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FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
TRABAJO FIN DE GRADO
TIacuteTULO Parkinson Aspectos bioloacutegicos de la
enfermedad y nuevos tratamientos
Autor Manuel Valle Gonzaacutelez
Fecha Febrero 2020
Tutor Juan Domingo Saacutenchez Cebriaacuten
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Iacutendice
1Resumen3 2Introduccioacuten3 21Defincioacuten3 22Epidemiologiacutea3 23Impacto social4 24Etiologiacutea4 25Fisiopatologiacutea 4 26Parkinsonismos6 27Sintomatologiacutea y progresioacuten6 3Objetivo7 4Metodologiacutea7 5Resultados y discusiones7 51Tartamiento farmacoloacutegico7 511Objetivos 7 512Clasificacioacuten8 513Precursores de la dopamina8 514Agonsitas dopminergicos11 515Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina12 516Antimuscariacutenicos centrales14 517Amantadina15 518Nuevos horizontes en el tratamietno del Parkinson15 6Conclusiones18 7 Bibliografiacutea19
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1 Resumen
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa de evolucioacuten progresiva caracte-
rizada por siacutentomas motores y no motores 1 El objetivo del tratamiento actual pretende retrasar lo
maacuteximo posible su evolucioacuten para evitar la peacuterdida de independencia del paciente en este trabajo tras
el estudio de las bases bioloacutegicas se pretende revisar los tratamientos farmacoloacutegicos actuales basados
en la restauracioacuten de los niveles de actividad dopamineacutergica entre los que podemos destacar la levodopa
los agonistas dopamineacutergicos inhibidores de la catecol-o-metiltransferasa (COMT) e inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO)2 ademaacutes se abordaraacute como paliar los siacutentomas no motores y el futuro de la
farmacoterapia Este trabajo pretende plantear la enfermedad de Parkinson desde un punto de vista
multidisciplinar con el fin de obtener una visioacuten maacutes integral y amplia de la misma
Palabras clave Parkinsonismo levodopa IMAO agonistas dopamineacutergicos inhibidores COMT
amantadina antimuscariacutenicos centrales neurodegeneracioacuten y alfa-sinucleina
2 Introduccioacuten
21 Definicioacuten
Enfermedad neurodegenerativa de progresioacuten lenta y de causa maacutes bien desconocida caracterizada por
una deficiencia en el sistema dopamineacutergico maacutes concretamente la viacutea nigroestrial por degeneracioacuten de
las neuronas de la sustancia negra Este deacuteficit dopamineacutergico es responsable de la sintomatologiacutea maacutes
caracteriacutestica de esta enfermedad tanto motora como no motora Tambieacuten se veraacuten afectados en menor
medida el sistema colineacutergico noradreneacutergico y serotonineacutergico lo que genera una mayor variabilidad en
la sintomatologiacutea1 3 46
22 Epidemiologiacutea
En la actualidad es la segunda enfermedad neurodegenerativa maacutes prevalente en el mundo (150-200
personas por cada 100000 habitantes) despueacutes del Alzheimer siendo la prevalencia ligeramente mayor
entre los varones alcanzando el 15 en mayores de 65 antildeos A pesar de ello es cada vez mayor el
nuacutemero de personas joacutevenes diagnosticadas siendo 1 de cada 5 menores de 50 antildeos3 Tampoco debe
olvidarse que ciertas etnias como la caucaacutesica se ven maacutes afectadas que los afroamericanos y asiaacuteticos4
La enfermedad tiene una mayor prevalencia en la poblacioacuten mayor de 60 antildeos aunque uacuteltimamente ha
aumentado la incidencia entre los menores de 40 antildeos debido a entre otros factores a la mejora de los
meacutetodos diagnoacutesticos Desde el punto de vista epidemioloacutegico se denominan juveniles cuando afectan a
individuos menores de 21 antildeos y de inicio temprano en edades comprendidas entre los 21 y 40 antildeos
Parece ser que entre los grupos maacutes joacutevenes la enfermedad tiene un componente maacutes geneacutetico mientras
que en edades avanzadas mucho maacutes comuacuten se produce de forma maacutes ldquoesporaacutedicardquo5
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23 Impacto social
Inicialmente el paciente logra mantener una relativa independencia gracias a la medicacioacuten Sin
embargo seguacuten avanza la enfermedad la dependencia del cuidador va incrementaacutendose de forma
significativa hasta llegar a ser completa Las vidas de los familiares maacutes cercanos y sobre todo la del
paciente se ven mermadas tanto emocionalmente como econoacutemicamente Ademaacutes el aumento de la
prevalencia debido al envejecimiento de la poblacioacuten en los paiacuteses desarrollados supone un mayor gasto
en la sanidad puacuteblica y en ayuda a la dependencia5 Por ejemplo se calcula que en Espantildea maacutes de 160000
personas se ven afectadas por el Parkinson y que el gasto sociosanitario por paciente asciende a 17000
euros anuales por paciente6
24 Etiologiacutea
Actualmente no se conoce a ciencia cierta la etiologiacutea de la enfermedad es decir el causante de la
degeneracioacuten de las ceacutelulas dopamineacutergicas sin embargo se acepta que una serie de factores geneacuteticos
y medioambientales junto al envejecimiento y estreacutes oxidativo celular pueden contribuir a dicha
degeneracioacuten78
El 15 de los pacientes con Parkinson tienen antecedentes familiares9 lo que nos indica que la geneacutetica
aun cuando no se conocen bien los mecanismos moleculares tiene un gran impacto La alfa-sinucleiacutena es
una proteiacutena presente en el cerebro cuyas funciones no se conocen bien aunque se piensa que modula
la liberacioacuten de neurotransmisores en la sinapsis Un plegamiento anormal de la alfa-sinucleiacutena genera
los denominados cuerpos de Lewy que al acumularse de forma excesiva son responsables de la muerte
de las neuronas de la sustancia negra9 De este modo se han identificado diversos genes entre los que
podemos destacar PARK-1 y PARK-4 cuyas mutaciones estaacuten iacutentimamente relacionadas con la agre-
gacioacuten anormal de la alfa-sinucleiacutena siendo responsables de formas autosoacutemicas dominantes de la
enfermedad9 10
A su vez deficiencias en los principales mecanismos de degradacioacuten de la alfa-sinucleiacutena el sistema
ubiquitina-proteosoma9 y la viacutea de la autofagia lisosomal11 tambieacuten pueden contribuir a la acumulacioacuten
de esta proteiacutena y consiguiente agregacioacuten Por ello mutaciones el gen PARK-2 que codifican la E3
ubiquitin ligasa del sistema ubiquitina-proteosoma estaacuten involucrado en formas autosoacutemicas recesivas
de la enfermedad9 10Igualmente la mutacioacuten maacutes comuacuten del Parkinson presente hasta en un 10 de
los pacientes en EUU tiene lugar en el gen GBA1 de la beta-glucocerebrosidasa localizada en los liso-
somas11
Entre los factores ambientales contribuyentes debe destacarse una exposicioacuten prolongada a pesticidas y
herbicidas7 8
25Fisiopatoloacutegiacutea
El Circuito ganglios basales-taacutelamo-cortical es responsable de la regulacioacuten del movimiento mediante el fino equilibrio de la Viacutea directa (facilitadora del movimiento) con respecto a la indirecta (inhibitoria del movimiento)2 12
En condiciones normales la viacutea indirecta se encuentra inhibida por la dopamina liberada por la sustancia negra que actuacutea sobre los receptores D2 de neuronas estriacuteales del nuacutecleo caudado y putamen de modo que en uacuteltima estancia el taacutelamo estimula a la corteza motora En la enfermedad de Parkinson se produce
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una desinhibicioacuten de la viacutea indirecta por la disminucioacuten de los niveles de dopamina lo que se traduce en una menor liberacioacuten de glutamato del taacutelamo a la corteza motor vieacutendose restringida la actividad motora2 1214
Por otro lado la viacutea directa en condiciones fisioloacutegicas normales se encuentra excitada por la dopamina que ejerce su accioacuten sobre los receptores D1 en el nuacutecleo caudado y putamen este estiacutemulo excitatorio es transmitido hasta la corteza motora que es estimulada En la enfermedad del Parkinson esta estimu-lacioacuten es mermada debido a que la bajada de los niveles de dopamina se traduce en una menor liberacioacuten de glutamato por el taacutelamo a la corteza motora2 1214
Dicho de otra forma en la enfermedad del Parkinson el deacuteficit de dopamina desinhibe la viacutea indirecta favoreciendo su efecto inhibitorio del movimiento e inhibe la viacutea directa o estimuladora del movi-miento Por esta razoacuten el paciente de Parkinson sufre una disminucioacuten en la velocidad y limitacioacuten de los movimientos o bradiquinesia12 1314
Figura1 Alteracioacuten de la viacutea directa e indirecta en la enfermedad de Parkinson2121314
En primer lugar debe de tenerse en cuenta que GABA es un neurotransmisor inhibidor de forma que una bajada en sus niveles provoca indirectamente la estimulacioacuten de las estructuras siguientes mientras que una subida un efecto inhibitorio Por otro lado el glutamato se trata de un neurotransmisor excitatorio por lo que en este caso una disminucioacuten de sus niveles desencadena una inhibicioacuten y una subida una estimulacioacuten
a) Viacutea directa En condiciones fisioloacutegicas normales la viacutea directa es estimulada por la dopamina procedente de la sustancia negra Al tratarse de una viacutea excitatoria esta estimulacioacuten promueve el movimiento
1) La liberacioacuten de dopamina por la sustancia negra ejerce un efecto excitatorio sobre el nuacutecleo caudado y putamen 2) El nuacutecleo caudado y putamen liberan una mayor cantidad de GABA lo que disminuye la actividad del globo paacutelido interno 3) El globo paacutelido interno libera menos GABA y de este modo estimula al taacutelamo 4) El taacutelamo libera maacutes glutamato y por tanto excita la corteza motora
En la enfermedad del Parkinson la viacutea directa es estimulada en menor medida por la sustancia negra ya que se produce una diminucioacuten en los niveles de dopamina Por esta razoacuten la secuencia descrita anteriormente ocurre de forma inversa de manera que el taacutelamo libera una menor cantidad de dopamina a la corteza motora lo que favorece una mayor restriccioacuten en los movimientos
Actividad en estructura superior
Actividad en estructura superior
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b) Viacutea indirecta En condiciones fisioloacutegicas normales la viacutea indirecta es inhibida por la dopamina La inhibicioacuten de una viacutea inhibitoria favorece la actividad motora
1) El globo paacutelido externo es por tanto estimulado de modo que libera una mayor cantidad de GABA 2) El nuacutecleo subtalaacutemico se ve inhibido por lo que liberara una menor cantidad de glutamato 3) Una menor liberacioacuten de este neurotransmisor excitatorio se traduce en una menor actividad del globo paacutelido externo que va
a producir menos GABA 4) El taacutelamo es excitado indirectamente y libera maacutes glutamato 5) La corteza motora es estimulada favoreciendo la locomocioacuten
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta es desinhibida por los bajos niveles de dopamina se revierte el proceso descrito anteriormente Por consiguiente la corteza motora es inhibida en mayor medida lo que desencadena una menor actividad motora
26 Parkinsonismos
La enfermedad de Parkinson no es un sinoacutenimo del teacutermino parkinsonismo El parkinsonismo es un
siacutendrome que se caracteriza por siacutentomas como la rigidez la bradiquinesia e inestabilidad postural Es
cierto que la enfermedad de Parkinson es la causa maacutes extendida del parkinsonismo pero no la uacutenica ya
que otras alteraciones como la degeneracioacuten corticobasal (DCB) la atrofia multisisteacutemica (AMS) y la
paraacutelisis supranuclear progresiva (PSP) se engloban tambieacuten dentro de las posibles causas del denomina-
