TROMBOFILIAS HEREDITARIASTROMBOFILIAS HEREDITARIAS

POLIMORFISMOS EN TROMBOSIS POLIMORFISMOS EN TROMBOSIS VENOSAVENOSA

DR. ARIEL COLINA RODRÍGUEZ.DR. ARIEL COLINA RODRÍGUEZ.

Gran sofá de Buena Vista. Acuarela70 x 100 cm

INTRODUCCIÓN.

FACTORES DE RIESGO.

ALTERACIONES GENÉTICAS.

ESTUDIOS DE LABORATORIO

POLIMORFISMOS GENÉTICOS.

RESUMEN.

Nueve parejas.Acuarela 70 x 50 cm

TROMBOFILIA

TRASTORNO ASOCIADO CON UNA TENDENCIA INCREMENTADA A LA ENFERMEDAD TROMEMBOLICA VENOSA ADQUIRIDA O CONGÉNITA.

MULTIFACTORIAL Y MULTIGÉNICA

REGULACIÓN DE LA HEMOSTASIA

PROTEÍNAS DE LA MATRIZ SUBENDOTELIAL

CÉLULA

ENDOTELIAL

TFPI

ProS/ProCA

TROMBINA

INHIBICIÓN: TROMBINA/A

T

FIBRINÓGENO

FIBRINA

PLAQUETA

PLAQUETA ACTIVADA

FACTOR TISULAR

FIBRINOLISIS

ACTIVACIÓN PLAQUETARIA

FACTORES DE RIESGO

VARIABLES QUE SE PRESENTAN EN DETERMINADOS INDIVIDUOS Y LOS PREDISPONEN A PADECER POTENCIALMENTE, UNA MAYOR INCIDENCIA DE FENÓMENOS TROMBÓTICOS.

LOS FACTORES DE RIESGO INCLUYEN:

CARACTERÍSTICAS PERSONALES, CARACTERÍSTICAS FAMILIARES,FACTORES CIRCUNSTANCIALES, CONDICIONES CLÍNICAS ADQUIRIDAS Y

TRASTORNOS HEREDITARIOS.

CARACTERÍSTICAS INDIVIDUALES.CARACTERÍSTICAS INDIVIDUALES.

•ANTECEDENTES FAMILIARES DE TEV.

•ANTECEDENTES PERSONALES DE TEV.

•RAZA O SEXO.

•OBESIDAD

•HÁBITOS: TABAQUISMO, SEDENTARISMO, ESTRÉS.

CONDICIONES CLÍNICAS.CONDICIONES CLÍNICAS.

•TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS.

•TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA.

•SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOS.

•SÍNDROME NEFRÓTICO.

•CID, PTT, HPN.

•CÁNCER.

•INFECCIONES.

•TRAUMATISMOS.

•CIRUGÍA.

•PARÁLISIS.

•EMBARAZO Y PUERPERIO.

•COLITIS ULCERATIVA.

En el muro del malecón.Acuarela70 x 100 cm

FIBRINOLISIS

PÉRDIDA DE FUNCIONES

COAGULACIÓN PLAQUETAS

INHIBIDORES PAI, -2APL

FACTORES tPA, PLG

INCREMENTO DE LAS FUNCIONES

HIPERACTIVIDAD PLAQUETARIA, TROMBOCITOSIS.

AUMENTO DE FACTORES FACTOR V LEIDEN PROTROMBINA G20210A

INHIBIDORES PLAQUETARIOS

PGI2DISMINUCIÓN DE

ANTICOAGULANTES NATURALES Pro C, Prot S, AT

TROMBOFILIAS CONGÉNITAS.TROMBOFILIAS CONGÉNITAS.

DEFICIENCIA PROTEÍNAS ANTICOAGULANTES: (AT, PC, PS) 2-4%.

POLIMORFISMOS GENÉTICOS:

•RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA (FACTOR V LEIDEN).

