Tratamiento farmacológico de la hipertensión refractaria

José Alfie

Hipertensión Arterial-Clínica Médica

Hospital Italiano de Buenos Aires

Evaluación clínica

HTA resistente

• > 140/90* en consultorio con 3 ó + drogas en dosis óptimas (preferentemente incluyendo un diurético)

• < 140/90 con 4 ó + drogas

* > 130/80 en DBT ó ERC?

Evaluación clínica

• Confirmar resistencia• MDPA

• MAPA

• Inferir mecanismo predominante• Hipervolemia

• Aumento de resistencia

• Rigidez arterial

• Pesquisar HTA secundaria

Anamnesis

• Antecedente familiar de HTA ó ACV en edad temprana

• Substancias ó fármacos presores

– aines

– simpaticomiméticos

– estimulantes

– Regaliz (digestivos, infusiones, caramelos, tabacos)

• Malos hábitos alimentarios

• Excesivo consumo de alcohol

• Indagar experiencia con tratamientos previos

– efectos adversos

– eficacia

HTA secundaria

• Rutina– Creatinina (MDRD)– Ionograma– orina

• Dosajes – renina/aldo– Catecolaminas– Cortisol

• Arterias renales– ecoDoppler– angioTC/RNM)

Laragh & Brenner Hypertension. Pathophysiology, Diagnosis and Management, 2nd edition. pag 1816

Normotensos

Hipertensos

Laragh. Am J Med. 1972,52:633-52

Low

JAMA.1977;238:611-3

Diagnostico de aldosteronismo 1rio

• Actividad de renina

<1,0 ng / mL / h

• Aldosterona urinaria >

12 h mug/24

• Sodio urinario

> 200 mEq/24 h

Am J Hypertens. 2003;16

(11 Pt 1):925-30

Cardiovascular Physiology ConceptsRE Klabunde

HRV

ALDO

1rio

HTA+ Hipokalemia

K u < 30 meq/d K u > 30 meq/d

Renina alta Renina baja

Aldosterona alta

Aldpsterona baja

AMELIDDLE

ALDO 1RIO

Suspender diuréticos

Culpa de médico

• Brazalete chico

• Inercia terapéutica

• Dosis/esquema inadecuado

• Insuficiente énfasis en el cambio del estilo de vida

• Desconocimiento de la fisiopatología

• Insuficiente pesquisa de causa 2ria

• Falta de adherencia

• Estilo de vida/hábitos no saludable

• Visitas espaciadas

• Reacción de guardapolvo blanco

• Consumo de substancias/fármacos presores

• Hipervolemia

• Obesidad

• Apnea del sueño

• HTA 2ria

• Rigidez arterial

• refractario de la resistencia periférica

• Enfermedad renal crónica

“Culpa” del paciente

“Culpa” de la enfermedad

Tratados

Controlados No controlados

Inadecuadamente

Tratados*ResistentesBien controlados HTA oculta

Resistentes de

consultorio*

Verdaderos resistentes

Adherencia

Inercia

Esquema inadecuado

Controlados

* Pseudoresistentes

En riesgo por HTA

no controlada

Tratamiento deficiente

Inercia terapéutica

• Titular

• Substituir

• Agregar

Tratamientos insuficientes

• HCTZ en dosis baja (25 mg o menor)

• Betabloqueante + iECA/ antagonista AT1

• iECA + antagonista AT1

Inferioridad de la HCTZ en dosis estándar

Tiazidas: Curva dosis respuesta de (Metaanálisis)

Hypertension. 2012;59:1104-1109

Desarrollo de HTA resistente según el tratamiento asignado: estudio ASCOT

Journal of Hypertension 2011, 29:2004–2013

41% 27%

Interpretación fisiopatológica

Mecanismos que condicionan resistencia a los fármacos antihipertensivos

• Hipervolemia

• Hiperactividad simpática

• Reactivo de renina

• Aldosteronismo 2rio

• Escape de aldosterona

• HTA secundaria

• Factores estructurales

– Arteriales

– Renales

1. Resistencia periférica

2. Volumen minuto

3. Rigidez arterial

Sensibilidad a la sal

• Los hipertensos refractarios consumen la misma cantidad de sal que los hipertensos controlados

• La diferencia es su mayor sensibilidad a la sal: precisan más PA para excretar la misma cantidad de sal

A igual consumo de sal los hipertensos refractarios tienen mayor PAS

146

125

187 181

0

40

80

120

160

200

Refractarios Controles

PAS (mmHg)

