IC95%

2

TripleLEV+AMO 323 42 39-46CuádrupleRCB+TET+MTZ 181 24 21-27CuádrupleBIS+LEV+AMO 93 12 10-15CuádrupleclásicaBIS+TET+MTZ 61 8 6-10TripleMOX+AMO 49 6 5-8CuádruplePylera® 29 3,8 2,4-5,1TripleLEV+CLA 17 2,2 1,1-3,2CuádrupleclásicaBIS+DOX+MTZ 5 0,7 0,2-1,5Cuádrupleconcomitante 2 0,3 0,0-0,9Total 760 100 NA

3

TripleLEV+AMO 65 21 17-26TripleRIF+AMO 64 21 15-25CuádrupleclásicaBIS+TET+MTZ 63 20 16-25CuádrupleclásicaBIS+DOX+MTZ 33 11 7,4-14CuádruplePylera® 31 10 6,8-14CuádrupleBIS+LEV+AMO 19 6 3,6-9CuádrupleRCB+TET+MTZ 14 5 2,2-7TripleRIF+CLA 13 4 2,0-6,6TripleLEV+CLA 4 1,3 0,4-3,3TripleMOX+AMO 3 1,0 0,2-2,9Total 309 100 NA

4

TripleRIF+AMO 60 58 48-67TripleLEV+AMO 18 17 10-25CuádruplePylera® 8 8 2,6-13CuádrupleclásicaBIS+DOX+MTZ 5 5 0,7-9CuádrupleRCB+TET+MTZ 4 4 0,1-7,5TripleRIF+CLA 3 2,9 0,6-2,2CuádrupleBIS+LEV+AMO 2 1,9 0,2-6,8TripleLEV+CLA 2 1,9 0,2-6,8Cuádrupleconcomitante 1 0,9 0,0-5,2CuádrupleclásicaBIS+TET+MTZ 1 0,9 0,0-5,2Total 104 100 NA

5

Cuádrupleconcomitante 9 41 20-62TripleRIF+AMO 4 18 2-34Dual 4 18 2-34CuádruplePylera® 2 9,1 1,1-29CuádrupleclásicaBIS+DOX+MTZ 1 4,5 0,1-23CuádrupleRCB 1 4,5 0,1-23TripleLEV+CLA 1 4,5 0,1-23Total 22 100 NA

6Cuádrupleconcomitante 3 60 15-95Dual 2 40 5-85Total 5 100 NA

AMO:amoxicilina,BIS:bismuto,CLA:claritromicina,DOX:doxiciclina,IC95%:intervalodeconfianzaal95%,LEV:levofloxacino,MTZ:metronidazol,NA:noaplicable,TET:tetraciclinaclorhidrato,RCB:ranitidinacitratodebismuto,RIF:rifabutina.

80

Figura3.Tendenciasdeprescripcióndelostratamientosderescate,independientementedelalínea(N=1.200)

Gráficodeáreasapiladasenelqueserepresenta la frecuenciadeprescripciónde losesquemasdetratamientoderescatea lo largodelperiodoestudiado,independientementedelalíneaenlaquesehayanpautado.Enazul,lostratamientosbasadosenquinolonas.Enverde,lostratamientosbasadosenlacombinacióndebismuto,tetraciclinasymetronidazol.Enrojo,lostratamientosbasadosenrifabutina.Engris,lostratamientosbasadosenclaritromicina.Enamarillo,lostratamientosbasadosenamoxicilina.AMO:amoxicilina,BIS:bismuto,CLA:claritromicina,LEV: levofloxacino,MOX:moxifloxacino,TET:tetraciclinaclorhidrato,RCB: ranitidinacitratodebismuto,RIF:rifabutina.

81

Figura4.Tendenciasdeprescripcióndelosrescatesdesegundalínea(N=760)

Gráficodeáreasapiladasenelqueserepresentalafrecuenciadeprescripcióndelosesquemasdetratamientoderescatedesegundalínea.En azul, los tratamientos basados en quinolonas. En verde, los tratamientos basados en la combinación de bismuto, tetraciclinas ymetronidazol.Enrojo,lostratamientosbasadosenrifabutina.Engris,lostratamientosbasadosenclaritromicina.AMO:amoxicilina,BIS:bismuto,CLA:claritromicina,LEV:levofloxacino,MOX:moxifloxacino,TET:tetraciclinaclorhidrato,RCB:ranitidinacitratodebismuto,RIF:rifabutina.

82

Figura5.Tendenciasdeprescripcióndelosrescatesdeterceralínea(N=309)

Gráficodeáreasapiladasenelqueserepresentalafrecuenciadeprescripcióndelosesquemasdetratamientoderescatedeterceralínea.En azul, los tratamientos basados en quinolonas. En verde, los tratamientos basados en la combinación de bismuto, tetraciclinas ymetronidazol.Enrojo,lostratamientosbasadosenrifabutina.Engris,lostratamientosbasadosenclaritromicina.AMO:amoxicilina,BIS:bismuto,CLA:claritromicina,LEV: levofloxacino,MOX:moxifloxacino,TET:tetraciclinaclorhidrato,RCB:ranitidinacitratodebismuto,RIF:rifabutina.

83

5.1.3. DURACIONESDELOSTRATAMIENTOS

Delos1.200tratamientos,el27%(IC95%=24-30)tuvounaduraciónde7días,el

50% (IC95% = 47-53) de 10 días y el 24% (IC95% = 22-26) de 14 días. La figura 6

representalasfrecuenciasrelativasdelasdistintasduracionesdetratamientoalolargo

de losaños, independientementedelesquemade tratamiento. La tabla7 recoge las

duracionesexactasdecadaesquemadetratamiento.

Losúnicosesquemasdetratamientoqueseprescribieronconunaduraciónde7días

fueronlaterapiacuádrupleconRCB,TETyMTZ(enel100%deloscasos)ylaterapia

cuádrupleclásicaconBIS(enel44%decasos,IC95%=37-52).

Laduraciónde14díassecomenzóautilizarenelaño2012conlaoptimizacióndela

terapiacuádrupleconcomitanteyconlaaparicióndelosesquemastripleconMOXy

AMO,cuádrupleconBIS,LEVyAMOy laterapiadual.Antesdelaño2012losúnicos

esquemasdetratamientoquesepautarondurante14díasfueronlosdosbasadosen

RIF.Delosesquemasintroducidoslosúltimos6años,laterapiacuádrupleconPylera®

eslaúnicaquesepautaconunaduraciónde10días.

84

Tabla7.Duracionesdelostratamientos

7días 10días 14días

% IC95% % IC95% % IC95%

TripleLEV+AMO 11 8-14 86 83-89 4 2-6TripleLEV+CLA 0 NA 100 NA 0 NATripleMOX+AMO 0 NA 0 NA 100 NACuádrupleBIS+LEV+AMO 0 NA 0 NA 100 NATripleRIF+AMO 0 NA 65 57-73 35 27-43TripleRIF+CLA 0 NA 38 14-62 63 39-87CuádrupleRCB+BIS+MTZ 100 NA 0 NA 0 NACuádrupleclásicaBIS 44 37-52 37 30-44 19 13-25CuádruplePylera® 0 NA 100 NA 0 NACuádrupleconcomitante 0 NA 20 4-48 80 60-100Dual 0 NA 0 NA 100 NAAMO: amoxicilina, BIS: bismuto, CLA: claritromicina, DOX: doxiciclina, IC95%:intervalo de confianza al 95%, LEV: levofloxacino, MTZ: metronidazol, NA: noaplicable, TET: tetraciclina clorhidrato, RCB: ranitidina citrato de bismuto, RIF:rifabutina.

85

Figura6.Tendenciasdelasduracionesdelostratamientosderescate

Gráficodeáreasapiladasquerepresentalafrecuenciadeusodelasdistintasduracionesdetratamientoenelperiodoestudiado.Engrisclaro,lostratamientosde7díasdeduración.Engrisneutro,lostratamientosde10díasdeduración.Engrisoscuro,lostratamientosde14díasdeduración.

86

5.1.4. USODELOSANTISECRETORES

Todoslosesquemasdetratamientoasociaronunfármacoantisecretor.Enel65%de

casos(IC95%=63-68)seutilizóomeprazol,enel18%(IC95%=16-20)esomeprazolyen

el17%(IC95%=15-19)ranitidina,éstaúltimaformandopartedelamoléculaRCB.Las

diferentesposologíasdelosIBPdelconjuntode1.200casosserecogenenlatabla8.

Lafrecuenciadeprescripcióndelosantisecretoresvarióalolargodelosaños.La

RCBseempleódesde1999hasta2007.Omeprazolseempleódurantetodoelperíodo

del estudio. Esomeprazol comenzó a utilizarse en el año 2011. Las tendencias de

prescripcióndelosantisecretoressemuestranenlafigura7.

En lamayoríadeesquemasdetratamientoseempleóunaúnicapautadeIBP.La

tabla9recogelasfrecuenciasdeusoexactasdelasdistintasposologíasdeIBPencada

esquema de tratamiento. El esomeprazol a dosis de 40mg/12h fue la pauta de IBP

principalenlaterapiatripleconMOXyAMOyenlaterapiacuádrupleconBIS,LEVy

AMO.Losdosúnicosesquemasdetratamientoenlosqueseempleótantoomeprazol

como esomeprazol en proporciones comparables fueron la terapia cuádruple con

Pylera® y la terapia cuádruple concomitante. En el resto de esquemas se utilizó

mayoritariamenteomeprazoladosisde20mg/12h.Elúnicoesquemadetratamiento

enelqueelIBPseadministrócada8hfueenlaterapiadual.

87

Figura7.Tendenciasdeprescripcióndelosantisecretoresenlostratamientosderescate(N=1.200)

Gráficodeáreasapiladasenelqueserepresentalafrecuenciadeusodelosantisecretoresduranteelperiodoestudiado.Enamarillo,laranitidina.Enazulclaro,elomeprazol.Enazuloscuro,elesomeprazol.

88

Tabla8.Posologíadelosinhibidoresdelabombadeprotonesenelconjuntodelos1.200tratamientos n % IC95%

Omeprazol 20mg/12h 773 77 74-77

40mg/12h 13 1 0,4-1,7

Esomeprazol 40mg/12h 208 21 18-24

40mg/8h 6 0,6 0,1-1,1

IC95%:intervalodeconfianzaal95%.

Tabla9.Inhibidoresdelabombadeprotonesutilizadosencadaesquemadetratamiento

Omeprazol Esomeprazol

20mg/12h 40mg/12h 40mg/12h 40mg/8h

% IC95% % IC95% % IC95% % IC95%

TripleLEV+AMO 100 NA 0 NA 0 NA 0 NA

TripleLEV+CLA 100 NA 0 NA 0 NA 0 NA

TripleMOX+AMO 0 NA 0 NA 100 NA 0 NA

CuádrupleBIS+LEV+AMO 0 NA 4 1-10 96 92-99 0 NA

TripleRIF+AMO 98 96-99 0 NA 2 1-7 0 NA

TripleRIF+CLA 100 NA 0 NA 0 NA 0 NA

RCB+TET+MTZ 0 NA 0 NA 0 NA 0 NA

CuádrupleclásicaBIS 98 93-99 0 NA 2 1-7 0 NA

CuádruplePylera® 50 38-62 7 1-13 43 31-55 0 NA

Cuádrupleconcomitante 33 9-57 0 NA 67 43-91 0 NA

Dual 0 NA 0 NA 0 NA 100 NAAMO: amoxicilina, BIS: bismuto, CLA: claritromicina, DOX: doxiciclina, IC95%: intervalo deconfianza al 95%, LEV: levofloxacino, MTZ: metronidazol, NA: no aplicable, TET: tetraciclinaclorhidrato,RCB:ranitidinacitratodebismuto,RIF:rifabutina.

89

5.1.5. EFECTIVIDADGLOBAL

Laefectividaddelconjuntodelos1.200tratamientosenelanálisisporITTfuedel

73%(IC95%=70-76).LaefectividadporITTdelosrescatesdesegundalíneafuedel77%

(IC95%=74-80),deterceralíneadel71%(IC95%=66-76),decuartalíneadel60%(IC95%

=51-69),dequintalíneadel58%(IC95%=38-78)ydesextalíneadel0%.Enlatabla10

semuestraelanálisisdelaefectividadPPdecadalíneadetratamiento.

La efectividad del conjunto de los tratamientos varió de forma significativa (p <

0,001)alolargodelos18añosdelestudio.Enlafigura8semuestraeléxitoerradicador

porITTsegúnelañodetratamiento,independientementedelalíneaydelesquema.

Asumiendo un éxito erradicador en primera línea del 80% (IC95% = 77-82) 14, la

efectividadporITTacumuladatras5líneasderescateempíricofuedel99,8%(IC95%=

99,4-99,9).Enlatabla11semuestralaefectividadacumuladatras2,3,4y5líneasde

rescate.

Lafigura9muestraeldiagramadeflujodeloscasosincluidosenelestudio.

90

Figura8.Efectividadglobaldelasterapiasderescatealolargodelosaños(N=1.200)

Histogramadelaefectividaddelconjuntodetratamientosderescatesegúnelaño,independientementedelalíneaydelesquemapautado.Los%representaneléxitoerradicadorporintencióndetratar.Enrojosemuestralalíneadetendenciadelaefectividad.Paranosobreestimarel incremento de la efectividad global, la línea de tendencia no incluye los años 1999 y 2000 debido al reducido número de casos encomparaciónconelrestodeaños(año1999:n=2;año2000:n=10).

91

Tabla10.Efectividadglobalyefectividadporlíneadetratamientodelconjuntodelos1.200tratamientos

PP IC95% ITT IC95%Efectividadglobal(N=1.200) 74 71-77 73 70-76

Efectividadsegundalínea(n=760) 78 75-81 77 74-80

Efectividadterceralínea(n=309) 72 67-77 70 66-76

Efectividadcuartalínea(n=104) 59 49-69 59 51-69

Efectividadquintalínea(n=22) 58 38-78 58 38-78

Efectividadsextalínea(n=5) 0 NA 0 NA

IC95%:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintencióndetratar;PP:análisisporprotocolo

Tabla 11. Efectividad acumulada por intención de tratar delconjuntodelos1.200tratamientos ITT(%) IC95%Efectividadacumuladatras2líneas 95,40 94,02-96,40

Efectividadacumuladatras3líneas 98,67 97,91-99,10




IC95%:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintencióndetratar.

92

Figura9.Diagramadeflujodeloscasosincluidosenelestudio

AMO:amoxicilina,BIS:bismuto,CLA:claritromicina,DOX:doxiciclina,LEV:levofloxacino,MTZ:metronidazol,TET:tetraciclinaclorhidrato,RCB:ranitidinacitratodebismuto,RFX:rifaximina,RIF:rifabutina.

93

5.2. RESULTADOSPORESQUEMADETRATAMIENTO

5.2.1. TERAPIATRIPLECONLEVOFLOXACINOYAMOXICILINA

Datosdemográficos

Seincluyeron406casosdelesquematripleconunIBP,LEVyAMO,conunaedad

mediade50(±15)añosydeloscualesel68%(IC95%=63-73)fueronmujeres.Elresto

dedatosdemográficosserecogenenlatabla12.

Usos.

Delos406tratamientos,323fueronrescatesdesegundalínea,65deterceralíneay

18decuartalínea.

Esta combinación de fármacos comenzó a utilizarse a finales del año 2003 y se

prescribióporúltimavezaprincipiosdel2016.Seempleódeformamayoritariaentre

2004y2014,conunamediade35,7(±14,4)tratamientosporañoenesteperíodo.Enla

figura10semuestraelnúmerodetratamientospautadosporaño.

Durantelos13añosenlosqueseutilizólaterapiatripleconIBP,LEVyAMOhubo

variacionesenladuracióndeltratamientoyenladosisdeLEV.El86%(IC95%=82-89)

delostratamientostuvieronunaduraciónde10días,el11%(IC95%=8-14)de7díasy

el4%(IC95%=2-6)de14días.Enel88%(IC95%=85-91)deloscasosladosisdeLEV

fue500mg/12hyenel12%(IC95%=2-15)500mg/24h.LaposologíadelIBPnocambió,

utilizándoseomeprazol20mg/12hentodosloscasos.

94

Efectividad.

LaefectividadporITTdelconjuntodelos406tratamientostripleconIBP,LEVyAMO

fuedel78%(IC95%=74-82).LaefectividadporITTensegundalíneafuedel80%(IC95%

=75-84),enterceralíneadel75%(IC95%=65-86)yencuartalíneadel61%(IC95%=39-

84).ElanálisisPPdelaefectividadsemuestraenlatabla13.

Respectoaladuración,laefectividaddelostratamientosde10y14díasfuesuperior

a lade laspautasde7días,peroen la comparativade los subgruposunoauno las

diferencias no alcanzaron la significación estadística, probablementepor el reducido

númerodecasosde7y14días(7díasvs10días:p=0,0760;7díasvs14díasp=0,3603.

AnálisisporITT).Alcombinarlostratamientosde10y14días,ladiferenciarespectoa

losde7díassíalcanzólasignificaciónestadística,resultandolaspautasde10omásdías

másefectivasquelasde7días(p=0,0496).Enlatabla14seexponeelanálisisdela

efectividadsegúnladuracióndeltratamiento.

RespectoaladosisdeLEV,nohubodiferenciasdeefectividadentreladosisde500

mg/12hyladosisde500mg/24h(análisisPP:p=0,2058;análisisporITT:p=0,1501).

La efectividad no varió de forma significativa entre 2004 y 2014 (p = 0,191). El

reducidonúmerodecasosenlosaños2003(n=4),2015(n=5)y2016(n=4)impide

presentarunestimadorestadísticodeefectividadenesosperíodos.Lafigura10muestra

efectividadporITTdelesquemaIBP+LEV+AMOalolargodeltiempo.

Cumplimientoyefectosadversos

Enel94%(IC95%=91-96)de loscasoselcumplimientoterapéuticoseconsideró

adecuado. En ellos la efectividad del tratamiento fue significativamente superior en

95

comparaciónconlospacientesnocumplidores(79%,IC95%=75-83vs61%,IC95%=41-

81;p=0,0394).

El38%(IC95%=33-43)delospacientesquerecibieronIBP+LEV+AMOtuvieronal

menosunefectoadverso,conunamediade1,34(±0,6)porpacientesintomático.De

los pacientes que presentaron efectos adversos,más de lamitad tuvieron síntomas

músculo-tendinosos.Elrestodeefectosadversosseexponenenlatabla15.Nohubo

ningúnefectoadversograve.

96

Tabla 12. Datos demográficos de los casos tratados con terapia

triple conun inhibidorde labombadeprotones, levofloxacinoy

amoxicilina(N=406)

n % IC95%

Sexo Mujer 277 68 63-73

Hombre 129 32 27-37


Tabaco* Nofumadores 286 84 80-88


Alergias No 404 99,5 91-95


Tetraciclina 1 0,2 0,0-1,4


Úlcera 58 14 11-17

Gastritis 5 1 0-2

LinfomaMALT 4 1 0-2*Nodisponibleenn=67DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%

Tabla13.Efectividadglobalyefectividadpor líneade tratamientode la

terapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones, levofloxacinoy

amoxicilina

PP IC95% ITT IC95%

Efectividadglobal(N=406) 79 75-83 78 74-82



Efectividadcuartalínea(n=18) 65 43-87 61 39-84IC95%: intervalodeconfianzaal95%; ITT:análisispor intencióndetratar;PP:análisisporprotocolo

97

Figura10.Efectividadalolargodelosañosdelaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,levofloxacinoyamoxicilina

Histogramadelaefectividadydelusodelaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,levofloxacinoyamoxicilina.Los%representaneléxitoerradicadorporintencióndetratarylascifrasenblancoelnúmerodetratamientospautadosporaño.Enrojosemuestralalíneadetendenciadelaefectividadporintencióndetratardesde2005a2014.

98

Tabla 14. Efectividadde la terapia triple conun inhibidorde labombadeprotones,levofloxacinoyamoxicilinasegúnladuracióndeltratamiento

Duración PP IC95% ITT IC95%

7d(n=43) 69 55-83 67 53-8110d(n=348) 80 76-84 79 75-8314d(n=15) 80 60-100 80 60-100

IC95%:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintenciónde

tratar;PP:análisisporprotocolo

Tabla15.Efectosadversosdelaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,levofloxacinoyamoxicilina(N=406)

n % IC95%

Presenciadealgúnefectoadverso 155 38 33-43Efectosadversos(media±DE) 1,34 ±0,6

Tipodeefectoadverso n %* IC95%

Osteomuscularesytendinosos 83 54 46-61Náuseasy/ovómitos 24 16 10-21Alteracióndelritmointestinal 22 14 9-20Dolorabdominal 19 12 7-17Síntomascutáneos 17 11 6-16Cefaleay/omareo 13 8 4-13Malestargeneraly/oastenia 12 8 4-12Candidiasis 12 8 4-12Disgeusia 3 1,9 0,4-5,6Síntomasesofágicos 2 1,3 0,2-4,6Los%representanlospacientesquetuvieroneseefectoadverso

concretorespectoaltotaldepacientesquepresentaronalgúnefecto

adverso.42delos155pacientestuvieronmásde1efectoadverso.

DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%

99

5.2.2. TERAPIATRIPLECONMOXIFLOXACINOYAMOXICILINA

Datosdemográficos

Seincluyeron52casosdelesquematripleconunIBP,MOXyAMO,conunaedad

mediade52(±16)añosydeloscualesel71%(IC95%=59-84)fueronmujeres.

Usos

Delos52tratamientos,49casosfueronrescatesdesegundalíneay3casosrescates

deterceralínea.

Estacombinacióndefármacosseempleómayoritariamenteenelaño2013(n=45),

sinvariacionesen ladosisdeMOX(400mg/24h),en laduracióndel tratamiento(14

días)nienlaposologíadelIBP(esomeprazol40mg/12h).

Efectividad

Laefectividaddelconjuntodelos52tratamientosfuedel87%(IC95%=77-96),tanto

enelanálisisPPcomoporITT.Laefectividadensegundalíneafuedel86%(IC95%=76-

96).Enterceralíneaúnicamentehubo3tratamientos,quefueronefectivos.


Entodosloscasoselcumplimientoterapéuticoseconsideróadecuado.

El 35% (IC95% = 22-48) de los pacientes que recibieron la terapia triple con

esomeprazol,MOXyAMOtuvieronalmenosunefectoadverso,conunamediade1,2

(±0,4)porpacientesintomático.Delospacientesquepresentaronefectosadversos,el

39%(IC95%=16-62)tuvieronnáuseasyel22%(IC95%=3-41)síntomasinespecíficos

100

comomalestar y astenia. La tabla 17 recoge el resto de efectos adversos. No hubo


Tabla 16. Datos demográficos de los casos tratados con terapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,moxifloxacinoyamoxicilina(N=52)

n % IC95%

Sexo Mujer 37 71 59-84 Hombre 15 29 16-41Edadmedia(±DE) 52años ±16añosTabaco(*) Nofumadores 25 93 83-102 Fumadores 2 7 1-24Alergias No 52 100 NALesión Desconocido 50 96 91-101 Úlcera 1 1,9 0,0-10,2 Gastritis 1 1,9 0,0-10,2*Nodisponibleenn=25


Tabla17.Efectosadversosdelaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,moxifloxacinoyamoxicilina(N=52)

n % IC95%

Presenciadealgúnefectoadverso 18 35 22-48

Efectosadversos(media±DE) 1,2 ±0,4


Náuseasy/ovómitos 7 39 16-62

Alteracióndelritmointestinal 5 28 7-49

Malestargeneraly/oastenia 4 22 3-41

Síntomascutáneos 3 17 4-41

Cefaleay/omareo 2 11 1-35*Los%representan lospacientesquetuvieroneseefectoadverso

concreto respecto al total de pacientes que presentaron algún

efectoadverso.3delos18pacientestuvieronmásde1síntoma.


101

5.2.3. TERAPIACUÁDRUPLECONBISMUTO,LEVOFLOXACINOYAMOXICILINA

Datosdemográficos

Seincluyeron114casosdelesquemacuádrupleconunIBP,BIS,LEVyAMO,conuna

edadmediade52(±17)añosydeloscualesel58%(IC95%=49-67)fueronmujeres.El

restodedatosdemográficosserecogenenlatabla18.

Usos

Delos114casos,93casosfueronrescatesdesegundalínea,19deterceralíneay2

decuartalínea.

Estacombinacióndefármacoscomenzóaemplearseen2014,siendoesteelañoen

elquesepautaronel82%detratamientos.En la figura11semuestraelnúmerode

prescripcionesporañodetratamiento.

Nohubovariacionesenladuracióndeltratamiento(14díasentodosloscasos)nien

ladosisdeLEVutilizada(500mg/24h).RespectoalaposologíadelIBP,enel96%(IC95%

=92-99)sepautóesomeprazol40mg/12h;únicamenteen5casosseutilizóomeprazol

40mg/12h.