•PROTROMBINA G20210A.

Sirenas rojas.Acuarela

56 x 76 cm

•DEFICIENCIA DE AT (1965)

•DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C (1981)

•DEFICIENCIA DE PROTEÍNA S (1984)

•RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C (1993)

•FACTOR V LEIDEN (1994)

•HIPERHOMOCISTEINEMIA (1994)

•GEN DE LA PROTROMBINA G20210A (1996)

MÉTODOS PARA DETERMINAR PROTEÍNAS DE LA COAGULACIÓN.

FUNCIONALES:

COAGULOMÉTRICOS O CRONOMÉTRICOS.

CROMOGÉNICOS.

INMUNOLÓGICOS:

INMUNODIFUSIÓN RADIAL.

ELECTROINMUNODIFUSIÓN.

INMUNOELECTROFORESIS CRUZADA.

ELISA, OTROS.

Fabelo es un pintor culto en el que se entremezclan la ternura y la sátira, la crítica social y la comprensión ante las torpezas y los vicios de los seres humanos. La ética y la estética caminan indisolublemente unidas por su obra.

Autorretrato. Un poco de mi.Oleo/ tela. 101 x 81 cm

DEFICIENCIA DE ANTITROMBINA (AT)

TIPO I:

NIVELES DISMINUIDOS DE LA PROTEÍNA DETERMINADA FUNCIONALMENTE Y ANTIGÉNICAMENTE (50% DEL VALOR NORMAL).TIPO II:

PRODUCCIÓN DE UNA VARIANTE DE LA PROTEÍNA ANORMAL.

II RS (ALTERACIÓN EN EL SITIO DE REACCIÓN)

II HBS (ALTERACIÓN EN LA UNIÓN CON LAS HEPARINAS)

II PE (ALTERACIÓN EN AMBOS)

AT FUNCIONAL: MIDE LA HABILIDAD PARA INHIBIR LA TROMBINA O EL FACTOR Xa.

LA TROMBINA RESIDUAL O EL X ACTIVADO SON DETERMINADOS ACTUALMENTE CON SUSTRATOS

CROMÓGENIICOS. LOS ENSAYOS QUE MIDEN LA ACTIVIDAD PROGRESIVA HAN SIDO REMPLAZADOS POR ENSAYOS DE

COFACTOR DE HEPARINAS.

AT ANTIGÉNICA: SE DETERMINA LA PRESENCIA DE LA AT MEDIANTE ANTICUERPOS MONOCLONALES QUE RECONOCEN DIFERENTES EPÍTOPES DE LA PROTEÍNA.

SON UTILIZADOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE LAS VARIANTES TIPO II

CAUSAS DE DEFICIENCIAS ADQUIRIDAS DE DEFICIENCIA DE AT.

TRATAMIENTO CON HEPARINAS.

CID.

PRE-ECPLAMSIA.

HEPATOPATÍAS.

SÍNDROME NEFRÓTICO.

CIRUGÍA MAYOR.

NEOPLASIAS.

LMA-M3.

TRATAMIENTO CON L-ASPARGINASA.

DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C.

TIPO I: REDUCCIÓN DE LA ACTIVIDAD Y DEL ANTÍGENO.

TIPO II: DEFECTO CUALITATIVO DEBIDO A UNA VARIANTE DE PROTEÍNA C. REDUCIDA LA ACTIVIDAD Y NORMAL LA CONCENTRACIÓN DE ANTÍGENO.

SENSIBILIDAD DE ENSAYOS DE PROTEÍNA C EN PLASMA PARA PROTEÍNA C DISFUNCIONAL

DEFECTOFUNCI ONAL

ENSAYOCOAGULABLE

ENSAYOCROMOGÉNI CO.