do siacutendrome3 Estas se diferencian del Parkinson en la evolucioacuten y en alguna caracteriacutestica en la siacutentoma-
tologiacutea Los parkinsonismos se dividen en dos grupos
Primario constituido principalmente por la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (esporaacutedica) y la forma
geneacutetica ademaacutes de otros parkinsonismos como PSP DCB y AMS
Secundario generado por toacutexicos traumatismos craneoencefaacutelicos toxinas (metanol y cianuro) enferme-
dades infecciosas9 y faacutermacos como antipsicoacuteticos y antagonistas de dopamina empleados en el veacutertigo
ansiedad y trastornos digestivos15
27 Evolucioacuten y sintomatologiacutea
La enfermedad va desarrollaacutendose de forma progresiva aunque la velocidad variacutea de un individuo a otro A continuacioacuten se muestran la clasificacioacuten por estadios de Hoehn-Yahr que resume la evolucioacuten de la enfermedad en cinco estadios3
Tabla1 Estadios Hoehn-Yahr3
Con respecto a la sintomatologiacutea debe de tenerse en cuenta que no todo el mundo desarrolla los mismos
siacutentomas siendo los maacutes caracteriacutesticos la bradiquinesia temblor e inestabilidad postural Seguacuten avanza
la enfermedad se van dando manifestaciones refractarias y fluctuaciones motoras generadas por la
propia medicacioacuten como se puede observar en la siguiente tabla los siacutentomas se dividen en motores y
no motores3
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Tabla 2Resumen de los siacutentomas de la Enfermedad de Parkinson Como se puede observar en la siguiente tabla los siacutentomas muy variables
entre un individuo a otro se dividen en motoras y no motoras249
3 Objetivo
El objetivo del presente trabajo es llevar a cabo una buacutesqueda bibliograacutefica sobre el Parkinson se abordan
las bases bioloacutegicas de la enfermedad asiacute como su epidemiologiacutea e impacto en la sociedad para maacutes tarde
adentrarse en el tratamiento farmacoloacutegico Por uacuteltimo se presentan los nuevos horizontes terapeacuteuticos
que estaacuten adquiriendo gran relieve en los uacuteltimos antildeos basados en coacutemo retrasar la degeneracioacuten
neuronal
4 Metodologiacutea
Realizacioacuten de una buacutesqueda de fuentes se han consultado fuentes primarias artiacuteculos a traveacutes del
buscador PUBMed y fuentes terciarias como guiacuteas de actuacioacuten paacuteginas webs de instituciones acredita-
das libros de referencia en farmacologiacutea e informes de la OMS
5 Resultados y discusiones
51 Tratamiento de la enfermedad de Parkinson
511 Objetivos de la terapia farmacoloacutegica
Actualmente la farmacologiacutea es mayoritariamente sintomaacutetica ya que solo tratan los siacutentomas no el
proceso degenerativo subyacente Esto significa que permite al individuo en los estadios iniciales contro-
lar los siacutentomas incapacitantes pero no a la larga8 La gran parte del arsenal terapeacuteutico se basa en la
restauracioacuten de los niveles de dopamina actuando directamente sobre la via nigroestria2 a excepcioacuten de
ciertos anticolineacutergicos que logran este efecto de forma indirecta
Siacutentomas Descripcioacuten
Motoras Rigidez Dificultad de movimiento y rigidez muscular por aumento en el tono muscular en ocasiones doloroso
Bradiquinesia Lentitud en el movimiento Expresiones faciales poco evidentes (hipomimia) dificultad en coordinaciones motoras finas y pestantildeeo de los ojos muy reducido y lento ademaacutes de caligrafiacutea muy pequentildea micrografiacutea
Temblores
Lentos y riacutetmicos normalmente comienzan afectando un lado del cuerpo y maacutes tarde ambos Temblores en reposo maacutes intensos y mayoritarios en comparacioacuten con aquellos durante el movimiento voluntario tambieacuten padecen temblores internos imperceptibles por los demaacutes
Inestabilidad postural En estadios maacutes tardiacuteos propensioacuten a caer hacia detraacutes (retropulsioacuten) debido que la postura tiende
a estar encorvada hacia delante
Dificultades al andar Marcha Parkinsoniana
En estadios iniciales el braceo disminuye Los pasos se vuelven muy pequentildeos y cada vez maacutes raacutepidos incluso no pudiendo llegar a detenerse (festinacioacuten) Tendencia a propulsarse hacia delante el paciente arrastra los pies y le cuesta iniciar la marcha en estadios muy tardiacuteos tiene la sensacioacuten de que se le pegan los pies al suelo
Siacutentomas vocales Voz suave y monoacutetona momentos de habla muy raacutepida y difiacutecilmente comprensible en estadios maacutes tardiacuteos
No motoras Psiquiaacutetricas Demencia trastornos cognitivos leves apatiacutea depresioacuten ansiedad delirios y alucinaciones
Trastornos del suentildeo Siacutendrome de piernas inquietas somnolencia diurna y suentildeo fragmentado
Disautonomas
Sudoracioacuten excesiva disfuncioacuten urinaria (urgencia urinaria aumento en la frecuencia de urinario y dificultad en comenzar la miccioacuten) seborrea hipotensioacuten ortostaacutetica y disfuncioacuten sexual
Otros
Anosmia hiposmia peacuterdida de peso debido al estrentildeimiento croacutenico y depresioacuten Problemas gastrointestinales como naacuteuseas voacutemitos estrentildeimiento y peacuterdida de salivacioacuten Mayor riesgo de padecer melanomas
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512 Clasificacioacuten
Por este motivo los faacutermacos se pueden dividir en cuatro grupos principales seguacuten donde intervengan en
el metabolismo de la dopamina12
1) Precursores de la dopamina levodopa
2) Agonistas dopamineacutergicos
3) Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina ICOMT e IMAO
4) Amantadina
Otros Antimuscariacutenicos de accioacuten central12
Figura2 Resumen del metabolismo de la dopamina y punto en el que actuacutean los diferentes grupos de faacutermacos contra el Parkinson
1) Siacutentesis de levodopa a partir de la tirosina por la tirosina hidroxilasa citoplasmaacutetica la dopamina es formada a partir de la levodopa
por la L-Dopa descarboxilasa
2) A continuacioacuten la dopamina es metabolizada por la MAO o captada en la vesiacutecula por el transportador de aminas VMAT2
3) Tras la exocitosis la dopamina es captada por el transportador de alta afinidad de monoaminas DAT o de baja afinidad OCT3 en la
membrana presinaacuteptica
4) Una vez en su interior seraacute o bien metabolizada por MAO-A o captada por VMAT2 en la vesiacutecula sinaacuteptica Si la dopamina es captada por la neurona post sinaacuteptica esta puede ser desaminada por la isoforma MAO-B o metilada por la catecol-O-metil transferasa seguida por una desaminacioacuten La inhibicioacuten de la degradacioacuten tiene efectos notables en los niveles de dopamina de modo que se trata de una
estrategia en la enfermedad de Parkinson La dopamina es degradada con afinidad similar por la MAO-A que por MAO-B1216
513 Precursores de la dopamina
La dopamina es sintetizada a partir de la tirosina en una serie de reacciones en cadena esta no tiene
la capacidad de atravesar la barrera hematoencefaacutelica (BHE) por lo que por siacute misma no puede
utilizarse con un fin terapeacuteutico no obstante su precursor maacutes cercano la levodopa debido a su
analogiacutea estrucural con fenilalanina17 es introducida por un transportador de aminoaacutecidos neutrales
localizado en la BHE del sistema nervioso central Una vez en el sistema nervioso central levodopa es
transformada en dopamina por la L-Dopa descarboxilasa donde actuacutea sobre los receptores dopa-
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minergicos3 1217 Por esta razoacuten las comidas ricas en proteiacutenas pueden disminuir la efectividad de la
levodopa debido a que los aminoaacutecidos aromaacuteticos compiten por este transportador 8
La levodopa administrada oralmente es convertida en dopamina mayoritariamente a nivel perifeacuterico
(hasta 80) lo que minimiza la cantidad que llega a la BHE La generacioacuten de dopamina en los tejidos
perifeacutericos no solo reduce la eficacia del tratamiento sino que es responsable de algunos efectos
adversos Por ejemplo a nivel perifeacuterico la activacioacuten de los receptores beta-adreneacutergicos del corazoacuten
provocan taquicardia y arritmias a dosis altas Ademaacutes la accioacuten de la dopamina a nivel de los
receptores dopmineacutergicos en el aacuterea postrema puede provocar naacuteuseas12
Con el fin de paliar este problema la levodopa se administra junto a inhibidores competitivos
irreversibles de la L-dopa descarboxilasa entre los que deben destacarse la benserazida y carbi-
dopa12312 Se tratan de anaacutelogos estructurales de los sustratos de este enzima que no atraviesan la
BHE gracias a que presenta dos grupos fenoles uno carboxiacutelico y uno hidrazina que aumentan la
polaridad de la moleacutecula encontraacutendose esta ionizada a PH fisioloacutegico17 Por ende no se ve inhibido el
metabolismo de levodopa a dopamina en el sistema nervioso central pero si a nivel perifeacuterico13 Esto
aumenta hasta en un 10 la cantidad que llega a la diana terapeacuteutica lo que permite reducir dosis y
por tanto efectos adversos3 El mecanismo de la carbidopa se basa en la unioacuten covalente irreversible
del grupo hidrazina al cofactor piridoxal fosfato18
Figura3 Siacutentesis y degradacioacuten de la dopamina y estructura de la carbidopa12 17
1) La dopamina como el resto de las catecolaminas es sintetizada a partir de la tirosina En primer lugar la tirosina es oxidada en la
posicioacuten tres del benceno para dar levodopa por la tirosina hidroxilasa se requiere el cofactor tetrahidrobiopterina que es oxidado a
dihidrobiopterina para formar el grupo hidroxilo A continuacioacuten la levodopa decarboxilasa escinde el grupo carboxilo en la posicioacuten alfa
de la etilamina para dar la dopamina En esta reaccioacuten se requiere el cofactor piridoxal fosfato17
2) La dopamina es degradada aacutecido homovaniacutelico en reacciones sucesivas La dopamina es oxidada en DOPAL por reacciones sucesivas
de la monoaminooxidasa y aldehiacutedo deshidrogenasa Entonces DOPAL es oxidada en aacutecido homovaniacutelico por la Catecol-o-
metiltransferasa De forma anaacuteloga la dopamina tambieacuten puede ser primero oxidada por la catecol-O-metiloxidasa para ser despueacutes
oxidada por las sucesivas reacciones catalizadas por monoaminooxidasa y aldheido deshidrogensasa16 17
Con respecto a los mecanismos enzimaacuteticos la monoaminooxidasa transforma la amina en un aldehiacutedo mediante una desaminacioacuten
oxidativa el grupo aldehiacutedo formado es oxidado en un grupo carboxiacutelico a traveacutes de aldehiacutedo deshidrogenasa Por otro lado la catecol-
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O-metiltransferasa transforma el grupo 3-hidroxi en un 3-metoxi mediante la transferencia de un grupo metilo procedente de de la S-
adenosilmetionina16
El tratamiento con levodopa suele ser muy efectivo inicialmente pero en fases tardiacuteas de la enfer-
medad su efectividad declina y se dan fenoacutemenos de tolerancia es decir se produce un
estrechamiento de la ventana terapeacuteutica y los pacientes requieren dosis cada vez maacutes altas para
mantener la funcionalidad motora8 A esto hay que antildeadirle la aparicioacuten de fluctuaciones motoras
(aparecen en un 50 de los pacientes al quinto antildeo) denominadas periodos ldquoonrdquo y ldquooffrdquo constituidas
por periodos de rigidez (periodos off) seguidos de periodos con una actividad motriz normal o incluso
excesiva disquinesias (periodo on)2 Los periodos ldquoonrdquo ocurren sobre todo justo despueacutes de la
administracioacuten de levodopa en bolo mientras que los periodos off ocurren a medida que los niveles
plasmaacuteticos van disminuyendo12
En un principio las fluctuaciones motoras pueden ser controladas con dosis maacutes pequentildeas y una mayor