Efectividad

LaefectividadporITTdelconjuntodelos114tratamientosfuedel88%(IC95%=82-

94).LaefectividadporITTensegundalíneafuedel88%(IC95%=81-94)yentercera

líneadel84%(IC95%=60-97).Encuartalíneasepautaronúnicamente2tratamientos,

quefueronefectivos.ElanálisisPPdelaefectividadsemuestraenlatabla19.

102

LaausenciadegruposcomparablesportipodeIBPimpidesubanalizarlaefectividad

enbaseaestefactor(omeprazoln=5,esomeprazoln=109).

Laefectividaddel tratamientocuádrupleconesomeprazol,BIS,LEVyAMOnoha

variadodeformarelevantealolargodeltiempodesdesuapariciónen2014,aunqueel

número de tratamientos de los años 2016 y 2018 impide generar un estimador

estadísticoválido.Enlafigura11semuestralaefectividadyelnúmerodetratamientos

poraño.


En el 96% (IC95% = 92-99) de casos el cumplimiento terapéutico se consideró

adecuado.Los5pacientesquenocompletaroneltratamientoerradicaronlainfección,

porloquenohubodiferenciasdeefectividadenbasealcumplimiento.

El 26% (IC95%= 18-34) de los pacientes que recibieron la terapia cuádruple con

esomeprazol,BIS,LEVyAMOtuvieronalmenosunefectoadverso,conunamediade

1,4(±0,7)porpacientesintomático.Delospacientesquepresentaronefectosadversos,

el 43% (IC95% = 26-61) tuvieron diarrea y el 27% (IC95% = 11-43) síntomas

osteomuscularesotendinosos.Latabla20recogeelrestodeefectosadversos.Nohubo


103

Tabla 18. Datos demográficos de los casos tratados con terapiacuádruple con un inhibidor de la bomba de protones, bismuto,levofloxacinoyamoxicilina(N=114)

n % IC95%

Sexo Mujer 66 58 63-73 Hombre 48 42 27-37Edadmedia(±DE) 52años ±17añosTabaco(*) Nofumadores 18 90 80-88 Fumadores 2 10 12-20Alergias No 114 100 NALesión Desconocido 97 85 80-88 Úlcera 6 5 11-17 Gastritis 11 10 0-2 LinfomaMALT 0 0 0-2*Nodisponibleenn=94


Tabla 19. Efectividad global y efectividad por línea de tratamiento de laterapia cuádruple con un inhibidor de la bomba de protones, bismuto,levofloxacinoyamoxicilina

PP(%) IC95% ITT(%) IC95%




Efectividadcuartalínea(n=2) 2/2 NA 2/2 NAIC95%:intervalodeconfianzaal95%,ITT:análisisporintencióndetratar,NA:

noaplicable,PP:análisisporprotocolo.

104

Tabla20.Efectosadversosdelaterapiacuádrupleconuninhibidordelabombadeprotones,bismuto,levofloxacinoyamoxicilina(N=114)

n % IC95%

Presenciadealgúnefectoadverso 30 26% 18-34Efectosadversos(media±DE) 1,4 ±0,7


Alteracióndelritmointestinal 13 43 26-61Osteomuscularesytendinosos 8 27 11-43Dolorabdominal 7 23 8-38Náuseasy/ovómitos 5 17 3-30Candidiasis 2 6,7 0,8-22Síntomascutáneos 2 6,7 0,8-22Cefaleay/omareo 2 6,7 0,8-22Malestargeneraly/oastenia 1 3,3 0,1-17Síntomasesofágicos 1 3,3 0,1-17*Los % representan los pacientes que tuvieron ese efecto adverso

concretorespectoal totaldepacientesquepresentaronalgúnefecto

adverso.8delos30pacientestuvieronmásde1síntoma.


105

Figura11.Efectividadalolargodelosañosdelaterapiacuádrupleconuninhibidordelabombadeprotones,bismuto,levofloxacinoyamoxicilina

Histogramadelaefectividadyelusodelaterapiacuádrupleconuninhibidordelabombadeprotones,bismuto,levofloxacinoyamoxicilina.Los%representaneléxitoerradicadorporintencióndetratarylascifrasenblancoelnúmerodetratamientospautadosporaño.

106

5.2.4. TERAPIATRIPLECONLEVOFLOXACINOYCLARITROMICINA

Datosdemográficos

Seincluyeron24casosdelesquematripleconIBP,LEVyCLA,conunaedadmedia

de55(±14)añosydeloscualesel75%(IC95%=58-92)fueronmujeres.Elrestodedatos

demográficosserecogenenlatabla21.

Usos

Delos24tratamientos,17casosfueronrescatesdesegundalínea,4deterceralínea,

2decuartalíneayunodequintalínea.

Estacombinaciónde fármacosseutilizódesdeelaño2004hastael2015, siendo

todos loscasospacientesalérgicosapenicilina.Elnúmeromáximodeprescripciones

porañofuede4(año2005).

Nohubovariacionesenladuracióndeltratamiento(10días)nienelIBPutilizado

(omeprazol20mg/12h).Respectoa ladosisdeLEV,hastaelaño2012sepautó500

mg/12h(n=19)yapartirdelaño2013,500mg/24h(n=5).

Efectividad

LaefectividadporITTdelconjuntodelos24tratamientosfuedel63%(IC95%=43-

82).LaefectividadporITTensegundalíneafuedel65%(IC95%=42-87).Laefectividad

enelrestodelíneassemuestraenlatabla21.

107


En el 92% (IC95% = 81-100) casos el cumplimiento terapéutico se consideró

adecuado.Unodelosdospacientesnocumplidoreserradicólainfección.Laausencia

degruposcomparablesimpidesubanalizarlaefectividadenbasealcumplimiento.

El58%(IC95%=38-78)delospacientesquerecibieronelesquematripleconIBP,

LEVyCLAtuvieronalmenosunefectoadverso,conunamediade1,6(±0,6)porpaciente

sintomático. De los pacientes que presentaron efectos adversos, más de la mitad

tuvieron síntomas osteomusculares y/o tendinosos. La tabla 23 recoge el resto de

efectosadversos.Nohuboningúnefectoadversograve.

Tabla21.Datosdemográficosde loscasostratadosconterapiatriplecon un inhibidor de la bomba de protones, levofloxacino yclaritromicina(N=24)

n % IC95%

Sexo Mujer 18 75 58-92

Hombre 6 25 8-42



Fumadores 5 21 5-37

Alergias Penicilina 24 100 NA


Úlcera 3 13 0-26

Gastritis 1 4 0,1-21

LinfomaMALT 0 0 NA

DE:desviaciónestándar,IC95%:intervalodeconfianzaal95%

108

Tabla 22. Efectividad global y efectividad por línea de tratamiento de laterapia triple con un inhibidor de la bomba de protones, levofloxacino yclaritromicina

PP(%) IC95% ITT(%) IC95%



Efectividadterceralínea(n=4) 1/3 NA 1/4 NA

Efectividadcuartalínea(n=2) 2/2 NA 2/2 NA

Efectividadquintalínea(n=1) 1/1 NA 1/1 NA

IC95%:intervalodeconfianzaal95%,ITT:análisisporintencióndetratar,NA:noplicable,PP:análisisporprotocolo.

Tabla23.Efectosadversosdelaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,levofloxacinoyclaritromicina(N=24)

n % IC95%




Osteomuscularesytendinosos 9 64 39-89




Disgeusia 1 7 0,2-34

Candidiasis 1 7 0,2-34

*Los % representan los pacientes que tuvieron ese efecto adversoconcreto respectoal total depacientesquepresentaronalgúnefectoadverso.7delos14pacientestuvieronmásde1síntoma.DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%

109

5.2.5. TERAPIA CUÁDRUPLE CON RANITIDINA CITRATO DE BISMUTO, TETRACICLINA

CLORHIDRATOYMETRONIDAZOL

Datosdemográficos

Seincluyeron200casosdelesquemaRCB+TET+MTZ,conunaedadmediade49

(±15)añosyde los cualesel62% (IC95%=55-69) fueronmujeres. El restodedatos


Usos

LaterapiaRCB+TET+MTZcomenzóautilizarseen1999,siendoeltratamientode

rescate mayoritario en el período 2001-2005. A partir del año 2005, el número de

terapiastriplesconLEVsuperóaldeRCB+TET+METZ.Finalmente,enelaño2007se

prescribióelúltimotratamiento.

Delos200tratamientosincluidos,181casosfueronrescatesdesegundalínea,14

deterceralínea,4decuartalíneayunodequintalínea.

Nohuboningunavariaciónenelusodelosfármacosqueformaronpartedeeste

esquema:entodosloscasosladosisdeRCBfuede400mg/12h,ladeTETde500mg/6h,

ladeMTZde250mg/6hyladuracióndeltratamientode7días.

Efectividad

LaefectividadporITTdelconjuntodelos200tratamientosRCB+TET+MTZfuedel

65%(IC95%=58-71).LaefectividadporITTensegundalíneafuedel65%(IC95%=58-

72),enterceralíneadel64%(IC95%=39-90)yencuartalíneaseerradicaron3delos4

110

pacientestratados.Enquintalíneaúnicamenteseprescribióuntratamiento,queresultó

fallido.ElanálisisPPdelaefectividadsemuestraenlatabla25.

Laefectividaddeltratamientonovariódeformasignificativaalolargodelosaños

en losque seutilizó (p=0,271). La figura12muestra la efectividadyel númerode

tratamientosporaño.

Cumplimientoyefectosadversos.


adecuado. En ellos la efectividad del tratamiento fue superior, no alcanzándose la

significaciónestadísticaporelreducidonúmerodepacientesnocumplidores(67%en

cumplidores,IC95%=60-73;50%ennocumplidores,IC95%=25-75;p=0,1709).

El31%(IC95%=24-37)delospacientesquerecibieronlaterapiaRCB+TET+MTZ

tuvieron al menos un efecto adverso, con una media de 0,5 (±0,7) por paciente

sintomático.Delospacientesquepresentaronefectosadversos,el46%(IC95%=33-59)

tuvierondiarreayel33%(IC95%=21-45)molestiasabdominales.Latabla26recogeel

restodeefectosadversos.Nohuboningúnefectoadversograve.

111

Tabla 24. Datos demográficos de los casos tratados con ranitidinacitratodebismuto,tetraciclinaclorhidratoymetronidazol(N=200)

n % IC95%

Sexo Mujer 123 62 55-69

Hombre 77 38 31-45




Alergias No 172 86 81-91

Penicilina 26 13 8-18

Quinolonas 1 0,5 0,0-2,8



Úlcera 52 26 20-32

LinfomaMALT 2 1 0,1-3,6

Gastritis 1 0,5 0,0-2,8

*Nodisponibleenn=8DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%

Tabla 25. Efectividad global y efectividad por línea de tratamiento de laterapia con ranitidina citrato de bismuto, tetraciclina clorhidrato ymetronidazol

PP IC95% ITT IC95%




Efectividadcuartalínea(n=4) 3/4 NA 3/4 NA


IC95%:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintencióndetratar;NA:noaplicable;PP:análisisporprotocolo

112

Figura12.Efectividadalolargodelosañosdelaterapiaconranitidinacitratodebismuto,tetraciclinaclorhidratoymetronidazol

Histograma de la efectividad y el uso de la terapia con ranitidina citrato de bismuto, tetraciclina clorhidrato ymetronidazol. Losporcentajesrepresentaneléxitoerradicadorporintencióndetratarylascifrasenblancoelnúmerodetratamientospautadosporaño.En1999sepautóúnicamenteuntratamiento,queresultóefectivo.Enelgráficodebarrasserepresentajuntoconlos9tratamientospautadosenelaño2000.Enrojosemuestralalíneadetendenciadelaefectividadporintencióndetratarduranteeltiempodeusodeestetratamiento.

113

Tabla26.Efectosadversosdelaterapiaconranitidinacitratodebismuto,tetraciclinaclorhidratoymetronidazol(N=200) n % IC95%

Presenciadealgúnefectoadverso 62 31 24-37Efectosadversos(media±DE) 0,5 ±0,8

n %* IC95%


Dolorabdominal 20 33 21-45Alteracióndelritmointestinal 13 21 11-32



Cefaleay/omareo 5 8 1-15Disgeusia 2 3,2 0,4-11

Síntomasosteomuscularesytendinosos 2 3,2 0,4-11

Síntomasesofágicos 1 1,6 0,0-8,7Candidiasis 1 1,6 0,0-8,7*Los%representanlospacientesquetuvieroneseefectoadversoconcretorespectoaltotaldepacientesquepresentaronalgúnefectoadverso.27delos61pacientestuvieronmásdeunsíntoma.


114

5.2.6. TERAPIACUÁDRUPLECLÁSICACONBISMUTO

Datosdemográficos

Seincluyeron169casosdelesquemacuádrupleclásicaconBIS,conunaedadmedia

de52(±15)añosydeloscualesel63%(IC95%=55-70)fueronmujeres.Elrestodedatos


Usos

LaterapiacuádrupleclásicaconBISseutilizóduranteelaño2001yapartirdelaño

2007.Desdeelaño2002al2006suusofueanecdótico,yaquecomotratamientode

rescateseempleabaelesquemaRCB+BIS+TET+MTZ.En2016laterapiacuádruple

clásicaconBISdejódeutilizarsedebidoalacomercializacióndePylera®.

Delos169tratamientos,66casosfueronrescatesdesegundalínea,96detercera

línea,6decuartalíneayunodequintalínea.

Hubovariacionesenlaposologíadetodoslosantimicrobianos:

§ Seutilizaron lastetraciclinastetraciclinaclorhidrato(TET)adosisde500mg/6hy

doxiciclina(DOX)adosisde100mg/12h.DOXcomenzóaprescribirseenelaño2012,

momento a partir del cual la elección del tipo de tetraciclina dependió de la

disponibilidadenelmercadoespañoldelaTET.

§ LaposologíadelBISfuede120mg/6hhastaelaño2012.Alolargodelosaños2012

y2013secambióprogresivamentea240mg/12h,dosisquesemantuvohasta2016.

§ LadosisdeMTZutilizadahastafinalesde2011fuede250mg/6h,cambiándoseen

el año 2012 a 500 mg/8h. No hubo un período de solapamiento entre las dos

posologíasdeMTZ.

115

Laduracióndelostratamientosfuede7díasenel44%(IC95%=37-51)decasos,10

díasenel37%(IC95%=30-44)y14díasenel19%(IC95%=13-25).Laduraciónde7días

seempleóhasta2012,momentoenelqueseaumentóa10días.Lasterapiasde14días

comenzaronaprescribirseen2014.

RespectoalosIBP,seutilizóomeprazol20mg/12henel98%(IC95%=96-100)de

loscasos.Esomeprazol40mg/12hseprescribióúnicamenteen4pacientes.

Lafigura13muestralasvariacionesdelasposologíasdetodoslosantimicrobianosa

lolargodeltiempo.Latabla28muestralasfrecuenciasabsolutasyrelativasdecadauna

delasvariantesmencionadas.

Efectividad

LaefectividadporITTdelconjuntodelos169tratamientoscuádruplesclásicoscon

BISfuedel76%(IC95%=70-82).LaefectividadporITTensegundalíneafuedel71%

(IC95%=60-82),en tercera líneadel81% (IC95%=73-89)yencuarta líneadel50%

(IC95% = 10-90). En quinta línea únicamente se prescribió un tratamiento, que fue

efectivo.ElanálisisPPdelaefectividadsemuestraenlatabla29.

Laefectividaddelosrescatesdeterceralíneasuperóenun10%aladelosrescates

desegundalínea.Sibienestasdiferenciasnoalcanzaronlasignificaciónestadística(p=

0,1389),secompararonambosgrupos:lamayoríaderescatesdesegundalínea(56/66)

seadministraronantesdelaprimeramitaddelaño2012,porloqueladuracióndeestos

tratamientosfuede7días,ladosisdeBIS120mg/6h,ladeMTZ250mg/6hyenmás

del90%deestoscasosseutilizóTET.Porelcontrario,enlosrescatesdeterceralíneala

duracióndelostratamientosfuesuperior,lasdosisacumuladasdeMTZfueronmayores,

116

el BIS se administró en dosis de 240mg/12h y enmás de un tercio de los casos la

tetraciclinautilizadafueDOX.Latabla30muestralascifrasexactasdeambosgrupos.

Los tratamientos conduracionesde10omásdías fueron significativamentemás

efectivosquelostratamientosde7días(82%,IC95%=74-90vs69%,IC95%=50-80;p

= 0,0492). No se encontraron diferencias de efectividad significativas entre los

tratamientosde10y14días(p=0,7211).Enlatabla31semuestralaefectividaden

funcióndeladuracióndeltratamiento,sintenerencuentaotrosfactores.

Respectoaltipodetetraciclina,laefectividaddeloscasosqueemplearonDOXfue

superioralosqueemplearonTET,peronosealcanzólasignificaciónestadística(84%

porITT,IC95%=73-95vs74%,IC95%=66-81;p=0,1791).

RespectoalaformadeadministracióndelBIS,laefectividaddelaspautasde240

mg/12hfuesignificativamentesuperiorquelaspautasde120mg/6h(análisisporITT:

86%,IC95%=77-95vs71%,IC95%=63-80;p=0,0298).

RespectoalaposologíadelMTZ,laefectividaddelostratamientoscondosisde500

mg/8hfuesignificativamentesuperioraladelostratamientoscondosisde250mg/6h

(análisisporITT:87%,IC95%=79-97vs69%,IC95%=60-78;p=0,0057).

Laausenciadegruposcomparablespordosisotipode IBP impidiósubanalizar la

efectividadenbaseaestosfactores.

Enelanálisisdedatosseidentificarondosvariantesdetratamientocuádrupleclásico

conBISdiferentesybiendefinidas,conduracionesyposologíasdetetraciclinas,BISy

MTZdistintas.Elmomentodecambiodeunavarianteaotrafueentornoalaño2012,

porloquesedividiólamuestratomandocomopuntodecorteesteañoyserealizóun

análisiscomparativoentreambosgrupos:

117

§ Desde el año 2001 al 2011 (ambos incluidos) se prescribieron un total de 99

tratamientoscuádruplesclásicosconBIS,54deloscualesfueronensegundalínea,

44enterceralíneayunoencuartalínea.Entodoslostratamientoslaposologíade

MTZfue250mg/6h,ladeBIS120mg/6hylaúnicatetraciclinautilizadafueTET.En

el76%(IC95%=68-84)decasosladuraciónfuede7díasyenel24%(IC95%=16-

32)de10días.Laefectividaddelconjuntodetratamientosfuedel66%(IC95%=56-

75)enelanálisisPPydel69%(IC95%=60-78)enelanálisisporITT.Laefectividad

por ITTen segunda línea fuede67% (IC95%=54-79) yen tercera líneadel73%

(IC95%=60-86).Nohubodiferenciasdeefectividadentrelostratamientosde7y10

días(p=0,8550).

§ Entrelosaños2012y2016,sepautaron70tratamientoscuádruplesclásicosconBIS,

12deloscualesfueronrescatesensegundalínea,52enterceralínea,5encuarta

líneayunoenquintalínea.EntodosloscasosladosisdeMTZfuede500mg/8h.En

el83%(IC95%=74-92)ladosisdeBISfuede240mg/12h.Enel63%(IC95%=49-77)

delaspautasseutilizóDOX.Noseprescribióningúntratamientode7días:enel54%

(IC95%=42-66)laduraciónfuede10díasyenel46%(IC95%=34-58)de14días.El

éxito erradicador global fuedel 87% (IC95%=79-95), tantoPP comopor ITT. La

efectividadensegundalíneafuedel92%(11/12),enterceralíneadel89%(IC95%=

80-97),encuartalíneaseerradicaron3delos5casostratadosyenquintalíneael

único tratamiento pautado fue efectivo. No se encontraron diferencias de

efectividadsignificativasentrelaspautasde10dyde14d(90%,IC95%=80-99vs

84%, IC95%=72-97;p=0,528). Laefectividadde los tratamientosen losquese

utilizóTETfueligeramentesuperioraloscasosconDOX,sinalcanzarlasignificación

estadística(92%,IC95%=75-99vs84%,IC95%=73-95;p=0,3254).

118

§ Laefectividaddelavariantedelaterapiacuádrupleclásicautilizadaapartirdelaño

2012fuesignificativamentesuperioraladelavarianteutilizadaantesdelaño2012

(p=0,0068). La tabla32 resume lasposologíasdeambasvariantesde la terapia

cuádrupleclásicaconBISysuefectividadporITT.



adecuado. En ellos la efectividad del tratamiento fue superior, sin alcanzar la

significaciónestadísticaporelreducidonúmerodepacientesnocumplidores.

El24%(IC95%=18-30)delospacientesquerecibierontratamientocuádrupleclásico

conBIStuvieronalmenosunefectoadverso,conunamediade1,4(±0,6)porpaciente

sintomático.Delospacientesquepresentaronefectosadversos,el37%(IC95%=22-52)

tuvieron dolor abdominal y el 34% (IC95% = 20-49) Náuseas o vómitos. La tabla 33

recogeelrestodesíntomas.Nohuboningúnefectoadversograve.

Nohubodiferenciassignificativasrespectoalnúmerodeefectosadversosentrela

variantedetratamientoanterioralaño2012ylaposteriora2012(22%,IC95%=14-31

vs27%,IC95%=17-37;p=0,4552).

119

Tabla 27. Datos demográficos de los casos tratados con terapiacuádrupleclásicaconbismuto(N=169) n % IC95%

Sexo Mujer 107 63 55-70 Hombre 62 37 30-44



Fumadores 29 25 17-33Alergias No 164 97 94-100

Penicilina 5 3 0-6

Lesión Desconocido 139 81 75-87 Úlcera 27 17 11-23

Gastritis 3 2 0-5

LinfomaMALT 0 0 NA*Nodisponibleenn=51DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%;NA:noaplicable

120

Figura13.Variacionesalolargodelosañoseneltipodetetraciclinayenlasposologíasdelbismutoyelmetronidazolutilizadosenlaterapiacuádrupleclásicaconbismuto

Enlamitadsuperiordelaimagensemuestraelhistogramadelusodelatetraciclina500mg/6h(verdeclaro)yladoxiciclina100mg/12h

(verdeoscuro)alolargodelosaños.Lascifrasdelinteriordelasbarrasrepresentanelnúmerodecasosconcadatipodetetraciclina.Elcolor

delfondodelhistogramarepresentaelusodelmetronidazolenformatodegráficodeáreasapiladas:engrisclaroladosisdemetronidazol

250mg/6hyengrisoscuroladosisde500mg/8h.Enlamitadinferiordelaimagensemuestraelusodelassalesdebismutoenformatode

gráficodeáreasapiladas.Enamarilloclaroladosisdebismuto120mg/6h,enamarillooscuroladosisde240mg/12h.

BIS:bismuto,DOX:doxiciclina,MTZ:metronidazol,TET:clorhidratodetetraciclina.

121

Tabla 28. Variaciones de posologías y duraciones del tratamientocuádrupleclásicoconbismuto

n % IC95%Dosisdesalesdebismuto

120mg/6h 111 66 59-73

240mg/12h 58 34 27-41

Tipodetetraciclina

Tetraciclinaclorhidrato500mg/6h 125 74 67-81

Doxiciclina100mg/12h 44 26 19-33

Dosisdemetronidazol

250mg/6h 99 59 52-66

500mg/8h 70 41 34-48

Duración

7d 75 44 37-51

10d 62 37 30-44

14d 32 19 13-25

TipoydosisdeIBP

Omeprazol20mg/12h 165 98 96-100

Esomeprazol40mg/12h 4 2 1-6

IBP:inhibidordelabombadeprotones;IC95:intervalodeconfianzaal95%;NA:noaplicable

Tabla 29. Efectividad global y efectividad por línea de tratamiento de laterapiacuádrupleclásicaconbismuto PP IC95% ITT IC95%






IC95:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintencióndetratar;PP:análisisporprotocol;NA:noaplicable

122

Tabla30.Diferenciasen la composicióndel tratamientocuádrupleclásicoconbismutoenlaslíneasderescate2y3

segundalínea(n=66) terceralínea(n=96)

n % IC95% n % IC95%

Tetraciclina

TET 61 92 85-99 63 66 57-75

DOX 5 8 1-15 33 34 25-43

DosisdeBIS

120mg/6h 57 86 78-94 53 55 45-65

240mg/12h 9 14 6-22 43 45 35-55

DosisdeMTZ

250mg/6h 54 82 73-91 44 46 36-56

500mg/8h 12 18 9-27 52 54 44-64

Duración

7d 54 82 73-91 21 22 14-30

10d 8 12 4-20 52 54 44-64

14d 4 6 0-12 23 24 16-33

Año

2001-2011 54 82 73-91 44 46 36-56

2012-2016 12 18 9-27 52 54 44-64

BIS:bismuto,DOX:doxiciclina,IC95%:intervalodeconfianzaal95%,MTZ:metronidazol,TET:tetraciclinaclorhidrato.

