Tratamiento Farmacológico de las Hepatopatías

Víricas

Juan Turnes

Servicio de Aparato Digestivo

Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra

Global Burden of Disease Study 2013 Impacto de las hepatitis virales sobre la

salud

Stanaway JD et al, Lancet 2016:388:1081-1088

la mortalidad por hepatitis virales se incrementa un 63% en el periodo 1990-2013

Prevalencia de la infección por VHC y distribución heterogéna de genotipos

Hajarizadeh B et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10(9):553-62

Epidemiología en España: del 2013 al 2017

https://www.msssi.gob.es/ciudadanos/enfLesiones/enfTransmisibles/hepatitisC/PlanEstrategicoHEPATITISC/docs/plan_estrategico_hepatitis_C.pdf

Cuadrado A et al, AEEH 2017

Cohorte Ethon

La hepatitis C se cura: tratamientos basados

en antivirales de acción directa

Modificado de Kottillil et al, Annals of Trasnlational Medicine 2015

Combinaciones de tratamientos antivirales aprobadas en España:

Octubre 2017 Régimen Componentes Genotipos*

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir

IP + NS5A + NS5B 1

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir IP + NS5A 4

Simeprevir + sofosbuvir IP + NS5B 1, 4

Grazoprevir/elbasvir IP + NS5A 1, 4

Sofosbuvir + daclatasvir NS5A + NS5B 1, 2, 3

Sofosbuvir/ledipasvir NS5A + NS5B 1, 4, 5, 6

Sofosbuvir/velpatasvir NS5A + NS5B 2, 3

http://aeeh.es/wp-content/uploads/2017/01/Tabla-recomendaciones_AEEH_SEIMC_DIC16.pdf

Modificado de:

Efectividad de los tratamientos antivirales a nivel poblacional:

resultados del PEAHC

https://www.msssi.gob.es/ciudadanos/enfLesiones/enfTransmisibles/hepatitisC/PlanEstrategicoHEPATITISC/docs/planEstrategicoHepatitisC_1agosto2017.pdf

Evaluación de la relación de coste-utilidad del Plan Estratégico para el

Abordaje de la Hepatitis C

Turnes J et al, Jornadas de Economía de la Salud, AES 2017

Turnes J et al, Jornadas de Economía de la Salud, AES 2017

Evaluación de la relación de coste-utilidad del Plan Estratégico para el

Abordaje de la Hepatitis C

Aspectos no resueltos en España

Acceso a todos los pacientes infectados: estrategias de cribado

Simplificar la selección del tratamiento: Evaluación pre-tratamiento compleja: carga viral, genotipo,

resistencias (?), elastografía …

Tratamientos “genotipo dependientes”

Duraciones variables: 8, 12, 16 o 24 semanas según el régimen.

Perfiles de seguridad/interacciones relevantes.

Subgrupos de pacientes sin opciones o con opciones subóptimas:

1. Insuficiencia renal crónica.

2. Pacientes con genotipo 3.

3. Estrategias de rescate para los fracasos virológicos.

Combinaciones de tratamientos antivirales aprobadas en España:

Noviembre 2017 Régimen Componentes Genotipos*

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir

IP + NS5A + NS5B 1

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir IP + NS5A 4

Simeprevir + sofosbuvir IP + NS5B 1, 4

Grazoprevir/elbasvir IP + NS5A 1, 4

Sofosbuvir + daclatasvir NS5A + NS5B 1, 2, 3

Sofosbuvir/ledipasvir NS5A + NS5B 1, 4, 5, 6

Sofosbuvir/velpatasvir NS5A + NS5B 1,2,3,4,5,6

Glecaprevir/pibrentasvir IP + NS5A 1,2,3,4,5,6

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir IP + NS5A + NS5B 1,2,3,4,5,6

Ventajas de los regímenes pangenotípicos

Simplifican el acceso al tratamiento.

Reducen el nº y coste de las pruebas: genotipado.

Funcionan:

Feld JJ et al, NEJM 2015;373(27):2599-2607

Epclusa

12 semanas

Ventajas de los regímenes pangenotípicos

Puoti M, et al. EASL 2017 #SAT-233 Jacobson IM et al, Gastroenterology 2017;153(1):113-122

Maviret

8 semanas

Vosevi

8 semanas

Pacientes con insuficiencia renal crónica: Glecaprevir/Pibrentastir en

cualquier genotipo

Pol S, et al. EASL 2017 #SAT-273

“Normalización”del problema del genotipo 3

Maviret

8 semanas

Pacientes no cirróticos

Wyles D et al, Hepatology 2017 epub ahead on line

Foster GR, et al. EASL 2017. Abstract GS-007

Maviret

12-16 semanas

“Normalización”del problema del genotipo 3

Foster GR et al. NEJM 2015;373(27): 2608-2617

Epclusa

12 semanas

Vosevi

8 semanas

Jacobson IM et al. Gastroenterology 2017;153:113-122

Rescates de fracasos virológicos

Recomendaciones actuales: Realizar estudios de resistencias.