frecuencia de administracioacuten de levodopa12 y mediante el uso de IMAO y ICOMT que de forma
conjunta al menos teoacutericamente pueden minimizar las fluctuaciones de los niveles plasmaacuteticas del
faacutermaco 17 A pesar de los problemas motores provocados por la levodopa a largo plazo sigue siendo el
principal recurso terapeacuteutico16
Esta predecible peacuterdida de eficacia ha llevado a los cliacutenicos a preguntarse en queacute momento sobre
todo en pacientes joacutevenes debe introducirse el faacutermaco2 12 Por ello se han realizado estudios como
ELLDOPA (Earlier versus Later Levodopa Therapy in Parkinsonrsquos disease) y LEAP (Levodopa early in
parkinson disease) que pretendiacutean aclarar si la levodopa presenta efectos modificadores del progreso
de la enfermedad mediante un inicio maacutes temprano o tardiacuteo de la levodopa Los resultados no son
completamente concluyentes El inicio temprano del tratamiento no es obligatorio debido a que no
resulta en una progresioacuten maacutes lenta de la enfermedad pero tampoco se indica un retraso inicial
estricto del tratamiento dicho de otro modo debe iniciarse en el momento que sea necesario para
que el paciente tenga una actividad satisfactoria en su vida diaria19
La levodopa estaacute contraindicada en el uso conjunto con un IMAO no selectivo ya que potencia la
toxicidad cardiovascular pudiendo provocar crisis hipertensivas graves sobre todo en pacientes con
una dieta rica en quesos curados caracterizados por sus altos niveles de tiramina1520
Es necesario tener precaucioacuten en la coadministracioacuten con antihipertensivos como clonidina y
metildopa por riesgo de hipotensioacuten postural ademaacutes de en la administracioacuten conjunta con
antidepresivos triciacuteclicos ya que la actividad de estos uacuteltimos puede verse exacerbada aumentando el
riesgo de hipertensioacuten y disquinesias Por uacuteltimo los antagonistas del receptor D2 (algunos
antipsicoacutetico y antiemeacutetico) la papaverina y fenitoiacutena pueden desencadenar una peacuterdida de respuesta
terapeacuteutica2
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Efectos adversos Causas Soluciones
Aparato cardiovascular Hipotensioacuten postural taquicardia extrasiacutestoles ventriculares y arritmias2
Aumento de dopamina en el tronco cerebral responsable de hipotensioacuten postural y de estimulacioacuten de los receptores beta en el corazoacuten (taquicardias)2
Para las arritmias uso de beta bloqueantes3 levodopa con inhibidores de LAAD215
Digestivos Nauacuteseas y voacutemitos 2 Estimulacioacuten de los receptores dopamineacutergicos del aacuterea postrema y quimiorreceptora2
Antagonistas dopamineacutergicos que no atraviesen la BHE por ejemplo domperidona2
Alteraciones psiquiaacutetricas Alteraciones del suentildeo suentildeos vividos alucinaciones maniacuteas e hipersexualidad 2
Retirada de anticolineacutergicos y uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos como clozapina (antagonista D4 por tanto no parkinsonizante)2 quetiapina2 o pimavanserina22
Motoras Fluctuaciones motoras 3
Cambios en el nuacutemero y distribucioacuten de receptores pre y post sinaacutepticos y progresioacuten natural de la enfermedad2
Disminuir dosis y aumentar frecuencia de administracioacuten Administracioacuten conjunta de levodopa con un inhibidor de la COMT16 Viacutea enteral con infusioacuten de levodopa3 Tratamiento de rescate con apomorfina3
Disquinesias y distoniacuteas Desajuste en la dosis y cambios en la distribucioacuten de los receptores2
Disminucioacuten de la dosis de levodopa2
Tabla3 Efectos adversos de levodopa causas y posibles soluciones
La pimavanserina es el uacutenico antipsicoacutetico autorizado para la psicosis en el parkinsonismo es un agonista inverso muy selectivo del receptor
5-HT2a sin riesgo de empeoramiento del parkinsonsimo ya que no actuacutea sobre receptores dopamineacutergicos22
La clozapina no tiene efectos parkinsonianos debido a que es un antagonista D4 pero puede producir agranulocitosis por lo que se
requieren anaacutelisis sanguiacuteneos de forma regular2
514 Agonistas dopamineacutergicos
Otra estrategia para favorecer la neurotransmisioacuten dopamineacutergica es mediante el uso de agonistas
dopamineacutergicos cuyo blanco son los receptores postsinaacutepticos en el estriado Aunque todos presenten
una gran afinidad por la subfamilia de receptores D2 hay diferencias entre los agonistas en su afinidad
por los diferentes subtipos de receptores (tabla 4) A pesar de esto presentan todos una eficacia cliacutenica
similar8 17
Se dividen en dos grupos seguacuten su estructura ergoacuteticos (bromocriptina) y no ergoacuteticos (pramipexol
ropinirol y rotigotina)23816
Tabla 4 Tabla resumen de la farmacodinaacutemica y farmacocineacutetica de los antagonistas dopamineacutergicos maacutes usados en cliacutenica2
Estructura Metabolismo Semivida(h) Administracioacuten
D1 D2 D3 D4
Pramipexol No ergoacutetico - + 3(+) 2(+) Escaso(10) 8 a 12 h Oral
Ropinirol No ergoacutetico - + 2(+) + Hiacutegado(Cyp450) 6h Oral
Rotigotina No ergoacutetico + 3(+) 4(+) 2(+) Hiacutegado(Cyp450) 5 a 7 h Transdeacutermica
Bromocriptina Ergoacutetico + 3(+) 3(+) + 3 a 6 h Oral
Afinidad por subtipo de receptor domineacutergico
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Los derivados ergoacuteticos fueron los primeros en ser descubiertos pero actualmente su uso estaacute
restringido ya que aumentan el riesgo de fibrosis cardiaca2 3 1217
Figura4 Agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos y no ergoacuteticos17
Los agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos presentan la estructura alcaloide marcada con el recuadro azul denominada ergolina23 Los
agonistas dopamineacutergicos no ergoacuteticos como la rotigotina presentan estructuras variadas
La utilidad cliacutenica de los agonistas dopamineacutergicos erradica en que mejoran la discapacidad del
paciente retrasan la aparicioacuten de disquinesias y permiten retrasar al maacuteximo el uso de levodopa Por
ello actualmente muchos cliacutenicos utilizan los agonistas dopamineacutergicos como monoterapia en pacientes
joacutevenes12 Ademaacutes la rotigotina parece ser uacutetil en relacioacuten a los trastornos del suentildeo en el Parkinson
debido a que favorece la correcta evolucioacuten de las escalas de suentildeo 3
La efectividad de los agonistas de dopamina ha sido demostrada tanto en monoterapia como en combi-
nacioacuten con levodopa su uso en pacientes joacutevenes se ha relacionado con una menor incidencia de
complicaciones motoras a los cinco antildeos de tratamiento con respecto al uso de levodopa24
Sin embargo la principal limitacioacuten son los efectos adversos dopamineacutergicos centrales (psicosis
alucinaciones mareos y disquienesias) y efectos adversos perifeacutericos (nauseas hipotensioacuten ortostaacutetica
y edemas) tambieacuten pueden provocar ataques de suentildeo especialmente peligrosos durante la con-
duccioacuten trastornos de control de impulsos (ludopatiacutea hipersexualidad alimentacioacuten compulsiva o
adiccioacuten a las compras) y el siacutendrome de la cabeza caiacuteda16
La retirada de estos medicamentos debe de hacerse de manera progresiva para evitar siacutendrome de
abstinencia dopamineacutergico16
515 Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina
Inhibidores de la MAO-B
La selegilina y rasagilina ejercen una inhibicioacuten irrevesible suicida a nivel perifeacuterico de manera que el
enzima oxida el grupo propinil formando un intermedio que inhibe la MAO-B2 A dosis terapeacuteuticas
tienen una alta selectividad por la isoforma B pero a dosis maacutes elevadas tambieacuten inhiben la isoforma
A17 La rasagilina es diez veces maacutes potente que la selegilina2
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Figura5 Inhibidores MAO-B
La oxidacioacuten por MAO-B de los sustratos con grupo amina genera un producto aldehiacutedo (DOPAL) H2O2
y amoniaco Es evidente que la actividad de este enzima produce radicales libres de oxiacutegeno (por la
dismutacioacuten de H2O2) y aldehiacutedos ambos potencialmente toacutexicos de manera que se considera la un
factor contribuyente a la neurodegeneracioacuten Por ende se han propuesto propiedades neuroprotec-
toras de los inhibidores de MOA-B como la selegilina ademaacutes de efectos antiapoptoacuteticos en preparados
celulares16
Su utilidad cliacutenica radica en que pueden ser combinados con los agonistas de dopamina memantina o
anticolineacutergicos para potenciar su efecto16 e incluso pueden ser utilizados en monoterapia en pacientes
intolerantes a la levodopa2 En monoterapia su efecto es mucho menor que el de los agonistas dopa-
mineacutergicos pero sus efectos adversos son tambieacuten menos severos16
No obstante se utilizan mayoritariamente junto a la levodopa en estadios avanzados de la enfer-
medad generando una cierta mejoriacutea en los siacutentomas motores y en las fluctuaciones de fin de dosis2
Asimismo se ha demostrado que la resegilina favorece el suentildeo en pacientes con trastornos del suentildeo16
Con respecto a la farmacocineacutetica la selegilina estaacute sujeta a un metabolismo de primer paso hepaacutetico
muy potente que genera metabolitos anfetamiacutenicos potencialmente toacutexicos216
Por si solos normalmente tienen una tolerancia muy buena aunque puedan ocasionar nauseas dolor
abdominal y otros siacutentomas digestivos2
La safinamida tiene un mecanismo de accioacuten reversible y es utilizada de coadyuvante de la levodopa
Posee propiedades antagonistas sobre los canales de calcio y sodio e inhibe la liberacioacuten de glutamato
mecanismos posiblemente responsables de su efecto neuroprotector16 Sus efectos adversos maacutes
comunes son las disquinesias caiacutedas naacuteuseas e insomnio
Por uacuteltimo es importante mencionar que su coadministracioacuten con petidina estaacute contraindicada ya que
incrementa el riesgo de siacutendrome serotoninergicos en administracioacuten conjunta con opioides y anti-
depresivos25
Inhibidores COMT
La enzima catecol-O-metiltransferasa(COMT) participa en el metabolismo de catecolaminas endoacute- genas incluida la dopamina mediante la conversioacuten de 3-hidroxi en el anillo fenoacutelico a un grupo 3-metoxi reduciendo en gran medida su afinidad por los receptores actuacutea del mismo modo a nivel de la
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levodopa impidiendo la conversioacuten de esta en dopamina16 La fuente de los grupos metilos provienen de la S-adenosilmetionina (SAM) la deplecioacuten de grupos metilo por exceso de degradacioacuten de levodopa y dopamina estaacute siendo estudiada como posible fuente de toxicidad ya que estos participan en reacciones de detoxificacioacuten16
Los nitrocatecoles son inhibidores reversibles y selectivos de la COMT utilizados en combinacioacuten con la levodopa2 se dividen en dos grupos principales inhibidores perifeacutericos (entacapona y opicapona de tercera generacioacuten)26 y activos centrales (tolcapona) Los perifeacutericos actuacutean sobre la degradacioacuten de la dopamina mientras que los activos centrales actuacutean tanto a nivel de la degradacioacuten de la dopamina como el de la levodopa La tolcapona al actuar sobre el sistema nervioso central parece ejercer efectos beneficiosos en la depresioacuten16
La administracioacuten de opicapona debe de llevarse a cabo una vez al diacutea tras la administracioacuten de la uacuteltima
dosis de levodopa para evitar interacciones Asimismo debe de considerarse la reduccioacuten de dosis en
pacientes con problemas hepaacuteticos por su mayoritario metabolismo hepaacutetico26
Figura6 Inhibidores COMTnitrocatecoles2
El efecto adverso maacutes comuacuten de la entacapona es un incremento en las discinesias que se puede