Tabla 31. Efectividad de la terapia cuádruple clásica conbismutosegúneltiempodetratamiento,sintenerencuentaotrosfactores n PP IC95% ITT IC95%

7d 75 70 59-81 69 59-79

10d 62 81 71-91 81 71-91

14d 32 84 71-97 84 71-97

10d+14d 94 82 74-90 82 74-90

IC95%:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintencióndetratar;PP:análisisporprotocolo.

123

Tabla32.Esquemasdetratamientocuádrupleclásicoconbismutomásutilizadosencadaperíodo 2001-2011(N=99) 2012-2016(N=70)

Tipodetetraciclina TET TEToDOX

Dosisdebismuto 120mg/6h 240mg/12h

Dosisdemetronidazol 250mg/6h 500mg/8h

Duración 7d 10do14d

Dosisdeomeprazol 20mg/12h 20mg/12h

EfectividadporITT(%,IC95%) 69(60-78) 87(79-95)

DOX:doxiciclina;ITT:análisisporintencióndetratar;TET:tetraciclinaclorhidrato.Tabla33.Efectividaddelaterapiacuádrupleclásicaconbismutosegúneltipodetetraciclinautilizada

EfectividadITT=PP(%) IC95% Comparación(p)Tetraciclinaclorhidrato(n=26) 92 75-99

0,3254Doxiciclina(n=44) 84 73-95

Losdatoscorrespondenalos70pacientestratadosenelperíodo2012-2016,condosisdebismutode240mg/12h,metronidazol500mg/8hyduracionesde10-14días.ITT:porintencióndetratar;PP:porprotocolo.

124

Tabla 34. Efectos adversos de la terapia cuádruple clásica conbismuto n % IC95%




Dolorabdominal 15 37 22-52



Osteomuscularesytendinosos 6 15 4-26

Síntomasesofágicos 5 12 2-22


Fiebre 1 2 0,1-13

Cefaleay/omareo 1 2 0,1-13

Malestargeneraly/oastenia 1 2 0,1-13

Disgeusia 1 2 0,1-13

Candidiasis 1 2 0,1-13

*Los%representanlospacientesquetuvieroneseefectoadversoconcreto respecto al total de pacientes que presentaron algúnefectoadverso.15delos41pacientestuvieronmásde1síntoma.DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%

125

5.2.7. TERAPIACUÁDRUPLECONPYLERA®

Datosdemográficos

Seincluyeron70casosdelesquemaIBP+Pylera®,conunaedadmediade52(±16)

años y de los cuales el 69% (IC95% = 58-80) fueron mujeres. El resto de datos


Usos

De los70 tratamientos,29casos fueronrescatesdesegunda línea,31detercera

línea,8decuartalíneay2dequintalínea.

Estacombinacióndefármacoscomenzóautilizarseeneltercertrimestredelaño

2016.Dadoqueelanálisisdedatosserealizóenmarzode2018,elúnicoañocompleto

enelqueseprescribióPylera®fue2017.Durantelos19mesesdeexperienciaconeste

fármaconohubovariacionesenladuracióndeltratamiento(10díasentodosloscasos)

nien laposologíade losantibióticos(3cápsulasdePylera®cada6h,despuésde las

comidas).RespectoaltipoyladosisdeIBP,enel50%(IC95%=38-62)deloscasosse

utilizóomeprazol20mg/12hyenel43%(IC95%=31-55)esomeprazol40mg/12h.Solo

en5casosseempleóomeprazoladosisde40mg/12h.

Efectividad

LaefectividadporITTdelconjuntodelos70tratamientosIBP+Pylera®fuedel87%

(IC95%=79-95).LaefectividadporITTensegundalíneafuedel93%(IC95%=86-100)y

enterceralíneadel84%(IC95%=71-97).Encuartalínea6delos8tratamientosfueron

126

efectivosyenquintalínealos2tratamientosquesepautaroneliminaronlainfección.

ElanálisisPPdelaefectividadsemuestraenlatabla35.

RespectoalIBP,laefectividaddeltratamientofueligeramentesuperiorenelgrupo

tratadoconesomeprazol,perolasdiferenciasconelgrupoquerecibióomeprazolno

alcanzaronlasignificaciónestadística.Latabla36muestraelanálisisdelaefectividad

delaterapiacuádrupleconPylera®segúneltipoydosisdeIBP.


En el 91% (IC95% = 85-98) de los tratamientos el cumplimiento terapéutico se

consideróadecuado.Enelloslaefectividaddeltratamientofuesuperior,sinalcanzarla

significación estadística por el reducido número de pacientes no cumplidores (88%,

IC95%=79-96vs80%,IC95%=28-99;p=0,6340).

El 46% (IC95%=33-57)de lospacientesque recibieron IBP+Pylera® tuvieronal

menosunefectoadverso,conunamediade1,7(±0,8)porpacientesintomático.Eldolor

abdominal estuvopresenteenmásde lamitaddeestospacientes. Lasnáuseas y la

sensacióndemalestargeneralfueronlossiguientesefectosadversosmásfrecuentes.

Enlatabla37semuestralaincidenciatodoslosefectosadversos.Nohuboningúnefecto

adversograve.

127

Tabla35.DatosdemográficosdelospacientestratadosconuninhibidordelabombadeprotonesyPylera®(N=70) n % IC95%

Sexo Mujeres 48 69 58-80

Hombre 22 31 20-42


Tabaco(*) nofumadores 34 83 72-95

fumadores 7 17 6-29

Alergias No 65 93 87-100

Penicilina 3 4 1-12

Claritromicina 2 2 0,4-10


Ulcera 5 7 2-4

Gastritis 17 24 14-34

LinfomaMALT 1 1 0-8

*Nodisponibleenn=29Tabla36.EfectividadglobalyefectividadporlíneadetratamientodelaterapiacuádrupleconuninhibidordelabombadeprotonesyPylera® PP IC95% ITT IC95%






IC95:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintencióndetratar;PP:análisisporprotocolo.

128

Tabla37.AnálisisdelaefectividaddelaterapiacuádrupleconPylera®enfuncióndeltipoyladosisdelinhibidordelabombadeprotones

PP IC95% p ITT IC95% p

Omeprazol(n=39) 83 71-950,2531

85 73-960,4826

Esomeprazol(n=31) 93 85-100 90 79-100

Omeprazol20mg/12h(n=35)* 81 67-950,2100

82 70-950,4120

Esomeprazol40mg/12h(n=30) 93 84-100 89 79-100

*Omeprazol40mg/12hseutilizósoloen5pacientes.IBP:inhibidordelabombadeprotones;IC95%:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintencióndetratar;PP=análisisporprotocolo.

Tabla 38. Efectos adversos de la terapia cuádruple con uninhibidordelabombadeprotonesyPylera® n % IC95%



n %* IC95%





Cefaleay/omareo 4 12 1-23

Candidiasis 4 12 1-23

Disgeusia 3 4 1-12

Síntomasesofágicos 1 1 0-8


*Los%representanlospacientesquetuvieroneseefectoadversoconcreto respecto al total de pacientes que presentaron algúnefectoadverso.15delos33pacientestuvieronmásde1síntoma.DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%

129

5.2.8. TERAPIATRIPLECONRIFABUTINAYAMOXICILINA

Datosdemográficos

Seincluyeron128casosdelesquemaIBP+RIF+AMO,conunaedadmediade50

(±13)añosyde los cualesel68% (IC95%=60-76) fueronmujeres. El restodedatos


Usos

Delos128tratamientos,64fuerondeterceralínea,60decuartalíneay4dequinta

línea.

Estacombinacióndefármacosseutilizódurantetodoelperiododeestudio,conuna

media de 6,7 (±5,5) tratamientos al año. En la figura 14 se muestra el número de

tratamientospautadosportrienios.

No hubo variaciones en la posología de los antibióticos. La duración de los

tratamientosfuede10díasenel65%(IC95%=57-73)y14díasenel35%(IC95%=27-

43).Respectoa los IBP,enel98%(IC95%=96-100)decasosseutilizóomeprazol20

mg/12h.

Efectividad

LaefectividadporITTdelconjuntodelos128tratamientosIBP+RIF+AMOfuedel

56%(IC95%=47-64).LaefectividadporITTenterceralíneafuedel56%(IC95%=44-68)

yencuartalíneadel55%(IC95%=42-68).Enquintalíneasepautaronúnicamente4

tratamientos,siendoefectivos2deellos.ElanálisisPPdetodaslaslíneassemuestran

enlatabla39.

130

Laefectividaddeltratamientonovariódeformasignificativaalolargodelosaños

(p = 0,217). La figura 14muestra la efectividad a lo largo del estudio agrupada por

trienios,juntoconelnúmerodetratamientospautadosencadaperíodo.

Respectoa laduración,noseencontrarondiferenciasdeefectividadsignificativas

entrelostratamientosde10díasylosde14días(55%,IC95%=45-66vs56%,IC95%=

41-70;p=0,9827.AnálisisporITT).

Laausenciadegrupos comparablespordosiso tipode IBP impide subanalizar la

efectividadenbaseaestosfactores.



adecuado. Laefectividaddel tratamiento fue superiorenestos casos, sinalcanzar la

significaciónestadísticaporelreducidonúmerodepacientesnocumplidores(57%en

cumplidores,IC95%=48-66vs43%ennocumplidores,IC95%=6-80;p=0,4697).

El45%(IC95%=36-53)delospacientesquerecibieronIBP+RIF+AMOtuvieronal

menos un efecto adverso, con una media de 0,7 (±1,1) por paciente tratado. Las

náuseas,laleucopenia,laasteniayelmalestargeneralfueronlosefectosadversosmás

frecuentes.Enlatabla40semuestralaincidenciatodoslosefectosadversos.Nohubo

ningún efecto adverso grave y todos los casos de leucopenia y trombopenia se

resolvieron al finalizar el tratamiento y sin necesidad de tratamiento con factores

estimuladoresdecoloniasgranulocíticas.

131

Tabla 39. Datos demográficos de los pacientes tratados con uninhibidordelabombadeprotones,rifabutinayamoxicilina(N=128) n % IC95%

Sexo Mujeres 87 68 60-76

Hombre 41 32 24-42


Tabaco(*) nofumadores 72 77 68-86

fumadores 21 23 14-32

Alergias No 128 100 NA


Ulcera 28 22 15-29

Gastritis 2 2 0-4

LinfomaMALT 1 0,8 0,0-4,3

*Nodisponibleenn=35

Tabla40.Efectividadglobalyefectividadporlíneadetratamientodelaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,rifabutinayamoxicilina

PP IC95% ITT IC95%




Efectividadquintalínea(n=4) 50 1-99 50 1-99

IC95:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintencióndetratar;PP:análisisporprotocolo.

132

Figura14.Efectividadalolargodelosañosdelaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,rifabutinayamoxicilina

Histogramadelaefectividaddelaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,rifabutinayamoxicilina.Losporcentajesrepresentaneléxitoerradicadorporintencióndetratarylascifrasenblancoelnúmerodetratamientospautadosportrienio.Enrojosemuestralalíneadetendenciadelaefectividadporintencióndetrataralolargodelperiodoestudiado.

133

Tabla41.Efectosadversosdelaterapiaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,rifabutinayamoxicilina

n % IC95%



n %* IC95%


Leucopenia 12 21 10-32


Síntomasosteomuscularesytendinosos 10 18 8-27

Cefaleay/omareo 9 16 7-26


Fiebre 8 14 5-23



Trombopenia 5 9 2-16

Candidiasis 5 9 2-16

Disgeusia 1 1,8 0-9*Los % representan los pacientes que tuvieron ese efecto adversoconcreto respecto al total de pacientes que presentaron algún efectoadverso.25delos57pacientestuvieronmásde1síntoma.DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%

134

5.2.9. TERAPIATRIPLECONRIFABUTINAYCLARITROMICINA

Datosdemográficos

Seincluyeron16casosdelesquematripleconIBP,RIFyCLA,conunaedadmediade

53(±12)añosydeloscualesel81%(IC95%=62-100)fueronmujeres.Elrestodedatos


Usos

Delos16tratamientos,13fueronrescatesdeterceralíneay3rescatesdecuarta

línea.

Esta combinación de fármacos se utilizó de 2002 a 2007, exclusivamente en

pacientes alérgicos a penicilina en los que habían fracasado previamente dos o tres

tratamientos empíricos. El númeromáximo de tratamientos por año fue de 6 (año

2004).

Enel38%(IC95%=14-61)deloscasosladuracióndeltratamientofuede10díasy

enel62%(IC95%=39-86)de14días.LasdosisdeRIFyCLAnovariaron.Entodosse

utilizóomeprazol20mg/12h.

Efectividad

LaefectividadporITTdelconjuntodelos16casosfuedel31%(IC95%=9-54)yla

efectividaden tercera línea fuedel23% (IC95%=0-46). En cuarta línea sepautaron

únicamente3tratamientos,siendoefectivos2deellos.ElanálisisPPdelaefectividad

semuestraenlatabla42.

135

No se encontraron diferencias de efectividad significativas (p = 0,9827) entre los

tratamientosde10días(2/6)ylosde14días(3/10).



adecuado.Sibienlaefectividadparecesersuperiorenestoscasos,noesposiblegenerar

unestimadorestadísticoválidodelasdiferenciasporelreducidonúmerodecasosde

esteesquema(efectividadporITT:4/11encumplidores,1/5ennocumplidores).

El75%(IC95%=54-96)delospacientesquerecibieronIBP+RIF+CLAtuvieronal

menos un efecto adverso, con una media de 2,7 (±1,5) por paciente tratado. La

leucopenia, la fiebre sin foco, los síntomas osteomusculares y la diarrea fueron los

efectos adversos más frecuentes. En la tabla 43 se muestra la incidencia todos los

efectosadversos.Nohuboningúnefectoadversograveytodosloscasosdeleucopenia

ytrombopeniaseresolvieronalfinalizareltratamiento.

136

Tabla42.Datosdemográficosdeloscasostratadosconterapiatriple con un inhibidor de la bomba de protones, rifabutina yclaritromicina(N=16)

n % IC95%

Sexo Mujer 13 81 62-100

Hombre 3 19 0-38



Fumadores 1 6 0,2-30

Alergias Penicilina 16 100 NA


Úlcera 4 25 4-52DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%;NA:noaplicable.

Tabla43.Efectividadglobalyefectividadporlíneadetratamientodelaterapia tripleconun inhibidorde labombadeprotones, rifabutinayclaritromicina

PP IC95% ITT IC95%



Efectividadcuartalínea(n=3) 1/2 NA 2/3 NAIC95%:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintencióndetratar;NA:noaplicable;PP:análisisporprotocolo.

137

Tabla 44. Efectos adversos en la terapia con un inhibidor de labombadeprotones,rifabutinayclaritromicina

n % IC95%



n %* IC95%

Leucopenia 5 42 14-70

Fiebre 5 42 14-70

Síntomasosteomuscularesytendinosos 5 42 14-70





Trombopenia 2 17 2-48

Candidiasis 1 8 0,2-38*Los% representan los pacientes que tuvieron ese efecto adversoconcretorespectoaltotaldepacientesquepresentaronalgúnefectoadverso.9delos12pacientestuvieronmásde1síntoma.DE:desviaciónestándar; IC95%:intervalodeconfianzaal95%;NA:noaplicable.

138

5.2.10. TERAPIACUÁDRUPLECONCOMITANTE

Datosdemográficos

Seincluyeron15casosdelesquemaIBP+CLA+AMO+MTZ,conunaedadmediade

53(±12)años,deloscualesel53%(IC95%=28-78)fueronmujeres.Elrestodedatos


Usos

Delos15tratamientos,2fueronrescatesdesegundalínea,unodecuartalínea,9de

quintalíneay3desextalínea.

Esta combinación de fármacos se utilizó de 2011 a 2016, exclusivamente en

pacientes en los que se sospechaba que no habían recibido previamente una línea

basadaenCLAóptima.Elnúmeromáximodetratamientosporañofuede6(año2013).

Lasposologíasde losantibióticosnovariaron.Enel80% (IC95%=60-100)de los

casosladuracióndeltratamientofuede14díasyenel20%(IC95%=0-40)de10días.

Enel67%(IC95%=43-91)detratamientosseempleóesomeprazol40mg/12hyenel

33%(IC95%=9-57)omeprazol20mg/12h.

Efectividad

LaefectividadporITTyPPdelconjuntodelos15tratamientosfuedel53%(IC95%=

28-79). La efectividad por línea de tratamiento se muestra en la tabla 45. No se

encontrarondiferenciassignificativasdeefectividadentrelostratamientosde10y14

días(p=0,6164)nientreomeprazolyesomeprazol(p=0,7237).

139


En todos los casos el cumplimiento terapéutico se consideró adecuado. El 60%

(IC95%=35-85)de lospacientesquerecibieron IBP+CLA+AMO+MTZtuvieronal

menosunefectoadverso,conunamediade1,6(±1,5)porpacientetratado.Ladiarrea

fueelefectoadversomásfrecuenteyenningúncasofuegrave.Enlatabla46semuestra

laincidenciatodoslosefectosadversos.

140

Tabla 45. Datos demográficos de los casos tratados con terapiacuádrupleconcomitante(N=15)

n % IC95%


Hombre 7 47 22-72



Fumadores 2 40 5-85

Alergias No 15 100 NA


LinfomaMALT 1 7 0,2-32

*Nodisponibleenn=10DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%;NA:noaplicable.

Tabla 46. Efectividad global y efectividad por línea detratamientodelaterapiacuádrupleconcomitante

PP=ITT(%) IC95%

Efectividadglobal(N=15) 53 28-79

Efectividadsegundalínea(n=2) 2/2 NA

Efectividadcuartalínea(n=1) 0/1 NA

Efectividadquintalínea(n=9) 67 43-91

Efectividadsextalínea(n=3) 0/3 NAIC95:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintencióndetratar;PP:análisisporprotocolo.

141

Tabla47.Efectosadversosdelaterapiacuádrupleconcomitante

n % IC95%







Síntomascutáneos 1 11 0,3-48

Náuseasy/ovómitos 1 11 0,3-48*Los%representanlospacientesquetuvieroneseefectoadversoconcreto respecto al total de pacientes que presentaron algúnefectoadverso.5delos9pacientestuvieronmásde1síntoma.DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%;NA:noaplicable.

142

5.2.11. TERAPIADUAL

Datosdemográficos

Seincluyeron6casosdeterapiadual,conunaedadmediade55(±12)años,delos

cuales 4 fueronmujeres y 2 hombres. Ningún paciente tenía alergias a antibióticos

conocidasyentodosloscasossedesconocíalalesióngástricayelconsumodetabaco.

Usos

Delos6tratamientos,4fueronrescatesdequintalíneay2fueronrescatesdesexta

línea.Esteesquemadetratamientoseempleódeformaanecdóticaentrelosaños2014

y2017,exclusivamenteenpacientesenlosqueyahabíanfracasadoalmenos4líneas

previas,incluidaunabasadaenRIF.Entodosloscasossepautóamoxicilina1.000mg/8

hyesomeprazol40mg/8hdurante14días.

Efectividad

LaefectividadporITTyPPdelconjuntodelos6tratamientosfuedel0%.


En todos los casos el cumplimiento terapéutico se consideró adecuado. Ningún

pacientetuvoefectosadversossignificativos.

143

5.3. PACIENTESCONALERGIASAANTIBIÓTICOS

Usodelostratamientosderescateenpacientesalérgicosaantibióticos

Untotalde80pacientesalérgicosalmenosaunantibióticorecibierontratamiento

derescateparalainfeccióndeH.pylori,siendoel93%(IC95%=87-99)delasalergiasa

penicilinas.Enlatabla47semuestranlosdatosdemográficosdeestapoblación.

Laprimeralíneadetratamientorecibidaenlamayoríadecasos(88%,IC95%=60-

80)habíasidounaterapiatripleconIBP+CLA+MTZ.Enlatabla46serecogentodos

losesquemasdetratamientodeprimeralíneafallidos.

El63%(IC95%=52-73)delosrescatesfuerontratamientosdesegundalínea,el26%

(IC95%=17-36)deterceralínea,el10%(IC95%=3-17)decuartalíneaysepautóun

únicotratamientoenquintalínea.

La media de líneas de tratamiento recibida fue 2,5 (±0,7). En comparación con

pacientesnoalérgicos(2,5±0,8),nohubodiferenciasestadísticamentesignificativasen

lamediadelíneasdetratamientorecibidas(p=1,000).

Los esquemas de tratamiento de rescatemás utilizados en pacientes alérgicos a

penicilinasfueronlaterapiacuádrupleRCB+TET+MTZylaterapiatripleconIBP+LEV

+CLA.

Resultados

La efectividad global de los 80 tratamientos fue del 50% (IC95% = 39-61), cifra

significativamentemenorquelaefectividadglobaldelostratamientosderescateenlos

pacientesnoalérgicos(75%,IC95%=72-78;p<0,0001).

144

Los esquemas de tratamiento más efectivos en pacientes alérgicos a penicilinas

fueronlaterapiacuádrupleclásicaconBISylaterapiacuádrupleconPylera®,ambascon

unaefectividaddel80%(IC95%=28-99)tantoPPcomoporITT.LaterapiatripleconIBP

+LEV+AMOseutilizóenunpacientealérgicoaCLAyenotropacientealérgicoaTET,

erradicándoselainfecciónenamboscasos.Latabla47muestratodoslosesquemasde

rescateutilizadosysuefectividadporITT.

Tabla48.Datosdemográficosdelospacientesalérgicosalmenosaunantibiótico(N=80)

n % IC95%


Hombre 19 24 60-74



Fumadores 5 7 1-13

Alergias Penicilina 75 93 87-99

Claritromicina 4 5 0-10

Tetraciclinas 1 1 0-7


Úlcera 15 19 10-28

Gastritis 3 4 1-11

LinfomaMALT 1 1 0-7

*Nodisponibleenn=13.DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%;NA:noaplicable.

145

Tabla 49. Tratamientos de primera línea fallidos en lospacientesconalergiasaantibióticos.

Tratamientode1ªlínea n % IC95%

IBP+CLA+MTZ 70 88 60-80

CuádrupleclásicaconBIS 2 2,5 0.3-9

RCB+TET+MTZ 2 2,5 0.3-9

IBP+CLA+AMO* 2 2,5 0.3-9

IBP+BIS+CLA+MTZ 2 2,5 0.3-9

IBP+LEV+AMO# 1 1 0-7

IBP+AMO+MTZ# 1 1 0-7*alérgicoatetraciclina.#alérgicosaclaritromicina.AMO: amoxicilina, BIS: bismuto, CLA: claritromicina, IC95%:intervalo de confianza al 95%, LEV: levofloxacino, MTZ:metronidazo; NA: no aplicable; RCB: ranitidina citrato debismuto,TET:tetraciclina.

Tabla 50. Esquemas de tratamientos de rescate utilizados enpacientesalérgicosaantibióticos(N=80)

Esquema ITT(%) IC95%

CuádrupleconRCB+TET+MTZ(n=28) 36 18-54

TripleconLEV+CLA(n=24) 63 44-82

TripleconRIF+CLA(n=16) 31 8-54

CuádrupleclásicaconBIS(n=5) 4/5 NA

CuádrupleconPylera®(n=5) 4/5 NA

TripleconLEV+AMO(n=2) 2/2 NAAMO:amoxicilina,BIS:bismuto,CLA:claritromicina,IC95%:intervalode confianza al 95%, ITT: efectividad por intención de tratar, LEV:levofloxacino,MTZ:metronidazol,NA:noaplicable,RCB: ranitidinacitratodebismuto,RIF:rifabutina,TET:tetraciclina.

146

5.4. Análisismultivariante

ÚnicamentepudoaplicarseelmodeloderegresiónlogísticabinariaalesquemaIBP

+LEV+AMOyalesquemaRCB+TET+MTZ,yaqueenelrestodetratamientosnose

alcanzóuntamañomuestralsuficiente.

§ EnelesquemaRCB+TET+MTZningunodelosfactoresevaluadosmostróasociación

conlaefectividadporITT.

§ En el esquema IBP + LEV + AMO los únicos factores que se asociaron

significativamentealaefectividadporITTfueronelcumplimiento(OR=3,0;IC95%

=1,2-7,4)ylaausenciadehábitotabáquico(OR=2,1;IC95%=1,1-4,1).Elmáximo

porcentajedeclasificacióncorrectodetodoslosmodelosfueinferioral80%(78,3%).

147

6. Discusión

148

6.1. CARACTERÍSTICASDELACONSULTAMONOGRÁFICADEHELICOBACTER

PYLORI

Esteregistrosistemáticorecogegranpartede laactividadclínicadeunaconsulta

monográfica de H. pylori, especializada en el manejo de la infección en pacientes

complejos y en tratamientos de rescate tras varios fracasos erradicadores. En 2008,

Gisbertetal 110evaluaronsuexperienciacon4esquemasdetratamientoderescate

administrados durante 10 años a 500 pacientes. Diez años después, este estudio

continúayamplíasulabor:evalúauntotalde11esquemasdetratamientoderescate

administradosalolargode18añosen1.200pacientes.Estosdatosrepresentancasidos

décadas de experiencia asistencial de excelencia, basada en todo momento en la

evidenciacientíficamásactual.