Na(u) meq/24hs

Arch Intern Med. 2008;168(11):1159-1164

A igual restricción de sodio, los hipertensos resistentes disminuyen más la PA

1. JAMA.1992;267:1213-20

2. NEJM.2001;344:3-1

3. Hypertension.2009;54:475-81

-2,9

-12,6

-23-25

-20

-15

-10

-5

0

Normal altos (1) DASH (2)

Ref ractarios (3)

De

lta

PA

S (

mm

Hg

)

Weinberger & Fineberg 1991

La sensibilidad a la sal se adquiere con la edad

44

22

33Renina baja

Renina baja

(aldosteronismo 1rio)

Renina normal ó alta

2/3 de hipertensos refractarios tienen renina baja

Eide et al. J Hypertens.2004;22:2217-26

77

6868

71

62

64

66

68

70

72

74

76

78

0 6

mL

/m2

Meses

Volumen diastólico del VI (RNM)

Hiperaldo

Resistentes con aldo ┴

0,6

12,2

1,8

10,5

0

2

4

6

8

10

12

14

0 6

ng

/mL

/h

Meses

ARP

Hiperaldo

Resistentes con aldo ┴

140

130

143

135

120

125

130

135

140

145

0 6

mm

Hg

Meses

PAS 24 hs

Hiperaldo

Resistentes con aldo ┴

Efecto de 6 meses de espironolactona en indicadores de volumen intracardíaco en hipertensos resistentes con hiperaldosteronismo (n=19)

o con aldo y renina normal (n=15)

Krishna Gaddam. Hypertension. 2010 May ; 55(5): 1137–1142

HTA mediada por activación patológica de receptores mineralocorticoideos

Hirotaka Shibata, Hiroshi Itoh. AJH.2012;25:514-23

Probabilidad de tener apnea del sueño según el cociente aldosterona/renina

J Hypertens 29:1553–1559.2011

Efecto de 8 semanas de espironolactona (25 50 mg/d) en HTA resistente + IAH>15/h

39.8±19.5

22.0±6.8

145

124

0

20

40

60

80

100

120

140

160

PAS

mm

Hg

Baseline

8 weeks

Journal of Human Hypertension (2010) 24, 532–537

Obesidad Apneas

Aldosterona

HTA

Acidos Grasos Oxidados

Angiotensinógeno

Hipoxemia

Quimioreceptores

Activación Simpática

Corteza Suprarrenal

Edema de vía aérea superior

Factores estructurales que condicionan resistencia

Arteriales:

– Rarefacción

– Remodelado

– Elongación

– Rigidez

Renales:

– Pérdida de masa renal

– Lipomatosis del seno renal

– Nefropatía isquémica

Titra

tio

n s

tep

of a

ntih

yp

ert

en

siv

e m

ed

ication

s

ne

ed

ed

fo

r th

e c

on

trol o

f B

P

Crucial role of kidney function in resistance toantihypertensive therapy in patients with diabetes mellitus

Masayoshi Kojima. Journal of Hypertension 2010, 28:2323–2328

sensibilidad

a la sal

Calcificación y

rigidez

arterial

actividad

nerviosa

simpática

Enfermedad

renal

crónica

http://etheses.bham.ac.uk/2938/1/Edwards_11_PhD.pdf

Nephrol Dial Transplant

(2011) 0: 1–3

El riñón del paciente obeso

Vasoconstricción renal mediada por Ang II

Hypertension. 2005;46:1316-1320 Hypertension. 2010;56:901-906

Lipomatosis del seno renal Exceso relativo de aldosterona

Am J Nephrol 2009;30:140–146

Actividad nerviosa simpática es proporcional a la severidad de la hipertensión, a la obesidad, y a la

función cardíaca y renal

G. Grassi. Experimental Physiology,2010; 95(5): 581 - 586

Tratamiento¿Qué recomiendan las guías?

“Cuando se requieren 3 fármacos (≈ 15-20% de los hipertensos), la combinación más racional es un bloqueantes de la angiotensina, un bloqueante cálcico y un diurético a dosis eficaces. [ESH, 2009]”

“Si se requieren tres fármacos, se debe utilizar la combinación de un inhibidor de la ECA o un bloqueante del receptor de angiotensina-II con un boqueante de calcio y un diurético tiazidico. [NICE 2006]”

Resistant Hypertension: Diagnosis, Evaluation, and Treatment. AHA Scientific Statement

Hypertension.2008;51:1403-141

Khawaja Z, Wilcox CS. Int J Hipertensión. 2011 Mar 14; 2011

• “Dado que una inadecuada retención renal de sal subyace a la mayoría de los casos de hipertensión resistente, el enfoque terapéutico debe ser la reducción de la ingesta de sal, la optimización de la terapia con diuréticos, y la adición de un antagonista mineralocorticoide en el caso de que no estuviera contraindicado”.