ACTI VACI ÓN DELA PC

SENSI BLE SENSI BLE

SI TI O ACTI VO SENSI BLE SENSI BLE

UNI ÓN ALSUSTRATO

SENSI BLE I NSENSI BLE

UNI ÓN A LA PS SENSI BLE I NSENSI BLE

UNI ÓN ASUPERFI CI ES

SENSI BLE I NSENSI BLE

UNI ÓN ALCALCI O

SENSI BLE I NSENSI BLE

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C ADQUIRIDAS.

TRATAMIENTO CON ANTICOAGULANTES ORALES.

ENFERMEDAD HEPÁTICA.

CID.

DEFICIENCIA DE VITAMINA K.

DEFICIENCIA DE PROTEÍNA S.

TIPO I: DISMINUCIÓN DEL ANTÍGENO TOTAL Y LIBRE Y DE LA ACTIVIDAD.

TIPO III: REDUCIDA LA ACTIVIDAD Y LA CONCENTRACIÓN DE ANTIGÉNO LIBRE, NORMAL LA CONCENTRACIÓN DE ANTÍGENO TOTAL.

TIPO II: DEFECTO CUALITATIVO DEBIDO A UNA VARIANTE DE PROTEÍNA S. LA ACTIVIDAD REDUCIDA Y NORMAL LA CONCENTRACIÓN DE ANTIGÉNO LIBRE.

LAS FRACCIONES TOTAL Y LIBRE SE MIDEN MEDIANTE MÉTODOS INMUNOENZIMÁTICOS.

LA FRACCIÓN LIBRE SE DETERMINA, PREVIA PRECIPITACIÓN DEL COMPLEJO FORMADO POR LA PS Y LA PROTEÍNA QUE UNE C4b, UTILIZANDO POLIETILENGLICOL.

LOS NIVELES DE PS TOTAL SE SOBRELAPAN EN PERSONAS NORMALES Y HETEROCIGÓTICOS Y SE INCREMENTAN CON LA EDAD, POR TANTO LA MEDIDA DE PS LIBRE TIENE MAYOR SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD DIAGNÓSTICA QUE LA TOTAL.

CAUSAS DE DEFICIENCIAS ADQUIRIDAS DE PROTEÍNA S.

EMBARAZO.

PUERPERIO.

USO DE CONTRACEPTIVOS ORALES..

ANTICOAGULACIÓN ORAL.

ANTICOAGULANTE LÚPICO.

ENFERMEDADES HEPÁTICAS.

CID..

DEFICIENCIA DE VITAMINA K.

EN LAS DEFICIENCIAS DE AT,PC Y PS LOS ESTUDIOS DE ADN SE UTILIZAN SÓLO PARA DETERMINAR LAS ALTERACIONES GENÓMICAS QUE PRODUCEN EL FENOTIPO DEFICIENTE.

POR LA GRAN CANTIDAD DE ALTERACIONES DE LOS GENES ENCONTRADOS, ESTOS ESTUDIOS SON ÚNICAMENTE UTILIZADOS CON FINES INVESTIGATIVOS Y NO DIAGNÓSTICOS.

POLIMORFISMOS GENÉTICOS

XIII XIIIa

I Ia

XII

XIIa

XI XIa

IXa

IX

VIII VIIIa

V Va

X

Xa

II IIa

FT-FVIIa

DAÑO TISULAR

FTVII VIIa

POLIMORFISMOS GENÉTICOS DE PROTEÍNAS PROCOAGULANTES

POLIMORFISMO FENOTIPO ASOCIACIÓN TV ASOCIACIÓN EAFACTOR V LEIDEN1691G- A(Arg506Gln)

RPCA Factor de riesgo Poco probable

FACTOR VCAMBRIDGE(Arg306Thr)

RPCA EN ESTUDIO NO PROBABLE

FACTOR VHAPLOTIPO HR2

Ligera RPCA EN ESTUDIO NO ESTUDIADO

FACTOR V HONGKONG (Arg306Gly)

RPCA EN ESTUDIO NO ESTUDIADO

TROMBOMODULINA1418C- T(Ala455Val)

NO POCO PROBABLE DESCONOCIDO

TROMBOMODULINA33G- A

NO POSIBLE DESCONOCIDO

EPCR 23 bpINSERCIÓN EN ELEXÓN 3.