Desdesucreación, laconsultamonográficadeH.pylorihasidolaúnicaconestas

características en el área sanitaria 2 de la Comunidad de Madrid. Todo fracaso

erradicadorquenoeraasumidoencentrosdesaludporMédicosdeAtenciónPrimaria

o en centros de especialidades por Gastroenterólogos, se remitía a la consulta

especializadadelHospitalUniversitariodeLaPrincesaparaunnuevotratamiento.

Lamediade tratamientosde rescatepor año fuede59,5 (± 36,9). Esta cifra tan

variablereflejalascaracterísticasdelaconsultaenlaquesetrataronestospacientesy

noesrepresentativadelafrecuenciadefracasoserradicadoresennuestrapoblación.A

lolargodelosaños,elflujodepacientessevioinfluenciadoporactividadesformativas

yporlaspublicacionesdedocumentosdeconsenso.Así,elpicodetratamientosdelaño

2005 (n=113) coincidecon ladifusiónde lasRecomendacionesde la IIConferencia

149

EspañoladeConsenso91,mientrasqueelpicodeprescripcionesdelaño2014(n=146)

coincideconlaimparticióndecursosformativosaMédicosdeAtenciónPrimariasobre

eltratamientodeH.pylori,conlaorganizacióndeprogramasespecíficosdeinformación

alciudadano,conlapublicacióndelaIIIConferenciaEspañoladeConsenso111yconel

iniciodelRegistroEuropeodeH.pylori.Atodoellohayqueañadirquelaagendaestuvo

sujeta a horarios de aperturas variables, en el contexto de un Servicio de

Gastroenterologíadelsistemapúblicodesalud.

6.2. TRATAMIENTOEMPÍRICO

Envariosdocumentosdeconsensoserecomiendarealizaruntratamientodirigido

medianteantibiogramaométodosmolecularesdespuésdelfracasodedostratamientos

empíricos12.Noobstante,susventajassobreuntercertratamientoempíricorazonado

no han sido suficientemente confirmadas, por lo que su indicación y momento de

realización continúan siendo controvertidos 112. Aunque el cultivo deH. pylori y los

métodosmolecularesdedetecciónderesistenciasestándisponiblesenhospitalesde

tercernivel,noesasíencentrosdemenortamañoyentodocasosontécnicascostosas

querequierensometeralpacienteaunaendoscopiadigestivaalta.Elcultivotieneuna

sensibilidadinferioral90%,porloquenosiemprepermiteconocerlasusceptibilidad

antibiótica. Además, no es excepcional que exista discordancia entre los resultados

obtenidosinvitroeinvivo113-115,siendolatasamediadeerradicacióndelasestrategias

basadas en el cultivo sólo del 72% 112, 116. Dos estudios españoles han evaluado el

tratamientoderescateenterceralíneaguiadoporcultivoyantibiograma,obteniendo

unastasasdeerradicacióndel67%115yel74%117conterapiascuádruples.Estascifras

150

nosonsuperioresalaslogradasconlaadministraciónempíricadelaterapiacuádruple

clásica con BIS en elmismo contexto clínico 118 y son inferiores a las obtenidas con

Pylera® en tercera línea 95. También se debe tener en cuenta que el antibiograma

proporcionainformaciónsobreantibióticosqueteóricamenteyahansidoutilizadosen

tratamientosprevios (CLA, LEV,MTZ) yque,pordefinición,nodeberían repetirse (a

excepción del MTZ). Las resistencias a TET, AMO y RIF son excepcionales y su

determinaciónnoresultaríacoste-efectiva119.Portanto,lainformaciónaportadaporel

antibiogramatrasunsegundootercerfracasoterapéuticoescuestionable.Respectoa

losmétodosmoleculares,pasanporaltohastaun10%deresistenciasyporelmomento

nopermitendetectar la resistencia alMTZ 119. Por todoello, ennuestro Serviciode

GastroenterologíanoseempleaelcultivodeH.pylorideformarutinariayentodoslos

casosdeesteregistrolasusceptibilidadantibióticadelabacteriaeradesconocida.

151

6.3. SEGUNDALÍNEADETRATAMIENTO

6.3.1. TERAPIATRIPLECONLEVOFLOXACINOYAMOXICILINA

Históricamente,traselfracasodeunaprimeralíneadetratamientobasadaenCLA

se ha recomendado la terapia cuádruple clásica con BIS como rescate. Debido a su

complejidadyaladificultaddeaccesoalaTETyalassalesdeBISenvariospaíses,la

terapiatripleconLEVfueganandoprotagonismocomosegundalíneadeelección.Enun

meta-análisis del año 2013 se comparó la efectividad de ambos tratamientos como

rescateensegundalínea,incluyéndoseuntotalde1.709pacientes(1.011tratamientos

triplesconLEVy698terapiascuádruplesconBIS)81.Laefectividaddelaterapiatriple

conLEVfuesuperioraladelacuádrupleclásicaconBIS(79%vs70%;OR=1,43),con

unatasadeefectosadversosmenor(14%vs32%;OR0,3).

NuestraexperienciaconlaterapiatripleconLEVensegundalíneafuede323casos,

alcanzando una efectividad por ITT y PP del 80% y 81% respectivamente. Estos

resultadossonsuperponiblesalosdelmeta-análisisdeMarínetal.81yalgosuperiores

alosdelamayorserieespañoladeterapiastripleconLEVensegundalínea:unestudio

multicéntricode1.000pacientesqueobtuvounéxitoerradicadordel73%porITTcon

unaduracióndetratamientode10días39.Lagranmayoríadenuestrospacientes(86%)

tambiénrecibieronlaterapiatripleconLEVdurante10días.Lasterapiasde7días(11%)

fueronloscasosmásantiguos,mientrasqueladuraciónde14díasseutilizósoloen15

pacientes.Apesardequeel tamañomuestralde lossubgruposde7y14días restó

significaciónalasdiferencias,laspautasde10omásdíasfueronmásefectivasquelas

de7días,hallazgosenconsonanciaconlaliteratura97-99.Laefectividaddelaspautasde

14díasfueidénticaaladelostratamientosde10días(80%).Teniendoencuentaque

152

laprevalenciaderesistenciaaLEVestimadaennuestromedioesdeaproximadamente

el 15%, este resultado concuerda con los cálculos de Liao et al. según los cuales,

prolongareltratamientohasta14díaseliminalainfecciónen≥90%decasossiempre

quelaresistencialocalaLEVseainferioral12%100.

Respectoalaposologíadelosfármacos,enel88%deloscasosseutilizóLEV500

mgdosvecesaldía.Enelaño2010secambióaladosisde500mgunavezaldíaante

laevidenciadequeestapautaeraigualdeefectivaymejortolerada120,121.Nosotros

tampoco encontramos diferencias de efectividad significativas entre ambas dosis de

LEV.EncuantoalIBP,entodosloscasosseprescribióomeprazol20mgdosvecesaldía,

porloquenopudoevaluarseelefectoquepodríatenerenlaefectividadelusodedosis

altasodeIBPdesegundageneración.

Enelestudiomulticéntricode201339seinformódequelaefectividaddelaterapia

triple con LEV sehabíamantenidoestable desde2006 (76%) a 2011 (81%).Nuestro

trabajoreproduceestosresultadosyamplíalainformaciónhastaelaño2014,momento

enelquesesustituyóelesquematripleconLEVyAMOporlaterapiacuádrupleconBIS,

LEVyAMO.Enlafigura10semuestracómonohubomodificacionessignificativasde

efectividaddesdeeliniciodeltratamientoen2005(79%)hasta2014(75%).Estoapoya

lahipótesisdequeelincrementodelasresistenciasaquinolonasporpartedeH.pylori

hayasidomenorqueeldeotrosantibióticosennuestromedio.

Debedestacarsequenuestraincidenciadeefectosadversosconlaterapiatriplecon

LEV(38%)fuesuperioraladelmeta-análisisdeMarínycol.(14%)81yaladelestudio

multicéntricode1.000pacientes(20%),enelcualparticipamos39.Probablementese

deba a unamayor rigurosidad por nuestra parte en la anamnesis dirigida sobre los

síntomas osteomusculares y tendinosos, efectos adversos característicos de las

153

quinolonas.Adiferenciadeotrosestudios,ennuestraserie fueron lossíntomasmás

frecuentes,estandopresentesen83delos406pacientestratadosentodaslaslíneas

(38%). Al revisar las historias clínicas se comprobó que bajo el término “síntomas

osteomusculares y tendinosos” se habían incluido mialgias leves, mialgias intensas,

molestias articulares inespecíficas, artralgias focalizadas, calambres y tendinitis. Es

conocido que la intensidad de los efectos adversos depende en gran medida de la

vivenciapersonaldelpacienteydelainterpretaciónquehagaelclínicoenlaentrevista.

Por otro lado, los estudios tienden a recoger los efectos adversos de formamenos

meticulosa que el éxito erradicador, lo que probablemente explica parte de la

variabilidaddeestosdatos.Noenvano,enunarevisiónsistemáticaymeta-análisisdel

año2017enelqueseanalizaronlosrescatesbasadosenquinolonas,únicamente5de

los estudios sobre la terapia triple con IBP + LEV + AMO aportaban información

suficientesobrelosefectosadversosylaincidenciadelosmismosvariódel77%al0%

101.Ennuestrocaso,ningunodelosefectosadversosfuegraveytodosseresolvieronal

finalizareltratamiento.

Comoconclusión,laterapiatripleconLEVyAMOnosuperael80%deefectividad

en ninguna situación, por lo que no puede considerarse un tratamiento de rescate

válido.

154

6.3.2. TERAPIATRIPLECONMOXIFLOXACINOYAMOXICILINA

Enunintentodemejorarlosresultadosdelaterapiatripleconquinolonas,enelaño

2013sesustituyóelLEVporMOX.Elcambiosejustificóporlabuenasusceptibilidadin

vitro deH.pylori a este antibiótico 122, el aparentemenordesarrollode resistencias

bacterianasaMOXencomparaciónconotrasquinolonas123,124yporlaevidenciade

queeste esquemaenprimera línea era superior a la terapia triple clásica 125. El IBP

tambiénseoptimizó,sustituyendoelomeprazoldelaterapiatripleconLEVyAMOpor

esomeprazol40mgdosvecesaldía.Estadecisiónsebasóenqueelusodedosisaltas

de IBP en las terapias triples ha demostrado incrementar la efectividad un 6-12%

respectoalasdosissimples44yenqueesomeprazoleselIBPqueobtienemayorestasas

decuraciónenlaterapiatripleclásica47.Laduracióndeltratamientoseestablecióen

basealaevidenciadequelaterapiatripleconLEVyAMOadministradadurante10días

essuperiora7días97-99yenqueprolongareltratamientohasta14díasmantieneel

éxitoerradicadorporencimadel90%mientraslaresistencialocalalLEVseainferioral

12%100,126.

Nuestra experiencia con el esquema esomeprazol, MOX y AMO administrado

durante14díasfuede52casos.Laefectividadensegundalíneacon49pacientesfue

del86%tantoporITTcomoPP.En3ªlíneaúnicamentehubo3tratamientos,quefueron

efectivos.Estosresultadossonmuysimilaresalosdelestudiomulticéntricoespañolque

evaluó este tratamiento en 250 pacientes y en el que participamos 102. En él se

obtuvieron unas tasas de erradicación por ITT y PP del 82% y 86%. Nuestras cifras

tambiéncoincidenconlosdatosdeunmeta-análisisrecientequehaevaluadoelusode

lasterapiasconquinolonasdecuartageneración(MOX,gemifloxacinoysitafloxacino)

eneltratamientodelainfecciónporH.pylori127.Seincluyeron10estudioseuropeosy

155

asiáticos,conuntotalde2.198pacientes(1.107tratadosconLEVcomogrupocontroly

1.091 casos tratados con quinolonas de cuarta generación). La tasa de erradicación

agrupadaporITTfuedel75%enelgrupocontrolydel82%enelgrupodequinolonas

decuartageneración.Serealizóunanálisisporsubgrupossegúnlaregión,identificando

unamayor tasadeerradicaciónagrupadaenEuropa (89%)queenAsia (77%). Estos

datos son coherentes con las mayores prevalencias de resistencia a quinolonas de

Oriente13,35,36.

Encuantoa laseguridaddel tratamiento,el35%de lospacientespresentaronal

menosunefectoadverso,siendolosmásfrecuenteslasnáuseasylaastenia.Estacifra

essimilaralaobtenidaenlaterapiatripleconLEVyAMO,perosedebedestacarque

ningúnpacientetuvosíntomasosteomuscularesotendinosos.

Unaspectoatenerencuentaentodotratamientoeselprecio.Actualmente,elcoste

de14díasdetratamientotripleconesomeprazol,MOXyAMOesde66,26€(precios

porcomprimido:MOX400mg2,58€,AMO1.000mg0,17€,esomeprazol40mg0,9€).

Estacantidadessimilaralpreciodelaterapiacuádrupleconesomeprazol,BIS,LEVy

AMOdurante14días(67,21€)yaldelaterapiacuádrupleconPylera®yomeprazol20

mgdurante10días(64,86€),ambosesquemasderescatemásefectivos.

Integrando toda esta información, se puede concluir que la optimización de los

tratamientos triples con quinolonas mediante el uso de MOX y dosis altas de

esomeprazoldurante14díasconsigueincrementarlatasadeerradicaciónporencima

del80%,perosinalcanzarenningúncasoelobjetivodel90%.Todoello,sumadoala

presencia de terapias alternativas más efectivas por precios similares y a la

disponibilidadlimitadadelMOXenlasfarmacias,desaconsejaelusodeesteesquema

comotratamientoderescate.

156

6.3.3. TERAPIACUÁDRUPLECONBISMUTO,LEVOFLOXACINOYAMOXICILINA

AntelosresultadosinsuficientesdelaterapiatripleconLEVyAMO,enelaño2014

añadimos subcitratodeBISal tratamiento,generandoasíunesquemacuádruple. La

base teórica fue la acción antibacteriana del BIS y el valor adicional que aporta al

permitirsuperar(almenosparcialmente)lasresistenciasaCLA128,MTZ63yLEV100.La

experiencia previa con esta terapia se limitaba a estudios asiáticos, no enfocados

específicamenteaevaluarsuusocomotratamientodesegundalínea100,129-132.Entodos

loscasosladuracióndeltratamientofuede14días97-100yladosisdeLEV500mguna

vezaldía120,121,basándonosen laevidenciaquesehaexpuestopreviamenteen los

esquemastriplesconLEVyMOX.ElIBPpautadofueesomeprazol40mgcada12horas

44,47,aunque5pacienteslossustituyeronporomeprazol40mgpordecisiónpropia.

Losprimerostratamientosformaronpartedelúnicoestudiomulticéntricoeuropeo

quehaevaluado la terapiacuádruplecon IBP,BIS, LEVyAMOcomotratamientode

rescate.Enélseincluyeron200pacientesyseobtuvounéxitoporITTyPPdel90%y

91%,respectivamente64.Nuestraexperienciaensegundalíneaalolargode4añosfue

de93pacientes,obteniendounosresultadosmuysimilares:laefectividadfuedel88%,

tantoPPcomoporITT.

SibienlaadicióndelBISalatripleterapiaconLEVnopermitesuperarporcompleto

laresistenciaalLEV,síqueaumentalaprobabilidaddeéxitodeltratamiento,talycomo

demostraronLiaoetal.en2013100.EnsuestudioconcepasdeH.pyloriresistentesa

LEV,laterapiacuádrupleconBIS,LEVyAMOalcanzóunatasadecuraciónmuchomayor

quelaterapiatripleconLEVyAMO(75%vs37%).Esteincrementodeefectividaden

cepasresistentesaLEVseatribuyeaqueestánsiendotratadasactivamenteconBIS,

157

AMOeIBPdurante14días,mientrasqueenlaterapiatripleúnicamenteconAMOe

IBP.EstetrabajoserealizóenShanghái,regiónconunatasaderesistenciaaquinolonas

superior al 32% 133. Los autores calcularon los resultados esperables en diferentes

escenariosderesistenciasutilizandoelmodelomatemáticopropuestoporGrahamy

Shiotany en 2012 134. Concluyeron que la terapia cuádruple con BIS, LEV y AMO

administradadurante14díaspuedealcanzarunéxito≥90%enregionescontasasde

resistenciaaquinolonashastadel26%100.Teniendoencuentaquenuestrosresultados

conestetratamientosesitúanenelumbraldel90%yquelatasaderesistenciaaLEV

estimadaennuestromedioesdel15%16,37,38,sedeberíamonitorizarestrechamentela

efectividad de esta terapia los próximos años, así como actualizar la tasa local de

resistenciasaquinolonas.

Desde la introducción de este tratamiento cuádruple transcurrieron solo 2 años

hastalacomercializacióndePylera®,fármacoqueempezóacompetircomorescatede

segundalínea.Estehasidoelmotivodeladisminucióndelusodelaterapiacuádruple

conBIS, LEV yAMOy la razónpor la queno es posible evaluar si su efectividadha

disminuidoenestetiempo(figura11).

Enloquerespectaalaseguridaddeltratamiento,losefectosadversosestuvieron

presentesenel26%depacientes,siendolosmáshabitualesladiarreaylossíntomas

osteomuscularesytendinosos.Estacifraesmuyinferioralaincidenciadel46%descrita

en el estudiomulticéntrico europeo 64. De nuevo, ningún efecto adverso fue grave,

todos se resolvieron con la finalización del tratamiento y no impactaron en el

cumplimiento,quefuedel96%.

Comoconclusión,laterapiacuádrupleconesomeprazol,BIS,LEVyAMOdurante14

díaslograerradicarlainfecciónensegundalíneaaproximadamenteenel90%decasos.

158

Se trata de uno de los tratamientos de rescate de elección, pero su efectividad se

deberíamonitorizar estrechamente los próximos años debido a las estimaciones de

efectividad en distintos escenarios de resistencia a quinolonas y a la prevalencia de

resistenciasaLEVdeEspaña.


RespectoalaterapiacuádrupleclásicaconBIS,nuestraexperienciaensegundalínea

fue de 66 casos. Los resultados con la variante utilizada hasta el año 2011 fueron

equiparablesalosresultadosdelmeta-análisisdeMarínetal.81,conunaefectividad

del67%por ITT.Noobstante, latasadeerradicacióncon lasposologíasdefármacos

utilizadas a partir del año 2012 fue claramente superior, alcanzando un 92% de

efectividadporITTensegundalínea.Sibienelpequeñotamañomuestral(n=12)es

una limitaciónparaobtener conclusiones sólidas, sehade tenerenpresenteque la

efectividaddeesteesquemaenterceralíneacon52casosfuedel89%.Enpacientesque

únicamente han recibido una primera terapia con CLA, no haymotivo para esperar

resultadospeoresensegundaqueenterceralínea.Debidoaqueelnúmerodecasos

fuemayor en tercera línea, el esquemade tratamiento cuádruple clásico conBIS se

discutirácondetalleenelapartado6.4.

159


Aunquelosprimerosresultadosconlafórmulagalénicaencápsulaúnicasondelaño

200370,92,nofuehasta2016cuandoPylera®secomercializóenEspaña.Esteesquema

de tratamiento introduce varias diferencias sustanciales respecto a la terapia

cuádrupleclásicaconBIS“convencional”.Enprimer lugar,solucionaelproblemade

disponibilidaddelaTETenEspañayde lassalesdeBISenotrospaíseseuropeos.En

segundolugar,incrementaladosisdiariadesubcitratodeBISmásdetresvecesyreduce

una cuarta parte la de TET. En tercer lugar, simplifica parcialmente la posología: el

tratamiento supone 14 comprimidos al día, pero solo se prescriben dos fármacos

(Pylera®yelIBP),loscualessetomanaintervalosfijosyconunaduraciónpreestablecida

de10días.Enlatabla51secontrastanlasposologíasdePylera®ylaterapiacuádruple

clásicaconBISutilizadaennuestrocentroapartirde2012.

Recientemente se han comunicado los resultados del primer meta-análisis que

evalúael usodePylera®, enel que se incluyeron21estudios conun total de2.685

pacientes 95. En él se informade una efectividad global del 90%, no identificándose

diferenciasestadísticamentesignificativasentrelasdistintaslíneasdetratamiento:92%,

91%,80%,92%y81%deefectividadenprimera,segunda,tercera,cuartayquintalíneas

respectivamente.

NuestraexperienciaconPylera®comotratamientoderescatefuede70pacientes,

29deellosensegundalínea,31enterceralíneay10enlíneasposteriores.Entodoslos

casossepautóPylera®segúnlasrecomendacionesdelafichatécnica(3cápsulascada

6h,conlosalimentos).RespectoalIBP,inicialmenteutilizamosesomeprazol40mgpor

extrapolacióndelasterapiascuádrupleconcomitanteoptimizadaycuádrupleconBIS,

160

LEVyAMO.AlirconociendolosexcelentesresultadosenprácticaclínicarealconlosIBP

deprimerageneración,secambióaomeprazol20mgdosvecesaldía.

Latasadeerradicaciónconjuntadetodaslaslíneasfuedel87%porITTydel88%PP.

Latasadeerradicaciónensegundalíneafuedel93%porITTydel96%PPyentercera

líneadel84%porITTydel82%PP(tabla36).Aligualqueenelmeta-análisis95,nose

identificarondiferenciassignificativasentrelosresultadosensegundayterceralínea,si

bienserepitiólatendenciaaunamayorefectividadenelsegundointentoerradicador

(93%vs84%).EncuantoaltipodeIBP,enelanálisisPPdelossubgruposseidentificó

unatendenciaamayorefectividadconesomeprazoladosisaltasrespectoalomeprazol

a dosis estándar, pero no fue estadísticamente significativa. De confirmarse, esta

diferenciapareceríaclínicamenterelevante.Noobstante,nuestraseriedecasosnoes

comparablealnúmerodepacientesincluidosenelmeta-análisisdeMcNicholletal.95,

donde no se encontraron diferencias por tipo ni por dosis de IBP. Adicionalmente,

teniendo en cuenta los precios de ambos IBP y la escasa ganancia terapéutica que

aportaría el esomprezol, suusode forma sistemática conPylera® sería cuestionable

desde una perspectiva de coste-efectividad. El papel de los IBP en las terapias que

combinanBIS,TETyMTZsediscuteconmásdetalleenlostratamientosdeterceralínea

(apartado6.4). Igualmente, laefectividaddePylera®encepas resistentesalMTZ, la

duración del tratamiento y la incidencia de efectos adversos se comentarán en el

apartado6.4.

161

Tabla51.Diferenciasdedosisy tiemposde tratamientoentre la terapiacuádruple clásica con bismuto utilizada a partir de 2012 y la terapiacuádrupleconPylera® Cuádrupleclásica

conbismuto*Pylera®

Metronidazol 1.500mg/24h 1.500mg/24h

Tetraciclinaclorhidrato 2.000mg/24h 1.500mg/24h

SubcitratodeBismuto 480mg/24h 1.680mg/24h

Duracióndeltratamiento 10-14d 10d

CadacápsuladePylera®contiene140mgdesubcitratodebismuto,125mgde tetraciclinaclorhidratoy125mgdemetronidazol. Lapautade la fichatécnicarecomiendaadministrar3cápsulascada6hdurante10días.Lasposologíasdelaterapiacuádrupleclásicaconbismutoexpuestasenlatablacorrespondenalasdosisconlasquemejoresresultadosseobtuvieronenelpresenteestudio.Seresaltanennegritalascifrasdedosisytiemposmayores.

6.3.6. TERAPIA CUÁDRUPLE CON RANITIDINA CITRATO DE BISMUTO, TETRACICLINA Y

METRONIDAZOL

LacapacidaddelassalesdeBISdepermitirsuperarlaresistenciaalMTZempezóa

intuirseenestudiosdeterapiasconRCB,CLAyMTZenprimeralínea.Enellosseobservó

quelatasadeerradicaciónnovariabaentrecepassensiblesycepasresistentesalMTZ

89.Deformasimilar,enotrosestudiosconcepasresistentesaCLA,secomprobóquela

combinacióndeRCB,CLAyMTZeliminaba la infecciónen lamayoríade loscasos89.

Dado que las resistencias a MTZ o CLA sí disminuían notablemente el éxito de las

terapiastriplesconIBP,CLAyMTZ,enaquelmomentoseconsideróalaRCBsuperiora

losIBPcuandoseutilizabaCLA+MTZyequivalentecuandoseempleabaCLA+AMO90,

91.PosteriormenteseevaluóelusodeRCBensegundalíneacomosustitutodelIBPyel

BISen laterapiacuádrupleclásica(IBP+BIS+TET+MTZ).Enesteescenario, laRCB

aportabaelbeneficioadicionaldereducirelnúmerodecomprimidosdeltratamiento

162

(de14a10comprimidosaldía).Enelaño1999,unestudioaleatorizadoconRCB,TETy

MTZdemostró inclusomejoresresultadosquelaterapiacuádrupleclásicaconBIS,si

bien las dosis de MTZ que se utilizaron fueron bajas 86. Poco después, un estudio

multicéntricoespañolcon150pacientesconstatóunaefectividadensegundalíneadel

70% por ITT 82, lo que permitió a la terapia con RCB, BIS y TET situarse como una

alternativaválidaalaterapiacuádrupleclásicaconBISenelIIConsensoEspañol91.

