Tratamiento del ojoseco por el nooftalmólogo

Gary N. Foulks, MD, FACS

PALABRAS CLAVE

� Ojo seco � Síndrome de Sjögren � Ciclosporina � Secretagogos

Los mÅdicos que atienden pacientes con síndrome de Sjögren con frecuencia se enfrentan auna tarea particularmente difícil, como el manejo del ojo seco que se produce en esta enfer-medad. El malestar producido por la afección y la fluctuación de la visión debido a la inesta-bilidad de la película lacrimal son con frecuencia los síntomas clínicos más molestos. Lacomprensión del ojo seco, tanto desde su expresión clínica como de la etiopatogenia sub-yacente, haaumentado en losúltimos10añoscon implicaciones enelmanejo y el tratamiento.La diversidad de tratamientos potenciales, tanto tópicos como sistÅmicos, ha evolucionadopara proporcionar al clínico un arsenal mucho más dirigido y eficaz donde elegir.

COMPRENSIÓN ACTUAL DE LA ENFERMEDAD DE OJO SECO E IMPLICACIONESTERAPÅUTICAS

Un reciente grupo de trabajo internacional diseñado para cotejar y criticar de una manerabasada en la evidencia el conocimiento acumulado en relación con la enfermedad de ojo secoy su tratamiento publicó un amplio artículo en el año 2007.1 El Grupo de Trabajo de Ojo Secocreó unas guías para losmÅdicos e investigadores en lo referente a la definición, clasificación,epidemiología y hallazgos de investigación, así comoguías de tratamiento para la enfermedaddel ojo seco.Se estableció por consenso la definición de la enfermedad de ojo seco como una enfer-

medad multifactorial de las lágrimas y de la superficie ocular que produce síntomas demalestar, trastornos visuales e inestabilidad de la película lacrimal con un daño potencial de lasuperficieocular.2Seacompañadeun incrementode laosmolaridadde lapelícula lacrimalydeuna inflamación de la superficie ocular.2 Esta definición amplía la visión de la enfermedad paraincluir efectos sobre la agudeza visual y elmalestar y el dañode la superficie ocular debido a lainflamación de los tejidos y a la hiperosmolaridad de la película lacrimal.3

La clasificación de la enfermedad de ojo seco proponía tres esquemas diferentes: 1) unoetiopatológico, 2) unomecanicista y 3) una descripción basada en la gravedad.2 En la figura 1se muestra la clasificación etiopatológica y se identifica un dÅficit de la producción acuosa y

Financiado por una beca ilimitada de Research to Prevent Blindness, Nueva York, NY.Department of Ophthalmology and Visual Sciences, University of Louisville School ofMedicine, 301East Muhammad Ali Boulevard, Louisville, KY 40202, USADirección electrónica: gnfoul01@louisville.edu

Rheum Dis Clin N Am 34 (2008) 987–1000 ĆÐ 2009. Elsevier España, S.L. Reservados todos losderechos.

unacategoría evaporativade laenfermedaddelojoseco.Aunque laexpresiónclínicadeuntipoodelotroesposible, lapresentaciónmás frecuenteesunacombinacióndeambos tipos, loquesugiere que las opciones terapÅuticas tienen que abordar ambos mecanismos de la enfer-medad. El esquema mecanicista que describe la enfermedad de ojo seco se muestra en lafigura 2, que detalla la amplia interactividad y los efectos cíclicos de la hiperosmolaridad dela película lacrimal, la inestabilidad y la actividad inflamatoria en la superficie ocular. La clasi-ficaciónbasadaen lagravedadsedescribe en la tabla 1e ilustra que los cambios secuencialesen los grados de malestar, inestabilidad de la película lacrimal, incremento de los signos deinflamación y dañode la superficie ocular indican una enfermedadprogresiva. Basándonos eneste análisis de la naturaleza y las manifestaciones clínicas del ojo seco, se han realizadorecomendaciones terapÅuticas.4 Las implicaciones de esta valoración de ojo seco sonimportantes para todos los pacientes con la enfermedad, pero sobre todo para los pacientescon síndromedeSjögren, debido aque la gravedadde la enfermedaddeojo seco y el papel dela inflamación en la patogenia del ojo seco relacionado con el síndrome de Sjögren es parti-cularmente prominente en estos pacientes.5