NO SUGESTIVO DESCONOCIDO

PROTEÍNAS ANTICOAGULANTES

POLIMORFISMO FENOTIPO ASOCIACIÓNTV

ASOCIACIÓN EA

PROTROMBINA20210G- A

AUMENTO FI I Factor de riesgopequeño

En gruposseleccionados

FIBRINÓGENO Bcl- 1CADENA

AUMENTO DEFIBRINÓGENO

POSIBLE EN ESTUDIO

FIBRINÓGENO148G- A, REGIÓNPROMOTORACADENA

NO AUMENTODE

FIBRINÓGENO

DESCONOCIDO EN ESTUDIO

FIBRINÓGENO448G- A CADENA

AUMENTO DEFIBRINÓGENO

POCOPROBABLE

DESCONOCIDO

FIBRINÓGENOThr312Ala,

ALTERACIÓNLA ACCIÓNDEL FXI I I

POSIBLE POSIBLE

PROTEÍNAS PROCOAGULANTES

POLIMORFISMO FENOTIPO ASOCIACIÓNTV

ASOCIACIÓN EA

FACTOR VI IArg355Gln

DISMINUCIÓNFVI I

DESCONOCIDO POSIBLEMENTEPROTECTOR

FACTOR VI I H7H7 DISMINUCIÓNFVI I

DESCONOCIDO POSIBLEMENTEPROTECTOR

FACTOR VI I G73A DISMINUCIÓNFVI I

DESCONOCIDO POSIBLEMENTEPROTECTOR

FACTOR XI I ISUBUNIDAD AVal34Leu

ACTIVIDADINCREMENTADA

POSIBLEMENTEPROTECTOR

POSIBLEMENTEPROTECTOR

PROTEÍNAS PROCOAGULANTES

POLIMORFISMO FENOTIPO ASOCIACIÓNTV

ASOCIACIÓN EA

SINTESA DECISTATIONA

INCREMENTODE

HOMOCISTEINA

POSIBLE DESCONOCIDO

MTHFR 677C- T ENZIMATERMOLABIL,MODERADO

INCREMENTODE

HOMOCISTEINA

EN ESTUDIO EN ESTUDIO

METABOLISMO DE LA HOMOCISTEÍNA

RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA.

Dahlbäck B, Carlsson M, Svensoon P. Familial thrombophilia due to a previously unrecognizae mechanism charaterized by poor anticoagulant response to activated protein C: Predition of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci.1993;90:1004-1008.

FACTOR V LEIDEN. Bertina RM, Koeleman BPC, Koster T, Rosendaal FR, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistence to activated protein C. Nature. 1994;369:64-67.

FACTOR V INACTIVADO

Arg 306 Arg 506 Arg 679 Arg 306 Arg 506 Arg 679

FACTOR V ACTIVADO

PC PCA

TROMBINA

TM

PROTEÍNA S

CÉLULA ENDOTELIAL

REP

C

RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA.DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO.

PLASMA NO DILUIDO . EL TIEMPO DE COAGULACIÓN (TP, TPTA, Xa) ES MEDIDO EN PRESENCIA Y AUSENCIA DE PCA (CANTIDAD CALIBRADA) Y EL RESULTADO SE EXPRESA COMO LA RAZÓN TCP CON PCA/ TC PLASMA SIN PCA O UNA RAZON PARA EL PACIENTE/RAZÓN PLASMA CONTROL NORMAL.

PLASMA DILUIDO CON PLASMA SUSTRATO DEFICITARIO DE FACTOR V. EL TIEMPO DE COAGULACIÓN (TP, TPTA, Xa) ES MEDIDO EN PRESENCIA Y AUSENCIA DE PCA (CANTIDAD CALIBRADA) Y EL RESULTADO SE EXPRESA COMO LA RAZÓN TCP CON PCA/ TC PLASMA SIN PCA.