En nuestro centro la terapia con RCB, TET yMTZ fue el tratamiento de rescate

mayoritariohasta2005,momentoenelqueseintrodujeronlosesquemasconLEV.El

últimorescateconRCBsepautóenelaño2007,alcanzándoselos200casos.El90%de

los tratamientos fueronensegunda línea,el7%en tercera líneayel3%rescatesen

líneasposteriores.Nohuboningunavariaciónenelusodelosfármacosalolargode

estosañosyladuraciónfuesiemprede7días(tabla3).LaefectividadporITTensegunda

línea fue del 65%, cifra que coincide con la del estudio multicétrico de 2005 82.

Adicionalmente,noseidentificaronvariacionesdelaefectividaddeesteesquemaalo

largodelperíodoenelqueseutilizó(figura12).

Hacemásde10añosqueestaterapianoestádisponible,peroselehadereconocer

elpapelquedesempeñócomotratamientoderescateyelaprendizajequeseobtuvo

de suuso. Conceptos como las propiedadesdel BIS a la horade vencer resistencias

antibióticas y la importancia relativade la antisecreciónpotente cuando seutiliza la

combinaciónBIS+TET+MTZ,comenzaronconestetratamiento.

163

6.4. TERCERALÍNEADETRATAMIENTO


Actualmente,enel subgrupodepacientesen losquehan fracasadounaprimera

línea con CLA y un rescate basado en quinolonas, el tratamiento de tercera línea

recomendadoeslaterapiacuádrupleconunIBP,BIS,TETyMTZ,aunquelaevidencia

quesustentaesteabordajeeslimitada10,12.Larecomendaciónsebasaenquelaterapia

cuádrupleconBISevita lare-administracióndeCLAyLEV,en laprácticaausenciade

resistencias a TET y a BIS y en que la potencial resistencia aMTZ puede superarse

utilizandodosisaltasytiemposdetratamientoprolongados.Laexperienciamásamplia

con la terapia cuádruple clásica con BIS en tercera línea proviene de un estudio

multicéntricoespañoldelaño2013,enelquesetratóa200pacientesconantecedente

dedosfracasadosconsecutivosaterapiasconCLAyLEV118.Latasadeerradicaciónfue

únicamentedel65%tantoenelanálisisPPcomoporITT,conunaincidenciadeefectos

adversosdel22%.Lasposologíasdetodoslosfármacosvariaronampliamentesegúnel

centro, al igual que las duraciones de los tratamientos. Si bien en el análisis por

subgruposeléxitoerradicadornocambióde formasignificativa,esteestudiono fue

diseñado específicamente para evaluar las diferencias entre posologías y no puede

obviarse que las modificaciones de todas estas variables pueden impactar en los

resultadosdeltratamiento.Lalimitaciónprincipaldelasrevisionessistemáticasalahora

deevaluarlaterapiaclásicaconBISes,precisamente,laheterogeneidaddeesquemas

queseutilizan81:dosisdeBISde120-600mgadministradascada6h/8h/12h,dosisde

MTZ de 250-500mg cada 6h/8h/12h, dosis de TET de 250-500mg cada 6h/8h/12h,

164

sustitucióndelaTETporDOX,duracionesdetratamientode7,10y14díasyusode

diferentestiposydosisdeIBP.

Nuestraexperienciaenterceralíneadurantelosaños2001-2011fuediscretamente

mejor que la del estudiomulticéntricomencionado previamente 118, obteniendo un

éxito erradicador del 73% por ITT. No obstante, los resultados con la variante

“optimizada” a partir del año 2012 fueron significativamente superiores, alcanzando

unaefectividaddel89%porITT(tabla32).Estacifrasesitúaenelumbraldel90%exigido

enlaactualidadparaconsideraruntratamientoadecuadoyesunadelasmáselevadas

paraunrescateenterceralíneadelaliteratura.LaposologíadelBISsecambióde120

mgcuatrovecesaldíaa240mgdosvecesaldíaconlaintencióndereducirelnúmero

detomassindisminuirladosistotaldiariadeBIS.EncuantoalMTZ,elcambiode250

mgcuatrovecesaldíaa500mgtresvecesaldíaincrementóladosisdiariade1.000mg

a1.500mgypermitiósimplificarelesquema.Tambiénapartirdelaño2012dejaronde

pautarsetratamientosde7díasdeduración.Acontinuaciónsediscutencadaunode

losaspectosdeesteesquemaquenospermitieronobtenerestosresultados.

EnelcontextodeuntercerintentoerradicadorconIBP,BIS,TETyMTZ,laresistencia

alMTZeslaúnicaquepuedepenalizarelresultadodeltratamiento.Existenestudios

que tratan específicamente a pacientes infectados con cepas resistentes a MTZ y

consiguen tasas de erradicación PP superiores al 92%. En todos ellos se utilizan

duracionesdetratamientoprolongadasydosisaltasdefármacos78-80.Enlatabla52se

muestranlasposologíasempleadasenestosestudiosysecomparaconlasdosisque

empleamosennuestrocentroapartirdelaño2012.Sedebendestacartresaspectos:

1) LaimportanciadeladuracióndeltratamientoydeladosisdeMTZ.Enunmeta-

análisisde2007seconcluyóqueinclusoenáreasconaltatasaderesistenciaa

165

MTZ, la terapia cuádruple con un IBP administrada 10-14 días conseguía

erradicarlainfecciónenmásdel85%decasos77.Enlosúltimosaños,losúnicos

estudios que alcanzan tasas de erradicación superiores al 90% en cepas

resistentesalMTZsonlosqueempleanduracionesde14díasydosisdeMTZde

almenos1.500mg/24h63,77,78,135,136.

2) La importancia del cumplimiento y los efectos adversos. La adherencia

terapéuticaesclavesisedeseaalcanzarunresultadoóptimoenunmarcode

alta probabilidad de resistencia aMTZ. No en vano, las cifras de efectividad

superiores al 90% de los trabajos previamentemencionados corresponden a

análisisPP,disminuyendohastael81%enelanálisisporITT80.Otroejemploque

ilustralaimportanciadelbuencumplimientoconlacombinacióndeIBP,BIS,TET

yMTZeselestudiopilotodeSalazaretal.136,enelqueseadministróPylera®

durante14díasa47pacientesconaltaprevalenciadecepasresistentesaMTZ.

El26%delospacientessuspendieroneltratamientoprecozmenteporlosefectos

adversos,loquepermitiócomprobarquelaefectividadporITTfueproporcional

alosdíasdetratamientocompletados:44%enlosquecumplieron1-9días,75%

en losquecumplieron10-13díasy97%en losquefinalizaron los14días.De

especial interésesqueel100%depacientesconcepasresistentesaMTZque

completaronlos14díasdetratamientoeliminaronlainfección.Elcumplimiento

deuntratamientodependeengranmedidadelafrecuenciaeintensidaddelos

efectosadversos.Clásicamentesehaatribuidoalaterapiacuádrupleclásicacon

BISunagran incidenciadeefectosadversos,perovariosmeta-análisisnohan

confirmado que éstos sean más habituales que en otros esquemas de

tratamiento,aexcepcióndelasdeposicionesoscuras42,77,137,138.Probablemente

166

loquemarquediferenciasenlaterapiacuádrupleclásicaconBISrespectoaotras

terapiassealacomplejidaddelaposología,lacualcontribuyeaincrementarel

rechazo del paciente en elmomento de aparición náuseas, dolor abdominal,

disgeusia o diarrea. Si advertir al paciente acerca de la importancia del

cumplimientoydelossíntomasquepuedeexperimentaressiemprenecesario,

lo esmás si cabe cuando se decide pautar un tratamiento complejo en una

situacióndealtaprobabilidadderesistenciaalMTZ.Sedebeinsistirenqueuna

duración de tratamiento subóptima supone una alta probabilidad de fracaso

erradicador.

3) La importancia del IBP. La TET y el MTZ son antibióticos relativamente

insensiblesa laacidezdelmedioy las salesdeBIS interaccionanconelácido

gástrico formando oxicloruro de BIS, al que se le atribuyen propiedades

antibacterianas.Estascualidadespermitierona la terapiatripleconBIS,TETy

MTZobtenerbuenosresultadosensusinicios,sinnecesidaddeuncoadyuvante

antisecretor75,perolaapariciónderesistenciasaMTZredujosuefectividad.Al

incorporar un IBP al tratamiento se comprobó que su acción antisecretora

incrementabalaefectividaddelBIS,laTETyelMTZ,independientementedela

presenciadecepasresistentesaMTZ76,139.Variosmeta-análisishanevaluadola

terapiacuádrupleclásicaconBISconlaintencióndecomprenderestefenómeno

77,137,138,140.Enunodeellos,con93estudiosyuntotalde10.178pacientes,se

comprobóquelaresistenciaaMTZdisminuíalaefectividaddelaterapiatriple

con BIS, TET y MTZ una media del 26%, mientras que si se asociaba un

antisecretor la reducción era sólo del 14% 77. Aun hoy se desconoce el

mecanismoexactoporelcuallosIBPpermitensuperarlaresistenciaalMTZ.La

167

teoríamásaceptadaesquelasenzimasbacterianasquemetabolizanelMTZ(y

generan los radicales aniónicos que desnaturalizan el ADN) se activan a pH

alcalino por vías alternativas no bien caracterizadas 41. Todo ello invitaría a

pensar que una supresión ácidamáxima podría mejorar los resultados de la

terapiacuádrupleclásicaconBIS,porloqueenocasionesserecomiendautilizar

dosisdoblesdeIBPenestaterapia41,73.Sinembargo,asícomoenlasterapias

triplessísehademostradoquepotenciarlaantisecrecióncondosisaltasdeIBP

44oconIBPdesegundageneración47aumentalatasadeerradicación,noexiste

evidencia sólida en la terapia cuádruple clásica con BIS. Por ese motivo, el

Consenso Español sobre H. pylori recomienda dosis estándar en la terapia

cuádrupleclásicaconBIS,sincerrarlapuertaalusodedosisdobles10.Undato

relevantequeyasehacomentadopreviamenteesqueelrecientemeta-análisis

queevalúaelusodePylera®noencontródiferenciasportipoydosisdeIBP95.

Integrandotodaestainformación,pareceríaqueelbeneficiodelaanti-secreción

conIBPenlasterapiasconBIS,TETyMTZtieneun“techo”quepuedealcanzarse

condosis simplesde IBPdeprimerageneración. Sonnecesariosestudiosque

evalúen específicamente este aspecto. Tal vez a medida que aumente la

experienciaconvonoprazansecomprendamejorelpapeldelaantisecreciónen

labatallacontralaresistenciaaMTZdeH.pylori.

Respectoaltipodetetraciclinautilizadaennuestrocentro,elmotivodeutilizarDOX

fueexclusivamente ladificultaddeaccesoa laTET.Larecomendacióngeneraldeno

sustituirTETporDOXprovienedelamalaexperienciaenlaterapiatripleconBIS,DOXy

MTZen1991141.Noobstante,noseharealizadoningúnestudioclínicoaleatorizadoque

compareDOXyTETenterapiacuádrupleclásicaconBISadosisplenasyconduraciones

168

de10omásdías;lamayoríadelaevidenciaconDOXenterapiascuádruplesproviene

deestudiosqueutilizanIBP,BIS,DOXyAMO142-144.Segúnnuestraexperiencia,síhubo

unatendenciaamayorefectividadenlostratamientosenlosqueseutilizóTET,perono

sealcanzólasignificaciónestadística(92%vs84%).

Una limitación de haber introducido todos los cambios de las posologías en un

intervalocortodetiempoesquenoesposiblevalorarel impactoespecíficodecada

modificación en la efectividad del tratamiento. Sí pudo evaluarse el impacto de la

duracióndeltratamiento,noidentificandodiferenciasdeefectividadentrelaspautas

de10días(90%)y14días(84%),loquesugiereunaprevalenciaderesistenciaalMTZ

relativamente“baja”ennuestromedio.

En lo que respecta al cumplimiento y la seguridad del tratamiento, la adecuada

informaciónalpacienteyladisminucióndelnúmerodecomprimidosapartirde2012

nospermitióalcanzarunaadherenciaterapéuticadel97%.Latasadeefectosadversos

fue superponible a la del estudiomulticéntrico español de2014 118, sin ningún caso

grave. Se debe destacar que incidencia de efectos adversos fue significativamente

inferiora laobtenidacon laterapiatripleconLEV(24%vs38%),hechoqueyaseha

discutidoaltratarlasquinolonasensegundalínea.

Dado que la terapia cuádruple con Pylera® representa una nueva forma de

administrarlacombinaciónclásicadeIBP,BIS,TETyMTZ,esdeinteréscompararsus

resultadosconlosdelavariantedecuádrupleclásicaconBISutilizadaapartirdel2012.

Setratóexactamentealmismonúmerodepacientesconcadaesquema(N=70)yse

obtuvo una tasa de erradicación por ITT idéntica (87%). La terapia clásica con BIS

convencionaltuvounatasadeefectosadversossignificativamentemenorquePylera®

(24%vs47%)yelcumplimientoterapéuticofueligeramentesuperior(97%vs91%).A

169

favordePylera®,seledebereconocerquemantuvolamismaefectividadconmenos

díasdetratamientoyapesardeunaadherenciaterapéuticaligeramenteinferior.Enla

tabla53seexponelacomparaciónentrelosdostratamientos.

Comoconclusión,nuestraexperienciaconlaterapiacuádrupleconBISrefuerzala

evidenciadequesedebeoptimizarlaposologíadelesquemayasegurarlaadherencia

delpacientealtratamiento.SisepautandosisdeBISyMTZadecuadasyseinformay

estimula al paciente para llevar a cabo un cumplimiento correcto, este esquema es

capazdeerradicarensegundayterceralíneaaproximadamenteel90%deinfecciones

porH.pylori.Ennuestromedio,10díasdetratamientoparecensuficientes.Enregiones

contasasderesistenciaaMTZmayores,serecomiendautilizarduracionesde14días10,

41.

170

Tabla52.ComparativadelasposologíasdelaterapiacuádrupleclásicaconbismutoutilizadasenestudiosenlosqueselograunaelevadatasadeerradicaciónfrenteacepasdeH.pyloriresistentesametronidazolylaposologíautilizadaenelestudioactualapartirdelaño2012

Autor Grahametal.78 Miehlkeetal.80 Liangetal.79 ExperienciadelHospitaldeLaPrincesa

Númerodepacientes 26 43 107 70(12en2L,52en3L,6en4-5L)

Bismuto Subsalicilato525mg/6h Citrato107mg/12h Citrato220mg/12h Subcitrato240mg/12h

Tetraciclina TET500mg/6h TET500mg/6h TET500mg/6h TET500mg/6h,DOX100mg/12h

Metronidazol 500mg/8h 500mg/6h 400mg/6h 500mg/8h

Duración 14d 14d 14d 10d,14d

IBP Omeprazol20mg/24h Omeprazol20mg/12h Lansoprazol30mg/12h Omeprazol20mg/12h

ITT%(IC95%) 88(15/17)* 81(67-92) 88(82-94) 87(79-95)#

PP%(IC95%) 92(78-99) 92(79-98) 93(88-98) 87(79-95)#*Elestudioinformaúnicamentedelaefectividadporintencióndetratar,peroespecificaque17delos26pacientescumplieronadecuadamente

eltratamientopautado,entrelosqueseencontrabanlosdosfracasosdeerradicación.#Laefectividadensegundalíneafuedel92%(11/12),enterceralíneadel89%(80-97)yencuartayquinalíneasdel67%(4/6)

IBP:inhibidordelabombadeprotones,DOX:doxiciclina,ITT:análisisporintencióndetratar,L:línea,PP:análisisporprotocolo,TET:tetraciclina

clorhidrato

171

Tabla53.Comparacióndelosresultadosdelaterapiacuádrupleclásicaconbismutoutilizadaapartirdelaño2012ylaterapiacuádrupleconPylera®

Cuádrupleclásicaconbismuto

apartirde2012(N=70)CuádrupleclásicaconPylera®

(N=70)

% IC95% % IC95%

ÉxitoporITT 87 79-95 87 79-95

Efectosadversos 24 18-30 47 33-57

Cumplimiento 97 94-100 91 85-98

ITT:éxitoporintencióndetratar


LaexperienciaespañolamásampliaconlaterapiacuádrupleconPylera®entercera

líneaprovienedeunestudiomulticéntricoenelqueseincluyeron101pacientescon

fracasossucesivosalaterapiatripleclásicayalaterapiatripleconLEVyAMO.Lastasas

de erradicación por ITT y PP fueron del 80% y 84% respectivamente145

. Nuestra

experienciacon31pacientesenterceralíneanofuemuysuperior,conunaefectividad

porITTyPPdel84%y82%respectivamente.Estascifrassonsuperponiblesal80%en

terceralíneaobtenidoenelmeta-análisisdelusodePylera®95.Sibienenningúncaso

seencuentrandiferenciasestadísticamente significativaspor líneade tratamiento, sí

parece existir una tendencia a unamenor efectividad en tercera línea en todos los

estudios, pues en ninguno se alcanza la cifra objetivo del 90%7. Probablemente la

explicación se encuentre en la prevalencia creciente de cepas resistentes al MTZ a

medidaqueseacumulanfracasoserradicadores.

LaúnicapresentacióncomercialdePylera®contienecápsulasparauntratamiento

de10días.Desdesusinicios,unodelosinterrogantesvinculadosaesteesquemaerala

efectividadquetendríaenpoblacionesconaltaprevalenciadeinfeccionesresistentes

172

a MTZ, subgrupo de pacientes en el que la terapia cuádruple clásica con BIS

“convencional”sóloalcanzatasasdeerradicaciónPPsuperioresal90%conduraciones

de14días78-80

.Unprimerestudiomulticéntricodelaño2014evaluó49rescatescon

Pylera®encepasconaltastasasderesistenciaaCLAyMTZ,consiguiendoerradicarla

infecciónenel93%decasos146

.Enotroestudioenelquesetrataron103casoscon

antecedente de varios fracasos erradicadores, 63 tenían cepas conmultirresistencia

documentadaaCLA,MTZyLEV.Enellos,laefectividadporITTdePylera®fuedel83%

72.En lamisma línea,enuntercerestudiode116casosconalmenosun fracasode

tratamiento previo, no hubo diferencias significativas de erradicación entre los

pacientesinfectadosconcepasresistentesaMTZylospacientesinfectadosconcepas

sensibles (89% vs 92%). Adicionalmente, en aquellos infectados por cepas con

multirresistenciaaMTZ,CLAyLEV,laefectividadporITTfuedel82%147

.Finalmente,en

el meta-análisis de McNicholl et al. la efectividad en pacientes con resistencia

confirmadaaMTZ fuedel91%95.Sibienennuestrocentronoserealizóestudiode

sensibilidadesaantibióticos,siseasumelaprevalenciaderesistenciaaMTZ>40%dela

literatura española31, nuestros resultados con Pylera® en cepas (probablemente)

resistentesfuemuysimilaraladelosartículosmencionados.

Sedesconocesiprolongarel tratamientoa14díasmejoraría losresultadostaly

comoocurreconlaterapiacuádrupleclásica“convencional”.Laúnicaexperienciaen

estesentidoprovienedelestudiodeSalazaretalmencionadoenelapartado6.4.1:se

tratóconPylera®durante14díasa47pacienteshispanosconaltaprevalenciadecepas

resistentesaMTZ.LaefectividadPPfuedel97%,fracasandoeltratamientosoloen1de

los34pacientesquelocompletaron.EncuantoalascepasresistentesaMTZ,el100%

(n = 11) de los pacientes que completaron los 14 días de tratamiento eliminaron la

173

infección136

.Estosresultadossugierenqueincrementarladuracióndeltratamiento4

días permitiría superar la práctica totalidad de resistencias al MTZ, siempre que el

cumplimiento seaóptimo.Porotro lado,nopuedeobviarsequeenesteestudio los

efectos adversos estuvieron presentes en el 75% de pacientes y que el 26%

suspendieroneltratamientoantesde14días.Así,laefectividadporITTfuedel85%y

en los pacientes con cepas resistentes al MTZ del 80%. Estas últimas cifras no son

superioresalasobtenidasporITTenlosestudiosde10díasdeduraciónylaadherencia

altratamientosíqueesmenor.

La elevada tasa deefectos adversos es, de hecho, elmayor inconveniente de la

terapiacuádrupleconPylera®.Segúnnuestraexperiencia,prácticamentelamitaddelos

pacientes tuvo al menos un efecto adverso, siendo los más frecuentes el dolor

abdominal,elmalestargeneralylasnáuseas.Estacifraessuperponibleal46%obtenido

enelmeta-análisisdeMcNicholletal.95.Sinembargo,ningunodelossíntomasfuegrave

yelimpactosobreelcumplimientofuemínimo,puesel94%depacientescompletóal

menosel90%deltratamientopautado.Sonnecesariosestudiosqueevalúenenpráctica

clínicarealsiprolongareltratamientoa14díasafectatantoalcumplimientocomoen

eltrabajodeSalazaretal136.

Comoconclusiones,laterapiacuádrupleconPylera®administradadurante10días

consigueerradicarlainfecciónenmásdel90%decasosensegundalíneayenmásdel

80%enterceralínea.EstosresultadossonindependientesdeltipodeIBPutilizado.Los

efectosadversosocurrenenprácticamentelamitaddelospacientes,perosuintensidad

es asumible y apenas repercute en el cumplimiento. Son necesarios estudios que

evalúen el impacto de prolongar el tratamiento a 14 días sobre la efectividad, la

174

incidencia de efectos adversos y el cumplimiento en poblaciones con infecciones

multirresistentes.

6.4.3. TERAPIASCONQUINOLONAS

Tras el fracaso de un tratamiento triple o cuádruple con CLA y un segundo

tratamientocuádrupleconIBP,BIS,TETyMTZ,lasguíasclínicasrecomiendanprescribir

una tercera pauta basada en LEV10, 12

. Si bien el grado de recomendación de esta

estrategiaesfuerte,lacalidaddelaevidenciaesbajadebidoaquelaexperienciacon

quinolonasenterceralíneaeslimitada.

Laterapiatripleconomeprazol,LEVyAMOdurante10díascomorescateempírico

deterceralíneafueevaluadaenunestudiomulticéntricoespañolenelaño2006148

,

actualizándoseenelaño2012mediantelaintroducciónconsecutivadepacienteshasta

alcanzaruntotalde200casos.LatasadeerradicaciónporITTfuesolodel68%149

.Los

resultadosdeotrostrabajos,conunnúmeromenordepacientes,oscilanentreel60%

yel86%150-152

.Nuestraexperienciaalolargode18añosconlaterapiatripleconLEVy

AMOenterceralíneafuede65casos,obteniendounaefectividadporITTyPPdel75%

y 76% respectivamente. No se encontraron diferencias de efectividad significativas

respectoalamismaterapiaadministradaensegundalínea(80%vs76%),loqueapoya

la ideadequeeléxitodeeste tratamientosemantieneen tercera líneamientrasel

pacientenohaya recibidoquinolonaspreviamente. Losaspectos relacionadoscon la

duración,laposologíadelLEV,losefectosadversosylasmodificacionesdelaefectividad

alolargodelosañosnovariaronrespectoalocomentadoenelapartado6.3.1.

NoexistenresultadosenterceralíneapublicadosconlaterapiacuádrupleconIBP,

BIS,LEVyAMO.Nuestraexperienciahastamarzode2018fuede19casosentercera

175

líneay2casosencuartalínea,conunaefectividaddel85%tantoPPcomoporITT.Los

doscasosdecuartalíneaerradicaronlainfección.Yasehaexpuestoqueensegunda

líneaestaterapiaincrementaenun10-15%losresultadosdelatripleconLEVyAMO64.

Enpacientesalosqueseprescribeuntercer(ocuarto)tratamientoempíricoyqueno

hanestadoexpuestosaquinolonaspreviamente,nohaymotivoparaesperarresultados

distintos a los obtenidos en segunda línea. Nuestra experiencia inicial apoya esta

hipótesis.Porello,consideramosquetraslosfracasossucesivosdeuntratamientocon

CLAyunaterapiacuádrupleconBIS,TETyMTZ,eltratamientodeeleccióneslaterapia

cuádrupleconesomeprazol,BIS,LEVyAMOdurante14días.