La revisión de la epidemiología de la enfermedad de ojo seco tambiÅn aporta informaciónsobre las predisposiciones subyacentes a esta enfermedad y sus asociaciones con la edad, elsexo y la salud general. La enfermedad de ojo seco es más frecuente en mujeres que envarones; aumenta con la edad; con frecuencia se asocia con cambios en las concentracioneshormonales, particularmente en las hormonas androgÅnicas.6–11 La asociación de enferme-dad de ojo seco con enfermedades sistÅmicas de base inmunológica tambiÅn ha sido biendocumentada, siendo el principal ejemplo el síndrome de Sjögren.12 Aunque la prevalencia deojo seco varía ampliamente entre poblaciones internacionales desde una tasa del 38% enalgunos estudios asiáticos hasta notificaciones más creíbles del 12 al 15% en poblacionesnorteamericanas por encima de los 55 años, el número de pacientes afectados es conside-rable.13–16 Lamayor preocupación sobre la prevalencia de la enfermedad de ojo seco y sobrelos cambios en la calidad de vida alertan del hecho de que la frecuencia de esta enfermedad

OJO SECO

Efecto delambiente

Ambiente interiorBaja frecuencia deparpadeo

VTU; microscopiaAmplia apertura del párpado

Mirada fijaEdad

Concentración baja

de andrógenos

Fármacos sistémicos:

Antihistamínicos,betabloqueantes,antiespasmódicos,diuréticos y

algunos fármacos

psicotrópicos

Ambiente exteriorBaja humedad relativa

Alta velocidad

del viento

Ambiente ocupacional

Deficiencia acuosa

Ojo seco en el

síndrome de

Sjögren

Primario

Secundario

Ojo seco no

Sjögren

Deficiencia

lacrimal

Bloqueo del reflejo

Obstrucción del conducto de

la glándula lacrimal

Fármacos

sistémicos

Evaporativa

Portador de lentes

de contacto

Extrínseca

Conservantes de

colirios

Déficit de

vitamina A

Enfermedad de la

superficie ocular,

por ejemplo, alergia

Alteración de la

dinámica o de la

congruencia de

las pestañas

Deficiencia del

aceite de

Meibomio

Baja frecuencia

de parpadeo

Intrínseca

Acción farmacológica

Accutane

Figura 1. Clasificación etiopatológica de la enfermedad del ojo seco (Tomado de Ethis Commu-nications. Report of the International Dry EyeWorkshop. Ocul Surf 2007;5:77; con autorización.)

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está aumentando al aumentar la edadde la población y la supervivenciamayor de lasmujeres.Hoy en día es reconocido como un problema importante de salud pública.17

La comprensión actual sobre la patogenia de la enfermedad de ojo seco tambiÅn tieneimplicaciones sobre elmanejo y la terapia. Aunque inicialmente se consideraba tan sólo comouna ausencia de lágrimas en la superficie ocular, hoy en día la enfermedad es reconocidacomo un proceso complejo y multifactorial con interacción no sólo de un volumen bajo defluido lacrimal, sino tambiÅn de inestabilidad de la película lacrimal, con una hipertonicidadsubsiguiente del líquido preocular que es capaz de dañar directamente las cÅlulas epitelialesde la superficie y provocar y estimular una reacción inflamatoria en estos tejidos oculares.18–20

Laacumulaciónde linfocitosT inflamatorios enel tejido lacrimal y subconjuntival se asocia conliberación de citocinas proinflamatorias y con metaloproteinasas de matriz tanto en las lágri-mas como en los tejidos.21–25 La observación de que estos procesos inflamatorios puedenaliviarse con tratamientos antiinflamatorios tópicos como los corticoesteroides y los agentesinmunomoduladores abre la puerta a estrategias terapÅuticas adicionales.26,30

PECULIARIDADES DE LA ENFERMEDAD DEL OJO SECO EN EL SÍNDROME DE SJÖGREN

Resulta irónico que la primera descripción de la queratoconjuntivitis seca del síndrome deSjögren era la de una enfermedad inflamatoria, aunque posteriormente el Ånfasis se acentuósobre la ausencia de líquido lacrimal en el ojo.31 La observación de que la queratoconjuntivitisseca (ojo seco) ocurría sobre todo en pacientes con artritis reumatoide y síndrome deSjögren,y que la gravedad de la enfermedad era superior al ojo seco no asociado con síndrome deSjögren, ha llevado a plantear otros aspectos de la inflamación que se produce en el ojoseco.32,33 El incrementode la prevalencia de enfermedadde las glándulas deMeibomio y de laforma evaporativa deojo secoha sido documentado enpacientes con síndromedeSjögren.34

Estos hallazgos tienen implicaciones terapÅuticas.