controlar disminuyendo la dosis de levodopa Otros efectos secundarios son insomnio voacutemitos
confusioacuten alucinaciones diarrea y orina amarillenta La tolcapona puede provocar diarrea naacuteuseas y
alteraciones hepaacuteticas desde un aumento en las transaminasas a toxicidad Ademaacutes potencia la
toxicidad de simpaticomimeacuteticos y antidepresivos IMAO asiacute como el efecto de la warfarina2
516 Antimuscariacutenicos de accioacuten central
Las ceacutelulas dopamineacutergicas de la sustancia negra se proyectan sobre las ceacutelulas colineacutergicas por lo que
un aumento de la actividad colineacutergica en el estriado empeora los siacutentomas motores del Parkinson La
relacioacuten de ambos sistemas no estaacute completamente aclarada pero en liacuteneas generales la hiperactividad
de las neuronas colineacutergicas promueve una hipofuncioacuten dopamineacutergica2
Hoy en diacutea se encuentran en desuso debido a que su efecto limitado en la actividad motora no compensa
las perdidas cognitivas y alteraciones psiquiaacutetricas que presentan como efectos adversos maacutes comu-
nes23 En la praacutectica cliacutenica se usan principalmente los anticolineacutergicos puros trihexifenidilo y biperi-
deno 3
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517 Amantadina
Se trata de un antiviral que reduce ligeramente los trastornos de movimiento Presenta un mecanismo
de accioacuten muacuteltiple Aumenta la liberacioacuten de de dopamina inhibe parcialmente su recaptacioacuten y es un
agonista dopamineacutergico y del receptor NMDA3 Entre sus reacciones adversas destacan aumento en la
libido reticularis y edemas en caso de acumulacioacuten puede generar psicosis toacutexica2
Figura7 Algoritmo del tratamiento del Parkinson de diagnoacutestico reciente (Adaptacioacuten Guiacutea de actuacioacuten para la enfermedad de Parkinson
para profesionales de atencioacuten primaria y farmacia comunitaria)3
518 Nuevos horizontes en el tratamiento contra el Parkinson
Tradicionalmente el tratamiento contra el Parkinson se basa en restablecer los niveles de dopamina
sinaacutepticos con la consiguiente mejoriacutea de los siacutentomas motores En cambio esto no supone una correccioacuten
del mecanismo subyacente responsable de la enfermedad8
De ahiacute que en los uacuteltimos antildeos se pretende dilucidar los mecanismos de neurodegeneracioacuten con el fin de
desarrollar faacutermacos que retarden su progresioacuten haciendo especial hincapieacute en las deficiencias en el
metabolismo de la alfa-sinucleina
Metabolismo de las alfa-sinucleinas
Los niveles de alfa-sinucleinas dependen de un estrecho equilibrio entre su siacutentesis polimerizacioacuten
agregacioacuten y aclaramiento tanto deficiencias en los mecanismos de degradacioacuten y eliminacioacuten (sistema
ubiquitina-proteosoma y la degradacioacuten lisosomal) como un aumento de la siacutentesis y formacioacuten de fibrillas
pueden provocar su acumulacioacuten y consiguiente formacioacuten de cuerpos de Lewy2728
La alfa-sinucleiacutena actuacutea de forma anaacuteloga a una proteiacutena-prion ya que es capaz de propagarse y formar
agregados nocivos Presenta una isoforma nativa soluble (alfa) que en condiciones de estreacutes oxidativo se
transforma en una laacutemina beta insoluble y resistente a las proteasas punto de partida de la agregacioacuten
neurotoacutexica29
La alfa-sinucleiacutena existe en diversos estados reversibles que se encuentran en equilibrio dinaacutemico seguacuten las
condiciones termodinaacutemicas los monoacutemeros interactuacutean para formar diacutemeros inestables que crecen
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lentamente para formar oligoacutemeros de morfologiacutea variada que pueden polimerizarse a su vez en fibrillas
que a su vez forman los cuerpos de Lewy toacutexicos
De forma anaacuteloga a otras proteiacutenas-priones29 esta agregacioacuten patoloacutegica se puede extender faacutecilmente de
ceacutelula a ceacutelula por endocitosis penetracioacuten directa o internalizacioacuten mediada por receptores Los pequentildeos
agregados se propagan como semillas de ceacutelula a ceacutelula de manera exponencial formando nuevas fibrillas y
oligoacutemeros27
Seguacuten los estudios de Braak et al la alfa-sinucleiacutena proviene del intestino esta se desplaza a traveacutes del
nervio vago para colonizar el mesenceacutefalo donde se propaga como si se tratase de un prion29 Es probable
que alteraciones en la microbiota predispongan al individuo en la acumulacioacuten de alfa-sinucleiacutena en el
intestino siendo por tanto esencial que se continuacutee estudiando la relacioacuten dieta-microbiota-parkinson30
Las deposiciones de alfa sinucleina estaacuten directamente relacionadas con la muerte de las ceacutelulas
dopaminergicas por un desajuste de la homeostasis sinaacuteptica y del recambio de neurotransmisores asiacute como
por una alteracioacuten en la funcionalidad del citoesqueleto Sin embargo todaviacutea se requieren estudios
adicionales al respecto para profundizar maacutes en los mecanismos implicados28
Asiacute la reduccioacuten de los niveles de alfa-sinucleinas intracelulares y de la formacioacuten de oligoacutemeros (mediante
la estabilizacioacuten de los monoacutemeros o desestabilizacioacuten de las fibrillas y oligoacutemeros) asiacute como la minimizacioacuten
de su transmisioacuten directa son estrategias muy interesantes que pretenden retrasar la degeneracioacuten
neuronal28
Actualmente existen tres enfoques posibles en el tratamiento del Parkinson actuando directamente sobre
el metabolismo de las alfa-sinucleinas
1) El silenciamiento geneacutetico
2) La interrupcioacuten de la formacioacuten de los agregados con moleacuteculas de muy pequentildeo peso molecular
3) La inmunoterapia28
El silenciamento geacutenico se basa en la reduccioacuten de la expresioacuten de la proteiacutena usando terapia geacutenica Aunque
conceptualmente el planteamiento sea perfecto en la praacutectica tiene muchas limitaciones teacutecnicas y ciertos
riesgos como el posible desarrollo de deacuteficits funcionales en el sistema nigroestrial
Por tanto una mejor estrategia seriacutea interrumpir la formacioacuten de los agregados y poliacutemeros actuando de
forma directa sobre su ensamblaje mediante el uso de inhibidores de bajo peso molecular Estas moleacuteculas
en fase de investigacioacuten se pueden dividir en dos grupos seguacuten su estructura polifenoacutelicas y no poli-
fenoacutelicas28
-Las polifenolicas como la epigalocatiquin galato presentan una estructura rica en grupos OH que rompen
los puentes de hidroacutegeno que se establecen entre los componentes de los agregados ademaacutes de anillos
aromaacuteticos que forman interacciones π-π faacutecilmente asociables a las laacuteminas beta de las alfa sinucleina
-Las moleacuteculas no polifenoacutelicas como los terpenoides presentan una estructura tambieacuten plana y rica en
anillos aromaacuteticos de modo que los estudios estructura-actividad demuestran que estas caracteriacutesticas son
esenciales en la actividad antiagregante27
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A pesar de su actividad intriacutenseca muchas de estas moleacuteculas como por ejemplo la curcumina tienen un
baja biodisponibilidad raacutepido metabolismo y baja estabilidad por lo que se tendraacuten que desarrollar
diferentes estrategias (como el uso de ciclodextrinas) para contrarrestar estas limitaciones y poder aplicarlas
en modelos in vivo27
Con relacioacuten a la inmunoterapia en la actualidad existen anticuerpos monoclonales extracelulares a nivel
de ensayos cliacutenicos cuya diana son los agregados de alfa-sinucleiacutena Los anticuerpos monoclonales extra-
celulares todaviacutea presentan una selectividad parcial por su diana lo que conlleva a la necesidad de sucesivas
administraciones Otra estrategia seriacutean los anticuerpos intracelulares fragmentos de anticuerpos
recombinantes que actuacutean sobre proteiacutenas producidas por la ceacutelula que al mismo tiempo fabrica los propios
anticuerpos esta teacutecnica incrementa en gran medida la selectividad28
Otras dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten
Ademaacutes de los mecanismos de estabilizacioacuten y ensamblaje de los agregados de la alfa-sinucleiacutena 2728 existen
otras dianas en investigacioacuten como el receptor de adenosina A131 el receptor de adenosina A2a32 los
receptores de estroacutegenos33 la quinasa LRRK23435 y la PARP-136 Estas actuacutean mayoritariamente de forma
indirecta sobre la neurodegenracioacuten neuronal
Diana Mecanismo fisiopatoloacutegico Posibles aplicaciones en el tratamiento del Parkinson
Receptores de Adenosina A2a
La actividad adenosineacutergica mediada por los receptores A2 inhibe la actividad dopmineacutergica en los ganglios basales llegando a proponerse un mecanismo basado en la estimulacioacuten de la viacutea indirecta inhibitoria del movimiento32
Una accioacuten antagoacutenicasobre el receptor A2 podriacutea potencialmente favorecer la actividad motora32
Receptores estrogeacutenicos
La activacioacuten de los receptores nucleares estrogeacutenicos favorece la proteccioacuten neuronal en ratones ya que se ve aumentada la transcripcioacuten de las E3 ligasas que potencian la degradacioacuten de sutratos involucrados en la degeneracioacuten neuronal como PARP-1 Las E3 ligasas transfieren la ubiquitina al sustrato para que pueda ser maacutes tarde detectado y degradado por el proteosoma33
En la actualidad estaacute siendo investigada la liquirtigenina procedente del regaliz en la activacioacuten de los receptores estrogeacutenicos33
Receptores de adenosina A1
Los receptores de adenosina A1 presentan propiedades neuroprotectoras a corto plazo Sin embargo su activacioacuten sostenida en el tiempo interrumpe el transporte de la alfa- sinucleina a los lisosomas por lo que incrementa su acumulacioacuten31
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LRRK2
Se trata de una serin treonin quinasa relacionada con muacuteltiples procesos celulares como la funcioacuten mitocondrial la regulacioacuten de la autofagia y la sentildealizacioacuten celular4 Numerosos estudios estaacuten demostrando que presenta un papel importante en la modulacioacuten vesicular35 Algunas formas mutantes de LRRK2 (gen PARK8) estaacuten asociadas a formas hereditarias de la enfermedad Parkinson autosoacutemicas recesivas contribuyendo a la formacioacuten de cuerpos de Lewy34
Las mutaciones exacerban la actividad kinasa de LRRK2 por lo que su inhibicioacuten es una de las principales estrategias terapeacuteuticas en investigacioacuten Con este fin se estaacuten desarrollando inhibidores de LRRK2 con estructuras variadas en la actualidad poco slectivos Por esta razoacuten se teoriza con nuevas modalidades de faacutermacos heterobifuncionales denominados PROTAC se unen simultaacuteneamente a la proteiacutena diana en este caso las formas mutadas de LRRK2 y a la ubiquitin ligasa 37 permitiendo la degradacioacuten selectiva de la primera por el proteosoma34
PARP-1 (Poli ADP ribosa polimerasa-1)
PARP-1 es una polimerasa que modifica las proteinas nucleares mediante la adicioacuten de unidades de poli ADP ribosas Se ha observado que la inyeccioacuten de a fibrillas de alfa-sinucleiacutenas preformadas en el cerebro del ratoacuten inducen dantildeo en el ADN mediado por monoacutexido de nitroacutegeno que activa PARP-1 el cual antildeade unidades de PAR a la alfa-sinucleina Esto facilita la polimerizacioacuten de los monoacutemeros en fibrillas y la transmisioacuten a otras ceacutelulas36
La inhibicioacuten de PARP-1 podriacutea tener relevancia en el tratamiento del Parkinson y otras alfa sinucleinopatiacuteas38
Tabla5 Otras Dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten en la Enfermedad de Parkinson
6 Conclusiones