176

6.5. CUARTALÍNEADETRATAMIENTO

6.5.1. TERAPIASCONRIFABUTINA

LosregímenesconRIFseutilizancomorescatedespuésdelfracasodedos,treso

másintentoserradicadoresconterapiasbasadasenCLA,LEV,TEToMTZ.Apesardela

elevadasensibilidad invitrodeH.pyloria laRIFyelbajo índicederesistencias,este

antimicrobianosereservacomoúltimorecursoporsupotencialmielotoxicidadypara

evitar que su uso generalizado favorezca el desarrollo de resistencias por parte de

Mycobacterium tuberculosis. Una revisión sistemática de la literatura del año 2012

evaluóelpapeldelasterapiasconRIFeneltratamientodelainfecciónporH.pylori40.

Se incluyeron un total de 1.008 pacientes, en su mayoría alemanes, italianos y

españoles.Latasadeerradicaciónensegundalíneafuedel79%,enterceralíneadel

66%yencuartayquintalíneasdel70%.Eltrabajoespañolmásrelevantesobreeluso

delaRIFesunestudiomulticéntricode9hospitalesenelquesetratóencuartalíneaa

100pacientesconomeprazol,RIFyAMOdosvecesaldíadurante10días.Eléxitopor

ITTyPPfuedel50%y52%respectivamente103

.

NuestraexperienciaconRIFa lo largode18añosfuede144casos,128terapias

triplesconRIFyAMOy16terapiastriplesconRIFyCLA.Representalamayorseriede

rescatesbasadosenRIFprovenientesdeunmismocentrodelaliteratura.Amodode

ejemplo,en larevisiónsistemáticadeGisbertetal.ningunode lostrabajos incluidos

alcanzabalos100pacientes40yenelestudiomulticéntricoespañolseincluyeron100

pacientes entre 9 centros103

. En nuestro caso, los tratamientos se pautaron como

rescatesdetercera(64casosdeRIFyAMO,13casosdeRIFyCLA),cuarta(60casosde

RIFyAMO,3casosdeRIFyCLA)oquintalínea(4casosdeRIFyAMO),siempredespués

177

delfracasodedosomásterapiasempíricasenlasquenosehabíarepetidoCLAniLEV.

El esquema triple con RIF y CLA se utilizó exclusivamente en pacientes alérgicos a

penicilinaenlosquehabíanfracasadodosomásdelossiguientestratamientos:terapia

tripleconCLAyMTZ,terapiatripleconLEVyCLA,terapiacuádrupleclásicaconBISo

terapiacuádrupleconRCB,TETyMTZ.Entodosnuestrostratamientoslasduraciones

fueronde10o14díasylosfármacosseadministrarondosvecesaldía,siendolasdosis

deRIFde150mg,ladeAMO1.000mgyladeCLA500mg.

LaefectividadporITTyPPdelconjuntodelos128tratamientosconRIFyAMOfue

del56%ydel57%respectivamente.LaefectividadporITTenterceralíneafuedel56%

yencuartalíneadel55%.Noseencontrarondiferenciasdeefectividadentrelaspautas

de10díasy14días.Estosdatosapoyanloshallazgosdelarevisiónsistemática,enla

quelosresultadosdelasterapiasde10-12díasfueronmejoresquelosde7días,pero

nosedemostrósuperioridadde lasde14días respectoa lasde10-12días40.Seha

postuladoque laefectividadde laRIFdisminuyeamedidaqueseacumulanfracasos

erradicadores, pero el éxito erradicador en cuarta y sucesivas líneas obtenido en la

revisiónsistemáticadeGisbertetal.(70%),asícomolahomogeneidaddeestosdatos

(I2=2%),noapoyanestahipótesis40.Enestesentido,otroestudioqueevaluócomo

rescateunaterapiatripleconIBP,MOXyRIFen103pacientes,noencontródiferencias

de efectividad significativas al subanalizar por línea de tratamiento (efectividad en

segunda,tercera,cuartayquintalíneadel78%,90%,69%y89%respectivamente)153

.

Ennuestraexperiencia,tampocohubodiferenciasdeefectividadentrelosrescatesde

terceraycuartalínea,siendolastasasdeerradicaciónprácticamenteidénticas(56%vs

55%). Incluso en quinta línea, con solo 4 casos, la cifra del 50% se mantuvo (2/4

erradicaron la infección).Respectoalusode los IBP,en lagranmayoríadecasos se

178

utilizóomeprazoladosisestándar,porloquenosepudoevaluarlaefectividadpordosis

o tipode IBP.Este fueelúnicoesquemaqueseutilizóa lo largode los18añosdel

estudio,peroaltratarsederescatesdeterceraocuartalínea,elnúmerodecasospor

añofuereducido.Paraevaluarlaefectividaddeltratamientoalolargodeltiempose

agruparonloscasosportrienios,noidentificándosevariacionessignificativasalolargo

delos18años(figura14).

Nuestrosresultadosconlaterapiatripleconomeprazol,RIFyAMOsoninferioresa

losobtenidosen la revisión sistemática40 y ligeramente superioresa losdelestudio

multicéntricoespañol103

,ambosrealizadosenelaño2012.Alrevisaralgunostrabajos

publicados posteriormente, así como las “reglas de oro” de la optimización de los

tratamientosdeH.pylori, se intuyequetalvezexistamargendemejoríaennuestro

esquema:

§ Los mejores resultados de la revisión sistemática los obtuvieron Borody et al.

utilizandounaterapiatripleconRIF,dosisaltasdeIBP(pantoprazol80mgtresveces

aldía)ydosisaltasdeAMO(1-1,5gtresvecesaldía)administradosdurante12días.

AlcanzaronunaefectividadporITTdel90%104

.

§ Enunensayoclínicorecienteseutilizóesomeprazol20mgcuatrovecesaldía,AMO

500cuatrovecesaldía,RIF300mgunavezaldíaysecompararondosgruposde

tratamientode10y14días.Seidentificóunatendenciadegananciaterapéuticacon

los tratamientos de 14 días (91%) respecto a los de 10 días (81%), si bien fue a

expensasdeunapeortolerancia105

.

§ Porúltimo,enunestudioenelqueseañadióBISalaterapiatripleconomeprazol,

RIFyAMOdurante10días,seobtuvounagananciaterapéuticadel30%(67%vs

97%)106

.

179

Respectoa los16pacientesalérgicosapenicilinatratadoscon IBP,RIFyCLA,el

éxitofuemuchomenor,conunatasadeerradicaciónporITTyPPdel31%ydel36%

respectivamente.

EncuantoalaseguridaddelasterapiasconRIF,el47%delospacientestuvieronal

menosunefectoadverso,siendolasnáuseas, laasteniaylaleucopenia(definidapor

<1.500 neutrófilos/ml) los más habituales. La leucopenia se evaluó mediante la

realizacióndeunhemogramaeldíaposteriorafinalizareltratamiento,detectándose

enel12%decasos.Estacifrafuesuperioralaobtenidaenlarevisiónsistemática40yen

elestudiomulticéntricoespañol103

,peroinferioraladescritaenotrasseriesenlasque

afectahastael25%delospacientes151

.Siseanalizanexclusivamentelospacientesque

tuvieronalgúnefectoadverso(n=69),laleucopeniaestuvopresenteenel25%(n=17).

Decualquierforma,sedebeinsistirenque,aligualqueenlaliteratura40,103,151

,ningún

caso de mielotoxicidad fue grave, no hubo infecciones oportunistas y todos se

resolvierontraslafinalizacióndeltratamiento.

Comoconclusiones,eltratamientoempíricoconunIBP,RIFyAMOdurante10omás

díaslogratasasdeerradicaciónsuperioresal50%tantoenterceracomoencuartalínea

derescate.Teniendoencuentalacomplejidaddelainfecciónenlaqueseplantearíasu

uso,seconsideraunaestrategiarazonablementeválidadetratamiento.Esprobableque

estaterapiapuedaoptimizarsemediantelaadicióndesalesdeBIS,elusodedosisaltas

deAMO,dedosisaltasdeIBPyaumentandoladuracióndeltratamientoalmenosa12

días. Lamielotoxicidad, aunque puede ocurrir enmás del 10% de los pacientes, no

resultaclínicamenterelevanteyseautolimitaentodosloscasos.

180


Debidoasuefectividadencepasmultiresistentes,laterapiacuádrupleconPylera®

sehapropuestocomounaalternativamásefectivayseguraalasterapiasconRIFen

tercera y cuarta líneas147

.Nuestra experiencia conPylera® como rescate a 3 omás

fracasosesescasa,peroapoyaesteabordaje:tratamosa8pacientesencuartalíneay2

enquintalínea,siendolaefectividadconjuntadeestos10rescatesdel78%PPydel80%

porITT.Los2casosdequintalíneaeliminaronlainfección.

ApesardequeelrecorridodePylera®enelmercadoeuropeoescorto,cadavezhay

másevidenciadequeeléxitodeltratamientoesindependientementedelalíneaenla

queseadministre.Dosestudios italianos recientessugierenque laquinta líneaesel

puntoenelquelaefectividaddelacápsulaúnicacomienzaadescender.Elgrupode

Fiorini et al. obtuvo una efectividad similar en segunda, tercera y cuarta líneas,

disminuyendo significativamente en quinta línea (87%, 79%, 86% y 67%

respectivamente)147

.Estosresultadossereprodujeronenunestudiomulticéntricode

208pacientesenelque la tasadeerradicaciónsuperóel85%ensegunda, terceray

cuartalíneas,perocayóal67%enloscasoscon4omástratamientosprevios154

.Yase

ha comentado que en el meta-análisis de McNicholl et al. 95 no se identificaron

diferencias de efectividad significativas por línea de tratamiento, aunque sí puede

observarse una tendencia descendente en los casos con 4 fracasos previos: la

efectividadencuartalíneafuedel92%yenquintalíneadel81%.Estefenómenonose

entiende por completo ya que, por definición, la resistencia alMTZ es la única que

debería lastrar la efectividad del tratamiento y habitualmente está presente ya en

tercera línea. Además, ya se ha expuesto que Pylera® durante 10 días es capaz de

eliminarlainfecciónenel82-93%decasosconresistenciaaMTZ72,95,146,147

.Portanto,

181

probablementeexistanotroscondicionantesdeéxitoofracasodeltratamientoenun

quintointentodeerradicación.Aspectoscomolamotivacióndelpaciente,laadherencia

altratamientoolaresilienciabacterianadebenserevaluados.Porotrolado,estoscasos

seráncadavezmenosfrecuentes,puesnoesesperablequeenlospróximosañoshaya

pacientesqueacumulen3omásfracasoserradicadoressinhaberrecibidounalíneacon

Pylera®.

6.6. OTROSTRATAMIENTOS

6.6.1. TERAPIADUAL

Nuestraexperienciaconlaterapiadualselimitaa6casos:4rescatesdequintalínea

y2desextalínea.Todoslospacienteshabíanrecibidopreviamenteunaterapiabasada

enCLA(tripleocuádruple),unaterapiatripleconLEV,almenosunaterapiaconBIS,TET

yMTZyunaterapiaconRIF.Seutilizóesomeprazol40mgyAMO1.000mg,ambostres

vecesaldía,durante14días.Apesardequeentodosloscasoselcumplimientofue

adecuado no se logró erradicar la infección en ningún paciente. Si bien esta

casuística no permite obtener ninguna conclusión, nuestra experiencia con la

terapiadualnoesalentadoraynonospermiterecomendarsuusocomorescatede

quintalínea.

LaresistenciamúltipleaCLA,LEVyMTZ(esperableenelcontextodeunquinto

intentoerradicador)nodeberíarestarefectividadalesomeprazolnia laAMO.La

evidencia disponible muestra que el éxito de la terapia dual depende de la

intensidaddelainhibiciónácidaydeladuracióndeltratamiento.Ennuestrocentro

la duración del tratamiento fue de 14 días, por lo que no parece un aspecto

182

mejorable.Sinembargo,encomparaciónconlosestudiosquehanobtenidobuenos

resultadosconlaterapiadual,nosotrosadministramoselIBPylaAMOcada8horas

enlugardecada6horas,loquerepresentaunáreadeoptimizaciónpotencial.

Noexisteningúnestudioqueevalúeestetratamientocomorescatedequintao

sextalínea.LaexperienciarecientemáspositivaprovienedelestudioqueYanget

al. 109 realizaron en Taiwan en el año 2015. Se trató a pacientes naïve o con

antecedentedeunfracasoerradicadorconrabeprazol20mgyAMO750mg,ambos

cuatrovecesaldíaydurante14días.La tasadecuraciónpor ITT fuedel95%en

primeralíneaydel89%%ensegundalínea.Posteriormente,otroestudiochino155

reevaluóestaterapiamediantelaaleatorizacióndepacientesnaïveendosbrazos:

unoconrabeprazol10mgcuatrovecesaldíayotroconrabeprazol20mgcuatro

vecesaldía(enambosgruposladosisdeAMOfuede750mgcuatrovecesaldíay

laduracióndeltratamiento14días).Estavezlosresultadosfueronúnicamentedel

78%yel82%respectivamente.TantoenChinacomoenTaiwanlagastritiscrónica

atrófica es frecuente y la prevalencia de metabolizadores lentos de IBP es alta.

Además,elrabeprazolesunIBPrelativamenteindependientedelospolimorfismos

delCYP2C19.Portanto,siseestableceunobjetivoerradicadordel90%,laterapia

dualconIBPes insuficiente inclusoen losmejoresescenarios.EnEuropayEEUU,

dondelatasademetabolizadoresrápidosesmuchomayorylagastritisextensaes

menos habitual, los estudios con terapia dual en primera y segunda línea han

obtenidopeoresresultados,contasasdeerradicaciónquenosuperanel60-80%80,

107,156,157.

MantenerelpHgástricoporencimade6seconsiderabásicoenestetratamiento

yparecequelaoptimizacióndelosIBPnolograesteniveldealcalinizacióndurante

183

24h. Los resultados iniciales convonoprazansonpositivos,pues la terapia triple

conesteantisecretor,CLAyAMOdurante7díasobtienetasasdecuracióndel80%

encepasresistentesaCLA(lascualesteóricamentehabríansidotratadasdeforma

efectiva únicamente con vonoprazan y AMO)158

. Son necesarios estudios con

duracionesprolongadasbiendiseñadosquepermitanestablecerelpapeldeeste

antisecretorenlaterapiadual.

6.6.2. TERAPIACUÁDRUPLECONCOMITANTE

Puededarselasituacióndeacumularfracasossucesivosaunaterapiacuádruple

clásica conBIS, otra basada en LEVe inclusouna tercera basada enRIF y que el

paciente no haya recibido ningún tratamiento con CLA. Independientemente del

ordendeadministraciónde las terapiasprevias, eneste atípicoescenariopodría

administrarseunaterapiacuádrupleconcomitantesinBIS (IBP,CLA,AMOyMTZ)

conexpectativasdeerradicaciónaceptables.Laevidenciaqueapoyaesteabordaje

esmuybajayelgradoderecomendacióndébil10,12

,peroconceptualmenteesuna

actitudválida.

Nuestra experiencia con la terapia cuádruple concomitante sin BIS utilizada

comorescateesúnicamentede16casos,pococomparablesentresí.Secomentan

brevementeporelinterésteóricodeestaestrategia:

§ Dostratamientosfueronrescatesensegundalíneaaterapiascuádruplesclásicas

conBISfallidas.Estasituaciónnoesextrañayesdeesperarqueempieceaser

másfrecuenteamedidaqueseextiendaelusodePylera®enprimeralínea.

§ Hubouncasoencuarta línea,9dequinta líneay3desexta línea.El100%de

estos13pacienteshabíanrecibidopreviamenteunaterapiabasadaenLEV,una

184

odosbasadasenBIS+TET+MTZyel77%habíansidotratadosconunaterapia

triple con RIF. En todos los casos existía sospecha de no haber recibido una

terapiaconCLAóptimaodemalcumplimientoalamisma.

Todos recibieron un tratamiento cuádruple concomitante de 14 días. Los dos

casosderescateensegundalíneaerradicaronlainfecciónyenquintalíneaeléxito

erradicadorfuedel67%(6/9)(tabla46).Estacifraesclaramenteinferioral≥90%

que obtiene este esquema en primera línea, pero podría considerarse suficiente

como para plantear esta estrategia ante un paciente con duda razonable de no

haberestadoexpuestoaCLA.

185

6.7. TASADEERRADICACIÓNACUMULADA

AlahoradediseñarunaestrategiadetratamientofrentealainfecciónporH.pylori

sedebetenerpresentelatasadeerradicaciónacumulada,nosólolascifrasabsolutas

decadalínea.Sibieneltratamientodeprimeralíneaseráelmásefectivodisponible,

inclusolasmejoresterapiasactualesfracasanaproximadamenteenun10%decasos.El

objetivo es disponer de terapias de rescate que, de ser necesarias, se administren

sucesivamenteparaalcanzarunatasadeerradicaciónacumuladalomáscercanaposible

al100%.Existenmúltiplesestudiosqueconsigueneliminarlainfecciónenlainmensa

mayoríadelospacientesconlaadministraciónconsecutivade3líneasdetratamiento

159. La literatura con más de 3 líneas es limitada, pero igualmente positiva. Como

ejemplohistórico,hace18añosSeppälaetal.160obtuvieronunaefectividadacumulada

del93%porITTyhastadel100%PPconlaadministraciónsucesivade4tratamientos

empíricos.Enelestudiode2008deGisbertetal.110enelqueseevaluaron4esquemas

derescateen500pacientes,lastasasdeerradicaciónensegunda,terceraycuartalínea

fuerondel70%,74%y76%respectivamente,conunatasadeerradicaciónacumulada

del99,5%.Enelpresenteestudio,con11esquemasderescatey1.200pacientes,las

tasasdeerradicaciónensegunda,tercera,cuartayquintalíneafuerondel77%,70%,

59%y58%respectivamente.Conunaefectividadestimadadel80%enprimeralínea14,

latasadeerradicaciónacumuladatraslaadministraciónconsecutivade4tratamientos

fuedel99,5%ytras5tratamientosdel99,8%.Sedebeinsistirenqueestosresultados

seobtuvieronapesardedesconocerlasusceptibilidadantibióticadeH.pylori.Nuestros

resultados confirman que, con un conocimiento adecuado de los antecedentes del

186

paciente,delosfármacosdisponiblesydelamicrobiologíadelabacteria,laerradicación

deH.pylorisepuedelogrardeformaempíricaprácticamenteentodosloscasos.

En la figura8 sepuedeobservarque laefectividadglobalde los tratamientosde

rescate (sin tener en cuenta la terapia empleada ni la línea de administración) ha

aumentadoprogresivamentelosúltimosaños.Sisecomparanlosresultadosporlínea

detratamientodeesteestudioconlosdeltrabajodeGisbertetal.delaño2008110,se

puedeinferiresteincrementosehalogradoprincipalmenteaexpensasdemejorarla

efectividad de la segunda línea. En la figura 14 semuestran las terapias de rescate

ordenadas según su efectividad en segunda línea. Puede comprobarse como los 4

esquemasdetratamientoconunaefectividadsuperioral85%hansidointroducidosen

losúltimos6años.Todosellosestán“optimizados”enmayoromenormedidamediante

elusode4fármacosoduracionesde14díasodosisaltasdeIBP,loquereafirma“las

reglasdeoro”deltratamientode la infecciónporH.pylori.Laterapiacuádruplecon

Pylera®mereceseranalizadaporseparado,yaquepuededarla(falsa)impresióndeno

ceñirse a las normas generales de optimización: por un lado, las pautas de 10 días

consiguen resultados equiparables a sus competidores en primera y segunda línea

administradosdurante14días.Porotrolado,suefectividadnoparecemodificarsecon

eltipooladosisdeIBP.Teniendoencuentaqueestetratamientoestácompuestopor

fármacosquesehanempleadocombinadosdesdehacecasi30años,esevidentequela

presentaciónencápsulaúnicapermitesuperarvariasdelaslimitacionesdelaterapia

cuádrupleclásicaconBISconvencional.Laexplicaciónprobablementeseencuentreen

elimportanteincrementodedosisdesubcitratodeBISrespectoalosesquemasprevios,

enque la ingestade lacápsulaasegura la tomade los tres fármacos,en laactividad

antimicrobianadelBISenmediosácidosyenelmecanismodeacción relativamente

187

independientedelpHdelaTETyelMTZ.Porúltimo,Pylera®posiblementeseciñaala

máxima“cuantomejoresunaterapiadebase,másdifícilesdeoptimizar”.

188

Figura15.Efectividadporintencióndetratardelosesquemasmásrelevantessegúnlalíneadetratamiento

Gráficodebarrasquerepresentalaefectividadporintencióndetratardelosesquemasmásrelevantesdelestudio.Noserepresentanlosesquemas con un número de casos pequeño y/o poco representativos de la práctica clínica habitual (terapia triple con levofloxacino yclaritromicina,terapiatripleconrifabutinayclaritromicina,terapiadualyterapiacuádrupleconcomitantecomorescateenquinta-sextalínea).*Laefectividaddelaterapiacuádrupleclásicaconbismutocorrespondealavariantedelesquemautilizadaapartirdelaño2012.AMO:amoxicilina,BIS:bismuto,CLA:claritromicina,LEV: levofloxacino,MOX:moxifloxacino,TET:tetraciclinaclorhidrato,RCB:ranitidinacitratodebismuto,RIF:rifabutina.

189

6.8. DATOSADICIONALES

6.8.1. ANÁLISISMULTIVARIANTE

El objetivo del análisis multivariante fue identificar los factores asociados a la

efectividad del tratamiento y no cuantificar lamagnitud de ese efecto. A pesar del

elevado número de pacientes total, al analizar por esquema de tratamiento en la

mayoríadesituacionesnopudoaplicarseelmodeloderegresiónlogísticabinariapor

nodisponerdesuficientetamañomuestral.ÚnicamenteelesquematripleconIBP,LEV

yAMOalcanzóunnúmerodecasosquepermitióidentificarelcumplimiento(OR=3)y

laausenciadehábitotabáquico(OR=2,1)comofactoresasociadosalaefectividadpor

ITT.

6.8.2. PACIENTESALÉRGICOSAPENICILINA

La capacidad de generar terapias cuádruples en esta población es limitada al no

poder administrar AMO. Al mismo tiempo, la probabilidad de que el paciente esté

infectadoporcepasresistentesaCLAoaMTZnoesbaja(20%y40%respectivamente

25, 26, 32) y utilizar una terapia triple en cualquiera de esos escenarios supone estar

tratando la infección con un único antibiótico efectivo. Nuestros resultados son

coherentescontodoello:latasadeerradicaciónglobalenlospacientesalérgicosaalgún

antibiótico(fundamentalmenteapenicilina)fuedel50%,significativamenteinferioraal

éxitoerradicadorglobalenpacientesnoalérgicos(75%).Lacombinacióndefármacos

másefectivafueIBP+BIS+TET+MTZ,yafueseenformadeterapiaclásicaconBISode

terapiacuádrupleconPylera®.AmbasobtuvieronunéxitoerradicadorporITTdel80%.

190

La terapiacuádrupleconPylera®eselnuevotratamientodeeleccióndeprimera

línea en pacientes alérgicos a beta-lactámicos 8, 10. Ante la situación de un paciente

alérgicoapenicilinaquerequierauntratamientoderescatetraselfracasodePylera®,

deberíapautarse lasegundaterapiamásefectiva.Ennuestraexperiencia,éstafue la

terapiatripleconLEVyCLAdurante10días,conun63%deefectividadporITT.Estos

resultadossonsuperponiblesalosobtenidosconlaterapiatripleconLEVyCLAenla

mayorseriedepacientesalérgicosapenicilinadelaliteratura161.Teniendoencuenta

todoloexpuestoenestetrabajo,probablementeestacombinaciónseasubsidiariade

optimizaciónmediantelaadicióndeBISylaextensióndeltratamientoa14días.

6.8.3. APLICACIÓNDELASRECOMENDACIONESDELOSDOCUMENTOSDECONSENSO

DesdelapublicacióndelIVConsensoEspañolsobreeltratamientodelainfección

porH. pylori 10, en nuestro centro se prescribieron 115 tratamientos de rescate (70

terapiascuádrupleconPylera®,20terapiascuádruplesconBIS,LEVyAMO,9terapias

cuádruplesclásicasconBISy7terapiastriplesconRIFyAMO).Detodosellos,sóloel

24%habíanrecibidotratamientocuádrupleenprimeralíneayúnicamenteel16%tuvo

unaduraciónde14días.Portanto,lamayoríadefracasoserradicadoresadíadehoylo

son a pautas antiguas. Tanto en nuestro estudio como en la literatura, las nuevas

terapias de rescate han sido administradas a pacientes pre-tratados con primeras y

segundas líneas consideradas subóptimas en la actualidad. Es esperable que la

aplicacióndelasnuevasrecomendacionesdeconsenso,conefectividadesteóricas≥90%

enlasdosprimeraslíneas,reduzcaelnúmerodepacientesquerequieranmásdeun

tratamientoderescate.Porotrolado,elperfildelpaciente“arescatar”posiblemente

sigasiendoelmismo:alserlasnuevasterapiasmásefectivas,granpartedeloscasos

191

que necesiten un segundo o tercer rescate habrán sido pre-tratados con terapias

antiguas.