Table 4

Mecanismos centrales

Alta tasa de evaporación

Cirugía refractivaPortador de lente de

contactoAnestesia tópica

Fármacos sistémicos que inhiben el flujo

Daño lacrimal inflamatorio OSSS; OSNS; obstrucción

lacrimal

–––

XeroftalmiaAlergia ocularConservantes¿Portador de

lentes de contacto?

Glándulalacrimal

Estimulación lacrimal inicial

Bajo flujo lacrimal

Inflamación neurogénica

Incremento del reflejo

Daño delnervio

MAPK +NF B +t

Estimulación del nervio

Bloqueo del reflejo

Inestabilidad de la película

lacrimal

Células mucosas, pérdida de la mucina

del glucocálizDaño

epitelial-apoptosis

–––

–––

+++

Capa lipídica de la película

lacrimal deficiente o

inestable

Ambiente

Alta velocidad del aireBaja humedad

MGD

BlefaritisFlora del párpadolipasas esterasas

detergentes

Hiperosmolaridad de la lágrima

Concentración baja de andrógenos

Edad

IL-1+TNF +MMPs

Bloqueo neurosecretor epiteliales

activados

Figura 2. Clasificación mecanicista de la enfermedad del ojo seco. (Tomado de Ethis Commu-nications. Report of the InternacionalDry EyeWorkshop.Ocul Surf 2007;5:85; con autorización.)

Tratamiento del ojo seco por el no oftalmólogo 989

Tabla 1Clasificación de gravedad de la enfermedad del ojo seco

Nivel de gravedadde ojo seco 1 2 3 4

Frecuencia e intensidad delmalestar

Seproduce de forma leve oepisódica bajo situaciónde estrÅs

Episódico moderado ocrónico con o sin estrÅs

Frecuente grave oconstante sin estrÅs

Grave o incapacitante yconstante

Síntomas visuales Ausente o cansancio leveepisódico

Molestos o que limitan laactividad de formaepisódica

Molestos, crónicos o quelimitan la actividad deforma constante

Constante o posiblementeincapacitante según lossignos y síntomas

Inyección conjuntival Ausente a leve Ausente a leve þ/� þ/þþTinción conjuntival Ausente o leve Variable De moderado a intenso Intenso

Tinción corneal (gravedad,localización)

Ausente o leve Variable Marcado a nivel central Erosiones punteadas graves

Signos corneales/lacrimales Ausente o leve Leve secreción kmeniscos Queratitis filamentosa,agregados de moco m

secreción lacrimal

Queratitis filamentosaUlceración con defectoepitelial

Párpado, glándulas deMeibomio

Variable Variable Frecuente Triquiasis QueratinizaciónSimblÅfaron

Tiempo de caída de lalágrima (segundos)

Variable p10 p5 Inmediato

Puntuación de Schirmer(mm/5min.)

Variable p10 p5 p2

Tomado de Ethis Communication. Report of the Internacional Dry Eye Workshop. Ocul Surf 2007;5:88; con autorización.

Foulks

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TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DEL OJO SECO

Una estrategia eficaz para el tratamiento de la enfermedad de ojo seco incluye la atención alestilo de vida del paciente y una intervención farmacológica específica. Los factores agra-vantes del ojo seco y la predisposición a los síntomas de irritación son bien conocidos. Eltabaquismo ha sido identificado como un factor de riesgo.35 Algunas actividades, como lalectura prolongada, la fijaciónmantenida de la vista en una pantalla de visualización de datos,los viajes en avión y el tratamiento con antihistamínicos y anticolinÅrgicos aumentan lossíntomas, empeorando la estabilidad y el volumen de la película lacrimal.36,37 Con frecuencia,unamodificación simple de estas conductas o el empleo de humidificadores ambientales queincrementen la humedad ambiental ayudan a reducir los síntomas, pero rara vez los controlande forma completa. Es esencial asegurarse de que no existe una blefaritis intercurrente o unainflamación del borde anterior de la pestaña. Sin embargo, son necesarias medicacionestópicasosistÅmicaspara tratarde formaadecuada laenfermedad.Lasguíaspropuestaspor elDelphi Panel y elDry EyeWorkshopbasadas en la gravedadde la enfermedad son importantescomo una ayuda terapÅutica (fig. 3 y tabla 2).4,37