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una progresioacuten lenta pero que acaba incapacitando al
paciente El envejecimiento de la poblacioacuten supone un mayor impacto de esta enfermedad aunque en la
actualidad hasta un 20 de los pacientes son menores de 50 antildeos
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta se encuentra sobre estimulada con respecto a la directa
en los ganglios basales
La farmacologiacutea existente permite retrasar la incapacidad pero no interrumpe el proceso
neurodegenerativo subyacente
La farmacologiacutea aplicada en la cliacutenica se basa en la restauracioacuten de los niveles de dopamina la levodopa
sigue siendo la principal pieza del arsenal terapeacuteutico a pesar sus efectos adversos y falta de eficacia a
largo plazo
La farmacologiacutea en investigacioacuten se basa en retrasar al maacuteximo los procesos neurodegenerativos que
conllevan a la muerte neuronal de la sustancia negra En la actualidad se estaacute haciendo especial hincapieacute
en la alfa-sinucleiacutena y posibles maneras de retrasar su agregacioacuten y acumulacioacuten en la formacioacuten de
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cuerpos de Lewy Se estaacuten investigando moleacuteculas que actuacutean directamente sobre la alfa sinucleina y
otras dianas que estaacuten asociadas su agregacioacuten de forma indirecta
7 Bibliografiacutea
(1)Guide Parcours de soins maladie de parkinson [Internet] 5 avenue du Stade de France - F 93218 Saint-Denis La Plaine
CEDEX Haute Autoriteacute de Santeacute Service information ndash comunication 2016[actualizado 2016 citado 5 oct 2019]
Disponible en
httpswwwhas-santefruploaddocsapplicationpdf2012-04guide_parcours_de_soins_parkinsonpdf
(2)Pazos A Pascual Farmacologiacutea de los movimientos anormales Faacutermacos anti espaacutesticos En Jesuacutes Floacuterez editores
Farmacologiacutea Humana 6ordf edicioacuten Lugar de publicacioacuten Elsviver Espantildea Sl 2014p 502-518
(3)Juan Prieto Matos Guiacutea de actuacioacuten sobre la enfermedad de Parkinson para profesionales de atencioacuten primaria y
farmacia comunitaria [Internet] Consejo General de colegios de farmaceacuteuticos Federacioacuten Espantildeola Parkinson
SEMERGEN Sociedad Espantildeola de neurologiacutea 2019[citado 10 oct 2019] Disponible en
httpswwwportalfarmacomCiudadanossaludpublicaenfermedadesneurodegenerativasparkinsonDocuments
2019-guia-parkinsonpdf
(4) DavidGStandeart Parkinsonacutes disease handbook [Internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 103051-800-
223-2732 American parkinson disease association [citado en 2092019)] Disponible en
httpswwwapdaparkinsonorgwp-contentuploads201702APDA1703_Basic-Handbook-D5V4-
4webpdfeType=EmailConfirmationampeId=455d2e4f-e619-42fb-9d01-39665e022f1
(5) Rita Levi Montalcini Neurological Disorders public health challenges [Internet] 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27
Switzerland World Health organization 2007 [102019] Disponible en
httpswwwwhointmental_healthneurologyneurodisoen
(6)wwwisanidadcom[internet] Isanidad [actualizado 6 abr 2018 citado 20 dic 2019] Disponible en
httpisanidadcom109637el-parkinson-implica-un-gasto-sociosanitario-de-hasta-mas-de-17-000-euros-anuales-
por-paciente
(7) esparkinsones [internet] Madrid Federacioacuten espantildeola Parkinson [citado 7 Oct 2019]Disponible en
httpswwwesparkinsonesespacio-parkinsonconocer-la-enfermedadcausas
(8) American Parkinson Disease association [internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 10305 American
parkinson disease association [citado24092019] Disponible en httpswwwapdaparkinsonorgwhat-is-
parkinsonscauses
(9) Mahlon R De Long Jorge LJuncos Enfermedad del Parkinson y otros trastornos extrapiramidales del
movimiento En Anthony S Fauci Harrison Principios de Medicina interna Vol2 18ordf edicioacuten Mexico Mc Graw Hill
2008 P 2514-2554
(10) Romo Gutierrez Genetic factors associated with dementia in parkinson disease Gaceta Meacutedica de Meacutexico
[internet] 2015[15102019] Vol 151110-118 Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmedterm=Factores+genC3A9ticos+de+la+demencia+en+la+enfermedad+de
+Parkinson+(EP)
(11) Srinivansa Reddy BonamFenjuan Wang Lysosomes as a therapeutic target [Internet] Nature Reviews Drug
Discovery 2019 [citado 24 octubre 2019] Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31477883
- 20 -
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esp
on
sab
les
de
la i
nfo
rma
cioacute
n c
on
ten
ida
en
el
mis
mo
(12)David G standaert Pharmacology of Dopaminergic Neurotransmission En David E Golan Principles of
Pharmacology4 a edicioacuten China Wolters Kluwe 2017207-226
(13) Mariacuten D Carmona H Ibarra M Gaacutemez M Enfermedad de Parkinson fisiopatologiacutea diagnoacutestico y tratamiento
Rev Univ Ind Santander Salud [internet]2018 [citado 15 dic 2019] vol 50(1) 79-92 Disponible en
httpsrevistasuiseducoindexphprevistasaluduisarticleview80048155
(14) synapticpgcom[Internet] SPG comunicaciones 2018-2019[citado 13 dic 2019] Disponible en
httpsynapticpgcomepark_fisiopatologiahtml
(15) Enric Duaso Magantildea Guiacutea de buena praacutectica en geriatriacutea Enfermedad de parkinson 1ordf edicioacuten Espantildea
Sociedad Espantildeola de Geriatriacutea y Gerontologiacutea Sociedad Espantildeola de Neurologiacutea y ELSEVIER ESPANtildeA SL 2009
Disponible en
httpswwwseggesmediadescargasAcreditacion20de20Calidad20SEGGCentrosDiaGUIA20GERIATRIA
20Parkinsonpdf
(16) John PM Fingberg Inhibitors of MOA-B and COMT their effectos on brain dopamine levels and uses in
Parkinsonacutes disease Journal of neural transmission [internet] 2018 [102019] vol16 433-448 Disponible en
httpsdoiorg101007s00702-018-1952-7
(17)Graham LPatrik Medicinal Chemistry 5 a ed Oxford Oxford university press 2013
(18) Montioli R Voltattorni CB Bertoldi Parkinsons Disease Recent Updates in the Identification ofHuman Dopa Decarboxylase Inhibitors Curr Drug Metab[nternet] 2016 vol 17(5)513-8 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed27025882 (19)Paolini Caacutenovas F Trambasco N Parnerttil Levodopa treatment in Parkinsonacutes disease Earlier or later Ann
Transl Med 2019 vol7 (suppl 6) s189
(20) Alonso Caacutenovas A Luquin Piudo R Garciacutea Ruiz-Espiga P Burguera JA Campos Arillo V Castro A et al Agonistas
dopamineacutergicos en la enfermedad de Parkinson Neurologiacutea 2014 vol 29 230mdash241
(21)CIMA [Internet]Madrid Agencia espantildeola del medicamento y productos sanitarios 2017[octubre 2017 octubre
2019] Disponible en httpscimaaempsescimadochtmlft59872FT_59872html
(22) Kelly E Lyons Rajesh Pathwa Neal Harmanowith Thomas Davis Fernando Pagan Changing the treatment
paradigm for Parkinsonacutes disease psycosis with pimavanserin Expert review of clinical pharmacology [internet]
2019[102019] 12 681-691 Disponible
enhttpswwwtandfonlinecomdoiabs1010801751243320191623669journalCode=ierj20
(23) Diccionario meacutedico [internet]Navarra Cliacutenica universidad de Navarra 2019[16 diciembre 2019] Disponible en
httpswwwcunesdiccionario-medicoterminosergolina
(24)Alonso Canovas ALuquin Piudo R Garcia Ruiz Espiga et al Agonistas dopamineacutergicos en la enfermedad de
Parkinson Neurologiacutea 2014 vol29 230-241
(25)Australian Prescriber [Internet] Sydney NPs Medicine wise 2019 [Febrero 2019 octubre 2019] Disponible en
httpswwwnpsorgauaustralian-prescriberarticlessafinamide-for-parkinsons-disease
- 21 -
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esp
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sab
les
de
la i
nfo
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cioacute
n c
on
ten
ida
en
el
mis
mo
(26) Andraacutes Salamon Deacutenes Zaacutedori Laacuteszloacute Szpisjak Peacuteter Kliveacutenyi Laacuteszloacute Veacutecsei Opicapone for the treatment of
Parkinsonrsquos disease an update Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]2019 [112019] Vol20 2201- 2207
Disponible en httpswwwtandfonlinecomdoifull1010801465656620191681971
(27) Valentina Oliveri Toward the discovery and development of effective modulators of α-synuclein amyloid
aggregation Eur J Med Chem [Internet] 2019 [112019] Vol 16710-36 Disponible en
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0223523419300650
(28) Longhena FFaustini G Brembati V Pizzi M Bellucci A The good and bad of therapeutic strategies that directly
target α-synuclein IUBMB Life [Internet] 2019 [112019]1ndash11 Disponible en
httpsdoiorg101002iub2194
(29) Alex Mazurskyy Jason Howitt Initiation and Transmission of α-Synuclein Pathology in Parkinsonrsquos Disease
Neuroche Res [Internet] 2019 [112019] Vol 44 2685-2694 Disponible en
httpslinkspringercomarticle101007s11064-019-02896-0citeas
(30) Carmen D Rietdijk Paula Perez-Pardo Johan Garssen Richard J A van Wezel34 and Aletta D Kraneveld Exploring Braakrsquos Hypothesis of Parkinsonrsquos Disease Front Neurol [internet]2017 [122019] Vol8 37 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC5304413 (31) Alex France M Monteiro et al Computational studies applied to flavonoids against Alzheimeracutes and Parkinsonrsquos
diseases Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet] 2018[112019] Volume(2018) Disponible en
httpswwwhindawicomjournalsomcl20187912765
(32)Lv YC Gao AB Yang J Zhong LY Jia B Ouyang SH Gui L Peng TH Sun S Cayabyab FS Long-term adenosine A1
receptor activation-induced sortilin expression promotes α-synuclein upregulation in dopaminergic neurons Neural
Regen Res [Internet]2020 [102019]vol 15712-23 Disponible en
httpwwwnrronlineorgtextasp2020154712266916
(33)Hjoyung Kim et al Estrogen receptor activation contributes to RNF146 expression and neuroprotection in
Parkinsons disease models Oncotarget [internet]2017 [102019] 106721-10679 Disponible en
httpwwwoncotargetcom
(34) Sofia Domingos Teresa Duarte Lucacuteılia Saraiva Rita C Guedes Rui Moreira Targeting leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) for the treatment of Parkinsonrsquos disease Future Med Chem [Internet]2019 [102019] vol11 1953ndash
1977 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31517532
(35) Rassu M Biosa A Galioto M et al Levetiracetam treatment ameliorates LRRK2 pathological mutant phenotype
J Cell Mol Med [internet] 2019[112019]vol23 8505ndash8510Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmed31560168
(36)Tae-in Kam Xiabo Mao Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinsonacutes diseaseScience[internet]2018[122019] vol 362 Disponible en httpssciencesceincemagorgcontent3626414eaat8407tab-pdf (37)Mu X Bai L2 Xu Y Wang J3 Lu Protein targeting chimeric molecules specific for dual bromodomain 4 (BRD4)
and Polo-like kinase 1 (PLK1) proteins in acute myeloid leukemia cells Biochem Biophys Res Commun [internet]2019
[112019] vol 521833-839 Disponible en httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0006291X19321278
(38)Abby L Olsen Mel BFeany PARP Inhibitors and Parkinsonacutes Disease N Engl J Med [internet] 2019[122019] vol
380 492-494 Disponible en httpswwwnejmorg101056NEJMcibr1814680
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Iacutendice
1Resumen3 2Introduccioacuten3 21Defincioacuten3 22Epidemiologiacutea3 23Impacto social4 24Etiologiacutea4 25Fisiopatologiacutea 4 26Parkinsonismos6 27Sintomatologiacutea y progresioacuten6 3Objetivo7 4Metodologiacutea7 5Resultados y discusiones7 51Tartamiento farmacoloacutegico7 511Objetivos 7 512Clasificacioacuten8 513Precursores de la dopamina8 514Agonsitas dopminergicos11 515Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina12 516Antimuscariacutenicos centrales14 517Amantadina15 518Nuevos horizontes en el tratamietno del Parkinson15 6Conclusiones18 7 Bibliografiacutea19
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1 Resumen
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa de evolucioacuten progresiva caracte-