Role of Reactive Hyperreninemia in Blood PressureChanges Induced by Sodium Depletion in Patients

with Refractory Hypertension

• Una inapropiada acumulación de sodio puede ser

responsable de la refractariedad de la hipertensión.

Una cantidad critica de sodio, que varía de paciente

en paciente, debe ser excretada para que la PA pueda

ser controlada.

• En la mayoría de los casos esto sólo puede lograrse

agregando un antagonista de la aldosterona al

régimen diurético debido a al aldosteronismo

secundario que limita la eficacia de las tiazidas.

• Una vigorosa depleción de volumen complementada

con bloqueo de Ang II o bloqueantes adrenérgicos

mejora la refractariedad.

Hypertension 3: 441-447, 1981

Tratamiento guiado fisiopatologicamente

• Hemodinamia no invasiva

• Renina

Tarazi RC. Circ Res.1976;38:suppl II:73-83

♀

♂

HTA

NT

El volumen plasmático disminuye en

relación inversa al aumento de la

resistencia (presión natriurésis)

El aumento de resistencia periférica es un

fenómeno 2rio que intenta promover la

natriuresis aumentando la presión

Subpoblaciones de hipertensos esenciales según volumen plasmático

En hipertensos tratados el VP es el determinante del

aumento de la PA

Relación entre la PAD y el volumen plasmático en 12 hipertensos tratados. Los no controlados tienen VP supranormal

En hipertensos no tratados (sin enfermedad cardíaca o renal) el VP mantiene una relación inversa con la PA

Tarazi RC. NEJM.1968;278:762-5 Dustan HP. NEJM.1972;286:861-6

Transición hemodinámica en el modelo de HTA por sobrecarga de volumen: perros con reducción del 70% de la masa renal e

ingesta aumentada de sal

AC Guyton. Hypertension 1990;16;725-730

El aumento de laresistencia periférica es un fenómeno secundario

600

1200

1800

2400

3000 6000 9000 12000

VM

RPT

pam >=120 mmHg

pam 100-109 mmHgpam 80-89 mmHg

Subtipos hemodinámicos de HTA

Sandra J. Taler. Hypertension. 2002;39:982-988

TBI, impedance change with posture.

Reduced change in impedance with posture (3 ohms) in association with an

elevated blood pressure was interpreted to suggest excess cardiopulmonary

volume. In such instances, the diuretic dosage was increased, a more potent

diuretic was prescribed, or a second diuretic was started.

However, if blood pressure was at goal levels, diuretic treatment was not further intensified based on impedance values alone.

Sandra J. Taler. Hypertension. 2002;39:982-988

Laragh s lessons for treating hypertension. AJH.2001;14:491-503

Drogas V Drogas R

Ajuste basado en la renina

No controlado con

terapia combinada

ARP > 0.65

Suspender V

Agregar R

ARP 0.65-6.5

Agregar R

ARP < 0.65

Suspender R

Agregar V

Dosar renina y reevaluar

en 2 semanas

Egan y col. AJH.2009;22:792-801The Cambridge “αβΔ” guideline

BMJ 2011;343:d4697

El aumento de aldosterona disociada de la renina predice la respuesta de la PA a la espironolactona vs placebo

ASPIRANT. Hypertension.2011; 57: 1069-1075

-20

-10

06s 3m 6m

-18

-22

-25

mm

Hg

PAS

-20

-10

06s 3m 6m

-8

-12

-15mm

Hg

PAD

Nishizaka MK et al. AJH.2003;16:925-930

Aldosteronismo 1rio (actividad de la renina <1,0 ng / ml / h,

aldosterona urinaria> 12 h mug/24 y urinaria de sodio> 200 mEq/24 h )

Espironolactona (12.5-50 mg) en HTA resistente bajo un régimen que incluía un diurético, un inhibidores de la ECA ó ARA II

-24

-24

-26

-11-9

-11

Sin Aldosteronismo

Espironolactona en estudios de HTA resistente

Beatriz Alvarez-Alvarez, J Hypertension 2010, 28:2329–2335

42 refractarios verdaderos sin causa aparente, creatinina < 1.5 mg/dl y potasio < 5.5 mEq/l

Agregado de un 2do inhibidor de Ang II vs agregado de espironolactona

Bloqueo secuencial del nefrón vs bloqueo secuencial de la renina-angiotensina

SNB, Sequential nephron blockadeSRASB, Sequential renin-angiotensin system blockade

Journal of Hypertension 2012, 30:1656–1664

Bloqueo secuencial del nefrón

Journal of Hypertension 2012, 30:1656–1664