TRATAMIENTO ESPECÍFICO DE LA ENFERMEDAD DEL OJO SECOTerapia lubricante

El principal tratamiento de la enfermedadde ojo seco ha sido la lubricación con una diversidadde suplementos de lágrimas artificiales.38 Muchas de estas han sido fortalecidas con polí-meros, emolientes, vitaminas y otros aditivos.39 Sin embargo, este tipo de tratamiento espaliativo y no correctivo de la patología subyacente de la enfermedad. La observación delhecho de que la elevada osmolaridad de la película lacrimal daña la superficie del epitelio y

Figura 3. Signos objetivos habituales de la enfermedad de ojo seco utilizados para graduar lagravedad. (A) Tiempodeapariciónde la lágrima (fluoresceína). (B) Tinción conjuntival con verdede lisamina. (C) Tinción corneal con fluoresceína. (D) Filamentos en la córnea en zonas de con-fluencia de la tinción de fluoresceína.

Tratamiento del ojo seco por el no oftalmólogo 991

estimula la inflamación ha promovido intentos para disminuir la osmolaridad de la películalacrimal instilando gotas hipotónicas a la lágrima normal, pero con una composición que seasemeja a la lágrima fisiológica.18,20,40,41 Esta sustitución lacrimal puedemejorar la salud de lasuperficie ocular, pero, desafortunadamente, la duración de la reducción eficaz de la osmo-laridad de la película lacrimal es muy corta con las instilaciones tópicas.42

En losúltimos5añossehandesarrolladodiversas formulacionesmejoradasde lágrimasconel objetivo de aumentar la retención del agente tópico y de proteger la superficie ocular alestabilizar la película lacrimal. Se ha demostrado que una nueva formulación en forma de gelcon base de HP-Guar disminuye la fricción en la superficie ocular, prolongando el tiempo dedesaparición de la lágrima. Systane da buen resultado de forma aislada para aumentar lalubricación de la película lacrimal, pero tambiÅn se ha demostrado que potencia el efecto deltratamiento tópico con ciclosporina para el ojo seco.43

El empleo de lípidos para crear emulsiones tópicas que estabilicen la película lacrimal sedebió al desarrollo de un vehículo para suministrar la ciclosporina. La formulación daba muybuenos resultados en los ensayos clínicos comovehículo de control en los ensayos en fase II yfase III del tratamiento con ciclosporina tópica en el ojo seco, y posteriormente ha sidocomercializado como un estabilizador de la lágrima.29 Está disponible en un producto sinreceta y está compuesto de una emulsión lipídica de aceite de ricino que tambiÅn incluyeglicerina,polisorbato80ehidróxidosódico (paraajustar el pH). Laexplicaciónmásprobabledesu eficacia es el retraso de la evaporación de la película lacrimal, y se ha demostrado queestabiliza la película lacrimal y mejora el tiempo de desaparición de la lágrima.44

Unabordajemás reciente esel desarrollo deuna emulsión lipídicametaestable, Soothe, quemimetiza los componentes lipídicos polares y no polares de la capa lipídica superficial de lapelícula lacrimal separándose rápidamente en múltiples fases oleosas y acuosas.45 En unestudio con doble enmascaramiento, con sujetos pareados, Korb et al.45 demostraronun incremento en el espesor de la capa lipídica en sujetos que referían síntomas de ojo secojunto con mejoría de los síntomas. Las gotas oculares que contenían Restoryl, el ingredienteactivo de Soothe, incrementaron más del doble el espesor de la capa lipídica.

Tabla 2Recomendaciones de tratamiento por niveles de gravedad

Nivel 1 Modificaciones educativas, ambientales y dietÅticasEliminación de las medicaciones sistÅmicas agravantesSuplementar con lágrimas artificiales, geles o ungüentosTerapia palpebral

Nivel 2 Si los tratamientos del nivel 1 son inadecuados, añadirFármacos antiinflamatoriosTetraciclinas (en caso de meibomianitis, rosácea)Tapones en el conducto lagrimalSecretagogosGafas con cámara de humedad

Nivel 3 Si los tratamientos del nivel 2 son inadecuados, añadirSueroLentes de contactoOclusión permanente del conducto lagrimal

Nivel 4 Si los tratamientos del nivel 3 son inadecuados, añadirAgentes antiinflamatorios sistÅmicosCirugía (cirugía del párpado, tarsorrafia; trasplante de membrana mucosa,

glándula salivar y membrana amniótica)

Modificado de Behrens A, Doyle JJ, Stern L, et al. Dysfunctional tear syndrome: a Delphi approachto treatment recommendations. Cornea 2006;25:900-7; con autorización.