rizada por siacutentomas motores y no motores 1 El objetivo del tratamiento actual pretende retrasar lo
maacuteximo posible su evolucioacuten para evitar la peacuterdida de independencia del paciente en este trabajo tras
el estudio de las bases bioloacutegicas se pretende revisar los tratamientos farmacoloacutegicos actuales basados
en la restauracioacuten de los niveles de actividad dopamineacutergica entre los que podemos destacar la levodopa
los agonistas dopamineacutergicos inhibidores de la catecol-o-metiltransferasa (COMT) e inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO)2 ademaacutes se abordaraacute como paliar los siacutentomas no motores y el futuro de la
farmacoterapia Este trabajo pretende plantear la enfermedad de Parkinson desde un punto de vista
multidisciplinar con el fin de obtener una visioacuten maacutes integral y amplia de la misma
Palabras clave Parkinsonismo levodopa IMAO agonistas dopamineacutergicos inhibidores COMT
amantadina antimuscariacutenicos centrales neurodegeneracioacuten y alfa-sinucleina
2 Introduccioacuten
21 Definicioacuten
Enfermedad neurodegenerativa de progresioacuten lenta y de causa maacutes bien desconocida caracterizada por
una deficiencia en el sistema dopamineacutergico maacutes concretamente la viacutea nigroestrial por degeneracioacuten de
las neuronas de la sustancia negra Este deacuteficit dopamineacutergico es responsable de la sintomatologiacutea maacutes
caracteriacutestica de esta enfermedad tanto motora como no motora Tambieacuten se veraacuten afectados en menor
medida el sistema colineacutergico noradreneacutergico y serotonineacutergico lo que genera una mayor variabilidad en
la sintomatologiacutea1 3 46
22 Epidemiologiacutea
En la actualidad es la segunda enfermedad neurodegenerativa maacutes prevalente en el mundo (150-200
personas por cada 100000 habitantes) despueacutes del Alzheimer siendo la prevalencia ligeramente mayor
entre los varones alcanzando el 15 en mayores de 65 antildeos A pesar de ello es cada vez mayor el
nuacutemero de personas joacutevenes diagnosticadas siendo 1 de cada 5 menores de 50 antildeos3 Tampoco debe
olvidarse que ciertas etnias como la caucaacutesica se ven maacutes afectadas que los afroamericanos y asiaacuteticos4
La enfermedad tiene una mayor prevalencia en la poblacioacuten mayor de 60 antildeos aunque uacuteltimamente ha
aumentado la incidencia entre los menores de 40 antildeos debido a entre otros factores a la mejora de los
meacutetodos diagnoacutesticos Desde el punto de vista epidemioloacutegico se denominan juveniles cuando afectan a
individuos menores de 21 antildeos y de inicio temprano en edades comprendidas entre los 21 y 40 antildeos
Parece ser que entre los grupos maacutes joacutevenes la enfermedad tiene un componente maacutes geneacutetico mientras
que en edades avanzadas mucho maacutes comuacuten se produce de forma maacutes ldquoesporaacutedicardquo5
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23 Impacto social
Inicialmente el paciente logra mantener una relativa independencia gracias a la medicacioacuten Sin
embargo seguacuten avanza la enfermedad la dependencia del cuidador va incrementaacutendose de forma
significativa hasta llegar a ser completa Las vidas de los familiares maacutes cercanos y sobre todo la del
paciente se ven mermadas tanto emocionalmente como econoacutemicamente Ademaacutes el aumento de la
prevalencia debido al envejecimiento de la poblacioacuten en los paiacuteses desarrollados supone un mayor gasto
en la sanidad puacuteblica y en ayuda a la dependencia5 Por ejemplo se calcula que en Espantildea maacutes de 160000
personas se ven afectadas por el Parkinson y que el gasto sociosanitario por paciente asciende a 17000
euros anuales por paciente6
24 Etiologiacutea
Actualmente no se conoce a ciencia cierta la etiologiacutea de la enfermedad es decir el causante de la
degeneracioacuten de las ceacutelulas dopamineacutergicas sin embargo se acepta que una serie de factores geneacuteticos
y medioambientales junto al envejecimiento y estreacutes oxidativo celular pueden contribuir a dicha
degeneracioacuten78
El 15 de los pacientes con Parkinson tienen antecedentes familiares9 lo que nos indica que la geneacutetica
aun cuando no se conocen bien los mecanismos moleculares tiene un gran impacto La alfa-sinucleiacutena es
una proteiacutena presente en el cerebro cuyas funciones no se conocen bien aunque se piensa que modula
la liberacioacuten de neurotransmisores en la sinapsis Un plegamiento anormal de la alfa-sinucleiacutena genera
los denominados cuerpos de Lewy que al acumularse de forma excesiva son responsables de la muerte
de las neuronas de la sustancia negra9 De este modo se han identificado diversos genes entre los que
podemos destacar PARK-1 y PARK-4 cuyas mutaciones estaacuten iacutentimamente relacionadas con la agre-
gacioacuten anormal de la alfa-sinucleiacutena siendo responsables de formas autosoacutemicas dominantes de la
enfermedad9 10
A su vez deficiencias en los principales mecanismos de degradacioacuten de la alfa-sinucleiacutena el sistema
ubiquitina-proteosoma9 y la viacutea de la autofagia lisosomal11 tambieacuten pueden contribuir a la acumulacioacuten
de esta proteiacutena y consiguiente agregacioacuten Por ello mutaciones el gen PARK-2 que codifican la E3
ubiquitin ligasa del sistema ubiquitina-proteosoma estaacuten involucrado en formas autosoacutemicas recesivas
de la enfermedad9 10Igualmente la mutacioacuten maacutes comuacuten del Parkinson presente hasta en un 10 de
los pacientes en EUU tiene lugar en el gen GBA1 de la beta-glucocerebrosidasa localizada en los liso-
somas11
Entre los factores ambientales contribuyentes debe destacarse una exposicioacuten prolongada a pesticidas y
herbicidas7 8
25Fisiopatoloacutegiacutea
El Circuito ganglios basales-taacutelamo-cortical es responsable de la regulacioacuten del movimiento mediante el fino equilibrio de la Viacutea directa (facilitadora del movimiento) con respecto a la indirecta (inhibitoria del movimiento)2 12
En condiciones normales la viacutea indirecta se encuentra inhibida por la dopamina liberada por la sustancia negra que actuacutea sobre los receptores D2 de neuronas estriacuteales del nuacutecleo caudado y putamen de modo que en uacuteltima estancia el taacutelamo estimula a la corteza motora En la enfermedad de Parkinson se produce
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una desinhibicioacuten de la viacutea indirecta por la disminucioacuten de los niveles de dopamina lo que se traduce en una menor liberacioacuten de glutamato del taacutelamo a la corteza motor vieacutendose restringida la actividad motora2 1214
Por otro lado la viacutea directa en condiciones fisioloacutegicas normales se encuentra excitada por la dopamina que ejerce su accioacuten sobre los receptores D1 en el nuacutecleo caudado y putamen este estiacutemulo excitatorio es transmitido hasta la corteza motora que es estimulada En la enfermedad del Parkinson esta estimu-lacioacuten es mermada debido a que la bajada de los niveles de dopamina se traduce en una menor liberacioacuten de glutamato por el taacutelamo a la corteza motora2 1214
Dicho de otra forma en la enfermedad del Parkinson el deacuteficit de dopamina desinhibe la viacutea indirecta favoreciendo su efecto inhibitorio del movimiento e inhibe la viacutea directa o estimuladora del movi-miento Por esta razoacuten el paciente de Parkinson sufre una disminucioacuten en la velocidad y limitacioacuten de los movimientos o bradiquinesia12 1314
Figura1 Alteracioacuten de la viacutea directa e indirecta en la enfermedad de Parkinson2121314
En primer lugar debe de tenerse en cuenta que GABA es un neurotransmisor inhibidor de forma que una bajada en sus niveles provoca indirectamente la estimulacioacuten de las estructuras siguientes mientras que una subida un efecto inhibitorio Por otro lado el glutamato se trata de un neurotransmisor excitatorio por lo que en este caso una disminucioacuten de sus niveles desencadena una inhibicioacuten y una subida una estimulacioacuten
a) Viacutea directa En condiciones fisioloacutegicas normales la viacutea directa es estimulada por la dopamina procedente de la sustancia negra Al tratarse de una viacutea excitatoria esta estimulacioacuten promueve el movimiento
1) La liberacioacuten de dopamina por la sustancia negra ejerce un efecto excitatorio sobre el nuacutecleo caudado y putamen 2) El nuacutecleo caudado y putamen liberan una mayor cantidad de GABA lo que disminuye la actividad del globo paacutelido interno 3) El globo paacutelido interno libera menos GABA y de este modo estimula al taacutelamo 4) El taacutelamo libera maacutes glutamato y por tanto excita la corteza motora
En la enfermedad del Parkinson la viacutea directa es estimulada en menor medida por la sustancia negra ya que se produce una diminucioacuten en los niveles de dopamina Por esta razoacuten la secuencia descrita anteriormente ocurre de forma inversa de manera que el taacutelamo libera una menor cantidad de dopamina a la corteza motora lo que favorece una mayor restriccioacuten en los movimientos
Actividad en estructura superior
Actividad en estructura superior
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b) Viacutea indirecta En condiciones fisioloacutegicas normales la viacutea indirecta es inhibida por la dopamina La inhibicioacuten de una viacutea inhibitoria favorece la actividad motora
1) El globo paacutelido externo es por tanto estimulado de modo que libera una mayor cantidad de GABA 2) El nuacutecleo subtalaacutemico se ve inhibido por lo que liberara una menor cantidad de glutamato 3) Una menor liberacioacuten de este neurotransmisor excitatorio se traduce en una menor actividad del globo paacutelido externo que va
a producir menos GABA 4) El taacutelamo es excitado indirectamente y libera maacutes glutamato 5) La corteza motora es estimulada favoreciendo la locomocioacuten
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta es desinhibida por los bajos niveles de dopamina se revierte el proceso descrito anteriormente Por consiguiente la corteza motora es inhibida en mayor medida lo que desencadena una menor actividad motora
26 Parkinsonismos
La enfermedad de Parkinson no es un sinoacutenimo del teacutermino parkinsonismo El parkinsonismo es un
siacutendrome que se caracteriza por siacutentomas como la rigidez la bradiquinesia e inestabilidad postural Es
cierto que la enfermedad de Parkinson es la causa maacutes extendida del parkinsonismo pero no la uacutenica ya
que otras alteraciones como la degeneracioacuten corticobasal (DCB) la atrofia multisisteacutemica (AMS) y la
paraacutelisis supranuclear progresiva (PSP) se engloban tambieacuten dentro de las posibles causas del denomina-
do siacutendrome3 Estas se diferencian del Parkinson en la evolucioacuten y en alguna caracteriacutestica en la siacutentoma-
tologiacutea Los parkinsonismos se dividen en dos grupos
Primario constituido principalmente por la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (esporaacutedica) y la forma
geneacutetica ademaacutes de otros parkinsonismos como PSP DCB y AMS
Secundario generado por toacutexicos traumatismos craneoencefaacutelicos toxinas (metanol y cianuro) enferme-
dades infecciosas9 y faacutermacos como antipsicoacuteticos y antagonistas de dopamina empleados en el veacutertigo
ansiedad y trastornos digestivos15
27 Evolucioacuten y sintomatologiacutea
La enfermedad va desarrollaacutendose de forma progresiva aunque la velocidad variacutea de un individuo a otro A continuacioacuten se muestran la clasificacioacuten por estadios de Hoehn-Yahr que resume la evolucioacuten de la enfermedad en cinco estadios3
Tabla1 Estadios Hoehn-Yahr3
Con respecto a la sintomatologiacutea debe de tenerse en cuenta que no todo el mundo desarrolla los mismos
siacutentomas siendo los maacutes caracteriacutesticos la bradiquinesia temblor e inestabilidad postural Seguacuten avanza