192

6.9. LIMITACIONESYFORTALEZASDELESTUDIO

Elpresenteestudiorecogelaexperienciaacumuladadurantecasidosdécadasenlos

tratamientos de rescate empíricos para la infección por H. pylori, en una consulta

especializada,únicaen su concepcióny consideradade referenciaanivelnacionale

internacional.GraciasasuubicaciónenelHospitalUniversitariodeLaPrincesayaun

flujodepacientesconcriteriosdederivaciónbienestablecidos,estosresultadosreflejan

cuál ha sido el manejo de la infección en un área asistencial madrileña demás de

350.000habitantesdurante18años.Setratadelestudiounicéntricoconmayornúmero

detratamientosderescateempíricosdelaliteraturayelmásprolongadoeneltiempo.

El análisis retrospectivo de datos se suele considerar de baja calidad por la

incapacidaddecorregirsesgos.Noobstante,lainclusióndepacientesenelregistrose

realizó de forma prospectiva y consecutiva desde la creación de la consulta, según

práctica clínica y sin seleccionar casos. Por otro lado, gran parte de los resultados

obtenidosreproducenlaevidenciapublicadaalolargodelosañosparacadaunodelos

tratamientos.Noenvano,numerososcasosdeeste registrohanaportadoevidencia

científica de calidad en la que se han basado recomendaciones de guías clínicas y

documentosdeconsensonacionaleseinternacionales5,8,10,12,14,39,40,47,52,64,66,81-83,86,

89,91,97,101-103,110,111,113,118,148,152,159.

Unadelasmayores limitacionesdenuestrotrabajoes laausenciadecultivoyde

estudio de las resistencias antibióticas, lo que impide conocer su impacto en la

efectividaddelostratamientos.Porelmismomotivo,noesposibleevaluarcondetalle

laevolucióneneltiempodelasresistenciaslocales.Porotrolado,elhechodequetodos

lostratamientosseadministrasendeformaempíricaaportavalidezexternaanuestros

193

resultados,pueselestudioderesistenciasdeH.pylorinoserealizadeformarutinaria

en prácticamente ningún centro nacional. Adicionalmente, las tasas de erradicación

individualesyacumuladasdemuestranquelaerradicacióndeH.pylorisepuedelograr

deformaempíricaenlainmensamayoríadelospacientes.

Altratarsedeunestudiounicéntrico,enocasionesnofueposibleestudiarelefecto

quepodríantenermodificacionesmenoresdelostratamientos.Amododeejemplo:en

la terapia cuádruple clásica conBIS los cambios en la duración y en las dosis de los

fármacosserealizaronenelmismomomentodeltiempo,loqueimpidevalorarelpeso

específicodecadamodificaciónenlaefectividaddelaterapia.Encontraposición,alno

intervenirotroshospitales,laprácticaclínicafueestable,homogéneayprotocolizada.

Cualquier cambio de dosis, duración o estrategia de rescate estuvo siempre

fundamentado en la evidencia científicamás actual delmomento. Todo ello aporta

fiabilidadyrobustezanuestrosresultados.

Enalgunosesquemasdetratamientosderescateelnúmerodecasosreducidolimita

elanálisisestadísticoeimposibilitaobtenerconclusionesfirmes(terapiadual,terapia

cuádruple concomitante). Esto se considera una limitaciónmenor, pues en realidad

traducequeelusodeestostratamientosfuemarginalennuestraconsultay,portanto,

másanecdóticoaúnenlasconsultasgeneralesdeGastroenterología.

Porúltimo,elprincipalvalorañadidodeestetrabajoesquepermiteadquiriruna

perspectivahistóricasobreelmanejodelostratamientosderescatedelainfecciónpor

H.pyloriennuestromedio.

194

Figura 16. Algoritmo de tratamiento de rescate empírico para la infección por H. pylori tras una primera línea basada enclaritromicina

#SerecomiendaPylera®durante10díaspor suposologíamássencilla,peroes igualdeválidountratamientode10-14díasconsubcitratodebismuto240mg/12h,metronidazol500mg/8hytetraciclinaclorhidrato500mg/6h(o,ensudefecto,doxiciclina100mg/12h).*Larecomendacióndeañadirsubcitratodebismutoaestaterapiasebasaenlagananciaterapéuticaobtenidaelrestodeterapiascuádruplesconbismutoyenlaevidenciamencionadaenelapartado6.5.1.AMO:amoxicilina,BIS:bismuto,CLA:claritromicina,IBP:inhibidordelabombadeprotones,LEV:levofloxacino,MTZ:metronidazol,RIF:rifabutina.

195

Figura17.AlgoritmodetratamientoderescateempíricoparalainfecciónporH.pyloritrasunprimertratamientocuádrupleconbismuto,tetraciclinaymetronidazol

#SerecomiendaPylera®durante10díaspor suposologíamássencilla,peroes igualdeválidountratamientode10-14díasconsubcitratodebismuto240mg/12h,metronidazol500mg/8hytetraciclinaclorhidrato500mg/6h(o,ensudefecto,doxiciclina100mg/12h).*Larecomendacióndeañadirsubcitratodebismutoaestaterapiasebasaenlagananciaterapéuticaobtenidaelrestodeterapiascuádruplesconbismutoyenlaevidenciamencionadaenelapartado6.5.1.AMO:amoxicilina,BIS:bismuto,CLA:claritromicina,IBP:inhibidordelabombadeprotones,LEV:levofloxacino,MTZ:metronidazol,RIF:rifabutina.

196

7. Conclusiones

197

Apartirdelanálisisdetalladode lasdiferentesestrategiasdetratamientoderescate

empíricoparalainfecciónporH.pylorialolargode18añosen1.200pacientestratados

enunaconsultamonográfica,sepuedenextraerlassiguientesconclusiones:

1. La terapia cuádruple con esomeprazol, bismuto, levofloxacino y amoxicilina

durante14díaslograerradicarlainfecciónporH.pyloriaproximadamenteenel90%

decasosensegundalínea.Laexperienciacomotratamientoderescateentercera

líneaesmuylimitada,peronosonesperablesresultadosinferioresenpacientesque

no hayan estado expuestos a quinolonas. La efectividad de esta terapia se debe

monitorizarestrechamentelospróximosaños,enparaleloalastasasderesistencias

localesaquinolonas.

2. La terapiacuádrupleconun IBPyPylera®durante10días tieneunaefectividad

superioral90%ensegundalíneaysuperioral80%enterceralínea.Sonnecesarios

estudios que evalúen la efectividad, los efectos adversos y el cumplimiento de

pautasde14días.

3. Laterapiacuádrupleclásicaconbismutoconvencionalpuedeerradicarlainfección

en el 90%de casos en segunda y tercera línea si se utilizandosis de fármacos y

duracionesadecuadas.EnausenciadedisponibilidaddePylera®,esunaalternativa

de rescate igual de válida que la terapia cuádruple con esomeprazol, bismuto,

levofloxacinoyamoxicilina.

198

4. EltratamientotripleconunIBP,rifabutinayamoxicilinadurante10-14díasobtiene

tasasdeerradicaciónsuperioresal50%,tantoenterceracomoencuartalíneade

rescate.Esprobablequeesteesquemasepuedaoptimizarmediantelaadiciónde

salesdebismuto,elusodedosisaltasdeamoxicilina,dosisaltasdeIBPymayores

duracionesdetratamiento.

5. LaerradicacióndeH.pylorisepuedelogrardeformaempírica–estoes,sinconocer

la susceptibilidad bacteriana– en la práctica totalidad de los casos mediante la

administraciónconsecutivadevariostratamientos.

6. Despuésdelfracasodeunprimertratamientoconclaritromicina,laestrategiaque

obtienemejoresresultadosesadministrarunsegundotratamientocuádruplecon

bismuto,pudiendooptarseentrelaterapiacuádrupleconlevofloxacino,bismutoy

amoxicilinadurante14díasounaterapiaconbismuto,tetraciclinaymetronidazol

(preferiblementePylera®)(figura15).

7. Despuésdelfracasodedostratamientosconsecutivos, laestrategiaqueobtiene

mejoresresultadosenterceralíneaesadministrarlaterapiacuádrupleconbismuto

(clásicaoconlevofloxacino)quenosehayautilizadoensegundalínea(figura15).

8. Traselfracasodeuntratamientobasadoenclaritromicina,otroenlevofloxacinoy

otrocuádrupleconbismuto, tetraciclinaymetronidazol,probablemente lamejor

alternativadetratamientoempíricodecuartalíneaseaunaterapiacuádruplecon

IBP,rifabutina,amoxicilinaybismutodurante10-14días(figuras15y16).

199

9. Másde20añosdespuésdelaaparicióndelosprimerostratamientoscuádruples,en

ocasionessesiguenutilizando lasmismascombinacionesdefármacosparatratar

infecciones por cepas deH. pylori cada vezmás resistentes. A pesar de ello, los

resultadossonsuperioresalosobtenidosenlosiniciosdelasterapiasderescate.

Estoesfrutodehaberestablecidoobjetivosdeerradicaciónmásexigentesydela

optimizacióncontinuadelostratamientoslogradamediantelainvestigaciónclínica

enunmarcoasistencialpúblicodecalidad.

200

8. Bibliografía

201

1. FockKM,GrahamDY,MalfertheinerP.Helicobacterpylori research:historicalinsightsandfuturedirections.NatRevGastroenterolHepatol2013;10:495-500.

2. PeleteiroB,BastosA,FerroA,etal.PrevalenceofHelicobacterpyloriinfectionworldwide: a systematic review of studies with national coverage. Dig Dis Sci2014;59:1698-709.

3. Leja M, Axon A, Brenner H. Epidemiology of Helicobacter pylori infection.Helicobacter2016;21Suppl1:3-7.

4. Schistosomes,liverflukesandHelicobacterpylori.IARCWorkingGroupontheEvaluationofCarcinogenicRiskstoHumans.Lyon,7-14June1994.IARCMonogrEvalCarcinogRisksHum1994;61:1-241.

5. Gisbert JP, Calvet X, Ferrandiz J, et al. Clinical practice guideline on themanagement of patients with dyspepsia. Update 2012. Gastroenterol Hepatol2012;35:725.e1-38.

6. Gisbert JP, Calvet X, Bermejo F, et al. [III Spanish Consensus Conference onHelicobacterpyloriinfection].GastroenterolHepatol2013;36:340-74.

7. SuganoK,TackJ,KuipersEJ,etal.KyotoglobalconsensusreportonHelicobacterpylorigastritis.Gut2015;64:1353-1367.

8. SanchezDelgadoJ,Garcia-IglesiasP,TitoL,etal.UpdateonthemanagementofHelicobacterpylori infection.Positionpaper fromtheCatalanSocietyofDigestology.GastroenterolHepatol2018;41:272-280.

9. CheyWD,LeontiadisGI,HowdenCW,etal.ACGClinicalGuideline:TreatmentofHelicobacterpyloriInfection.AmJGastroenterol2017;112:212-239.

10. GisbertJP,Molina-InfanteJ,AmadorJ,etal.IVSpanishConsensusConferenceonHelicobacterpyloriinfectiontreatment.GastroenterolHepatol2016;39:697-721.

11. Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, et al. The Toronto Consensus for theTreatment of Helicobacter pylori Infection in Adults. Gastroenterology 2016;151:51-69.e14.

12. MalfertheinerP,MegraudF,O'MorainCA,etal.ManagementofHelicobacterpyloriinfection-theMaastrichtV/FlorenceConsensusReport.Gut2017;66:6-30.

202

13. ThungI,AraminH,VavinskayaV,etal.Reviewarticle:theglobalemergenceofHelicobacterpyloriantibioticresistance.AlimentPharmacolTher2016;43:514-33.

14. GisbertJP,CalvetX.Reviewarticle:theeffectivenessofstandardtripletherapyforHelicobacterpylorihasnotchangedoverthelastdecade,butitisnotgoodenough.AlimentPharmacolTher2011;34:1255-68.

15. DangBN,GrahamDY.Helicobacterpylori infectionandantibioticresistance:aWHOhighpriority?NatRevGastroenterolHepatol2017;14:383.

16. Megraud F, Coenen S, Versporten A, et al. Helicobacter pylori resistance toantibioticsinEuropeanditsrelationshiptoantibioticconsumption.Gut2013;62:34-42.

17. ArslanN,YilmazO,Demiray-GurbuzE.Importanceofantimicrobialsusceptibilitytesting for themanagement of eradication in Helicobacter pylori infection.World JGastroenterol2017;23:2854-2869.

18. Storskrubb T, Aro P, Ronkainen J, et al. Antimicrobial susceptibility ofHelicobacter pylori strains in a random adult Swedish population. Helicobacter2006;11:224-30.

19. Sorberg M, Nyren O, Granstrom M. Unexpected decrease with age ofHelicobacter pylori seroprevalence among Swedish blood donors. J Clin Microbiol2003;41:4038-42.

20. Horiki N,Omata F,UemuraM, et al. Annual change of primary resistance toclarithromycin amongHelicobacter pylori isolates from1996 through 2008 in Japan.Helicobacter2009;14:86-90.

21. OkamuraT,SugaT,NagayaT,etal.AntimicrobialresistanceandcharacteristicsoferadicationtherapyofHelicobacterpyloriinJapan:amulti-generationalcomparison.Helicobacter2014;19:214-20.

22. ShiotaS,ReddyR,AlsarrajA,etal.AntibioticResistanceofHelicobacterpyloriAmongMaleUnitedStatesVeterans.ClinGastroenterolHepatol2015;13:1616-24.

23. Meyer JM, Silliman NP, Wang W, et al. Risk factors for Helicobacter pyloriresistance in theUnited States: the surveillance ofH. pylori antimicrobial resistancepartnership(SHARP)study,1993-1999.AnnInternMed2002;136:13-24.

203

24. Mitui M, Patel A, Leos NK, et al. Novel Helicobacter pylori sequencing testidentifieshighrateofclarithromycinresistance.JPediatrGastroenterolNutr2014;59:6-9.

25. RegnathT,RaeckeO,EnningerA,etal.Increasingmetronidazoleandrifampicinresistance of Helicobacter pylori isolates obtained from children and adolescentsbetween2002and2015insouthwestGermany.Helicobacter2017;22.

26. DucournauA,BenejatL,SifreE,etal.Helicobacterpyloriresistancetoantibioticsin2014inFrancedetectedbyphenotypicandgenotypicmethods.ClinMicrobiolInfect2016;22:715-8.

27. Vicente D, Perez-Trallero E. Tetracyclines, sulfonamides, and metronidazole.EnfermInfeccMicrobiolClin2010;28:122-30.

28. Graham DY, Lee YC,WuMS. Rational Helicobacter pylori therapy: evidence-based medicine rather than medicine-based evidence. Clin Gastroenterol Hepatol2014;12:177-86.e3;Discussione12-3.

29. DoreMP, LuH,GrahamDY.Roleofbismuth in improvingHelicobacterpylorieradicationwithtripletherapy.Gut2016;65:870-8.

30. Ghotaslou R, Leylabadlo HE, Asl YM. Prevalence of antibiotic resistance inHelicobacterpylori:Arecentliteraturereview.WorldJMethodol2015;5:164-74.

31. Molina-Infante J, Gisbert JP. Update on the efficacy of triple therapy forHelicobacterpyloriinfectionandclarithromycinresistanceratesinSpain(2007-2012).GastroenterolHepatol2013;36:375-81.

32. Macias-GarciaF, Llovo-Taboada J,Diaz-LopezM,etal.HighprimaryantibioticresistanceofHelicobacterPyloristrainsisolatedfromdyspepticpatients:Aprevalencecross-sectionalstudyinSpain.Helicobacter2017;22.

33. Qureshi NN, Gallaher B, Schiller NL. Evolution of amoxicillin resistance ofHelicobacter pylori in vitro: characterization of resistancemechanisms.MicrobDrugResist2014;20:509-16.

34. KimN,KimJM,KimCH,etal.InstitutionaldifferenceofantibioticresistanceofHelicobacterpyloristrainsinKorea.JClinGastroenterol2006;40:683-7.

204

35. ViannaJS,RamisIB,RamosDF,etal.DrugresistanceinHelicobacterpylori.ArqGastroenterol2016;53:215-223.

36. GaoW, ChengH, Hu F, et al. The evolution of Helicobacter pylori antibioticsresistanceover10yearsinBeijing,China.Helicobacter2010;15:460-6.

37. Cuadrado-Lavin A, Salcines-Caviedes JR, Carrascosa MF, et al. Antimicrobialsusceptibility of Helicobacter pylori to six antibiotics currently used in Spain. JAntimicrobChemother2012;67:170-3.

38. Navarro-Jarabo JM, Fernandez-Sanchez F, Fernandez-Moreno N, et al.Prevalence of Primary Resistance of Helicobacter pylori to Clarithromycin andLevofloxacininSouthernSpain.Digestion2015;92:78-82.

39. GisbertJP,Perez-AisaA,BermejoF,etal.Second-linetherapywithlevofloxacinafter failureof treatment to eradicatehelicobacter pylori infection: time trends in aSpanishMulticenterStudyof1000patients.JClinGastroenterol2013;47:130-5.

40. Gisbert JP, Calvet X. Review article: rifabutin in the treatment of refractoryHelicobacterpyloriinfection.AlimentPharmacolTher2012;35:209-21.

41. GrahamDY, Lee SY. How to EffectivelyUse BismuthQuadruple Therapy: TheGood,theBad,andtheUgly.GastroenterolClinNorthAm2015;44:537-63.

42. FordAC,MalfertheinerP,GiguereM,etal.AdverseeventswithbismuthsaltsforHelicobacter pylori eradication: systematic review and meta-analysis. World JGastroenterol2008;14:7361-70.

43. GrahamDY,FischbachL.Helicobacterpyloritreatmentintheeraofincreasingantibioticresistance.Gut2010;59:1143-53.

44. Villoria A, Garcia P, Calvet X, et al. Meta-analysis: high-dose proton pumpinhibitorsvs.standarddoseintripletherapyforHelicobacterpylorieradication.AlimentPharmacolTher2008;28:868-77.

45. ZhaoF,WangJ,YangY,etal.EffectofCYP2C19geneticpolymorphismsontheefficacy of proton pump inhibitor-based triple therapy for Helicobacter pylorieradication:ameta-analysis.Helicobacter2008;13:532-41.

205

46. Klotz U, Schwab M, Treiber G. CYP2C19 polymorphism and proton pumpinhibitors.BasicClinPharmacolToxicol2004;95:2-8.

47. McNicholl AG, Linares PM, NyssenOP, et al.Meta-analysis: esomeprazole orrabeprazolevs.first-generationpumpinhibitorsinthetreatmentofHelicobacterpyloriinfection.AlimentPharmacolTher2012;36:414-25.

48. SakuraiY,MoriY,OkamotoH,etal.Acid-inhibitoryeffectsofvonoprazan20mgcompared with esomeprazole 20 mg or rabeprazole 10 mg in healthy adult malesubjects--a randomised open-label cross-over study. Aliment Pharmacol Ther2015;42:719-30.

49. JungYS,KimEH,ParkCH.Systematicreviewwithmeta-analysis:theefficacyofvonoprazan-basedtripletherapyonHelicobacterpylorieradication.AlimentPharmacolTher2017;46:106-114.

50. Murakami K, Sakurai Y, Shiino M, et al. Vonoprazan, a novel potassium-competitiveacidblocker,asacomponentoffirst-lineandsecond-linetripletherapyforHelicobacter pylori eradication: a phase III, randomised, double-blind study. Gut2016;65:1439-46.

51. MatsumotoH,ShiotaniA,KatsumataR,etal.HelicobacterpyloriEradicationwithProton Pump Inhibitors or Potassium-Competitive Acid Blockers: The Effect ofClarithromycinResistance.DigDisSci2016;61:3215-3220.

52. GisbertJP,CalvetX.Updateonnon-bismuthquadruple(concomitant)therapyforeradicationofHelicobacterpylori.ClinExpGastroenterol2012;5:23-34.

53. Cuadrado-LavinA,Salcines-CaviedesJR,Diaz-PerezA,etal.First-lineeradicationratescomparingtwoshortenednon-bismuthquadrupleregimensagainstHelicobacterpylori: an open-label, randomized,multicentre clinical trial. J Antimicrob Chemother2015;70:2376-81.

54. Molina-Infante J, Romano M, Fernandez-Bermejo M, et al. OptimizednonbismuthquadrupletherapiescuremostpatientswithHelicobacterpyloriinfectioninpopulationswithhighratesofantibioticresistance.Gastroenterology2013;145:121-128.e1.

55. Zullo A, Scaccianoce G, De Francesco V, et al. Concomitant, sequential, andhybridtherapyforH.pylorieradication:apilotstudy.ClinResHepatolGastroenterol2013;37:647-50.

206

56. DeFrancescoV,HassanC,RidolaL,etal.Sequential, concomitantandhybridfirst-linetherapiesforHelicobacterpylorieradication:aprospectiverandomizedstudy.JMedMicrobiol2014;63:748-52.

57. FengL,WenMY,ZhuYJ,etal.SequentialTherapyorStandardTripleTherapyforHelicobacterpyloriInfection:AnUpdatedSystematicReview.AmJTher2016;23:e880-93.

58. LiouJM,ChenCC,ChangCY,etal.Sequentialtherapyfor10daysversustripletherapy for 14 days in the eradication of Helicobacter pylori in the community andhospitalpopulations:arandomisedtrial.Gut2016;65:1784-1792.

59. NyssenOP,McNichollAG,MegraudF,etal. Sequential versus standard triplefirst-line therapy for Helicobacter pylori eradication. Cochrane Database Syst Rev2016:Cd009034.

60. Gene E, Calvet X, Azagra R, et al. Triple vs. quadruple therapy for treatingHelicobacterpylori infection:ameta-analysis.AlimentPharmacolTher2003;17:1137-43.

61. LutherJ,HigginsPD,SchoenfeldPS,etal.Empiricquadruplevs.tripletherapyforprimarytreatmentofHelicobacterpyloriinfection:Systematicreviewandmeta-analysisofefficacyandtolerability.AmJGastroenterol2010;105:65-73.

62. VeneritoM,KriegerT,EckerT,etal.Meta-analysisofbismuthquadrupletherapyversusclarithromycintripletherapyforempiricprimarytreatmentofHelicobacterpyloriinfection.Digestion2013;88:33-45.

63. Zhang W, Chen Q, Liang X, et al. Bismuth, lansoprazole, amoxicillin andmetronidazole or clarithromycin as first-line Helicobacter pylori therapy. Gut2015;64:1715-20.

64. GisbertJP,RomanoM,GravinaAG,etal.Helicobacterpylorisecond-linerescuetherapywith levofloxacin-andbismuth-containingquadrupletherapy,afterfailureofstandard triple or non-bismuth quadruple treatments. Aliment Pharmacol Ther2015;41:768-75.

65. McNichollAG,BordinDS,LucendoA,etal.RegistroeuropeodelmanejodeH.Pylori (hp-eureg): adición de bismuto al tratamiento triple con claritromicina yamoxicilina.Experienciaen losprimeros1.000pacientes.XXIReuniónNacionalde laAsociaciónEspañoladeGastroenterología.Volume41,2018.

207

66. GisbertJP,Molina-InfanteJ,MarinAC,etal.Second-linerescuetripletherapywithlevofloxacinafterfailureofnon-bismuthquadruple"sequential"or"concomitant"treatmenttoeradicateH.pyloriinfection.ScandJGastroenterol2013;48:652-6.

67. CalvetX,GarciaN,LopezT,etal.Ameta-analysisofshortversuslongtherapywithaprotonpumpinhibitor,clarithromycinandeithermetronidazoleoramoxycillinfortreatingHelicobacterpyloriinfection.AlimentPharmacolTher2000;14:603-9.

68. YuanY,FordAC,KhanKJ,etal.OptimumdurationofregimensforHelicobacterpylorieradication.CochraneDatabaseSystRev2013:Cd008337.

69. Molina-Infante J, Gisbert JP. Optimizing clarithromycin-containing therapy forHelicobacter pylori in the era of antibiotic resistance. World J Gastroenterol2014;20:10338-10347.

70. Laine L,HuntR, El-ZimaityH,et al.Bismuth-basedquadruple therapyusingasingle capsule of bismuth biskalcitrate, metronidazole, and tetracycline given withomeprazole versus omeprazole, amoxicillin, and clarithromycin for eradication ofHelicobacterpyloriinduodenalulcerpatients:aprospective,randomized,multicenter,NorthAmericantrial.AmJGastroenterol2003;98:562-7.

71. Puig I, Gonzalez-Santiago JM,Molina-Infante J, et al. Fourteen-day high-doseesomeprazole,amoxicillinandmetronidazoleasthird-linetreatment forHelicobacterpyloriinfection.IntJClinPract2017;71.