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El aporte de lágrima y lamodulación de los efectosde la alteraciónde la película lacrimal conterapia dirigida con lubricantes que potencian la protección de la superficie ocular continúansiendo una de las partes más importantes del tratamiento del ojo seco, especialmente enpacientes con enfermedad leve o episódica que se agrava con condiciones ambientales oactividades físicas como trabajar con ordenadores y videojuegos, pero tambiÅn en pacientescon una enfermedad de ojo seco crónica. Un aspecto importante con cualquier colirio tópicoes la exposición frecuente de la superficie ocular a los conservantes de la solución aplicada. Sila aplicación es más frecuente de 3 a 4 veces al día, se aconseja utilizar soluciones sin con-servantes para prevenir la irritación y el daño de la superficie con los mismos, sobre todo conlos agentes activos en la superficie, como el cloruro de benzalconio.

Terapia osmoprotectora

Otros mÅtodos para mitigar el efecto deletÅreo del aumento de la osmolaridad de la películalacrimal sobre la superficie ocular sebasanenel conceptode laosmoprotecciónde las cÅlulasde superficie utilizando molÅculas osmolares compatibles. Basándose en el concepto bioló-gico de controlar el estrÅs osmótico sobre las cÅlulas epiteliales al incorporar sustanciasosmolarescompatibles, lasmolÅculasquese internandentrode lacÅlula sirvenparaequilibrarel estrÅs osmótico externo. La solución compatible contrarresta algo del daño inducido por lalágrima hipertónica.46,47 Este tipo de soluciones incluyen glicerina y taurina, que son com-patibles con las estructuras intracelulares. Dado que los osmoprotectores se internan dentrode las cÅlulas, el tiempo de permanencia en la superficie del ojo y la duración del beneficioaumentan más allá de su permanencia física de las lágrimas artificiales típicas. El productoOptive, que fue comercializado al principio del año 2007, es una lágrima artificial práctica ymejorada que parece que aportará beneficios en el tratamiento de pacientes con signos osíntomas provocados por el daño hiperosmótico en la superficie ocular.

Terapia antiinflamatoria

Corticoesteroides tópicosAlaumentar laobservacióndel papelde la inflamaciónen lapatogeniade laenfermedaddel ojoseco, se hapuestomásÅnfasis en la terapia antiinflamatoria. Este abordaje esparticularmentevalioso en el caso del ojo seco asociado con el síndrome de Sjögren debido a la inflamaciónsistÅmica y al mayor grado de inflamación de la superficie ocular. Este tratamiento crea algode ansiedad en los mÅdicos no oftalmólogos, a los que previamente se les ha insistido enminimizar el empleo de corticoesteroides tópicos por sus posibles efectos secundarios dehipertensión ocular (glaucoma) o cataratas. Sin embargo, el empleo juicioso de los corti-coesteroides tópicos tiene un lugar en el tratamiento del ojo seco cuando se emplea en formade pulsos en pacientesmuy sintomáticos o como tratamiento complementario paraminimizarel picor provocado por el inicio del empleo de ciclosporina tópica.26,27 El empleo de las for-mulaciones (corticoesteroides suaves) que tienen una menor incidencia en agravar la tensiónintraocular y las cataratas es razonable.27 El etabonato de lotoprednol, aplicado tópicamente3 o 4 veces al día, es una de estas opciones.

Ciclosporina tópicaRecientemente se ha probado el empleo de una emulsiónde ciclosporina tópica al 0,05%parael tratamientodeaquellospacientesconunadisminuciónde laproducciónde la lágrimadebidoa la inflamación.Sehademostradoqueeste tratamientodisminuye laexpresióndemarcadoresde superficie celular de inflamación y apoptosis en las biopsias conjuntivales de pacientes conojo seco tratado.45 En ensayos clínicos, la reducción del número de linfocitos en las biopsiasconjuntivales se asociaba con reducciones estadísticamente significativas deCD40 (P ¼ 0,49)ydel ligandoCD40 (Pp0,008) ydelporcentajedecÅlulasqueexpresanFASS(Pp0,046).22–30