la enfermedad se van dando manifestaciones refractarias y fluctuaciones motoras generadas por la
propia medicacioacuten como se puede observar en la siguiente tabla los siacutentomas se dividen en motores y
no motores3
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Tabla 2Resumen de los siacutentomas de la Enfermedad de Parkinson Como se puede observar en la siguiente tabla los siacutentomas muy variables
entre un individuo a otro se dividen en motoras y no motoras249
3 Objetivo
El objetivo del presente trabajo es llevar a cabo una buacutesqueda bibliograacutefica sobre el Parkinson se abordan
las bases bioloacutegicas de la enfermedad asiacute como su epidemiologiacutea e impacto en la sociedad para maacutes tarde
adentrarse en el tratamiento farmacoloacutegico Por uacuteltimo se presentan los nuevos horizontes terapeacuteuticos
que estaacuten adquiriendo gran relieve en los uacuteltimos antildeos basados en coacutemo retrasar la degeneracioacuten
neuronal
4 Metodologiacutea
Realizacioacuten de una buacutesqueda de fuentes se han consultado fuentes primarias artiacuteculos a traveacutes del
buscador PUBMed y fuentes terciarias como guiacuteas de actuacioacuten paacuteginas webs de instituciones acredita-
das libros de referencia en farmacologiacutea e informes de la OMS
5 Resultados y discusiones
51 Tratamiento de la enfermedad de Parkinson
511 Objetivos de la terapia farmacoloacutegica
Actualmente la farmacologiacutea es mayoritariamente sintomaacutetica ya que solo tratan los siacutentomas no el
proceso degenerativo subyacente Esto significa que permite al individuo en los estadios iniciales contro-
lar los siacutentomas incapacitantes pero no a la larga8 La gran parte del arsenal terapeacuteutico se basa en la
restauracioacuten de los niveles de dopamina actuando directamente sobre la via nigroestria2 a excepcioacuten de
ciertos anticolineacutergicos que logran este efecto de forma indirecta
Siacutentomas Descripcioacuten
Motoras Rigidez Dificultad de movimiento y rigidez muscular por aumento en el tono muscular en ocasiones doloroso
Bradiquinesia Lentitud en el movimiento Expresiones faciales poco evidentes (hipomimia) dificultad en coordinaciones motoras finas y pestantildeeo de los ojos muy reducido y lento ademaacutes de caligrafiacutea muy pequentildea micrografiacutea
Temblores
Lentos y riacutetmicos normalmente comienzan afectando un lado del cuerpo y maacutes tarde ambos Temblores en reposo maacutes intensos y mayoritarios en comparacioacuten con aquellos durante el movimiento voluntario tambieacuten padecen temblores internos imperceptibles por los demaacutes
Inestabilidad postural En estadios maacutes tardiacuteos propensioacuten a caer hacia detraacutes (retropulsioacuten) debido que la postura tiende
a estar encorvada hacia delante
Dificultades al andar Marcha Parkinsoniana
En estadios iniciales el braceo disminuye Los pasos se vuelven muy pequentildeos y cada vez maacutes raacutepidos incluso no pudiendo llegar a detenerse (festinacioacuten) Tendencia a propulsarse hacia delante el paciente arrastra los pies y le cuesta iniciar la marcha en estadios muy tardiacuteos tiene la sensacioacuten de que se le pegan los pies al suelo
Siacutentomas vocales Voz suave y monoacutetona momentos de habla muy raacutepida y difiacutecilmente comprensible en estadios maacutes tardiacuteos
No motoras Psiquiaacutetricas Demencia trastornos cognitivos leves apatiacutea depresioacuten ansiedad delirios y alucinaciones
Trastornos del suentildeo Siacutendrome de piernas inquietas somnolencia diurna y suentildeo fragmentado
Disautonomas
Sudoracioacuten excesiva disfuncioacuten urinaria (urgencia urinaria aumento en la frecuencia de urinario y dificultad en comenzar la miccioacuten) seborrea hipotensioacuten ortostaacutetica y disfuncioacuten sexual
Otros
Anosmia hiposmia peacuterdida de peso debido al estrentildeimiento croacutenico y depresioacuten Problemas gastrointestinales como naacuteuseas voacutemitos estrentildeimiento y peacuterdida de salivacioacuten Mayor riesgo de padecer melanomas
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512 Clasificacioacuten
Por este motivo los faacutermacos se pueden dividir en cuatro grupos principales seguacuten donde intervengan en
el metabolismo de la dopamina12
1) Precursores de la dopamina levodopa
2) Agonistas dopamineacutergicos
3) Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina ICOMT e IMAO
4) Amantadina
Otros Antimuscariacutenicos de accioacuten central12
Figura2 Resumen del metabolismo de la dopamina y punto en el que actuacutean los diferentes grupos de faacutermacos contra el Parkinson
1) Siacutentesis de levodopa a partir de la tirosina por la tirosina hidroxilasa citoplasmaacutetica la dopamina es formada a partir de la levodopa
por la L-Dopa descarboxilasa
2) A continuacioacuten la dopamina es metabolizada por la MAO o captada en la vesiacutecula por el transportador de aminas VMAT2
3) Tras la exocitosis la dopamina es captada por el transportador de alta afinidad de monoaminas DAT o de baja afinidad OCT3 en la
membrana presinaacuteptica
4) Una vez en su interior seraacute o bien metabolizada por MAO-A o captada por VMAT2 en la vesiacutecula sinaacuteptica Si la dopamina es captada por la neurona post sinaacuteptica esta puede ser desaminada por la isoforma MAO-B o metilada por la catecol-O-metil transferasa seguida por una desaminacioacuten La inhibicioacuten de la degradacioacuten tiene efectos notables en los niveles de dopamina de modo que se trata de una
estrategia en la enfermedad de Parkinson La dopamina es degradada con afinidad similar por la MAO-A que por MAO-B1216
513 Precursores de la dopamina
La dopamina es sintetizada a partir de la tirosina en una serie de reacciones en cadena esta no tiene
la capacidad de atravesar la barrera hematoencefaacutelica (BHE) por lo que por siacute misma no puede
utilizarse con un fin terapeacuteutico no obstante su precursor maacutes cercano la levodopa debido a su
analogiacutea estrucural con fenilalanina17 es introducida por un transportador de aminoaacutecidos neutrales
localizado en la BHE del sistema nervioso central Una vez en el sistema nervioso central levodopa es
transformada en dopamina por la L-Dopa descarboxilasa donde actuacutea sobre los receptores dopa-
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minergicos3 1217 Por esta razoacuten las comidas ricas en proteiacutenas pueden disminuir la efectividad de la
levodopa debido a que los aminoaacutecidos aromaacuteticos compiten por este transportador 8
La levodopa administrada oralmente es convertida en dopamina mayoritariamente a nivel perifeacuterico
(hasta 80) lo que minimiza la cantidad que llega a la BHE La generacioacuten de dopamina en los tejidos
perifeacutericos no solo reduce la eficacia del tratamiento sino que es responsable de algunos efectos
adversos Por ejemplo a nivel perifeacuterico la activacioacuten de los receptores beta-adreneacutergicos del corazoacuten
provocan taquicardia y arritmias a dosis altas Ademaacutes la accioacuten de la dopamina a nivel de los
receptores dopmineacutergicos en el aacuterea postrema puede provocar naacuteuseas12
Con el fin de paliar este problema la levodopa se administra junto a inhibidores competitivos
irreversibles de la L-dopa descarboxilasa entre los que deben destacarse la benserazida y carbi-
dopa12312 Se tratan de anaacutelogos estructurales de los sustratos de este enzima que no atraviesan la
BHE gracias a que presenta dos grupos fenoles uno carboxiacutelico y uno hidrazina que aumentan la
polaridad de la moleacutecula encontraacutendose esta ionizada a PH fisioloacutegico17 Por ende no se ve inhibido el
metabolismo de levodopa a dopamina en el sistema nervioso central pero si a nivel perifeacuterico13 Esto
aumenta hasta en un 10 la cantidad que llega a la diana terapeacuteutica lo que permite reducir dosis y
por tanto efectos adversos3 El mecanismo de la carbidopa se basa en la unioacuten covalente irreversible
del grupo hidrazina al cofactor piridoxal fosfato18
Figura3 Siacutentesis y degradacioacuten de la dopamina y estructura de la carbidopa12 17
1) La dopamina como el resto de las catecolaminas es sintetizada a partir de la tirosina En primer lugar la tirosina es oxidada en la
posicioacuten tres del benceno para dar levodopa por la tirosina hidroxilasa se requiere el cofactor tetrahidrobiopterina que es oxidado a
dihidrobiopterina para formar el grupo hidroxilo A continuacioacuten la levodopa decarboxilasa escinde el grupo carboxilo en la posicioacuten alfa
de la etilamina para dar la dopamina En esta reaccioacuten se requiere el cofactor piridoxal fosfato17
2) La dopamina es degradada aacutecido homovaniacutelico en reacciones sucesivas La dopamina es oxidada en DOPAL por reacciones sucesivas
de la monoaminooxidasa y aldehiacutedo deshidrogenasa Entonces DOPAL es oxidada en aacutecido homovaniacutelico por la Catecol-o-
metiltransferasa De forma anaacuteloga la dopamina tambieacuten puede ser primero oxidada por la catecol-O-metiloxidasa para ser despueacutes
oxidada por las sucesivas reacciones catalizadas por monoaminooxidasa y aldheido deshidrogensasa16 17
Con respecto a los mecanismos enzimaacuteticos la monoaminooxidasa transforma la amina en un aldehiacutedo mediante una desaminacioacuten
oxidativa el grupo aldehiacutedo formado es oxidado en un grupo carboxiacutelico a traveacutes de aldehiacutedo deshidrogenasa Por otro lado la catecol-
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O-metiltransferasa transforma el grupo 3-hidroxi en un 3-metoxi mediante la transferencia de un grupo metilo procedente de de la S-
adenosilmetionina16
El tratamiento con levodopa suele ser muy efectivo inicialmente pero en fases tardiacuteas de la enfer-
medad su efectividad declina y se dan fenoacutemenos de tolerancia es decir se produce un
estrechamiento de la ventana terapeacuteutica y los pacientes requieren dosis cada vez maacutes altas para
mantener la funcionalidad motora8 A esto hay que antildeadirle la aparicioacuten de fluctuaciones motoras
(aparecen en un 50 de los pacientes al quinto antildeo) denominadas periodos ldquoonrdquo y ldquooffrdquo constituidas
por periodos de rigidez (periodos off) seguidos de periodos con una actividad motriz normal o incluso
excesiva disquinesias (periodo on)2 Los periodos ldquoonrdquo ocurren sobre todo justo despueacutes de la
administracioacuten de levodopa en bolo mientras que los periodos off ocurren a medida que los niveles
plasmaacuteticos van disminuyendo12
En un principio las fluctuaciones motoras pueden ser controladas con dosis maacutes pequentildeas y una mayor
frecuencia de administracioacuten de levodopa12 y mediante el uso de IMAO y ICOMT que de forma
conjunta al menos teoacutericamente pueden minimizar las fluctuaciones de los niveles plasmaacuteticas del
faacutermaco 17 A pesar de los problemas motores provocados por la levodopa a largo plazo sigue siendo el
principal recurso terapeacuteutico16
Esta predecible peacuterdida de eficacia ha llevado a los cliacutenicos a preguntarse en queacute momento sobre
todo en pacientes joacutevenes debe introducirse el faacutermaco2 12 Por ello se han realizado estudios como
ELLDOPA (Earlier versus Later Levodopa Therapy in Parkinsonrsquos disease) y LEAP (Levodopa early in
parkinson disease) que pretendiacutean aclarar si la levodopa presenta efectos modificadores del progreso
de la enfermedad mediante un inicio maacutes temprano o tardiacuteo de la levodopa Los resultados no son
completamente concluyentes El inicio temprano del tratamiento no es obligatorio debido a que no
resulta en una progresioacuten maacutes lenta de la enfermedad pero tampoco se indica un retraso inicial
estricto del tratamiento dicho de otro modo debe iniciarse en el momento que sea necesario para