DIFERENTES COAGULÓMETROS PRODUCEN DIFERENTES RESULTADOS.

LA FRECUENCIA DE FV LEIDEN ES ELEVADA POR LO QUE LOS VALORES DE REFERENCIA DEBEN OBTENERSE EXCLUYENDO LA PRESENCIA DE LA MUTACIÓN.

EL PLASMA DEBE SER POBRE EN PLAQUETAS, ESTAS REDUCEN LA RAZÓN.

SEPARADOS RANGOS SON NECESITADOS PARA MUESTRAS FRESCAS Y CONGELADAS.

PROTROMBINA G20210A.Poort SR, Rosendaal FR, Reitsman PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3´-untraslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin level and an increase in venous thrombosis. Blood. 1996;88:3698-3703.

Kang SS, Wong P, Susmano A, Sora J, Norusis M, Ruggie N.

Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase: an inherited risk factor for coronary artery disease. Am J. Hum Genet 1991; 48: 536-545.

METIONINA

SERINA

HOMOCISTEÍNA

CISTATIONA

SINTESA DE CISTATIONA

CISTEÍNA

5,10-METIL THF

5-METIL THF THF

MTHFR

PROTEÍNAS

LOS ESTUDIOS MOLECULARES DEL ADN O ARN SON PRUEBAS DIRECTAS, EL MATERIAL SE OBTIENE DE LOS LEUCOCITOS Y SE BASAN EN LA AMPLIFICACIÓN DE LAS SECUENCIAS DEL GEN ADN/ARN QUE PORTAN LA MUTACIÓN.

LOS SISTEMAS MÁS UTILIZADOS DE PCR SON:

•ANÁLISIS CON ENZIMAS DE RESTRICCIÓN (MnlI-FACTOR V LEIDEN Y HindIII -G20210A.

•SONDAS ALELO ESPECÍFICAS.

Enzimas de Restricción.

Factor Gen Localización Aminoácido Enzima

I IRegión 3´notraducible

20210 G- A Arg- Glut. Hind I I I

V Exón 10 1691 G- A Arg- Glut Mnl I

MTHFR Exón 4 677 C- T Ala- Val Hinf I

DEFI CI ENCI A DE AT 0.18 1.1 5.0

DEFI CI ENCI A DE PROTEÍ NA C 0.2 3.2 6.5

DEFI CI ENCI A DE PROTEÍ NA S 1.3 3.1 2.4

RESI STENCI A PROTEÍ NA CACTI VADA

10- 15 21 6.6

PROTROMBI NA G20210A 2.3 6.2 2.8

HI PERHOMOCI STEI NEMI A 5 10 2.5

FACTOR DE RIESGO

PREVALENCIA EN

POBLACIÓN SANA

PREVALENCIA EN

POBLACIÓN CON TEV

RR TEV

MARCADORES DE HIPERCOAGULABILIDAD Y FACTORES DE RIESGO.

TTPA ACORTADO.

D-D AUMENTADO.

FACTOR VIII INCREMENTADO 150 UI/DL

FACTOR IX INCREMETADO 129 UI/DL

AT DISMINUIDA

PACIENTES DE QUE DEBEN SER EVALUADOS PARA TROMBOFILIAS

CONGÉNITAS.

HISTORIA FAMILIAR DE TROMBOSIS.

TROMBOSIS EN LA JUVENTUD.

TROMBOSIS NEONATAL FULMINANTE.

TROMBOSIS EN SITIOS INUSUALES.

TROMBOSIS ASOCIADA AL EMBARAZO O PUERPERIO.

TROMBOSIS ASOCIADA A CIRUGÍA U OTRAS PROVOCACIONES.

DIAGNÓSTICO DE TROMBOFILIAS.

JULIO 2002