Tratamiento del ojo seco por el no oftalmólogo 993

Losensayosclínicoshandemostradouna respuestabeneficiosacon laaplicación2vecesaldía de ciclosporina tópica y la seguridad del fármaco ha sido observada en ensayos a largoplazo.28,29,48 La administración tópica de emulsiones oftálmicas de ciclosporina en humanosprovoca concentraciones plasmáticas indetectables de ciclosporina en aquellos que recibenciclosporina al 0,05% y concentraciones muy bajas en los que reciben ciclosporina al0,1%.29,34,49 Esta concentración está muy por debajo de las concentraciones plasmáticasobtenidas durante la terapia sistÅmica de lapsoriasis, la artritis reumatoide o los pacientes contrasplante de órganos (75–400ng/mL).50 Los efectos secundarios incluyen picor con la insti-lación, pero no se ha demostrado evidencia de sobreinfección o toxicidad con el empleo alargo plazo.El beneficio clínico con la emulsión de ciclosporina al 0,05% aplicada tópicamente se pro-

duce aproximadamente en el 75% de los pacientes, basándose en la experiencia de una seriedemÅdicos que hanprescrito de forma activa este fármacopara la aplicación 2 veces al día. Enlos ensayos clínicos se observómejoría en los síntomas, la fluoresceína corneal y la tinción conrosa de Bengala, aunque no se demostró una clara relación dosis-respuesta.28 En ensayosclínicos en fase III, el tratamiento con emulsión de ciclosporina al 0,05% produjo una mejoríasignificativamente superior en lavisiónborrosaencomparación con lospacientes tratados sólocon el vehículo despuÅs de 6 meses (Pp 0,014), y los pacientes eran capaces de disminuir lafrecuencia del empleo de lágrimas artificiales en comparación con el grupo tratado sólo con elvehículo (P p 0,006). El incremento de la producción de lágrima, valorado por la prueba deSchirmer, fue significativamente superior en el grupo tratado con ciclosporina al 0,05%que enel grupo tratadoconvehículo (Pp0,009). Laquemazóny lapicazóndisminuyeroncon respectoa la basal en el grupo tratadoconciclosporina al 0,05% (Pp0,24yPp0,02, respectivamente),y estoera compatible con lamejoríade los signos clínicos, pero lamejoría sintomática nodiferíade forma significativa con respecto al grupo tratado con vehículo. El análisis ulterior del efectobeneficioso de la ciclosporina sobre la producción de lágrima en aquellos pacientes que noestaban siendo tratados de forma concomitante con otra terapia antiinflamatoria o que habíansido tratados previamente con tampón punctal mostró que se observaba una mejoría en laproducciónde lágrimasenel 59%de lospacientes,presentandoel 15%deellosun incrementoen la prueba de Schirmer de 10mm o más.29 Ensayos clínicos ulteriores han demostradomejorías similares en los síntomas y en la tinción de la superficie ocular, pero sin incrementossignificativos en la secreción de lágrima medida por la prueba de Schirmer.51

Además de la mejoría en la evolución clínica, se observó despuÅs del tratamiento conciclosporina tópica mejoría inmunohistológica de las anomalías de la superficie ocular pre-sentes antes del tratamiento, incluyendo la reducción de los marcadores de superficie celularde linfocitos T activados y de cÅlulas apoptóticas en las biopsias conjuntivales.52 El trata-miento conciclosporina reduce la expresión de las citocinas proinflamatorias y la expresióndelos marcadores HLA-DR.TambiÅn seha demostrado unamejoría en la salud de la superficie ocular tras el tratamiento

con ciclosporina tópica al restaurarse la densidad de cÅlulas mucosas en el epitelio conjun-tival.53 Las cÅlulas mucosas de la conjuntiva son un marcador sensible del daño de lasuperficie ocular y están disminuidas en el ojo seco crónico.54 Dado que estas cÅlulas aportanla sustancia formadora de gel MUC5AC, que ayuda a mantener la salud de la superficie delepitelio ocular protegiendo las cÅlulas de superficie, la pÅrdida de las mismas altera lahomeostasis de la superficie ocular.55 La densidad de las cÅlulas mucosas conjuntivalesaumenta tras la terapia con ciclosporina en un 191% (P ¼ 0,014), lo que es significativamentesuperior a lo encontrado en las biopsias de los pacientes tratados con vehículo(P ¼ 0,013).20,53

Ácidos grasos esenciales (omega 3)Sehadefendidoqueel suplementodietÅticoconácidosgrasosesencialesomega-3disminuyela inflamación.56,57 La observación epidemiológica de que había un descenso en la prevalenciade ojo seco en pacientes que ingerían pescados que tenían estos nutrientes y el hecho de que