72. MullerN,AmiotA,LeThuautA,etal.Rescuetherapywithbismuth-containingquadrupletherapyinpatientsinfectedwithmetronidazole-resistantHelicobacterpyloristrains.ClinResHepatolGastroenterol2016;40:517-24.

73. Molina-InfanteJ,CortiR,DoweckJ,etal.Latestadvances inthetreatmentofHelicobacterpyloriinfection,2017.

74. GrahamDY,MLewG,DKleinP,etal.EffectoftreatmentofHelicobacterpyloriinfection on the long-term recurrence of gastric or duodenal ulcer: A randomized,controlledstudy.AnnInternMed1992;116:705-8.

75. Borody TJ, Cole P, Noonan S, et al. Recurrence of duodenal ulcer andCampylobacterpyloriinfectionaftereradication.MedJAust1989;151:431-5.

76. BorodyTJ,AndrewsP,FracchiaG,etal.OmeprazoleenhancesefficacyoftripletherapyineradicatingHelicobacterpylori.Gut1995;37:477-81.

208

77. FischbachL,EvansEL.Meta-analysis:theeffectofantibioticresistancestatusontheefficacyoftripleandquadruplefirst-linetherapiesforHelicobacterpylori.AlimentPharmacolTher2007;26:343-357.

78. Graham,Osato,Hoffman,etal.MetronidazolecontainingquadrupletherapyforinfectionwithmetronidazoleresistantHelicobacterpylori:aprospectivestudy.AlimentPharmacolTher2000;14:745-750.

79. LiangX,XuX,ZhengQ,etal.Efficacyofbismuth-containingquadrupletherapiesforclarithromycin-,metronidazole-,andfluoroquinolone-resistantHelicobacterpyloriinfectionsinaprospectivestudy.ClinGastroenterolHepatol2013;11:802-7.e1.

80. Miehlke S, Kirsch C, Schneider-BrachertW, et al. A prospective, randomizedstudyofquadrupletherapyandhigh-dosedualtherapyfortreatmentofHelicobacterpyloriresistanttobothmetronidazoleandclarithromycin.Helicobacter2003;8:310-9.

81. Marin AC, McNicholl AG, Gisbert JP. A review of rescue regimens afterclarithromycin-containing triple therapy failure (for Helicobacter pylori eradication).ExpertOpinPharmacother2013;14:843-61.

82. Gisbert JP, Fuentes J, Carpio D, et al. 7-day rescue therapy with ranitidinebismuth citrate after Helicobacter pylori treatment failure. Aliment Pharmacol Ther2005;21:1249-1253.

83. GisbertJP,GisbertJL,MarcosS,etal.Levofloxacin-vs.ranitidinebismuthcitrate-containingtherapyafterH.pyloritreatmentfailure.Helicobacter2007;12:68-73.

84. Thong-NgamD,MahachaiV.14-dayquadrupletherapywithranitidinebismuthcitrateafterHelicobacterpyloritreatmentfailureinThailand.JMedAssocThai2006;89Suppl3:S119-25.

85. Rinaldi V, Zullo A, De Francesco V, et al. Helicobacter pylori eradicationwithprotonpumpinhibitor-basedtripletherapiesandre-treatmentwithranitidinebismuthcitrate-basedtripletherapy.AlimentPharmacolTher1999;13:163-8.

86. Gisbert JP, Gisbert JL, Marcos S, et al. Seven-day 'rescue' therapy afterHelicobacter pylori treatment failure: omeprazole, bismuth, tetracycline andmetronidazolevs. ranitidinebismuthcitrate, tetracyclineandmetronidazole.AlimentPharmacolTher1999;13:1311-6.

209

87. KoksalAS,ParlakE,FilikL,etal.Ranitidinebismuthcitrate-basedtripletherapiesas a second-line therapy for Helicobacter pylori in Turkish patients. J GastroenterolHepatol2005;20:637-42.

88. Zullo A, Hassan C, Campo SMA, et al. A triple therapy regimen after failedHelicobacterpyloritreatments.AlimentPharmacolTher2001;15:1193-1197.

89. Gisbert JP,GonzalezL,CalvetX.SystematicReviewandMeta-analysis:ProtonPumpInhibitorvs.RanitidineBismuthCitratePlusTwoAntibioticsinHelicobacterpyloriEradication.Helicobacter2005;10:157-171.

90. SainzR,BordaF,DominguezE,etal.[Helicobacterpyloriinfection.TheSpanishconsensus report. The Spanish Consensus Conference Group]. Rev Esp Enferm Dig1999;91:777-84.

91. Gisbert JP, Calvet X,Gomollon F, et al. Eradication treatment ofHelicobacterpylori. Recommendations of the II Spanish Consensus Conference. Med Clin (Barc)2005;125:301-16.

92. O'MorainC,BorodyT,FarleyA,etal.Efficacyandsafetyofsingle-triplecapsulesofbismuthbiskalcitrate,metronidazoleandtetracycline,givenwithomeprazole,fortheeradication of Helicobacter pylori: an international multicentre study. AlimentPharmacolTher2003;17:415-20.

93. MalfertheinerP,BazzoliF,DelchierJC,etal.Helicobacterpylorieradicationwitha capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracyclinegivenwithomeprazoleversusclarithromycin-basedtripletherapy:arandomised,open-label,non-inferiority,phase3trial.Lancet2011;377:905-13.

94. McNicholl AGM, F.; Tepes, B.; Venerito, M.; Przytulski, K.; Delchier, J. C.;Courillon-Mallet, A.; Molard, R.; Vaira, D. A.; Perez-Aisa, A.; Fernandez-Salazar, L.;Bujanda,L.;Ortuño,J.;Donday,M.G.;Nyssen,O.P.;O’Morain,C.;Gisbert.J.P.Hp-EuReginvestigators.Pan-EuropeanRegistryonHelicobacterpyloriManagement(Hp-EuReg):Interimanalysisofthesingle-capsulebismuthquadru-pletreatment(Pylera®).UnitedEuropeanGastroenterolJ2016;SupplA-111.

95. McNichollAGN,O.P.;Gisbert,J.P.Meta-analysisofbismuthquadrupletherapyinasinglecapsulefortheeradicationofHelicobacterpylori.Helicobacter.Volume22,2018:e12416.

210

96. CalvetX,GarciaN,GeneE,etal.Modifiedseven-day,quadrupletherapyasafirstlineHelicobacterpyloritreatment.AlimentPharmacolTher2001;15:1061-5.

97. GisbertJP,MorenaF.Systematicreviewandmeta-analysis:levofloxacin-basedrescue regimens afterHelicobacterpylori treatment failure.AlimentPharmacol Ther2006;23:35-44.

98. SaadRJ,SchoenfeldP,KimHM,etal.Levofloxacin-basedtripletherapyversusbismuth-basedquadrupletherapyforpersistentHelicobacterpyloriinfection:ameta-analysis.AmJGastroenterol2006;101:488-96.

99. LiY,HuangX,YaoL,etal.AdvantagesofMoxifloxacinandLevofloxacin-basedtripletherapyforsecond-linetreatmentsofpersistentHelicobacterpyloriinfection:ametaanalysis.WienKlinWochenschr2010;122:413-22.

100. Liao J, ZhengQ, LiangX,etal. Effectof fluoroquinolone resistanceon14-daylevofloxacintripleandtripleplusbismuthquadrupletherapy.Helicobacter2013;18:373-7.

101. Marin AC, NyssenOP,McNicholl AG, et al. Efficacy and Safety ofQuinolone-ContainingRescueTherapiesAftertheFailureofNon-BismuthQuadrupleTreatmentsfor Helicobacter pylori Eradication: Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs2017;77:765-776.

102. GisbertJP,RomanoM,Molina-InfanteJ,etal.Two-week,high-doseprotonpumpinhibitor,moxifloxacintripleHelicobacterpyloritherapyafterfailureofstandardtripleornon-bismuthquadrupletreatments.DigLiverDis2015;47:108-13.

103. GisbertJP,Castro-FernandezM,Perez-AisaA,etal.Fourth-linerescuetherapywith rifabutin in patientswith threeHelicobacter pylori eradication failures.AlimentPharmacolTher2012;35:941-7.

104. BorodyTJ,PangG,WettsteinAR,etal.Efficacyandsafetyofrifabutin-containing'rescue therapy' for resistant Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther2006;23:481-8.

105. MoriH,SuzukiH,Matsuzaki J,etal.Rifabutin-based10-dayand14-day tripletherapyas a third-lineand fourth-line regimen forHelicobacterpylori eradication:Apilotstudy.UnitedEuropeanGastroenterolJ2016;4:380-7.

211

106. CiccaglioneAF,TavaniR,GrossiL,etal.RifabutinContainingTripleTherapyandRifabutin with Bismuth Containing Quadruple Therapy for Third-Line Treatment ofHelicobacterpyloriInfection:TwoPilotStudies.Helicobacter2016;21:375-81.

107. GrahamDY,LuH,ShiotaniA.Failureofoptimizeddualprotonpumpinhibitoramoxicillintherapy:Whatnow?SaudiJGastroenterol2017;23:265-267.

108. GisbertJP,MurM,SainzS,etal.IsthecombinationomeprazoleplusamoxycillinusefulineradicatingHelicobacterplayoriinSpain?RevEspEnfermDig1996;88:99-106.

109. YangJC,LinCJ,WangHL,etal.High-dosedualtherapyissuperiortostandardfirst-lineorrescuetherapyforHelicobacterpyloriinfection.ClinGastroenterolHepatol2015;13:895-905.e5.

110. GisbertJP,GisbertJL,MarcosS,etal.EmpiricalrescuetherapyafterHelicobacterpylori treatment failure: a 10-year single-centre study of 500 patients. AlimentPharmacolTher2008;27:346-54.

111. Gisbert JP, Calvet X, Bermejo F, et al. III Spanish Consensus Conference onHelicobacterpyloriinfection.GastroenterolHepatol2013;36:340-74.

112. Puig I, Lopez-Gongora S, Calvet X, et al. Systematic review: third-linesusceptibility-guided treatment for Helicobacter pylori infection. Therap AdvGastroenterol2016;9:437-48.

113. GisbertJP,PajaresJM.Helicobacterpylori“Rescue”TherapyAfterFailureofTwoEradicationTreatments.Helicobacter2005;10:363-372.

114. GuslandiM.AlternativeantibacterialagentsforHelicobacterpylorieradication.AlimentPharmacolTher2001;15:1543-1547.

115. Gomollon F, Sicilia B, Ducons JA, et al. Third line treatment for Helicobacterpylori:aprospective,culture-guidedstudyinpepticulcerpatients.AlimentPharmacolTher2000;14:1335-8.

116. López-GóngoraS,Puig I,CalvetX,etal. Systematic reviewandmeta-analysis:susceptibility-guided versus empirical antibiotic treatment for Helicobacter pyloriinfection.JAntimicrobChemother2015;70:2447-2455.

212

117. VicenteR,SiciliaB,GallegoS,etal.Helicobacterpylorieradication inpatientswith peptic ulcer after two treatment failures: a prospective culture-guided study.GastroenterolHepatol2002;25:438-42.

118. GisbertJP,Perez-AisaA,RodrigoL,etal.Third-linerescuetherapywithbismuth-containingquadrupleregimenafterfailureoftwotreatments(withclarithromycinandlevofloxacin)forH.pyloriinfection.DigDisSci2014;59:383-9.

119. CalvetX.DealingwithuncertaintyinthetreatmentofHelicobacterpylori.TherAdvChronicDis2018;9:93-102.

120. Furuta T, Graham DY. Pharmacologic aspects of eradication therapy forHelicobacterpyloriInfection.GastroenterolClinNorthAm2010;39:465-80.

121. DiCaroS, Franceschi F,MarianiA,etal. Second-line levofloxacin-based tripleschemesforHelicobacterpylorieradication.DigLiverDis2009;41:480-5.

122. NightingaleCH.Moxifloxacin,aNewAntibioticDesignedtoTreatCommunity-AcquiredRespiratoryTractInfections:AReviewofMicrobiologicandPharmacokinetic-PharmacodynamicCharacteristics.Pharmacotherapy2000;20:245-256.

123. KrasemannC,MeyerJ,TillotsonG.EvaluationoftheClinicalMicrobiologyProfileofMoxifloxacin.ClinInfectDis2001;32:S51-S63.

124. KimJM,KimJS,KimN,etal.DistributionoffluoroquinoloneMICsinHelicobacterpyloristrainsfromKoreanpatients.JAntimicrobChemother2005;56:965-967.

125. Wenzhen Y, Kehu Y, Bin M, et al. Moxifloxacin-Based Triple Therapy VersusClarithromycin-Based Triple Therapy for First-Line Treatment of <i>Helicobacterpylori</i>Infection:AMeta-AnalysisofRandomizedControlledTrials.InternalMedicine2009;48:2069-2076.

126. Chuah SK, TaiWC,Hsu PI, et al. The efficacy of second-line anti-Helicobacterpyloritherapyusinganextended14-daylevofloxacin/amoxicillin/proton-pumpinhibitortreatment--apilotstudy.Helicobacter2012;17:374-81.

127. AnY,WangY,WuS, et al. Fourth-generationquinolones in the treatmentofHelicobacter pylori infection: A meta-analysis. World J Gastroenterol 2018;24:3302-3312.

213

128. Malfertheiner P. Infection: Bismuth improves PPI-based triple therapy for H.pylorieradication.NatRevGastroenterolHepatol2010;7:538-9.

129. GaoXZ,QiaoXL,SongWC,etal.Standardtriple,bismuthpectinquadrupleandsequential therapies for Helicobacter pylori eradication. World J Gastroenterol2010;16:4357-62.

130. HsuPI,WuDC,ChenA,etal.QuadruplerescuetherapyforHelicobacterpyloriinfectionaftertwotreatmentfailures.EurJClinInvest2008;38:404-9.

131. YeeYK, CheungTK, ChuKM,et al. Clinical trial: levofloxacin-basedquadrupletherapy was inferior to traditional quadruple therapy in the treatment of resistantHelicobacterpyloriinfection.AlimentPharmacolTher2007;26:1063-7.

132. Bago P, Vcev A, Tomic M, et al. High eradication rate of H. pylori withmoxifloxacin-based treatment: a randomized controlled trial.Wien KlinWochenschr2007;119:372-8.

133. SunQ-J,LiangX,ZhengQ,etal.ResistanceofHelicobacterpyloritoantibioticsfrom2000to2009inShanghai.WorldJGastroenterol2010;16:5118-5121.

134. Graham DY, Shiotani A. Which Therapy for Helicobacter pylori Infection?Gastroenterology2012;143:10-2.

135. LeeBH,KimN,HwangTJ,etal.Bismuth-containingquadrupletherapyassecond-line treatment for Helicobacter pylori infection: effect of treatment duration andantibioticresistanceontheeradicationrateinKorea.Helicobacter2010;15:38-45.

136. SalazarCO,CardenasVM,ReddyRK,etal.Greaterthan95%successwith14-daybismuth quadruple anti- Helicobacter pylori therapy: a pilot study in US Hispanics.Helicobacter2012;17:382-90.

137. FischbachLA,GoodmanKJ,FeldmanM,etal.SourcesofvariationofHelicobacterpyloritreatmentsuccessinadultsworldwide:ameta-analysis.InternationalJournalofEpidemiology2002;31:128-139.

138. FischbachLA,ZantenSV,DickasonJ.Meta-analysis:theefficacy,adverseevents,andadherencerelatedtofirst-lineanti-Helicobacterpyloriquadrupletherapies.AlimentPharmacolTher2004;20:1071-1082.

214

139. de Boer WA, Driessen WMM, Jansz AR, et al. Effect of acid suppression onefficacyoftreatmentforHelicobacterpyloriinfection.Lancet1995;345:817-820.

140. van der Wouden EJ, Thijs JC, van Zwet AA, et al. The influence of in vitronitroimidazoleresistanceontheefficacyofnitroimidazole-containinganti-Helicobacterpyloriregimens:ameta-analysis.AmJGastroenterol1999;94:1751-1759.

141. Borody TJ, George LL, Brandl S, et al. Helicobacter pylori Eradication withDoxycycline—Metronidazole—BismuthSubcitrateTripleTherapy.ScandJGastroenterol1992;27:281-284.

142. CammarotaG,MartinoA,PirozziG,etal.Highefficacyof1-weekdoxycycline-and amoxicillin-based quadruple regimen in a culture-guided, third-line treatmentapproachforHelicobacterpyloriinfection.AlimentPharmacolTher2004;19:789-795.

143. WangZ,WuS.Doxycycline-basedquadrupleregimenversusroutinequadrupleregimen for rescueeradicationofHelicobacterpylori: anopen-label control study inChinesepatients.SingaporeMedJ2012;53:273-6.

144. CiccaglioneAF, Cellini L,Grossi L, et al. A Triple andQuadruple TherapywithDoxycyclineandBismuthforFirst-LineTreatmentofHelicobacterpyloriInfection:APilotStudy.Helicobacter2015;20:390-396.

145. RodriguezdeSantiagoE,MartindeArgiladePradosC,MarcosPrietoHM,etal.Limitedeffectivenesswitha10-daybismuth-containingquadrupletherapy(Pylera((R)))inthird-linerecuetreatmentforHelicobacterpyloriinfection.Areal-lifemulticenterstudy.Helicobacter2017;22.

146. DelchierJC,MalfertheinerP,Thieroff-EkerdtR.Useofacombinationformulationofbismuth,metronidazoleand tetracyclinewithomeprazoleasa rescue therapy foreradicationofHelicobacterpylori.AlimentPharmacolTher2014;40:171-7.

147. FioriniG, Saracino IM, ZulloA, et al. Rescue therapywithbismuthquadrupleregimen in patients with Helicobacter pylori -resistant strains. Helicobacter2017;22:e12448.

148. GisbertJP,Castro-FernandezM,BermejoF,etal.Third-linerescuetherapywithlevofloxacinaftertwoH.pyloritreatmentfailures.AmJGastroenterol2006;101:243-7.

215

149. GisbertJP.Letter:third-linerescuetherapywithlevofloxacinafterfailureoftwotreatments to eradicate Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther2012;35:1484-5;authorreply1486.

150. Gatta L, Zullo A, Perna F, et al. A 10-day levofloxacin-based triple therapy inpatientswhohavefailedtwoeradicationcourses.AlimentPharmacolTher2005;22:45-9.

151. GisbertJP,GisbertJL,MarcosS,etal.Third-linerescuetherapywithlevofloxacinismoreeffectivethanrifabutinrescueregimenaftertwoHelicobacterpyloritreatmentfailures.AlimentPharmacolTher2006;24:1469-74.

152. GisbertJP.RescuetherapywithlevofloxacinaftermultipleH.pyloritreatmentfailures.AlimentPharmacolTher2005;22:653-4;authorreply654-5.

153. Miehlke S, Schneider-BrachertW, Kirsch C, et al. One-week once-daily tripletherapywith esomeprazole,moxifloxacin, and rifabutin for eradication of persistentHelicobacter pylori resistant to bothmetronidazole and clarithromycin. Helicobacter2008;13:69-74.

154. Zullo A, De Francesco V, Bellesia A, et al. Bismuth-based quadruple therapyfollowing H. pylori eradication failures: a multicenter study in clinical practice. JGastrointestinLiverDis2017;26:225-229.

155. Hu JL, Yang J, Zhou YB, et al. Optimized high-dose amoxicillin-proton-pumpinhibitordualtherapiesfailtoachievehighcurerates inChina.SaudiJGastroenterol2017;23:275-280.

156. Graham DY, Javed SU, Keihanian S, et al. Dual proton pump inhibitor plusamoxicillin as an empiric anti-H. pylori therapy: studies from the United States. JGastroenterol2010;45:816-20.

157. Attumi TA, Graham DY. High-Dose Extended-Release Lansoprazole(Dexlansoprazole) and Amoxicillin Dual Therapy for Helicobacter pylori Infections.Helicobacter2014;19:319-322.

158. GrahamDY,DoreMP.Updateon theUseofVonoprazan:ACompetitiveAcidBlocker.Gastroenterology2018;154:462-466.

159. GisbertJP.“Rescue”regimensafterHelicobacterpyloritreatmentfailure.WorldJGastroenterol2008;14:5385-5402.

216

160. SeppalaK,KosunenTU,NuutinenH,etal.CureofHelicobacterpyloriinfectionafter failed primary treatment: one-center results from 120 patients. Scand JGastroenterol2000;35:929-34.

161. Gisbert JP, Barrio J,Modolell I, et al. Helicobacter pylori first-line and rescuetreatmentsinthepresenceofpenicillinallergy.DigDisSci2015;60:458-64.

217

9. Anexos

218

9.1. GLOSARIODEABREVIATURAS

AAS:ácidoacetilsalicílico

AINE:antiinflamatoriosnoesteroideos

AMO:amoxicilina.

BIS:bismuto.

CLA:claritromicina.

CMI:capacidadmínimainhibitoria.

CMB:capacidadmínimabactericida.

EEUU:EstadosUnidos.

IBP:inhibidordelabombadeprotones.

IC95%:intervalodeconfianzaal95%.

ITT:intentiontotreat,porintencióndetratar.

LEV:levofloxacino.

MALT:mucosa-associatedlymphoidtissue

MOX:moxifloxacino.

MTZ:metronidazol.

PP:perprotocol,porprotocolo.

RCB:ranitidinacitratobismuto.

RIF:rifabutina.

RFX:rifaximina.

TET:tetraciclinaclorhidrato.

219

9.2. PROCESODECREACIÓNDELABASEDEDATOS

Seexponenenesteapartadolosprocesosdeedicióndedatosmásrelevantesque

serealizarondurantelaintegracióndelasbasesdedatosantiguasconlabasededatos

creadaparaesteestudio.

§ Recodificaciónycreacióndelasvariablesdelostratamientosprevios:enlasbases

dedatosantiguascadatratamientoestabarecogidoenunaúnicavariablecategórica

nominalpolitómica(ejemplo:“OLA7;OLA10;OLA14;OBTM7;OBTM10;…”).Enla

base de este estudio se desglosó esa información en 3 variables distintas:

“coadyuvante”, “combinacióndeantibióticos” y “duracióndel tratamiento”. Este

procesoserepitióuntotalde6veces,unoporcadalíneadetratamiento.Enlafigura

17 seexponeconunejemploelprocesodecreacióny recategorizacióndeestas

variables.

§ Recodificaciónycreacióndelasvariablesdeltratamientoactual:laúltimalíneade

tratamientorecibidasedenominó líneaactual.La informacióndetodas las líneas

actuales se desglosó en 6-9 variables distintas: “coadyuvante”, “dosis de IBP”,

“antibióticos”, “duración”, “dosisdeantimicrobianos” (unavariableparabismuto

otra para levofloxacino y otra para metronidazol), “esquema de tratamiento” y

“líneadetratamiento”.FuenecesariorevisarenlashistoriasclínicaslasdosisdeIBP

ydelosantibióticosqueseadministraroncadaaño.Enlafigura17seexponecon

unejemploelprocesodecreaciónyrecategorizacióndeestasvariables.

§ Recodificaciónycreacióndelasvariablesdelosefectosadversos:enlasbasesde

datosantiguaslosefectosadversosestabanrecogidosendosvariables:EApresente

(variablecategóricadicotómicasi/no)ytipodeEA(variableconformatocadena,de

220

textolibre;ejemplo:“mialgias,náuseas,5días”).Enlabasededatosdeesteestudio

sedesglosóesainformaciónen16variablesdistintas,conlaintencióndeanalizary

comparar con detalle la seguridad de los múltiples tratamientos. Se crearon las

variablesgenerales“EApresente”(nominaldicotómicasi/no),“EAgrave”(nominal

dicotómicasi/no)y“EAnúmero”(cuantitativadiscreta).Posteriormentesecrearon

variablesnominalesdicotómicas(si/no)paracadaunodelosefectosadversos:“EA

náuseas/vómitos”, “EA diarrea/estreñimiento”, “EA dolor”, “EA disgeusia”, “EA

esofágicos”, “EA astenia/malestar”, “EA fiebre”, “EA cefalea/mareos”, “EA

prurito/rash”,“EAcandidiasis”,“EAleucopenia”,“EAtrombopenia”y“EAmúsculo-

tendinoso/osteo-muscular”.

221

Figura18.Ejemploderecategorizaciónycreacióndelasvariablesdetratamientoparalabasededatosdelestudioactual

Ejemplodeunpacientequerecibiótreslíneasdetratamientoconsecutivas,siendolaterceraeltratamientoactualaevaluar.Enazulsemuestralarecogidadeestainformaciónconlasvariablesdeunabasededatosantigua.Engrissemuestraeldesglosedeestainformaciónenlasvariablesdelabasededatosdeesteestudio.

222

9.3. HOJA DE RECOGIDA DE DATOS PREVIA A LA INSTAURACIÓN DE LA

HISTORIACLÍNICAELECTRÓNICA

223

Documents

Tratamiento de rescate empírico de la infección por