Seleccionar combinaciones “empíricas”: nivel de evidencia científica limitado, mayores costes farmacológicos.

Poordad F, et al. EASL 2017. Abstract PS-156.

Experiencia con Glecaprevir/Pibrentastir en pacientes con genotipos 1 y 4

Rescates de fracasos virológicos en pacientes pretratados con AADs:

SOF/VEL/VOX 12 semanas Estudios fase III Polaris 1 y Polaris 4

N= 263 N= 182 N= 151

Bourliere M et al, NEJM 2017:376(22):2134-2146

RV

S12

(%)

Hepatitis B: magnitud del problema

Schweitzer A et al, Lancet 2015;17:386:1546-55

Mecanismos de acción de los antivirales

Nassal M. Gut, 2015;64(12):1972-84

Análogos de nucleós(t)idos

Interferon alfa

Limitaciones de los tratamientos actuales

Indicaciones de tratamiento limitadas y rígidas

Problemas de tolerancia y baja tasa de respuesta a interferón

Duración ilimitada de los tratamientos basados en NUCs

Baja tasa de negativización del HBsAg

Persistencia de la infección a través del cccDNA en pacientes

tratados con análogos

Diferentes tipos de ”curación” de la hepatitis B

Sin tratamiento NUCs: supresión viral

↓RNA y HBsAg: curación funcional

Eliminación del cccDNA: curación completa

Durantel D et al, J Hepatol 2016;64(Sup):S117-131

Nuevas dianas terapéuticas

Durantel D et al, J Hepatol 2016;64(Supp):S117-131

¿Cuánto tendremos que esperar?

Durantel D et al, J Hepatol 2016;64(Supp):S117-131

Tenofovir alafenamida (TAF)

† T1/2 based on in vitro plasma data - TDF = 0.4 minutes, TAF = 90 minutes. Lee W et. Antimicr Agents Chemo 2005;49(5):1898-1906. Birkus G et al. Antimicr Agents Chemo 2007;51(2):543-550. Babusis D, et al. Mol Pharm 2013;10(2):459-66.

Ruane P, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2013; 63:449-5. Sax P, et al. JAIDS 2014. 2014 Sep 1;67(1):52-8. Sax P, et al. Lancet 2015. Jun 27;385(9987):2606-15. Agarwal K et al. J Hepatology 2015; 62: 533-540; Buti EASL 2016, Oral GS06; Chan, EASL 2016, Oral GS12

Eficacia de TAF vs. TDF ALT Normalization

0 8 1 6 2 4 3 2 4 0 4 8

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

S tu d y W e e k

Pro

po

rti

on

of

Pa

tie

nts

, %

P<0.001

50%

32%

0 8 1 6 2 4 3 2 4 0 4 8

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

S tu d y W e e k

Pro

po

rti

on

of

Pa

tie

nts

, %

45% 36%

P=0.014

Treatment difference +1.8% (-3.6, +7.2); p=0.47

0 8 16 24 32 40 48

0

20

40

60

80

100

Study Week

Pro

po

rtio

n o

f P

ati

en

ts,

%

Stu

dy

11

0

(HB

eAg+

su

bje

cts)

TAF: 64% (Wk 48)

TDF: 67% (Wk 48)

Treatment difference -3.6% (-9.8, +2.6); p=0.25

0 8 1 6 2 4 3 2 4 0 4 8

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

S tu d y W e e k

Pa

tie

nts

, %

(9

5%

CI)

HBV DNA <29 IU/mL (%)

TAF: 94% (Wk 48)

TDF: 93% (Wk 48)

Stu

dy

10

8 (

HB

eAg-

su

bje

cts)

Pro

po

rtio

n o

f P

atie

nts

, % (

95

% C

I)

Pro

po

rtio

n o

f P

atie

nts

, % (

95

% C

I)

Buti M et al, Lancet Gastroenterol & Hepatol 2016;1(3):196-206

Chan HLY et al, Lancet Gastroenterol & Hepatol 2016;1(3):185-195

Perfil de seguridad más favorable de TAF

Buti M et al, Lancet Gastroenterol & Hepatol 2016;1(3):196-206 Chan HLY et al, Lancet Gastroenterol & Hepatol 2016;1(3):185-195

¿Qué necesitamos?

1. Disponer de tratamientos curativos, seguros y de

duraciones limitadas. Probablemente combinando

dianas terapéuticas.

2. Extender el tratamiento a todos los infectados por

VHB.

3. Prevenir el desarrollo de hepatocarcinoma.

Conclusiones

1. La hepatitis C se puede curar y los tratamientos actuales han superado las barreras que todavía persistían en algunos subgrupos de pacientes.

2. Los próximos fármacos que se comercializarán en España permiten simplificar la evaluación y tratamiento de los pacientes.

3. Disponemos de un tratamiento de rescate a fracasos virológicos eficaz, seguro y con un desarrollo robusto.

4. La hepatitis B se puede controlar pero no curar … todavía.

5. No es previsible la incorporación de fármacos disruptivos a corto plazo. El camino pasa por la combinación de diferentes aproximaciones para poder curar la infección por VHB.