Foulks994

estos ácidos grasos se requieran como suplemento dietÅtico, dado que el cuerpo no losproduce, ha promovido esta recomendación. El suplemento dietÅtico se consigue fácilmentede fuentes ricas enácidosgrasosomega-3, como los pescadosazules y el aceite de linaza. Loshallazgos de dos pequeños ensayos clínicos demostraronmejoría en los signos y síntomas deojo seco con ácidos grasos esenciales omega-3 tanto orales como tópicos.58,59 Existen múl-tiples formulaciones de ácidos grasos omega-3 disponibles sin receta mÅdica, y una formu-lación que está comercializada específicamente para el tratamiento del ojo seco.

Estimulación de la secreción de la lágrima: terapia secretagoga

La estimulación de la secreción de la lágrima ha sido desde hace años el objetivo en eltratamiento de la enfermedad de ojo seco, pero los únicos agentes disponibles son secreta-gogos administrados por vía oral que están aprobados para el tratamiento de la boca seca.Además, los agentes mejoran los síntomas de boca seca mejor que los de ojo seco, y latoleranciadeeste tipode tratamientoesescasadebido,a losefectossecundarioscolinÅrgicosde sudoración y diarrea. Los fármacos disponibles son adecuados para pacientes con sín-drome de Sjögren dado que con frecuencia tienen boca seca y es tan sintomática como el ojoseco.60,61 La pilocarpina fue el primer secretagogo clínicamente disponible para empleo en eltratamiento de la xerostomía, y un ensayo clínico prospectivo de distribución aleatoria verificóla eficacia en lamejoría de los síntomas de boca seca con unefecto leve sobre los síntomasdeojo seco.62 Lacevimelina, tambiÅn autorizadaen losEstadosUnidosparael tratamientode lossíntomas de boca seca, podría tolerarse mejor que la pilocarpina y parece eficaz tanto en laxerostomía como en la queratoconjuntivitis seca en dosis de 30mg.63

Terapia tópica con suero autólogo

Cuando otros tratamientos estándar han fracasado, la aplicación tópica de suero autólogo esotroabordajeparasuprimir la inflamaciónymejorar la saludde lasuperficieocular enpacientescon ojo seco grave.64,65 El suero contiene proteínas, pÅptidos y nutrientes, y factores decrecimiento que protegen y curan la superficie ocular. Tsubota e Higuchi66 han caracterizadobien este abordaje terapÅutico, porque han descrito un mÅtodo sencillo de preparación degotas de suero autólogo con resultados beneficiosos publicados. El mÅtodo es engorroso yasociadoconcierto riesgode infecciónsi seproduceunacontaminaciónde lasgotasdesuero.Las molÅculas específicas responsables del efecto curativo del suero no han sido bien iden-tificadas, pero esta identificación podría permitir una terapia futura más específica.67

OPCIONES TERAPÅUTICAS FUTURASSecretagogos tópicos

Dadas las limitaciones en el empleo de secretagogos sistÅmicos, se están desarrollandosecretagogos tópicos y están siendo evaluados en ensayos clínicos. Aunque todavía no estánaprobadospor la Food andDrugAdministration, tres secretagogos tópicos están en fase III deensayosclínicos. ElDiquafosol hademostradoenensayosclínicosen fases II y III queaumentael volumen de la lágrima acuosa y estimula la secreción demucina, sugiriendo que este nuevoagonistadel receptorP2Y2esseguroy eficazenel tratamientodel ojo seco.Sehademostradoque aumenta el flujo de sodio y de agua a travÅs de lasmembranas conjuntivales y estimula laproducción de mucina por parte de las cÅlulas mucosas.68 Se ha documentado en ensayosclínicosmejoría de los síntomas yde la tinciónde la superficie ocular enpacientes conojo secocon aclaramiento de la tinción corneal central.69 Otro secretagogo, la rebamipida, que pareceestimular la producción de mucina y ha demostrado en ensayos clínicos en fase II que dis-minuye la superficie de tinción ocular, se tolera bien.70 Además, otro secretagogo tópico queestá siendo evaluado en ensayos en fase II es el ecabet.

Tratamiento del ojo seco por el no oftalmólogo 995

Terapia hormonal

Teniendo en cuenta la gran evidencia analítica que asocia el descenso de las concentracionesde andrógenos con la inflamación de la glándula lacrimal y la insuficiencia lacrimal, se hasugeridoque el suplemento con andrógenos podría ser una posible opción terapÅuticapara laenfermedad del ojo seco.10,11 La evidencia epidemiológica sugiere que el suplemento úni-camente con estrógenos sistÅmicos no sólo no mejora los síntomas de ojo seco, sino queagrava los síntomasde irritaciónocular.71Sin embargo, cada vezhaymásevidenciadeque losestrógenos tópicos pueden ser un tratamiento viable para el ojo secopor el efecto beneficiososobre las cÅlulas epiteliales de la superficie ocular. El tratamiento sistÅmico con una

Tabla 3Algoritmo para terapia progresiva del ojo seco basándose en la gravedad

Gravedad

Episódica Leve Moderada Grave

Síntomas

Molestia ocular Presente Frecuente Constante Incapacitante

Cambios en lavisión

Con laactividada

Infrecuente Aliviadosporelparpadeo

No aliviados porel parpadeo

Boca seca Presente Fluidosfrecuentes

Alteración de laingesta

Signos

Tiempo deaparición de lalágrima

NormalW10 s 10–5 s o5 s Inmediato

Tinciónconjuntival

Ausente Punteadoescaso

Punteadodifuso

Confluente

Tinción corneal Ausente Punteadoescaso

Punteadodifuso

Confluente

Filamentos yerosiones de lacórnea

Ausentes Ausentes Ausentes Uno o más

Tratamiento

Lubricación Con laactividada

3 veces al día 4 veces al día W6 /día sinconservantes

Osmoprotección 3 veces al día 4 veces al día 4 veces al día

Antiinflamatorios

Ácidos grasosesencialesomega-3

Corticoesteroides

Ciclosporina

Secretagogos

Taponespunctales

Suero autólogo

a Actividad: lectura prolongada, empleo de pantallas de visualización de datos, viajes en avión, etc.

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combinación de estrógenos y andrógenos se ha asociado con unamejoría de los síntomas deojo secoenunpequeñoestudio retrospectivo.72Seestán realizandoensayosclínicosen fase IIpara evaluar la aplicación de testosterona tópica en la superficie ocular o en el párpado(C. O'Connor, datos no publicados, 2006). Se necesitan ensayos clínicos futuros parademostrar el beneficio y la seguridad.

RESUMEN

El paciente con síndrome de Sjögren y enfermedad del ojo seco debería ser evaluado para verla gravedadde los síntomasy los signos, incluyendoxerostomía y queratoconjuntivitis seca. Eltratamiento puedeguiarsepor la gravedadde la enfermedad comosecaracteriza en la tabla 2,por los síntomas y signos (v. fig. 3), y siguiendo el algoritmo detallado en la tabla 3.En la enfermedadde ojo seco episódico sin síntomas significativos de boca seca, el empleo

de lubricantes o gotas de lágrimas estabilizadoras puede asociarse con la educación delpaciente sobre la necesidad de limitar las largas sesiones de estar delante de una pantalla devisualización de datos o la lectura prolongada. En la enfermedad de ojo seco leve pero sin-tomática, además de lubricantes tópicos, se debería evaluar los márgenes de las pestañaspara excluir o tratar una blefaritis intercurrente. Los síntomas persistentes a pesar de estetratamiento deberían sugerir pasar al siguiente escalón en la escala de gravedad con suple-mentos dietÅticos con ácidos grasos esenciales omega-3.En la enfermedad del ojo seco moderadamente sintomática, además de los lubricantes

tópicos y los suplementos dietÅticos con omega-3, se debería plantear el empleo de unaemulsiónde ciclosporina tópica, posiblemente conunciclo corto de corticoesteroides tópicosparamejorar la tolerancia de la ciclosporina y para acelerar la resoluciónde la inflamación. Si laboca seca tambiÅn es significativamente sintomática, se puede añadir un secretagogo oral(pilocarpina o cevimelina).En la enfermedad grave se debe emplear emulsión de ciclosporina tópica con un ciclo

corto de corticoesteroides tópicos, además de lubricantes y suplementos dietÅticos. Lapresencia de filamentos en la superficie corneal puede justificar el empleo de mucolíticostópicos (formulaciones de acetilcisteína al 10% tres veces al día). Una vez que se controla lainflamación, tambiÅn es una opción la colocación de un tapón punctal. En los casos recalci-trantes, donde ha fracasado todo lo demás, se puede plantear el empleo tópico de sueroautólogo.

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