que el paciente tenga una actividad satisfactoria en su vida diaria19
La levodopa estaacute contraindicada en el uso conjunto con un IMAO no selectivo ya que potencia la
toxicidad cardiovascular pudiendo provocar crisis hipertensivas graves sobre todo en pacientes con
una dieta rica en quesos curados caracterizados por sus altos niveles de tiramina1520
Es necesario tener precaucioacuten en la coadministracioacuten con antihipertensivos como clonidina y
metildopa por riesgo de hipotensioacuten postural ademaacutes de en la administracioacuten conjunta con
antidepresivos triciacuteclicos ya que la actividad de estos uacuteltimos puede verse exacerbada aumentando el
riesgo de hipertensioacuten y disquinesias Por uacuteltimo los antagonistas del receptor D2 (algunos
antipsicoacutetico y antiemeacutetico) la papaverina y fenitoiacutena pueden desencadenar una peacuterdida de respuesta
terapeacuteutica2
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Efectos adversos Causas Soluciones
Aparato cardiovascular Hipotensioacuten postural taquicardia extrasiacutestoles ventriculares y arritmias2
Aumento de dopamina en el tronco cerebral responsable de hipotensioacuten postural y de estimulacioacuten de los receptores beta en el corazoacuten (taquicardias)2
Para las arritmias uso de beta bloqueantes3 levodopa con inhibidores de LAAD215
Digestivos Nauacuteseas y voacutemitos 2 Estimulacioacuten de los receptores dopamineacutergicos del aacuterea postrema y quimiorreceptora2
Antagonistas dopamineacutergicos que no atraviesen la BHE por ejemplo domperidona2
Alteraciones psiquiaacutetricas Alteraciones del suentildeo suentildeos vividos alucinaciones maniacuteas e hipersexualidad 2
Retirada de anticolineacutergicos y uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos como clozapina (antagonista D4 por tanto no parkinsonizante)2 quetiapina2 o pimavanserina22
Motoras Fluctuaciones motoras 3
Cambios en el nuacutemero y distribucioacuten de receptores pre y post sinaacutepticos y progresioacuten natural de la enfermedad2
Disminuir dosis y aumentar frecuencia de administracioacuten Administracioacuten conjunta de levodopa con un inhibidor de la COMT16 Viacutea enteral con infusioacuten de levodopa3 Tratamiento de rescate con apomorfina3
Disquinesias y distoniacuteas Desajuste en la dosis y cambios en la distribucioacuten de los receptores2
Disminucioacuten de la dosis de levodopa2
Tabla3 Efectos adversos de levodopa causas y posibles soluciones
La pimavanserina es el uacutenico antipsicoacutetico autorizado para la psicosis en el parkinsonismo es un agonista inverso muy selectivo del receptor
5-HT2a sin riesgo de empeoramiento del parkinsonsimo ya que no actuacutea sobre receptores dopamineacutergicos22
La clozapina no tiene efectos parkinsonianos debido a que es un antagonista D4 pero puede producir agranulocitosis por lo que se
requieren anaacutelisis sanguiacuteneos de forma regular2
514 Agonistas dopamineacutergicos
Otra estrategia para favorecer la neurotransmisioacuten dopamineacutergica es mediante el uso de agonistas
dopamineacutergicos cuyo blanco son los receptores postsinaacutepticos en el estriado Aunque todos presenten
una gran afinidad por la subfamilia de receptores D2 hay diferencias entre los agonistas en su afinidad
por los diferentes subtipos de receptores (tabla 4) A pesar de esto presentan todos una eficacia cliacutenica
similar8 17
Se dividen en dos grupos seguacuten su estructura ergoacuteticos (bromocriptina) y no ergoacuteticos (pramipexol
ropinirol y rotigotina)23816
Tabla 4 Tabla resumen de la farmacodinaacutemica y farmacocineacutetica de los antagonistas dopamineacutergicos maacutes usados en cliacutenica2
Estructura Metabolismo Semivida(h) Administracioacuten
D1 D2 D3 D4
Pramipexol No ergoacutetico - + 3(+) 2(+) Escaso(10) 8 a 12 h Oral
Ropinirol No ergoacutetico - + 2(+) + Hiacutegado(Cyp450) 6h Oral
Rotigotina No ergoacutetico + 3(+) 4(+) 2(+) Hiacutegado(Cyp450) 5 a 7 h Transdeacutermica
Bromocriptina Ergoacutetico + 3(+) 3(+) + 3 a 6 h Oral
Afinidad por subtipo de receptor domineacutergico
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Los derivados ergoacuteticos fueron los primeros en ser descubiertos pero actualmente su uso estaacute
restringido ya que aumentan el riesgo de fibrosis cardiaca2 3 1217
Figura4 Agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos y no ergoacuteticos17
Los agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos presentan la estructura alcaloide marcada con el recuadro azul denominada ergolina23 Los
agonistas dopamineacutergicos no ergoacuteticos como la rotigotina presentan estructuras variadas
La utilidad cliacutenica de los agonistas dopamineacutergicos erradica en que mejoran la discapacidad del
paciente retrasan la aparicioacuten de disquinesias y permiten retrasar al maacuteximo el uso de levodopa Por
ello actualmente muchos cliacutenicos utilizan los agonistas dopamineacutergicos como monoterapia en pacientes
joacutevenes12 Ademaacutes la rotigotina parece ser uacutetil en relacioacuten a los trastornos del suentildeo en el Parkinson
debido a que favorece la correcta evolucioacuten de las escalas de suentildeo 3
La efectividad de los agonistas de dopamina ha sido demostrada tanto en monoterapia como en combi-
nacioacuten con levodopa su uso en pacientes joacutevenes se ha relacionado con una menor incidencia de
complicaciones motoras a los cinco antildeos de tratamiento con respecto al uso de levodopa24
Sin embargo la principal limitacioacuten son los efectos adversos dopamineacutergicos centrales (psicosis
alucinaciones mareos y disquienesias) y efectos adversos perifeacutericos (nauseas hipotensioacuten ortostaacutetica
y edemas) tambieacuten pueden provocar ataques de suentildeo especialmente peligrosos durante la con-
duccioacuten trastornos de control de impulsos (ludopatiacutea hipersexualidad alimentacioacuten compulsiva o
adiccioacuten a las compras) y el siacutendrome de la cabeza caiacuteda16
La retirada de estos medicamentos debe de hacerse de manera progresiva para evitar siacutendrome de
abstinencia dopamineacutergico16
515 Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina
Inhibidores de la MAO-B
La selegilina y rasagilina ejercen una inhibicioacuten irrevesible suicida a nivel perifeacuterico de manera que el
enzima oxida el grupo propinil formando un intermedio que inhibe la MAO-B2 A dosis terapeacuteuticas
tienen una alta selectividad por la isoforma B pero a dosis maacutes elevadas tambieacuten inhiben la isoforma
A17 La rasagilina es diez veces maacutes potente que la selegilina2
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Figura5 Inhibidores MAO-B
La oxidacioacuten por MAO-B de los sustratos con grupo amina genera un producto aldehiacutedo (DOPAL) H2O2
y amoniaco Es evidente que la actividad de este enzima produce radicales libres de oxiacutegeno (por la
dismutacioacuten de H2O2) y aldehiacutedos ambos potencialmente toacutexicos de manera que se considera la un
factor contribuyente a la neurodegeneracioacuten Por ende se han propuesto propiedades neuroprotec-
toras de los inhibidores de MOA-B como la selegilina ademaacutes de efectos antiapoptoacuteticos en preparados
celulares16
Su utilidad cliacutenica radica en que pueden ser combinados con los agonistas de dopamina memantina o
anticolineacutergicos para potenciar su efecto16 e incluso pueden ser utilizados en monoterapia en pacientes
intolerantes a la levodopa2 En monoterapia su efecto es mucho menor que el de los agonistas dopa-
mineacutergicos pero sus efectos adversos son tambieacuten menos severos16
No obstante se utilizan mayoritariamente junto a la levodopa en estadios avanzados de la enfer-
medad generando una cierta mejoriacutea en los siacutentomas motores y en las fluctuaciones de fin de dosis2
Asimismo se ha demostrado que la resegilina favorece el suentildeo en pacientes con trastornos del suentildeo16
Con respecto a la farmacocineacutetica la selegilina estaacute sujeta a un metabolismo de primer paso hepaacutetico
muy potente que genera metabolitos anfetamiacutenicos potencialmente toacutexicos216
Por si solos normalmente tienen una tolerancia muy buena aunque puedan ocasionar nauseas dolor
abdominal y otros siacutentomas digestivos2
La safinamida tiene un mecanismo de accioacuten reversible y es utilizada de coadyuvante de la levodopa
Posee propiedades antagonistas sobre los canales de calcio y sodio e inhibe la liberacioacuten de glutamato
mecanismos posiblemente responsables de su efecto neuroprotector16 Sus efectos adversos maacutes
comunes son las disquinesias caiacutedas naacuteuseas e insomnio
Por uacuteltimo es importante mencionar que su coadministracioacuten con petidina estaacute contraindicada ya que
incrementa el riesgo de siacutendrome serotoninergicos en administracioacuten conjunta con opioides y anti-
depresivos25
Inhibidores COMT
La enzima catecol-O-metiltransferasa(COMT) participa en el metabolismo de catecolaminas endoacute- genas incluida la dopamina mediante la conversioacuten de 3-hidroxi en el anillo fenoacutelico a un grupo 3-metoxi reduciendo en gran medida su afinidad por los receptores actuacutea del mismo modo a nivel de la
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levodopa impidiendo la conversioacuten de esta en dopamina16 La fuente de los grupos metilos provienen de la S-adenosilmetionina (SAM) la deplecioacuten de grupos metilo por exceso de degradacioacuten de levodopa y dopamina estaacute siendo estudiada como posible fuente de toxicidad ya que estos participan en reacciones de detoxificacioacuten16
Los nitrocatecoles son inhibidores reversibles y selectivos de la COMT utilizados en combinacioacuten con la levodopa2 se dividen en dos grupos principales inhibidores perifeacutericos (entacapona y opicapona de tercera generacioacuten)26 y activos centrales (tolcapona) Los perifeacutericos actuacutean sobre la degradacioacuten de la dopamina mientras que los activos centrales actuacutean tanto a nivel de la degradacioacuten de la dopamina como el de la levodopa La tolcapona al actuar sobre el sistema nervioso central parece ejercer efectos beneficiosos en la depresioacuten16
La administracioacuten de opicapona debe de llevarse a cabo una vez al diacutea tras la administracioacuten de la uacuteltima
dosis de levodopa para evitar interacciones Asimismo debe de considerarse la reduccioacuten de dosis en
pacientes con problemas hepaacuteticos por su mayoritario metabolismo hepaacutetico26
Figura6 Inhibidores COMTnitrocatecoles2
El efecto adverso maacutes comuacuten de la entacapona es un incremento en las discinesias que se puede
controlar disminuyendo la dosis de levodopa Otros efectos secundarios son insomnio voacutemitos
confusioacuten alucinaciones diarrea y orina amarillenta La tolcapona puede provocar diarrea naacuteuseas y
alteraciones hepaacuteticas desde un aumento en las transaminasas a toxicidad Ademaacutes potencia la
toxicidad de simpaticomimeacuteticos y antidepresivos IMAO asiacute como el efecto de la warfarina2
516 Antimuscariacutenicos de accioacuten central
Las ceacutelulas dopamineacutergicas de la sustancia negra se proyectan sobre las ceacutelulas colineacutergicas por lo que
un aumento de la actividad colineacutergica en el estriado empeora los siacutentomas motores del Parkinson La
relacioacuten de ambos sistemas no estaacute completamente aclarada pero en liacuteneas generales la hiperactividad
de las neuronas colineacutergicas promueve una hipofuncioacuten dopamineacutergica2
Hoy en diacutea se encuentran en desuso debido a que su efecto limitado en la actividad motora no compensa
las perdidas cognitivas y alteraciones psiquiaacutetricas que presentan como efectos adversos maacutes comu-
nes23 En la praacutectica cliacutenica se usan principalmente los anticolineacutergicos puros trihexifenidilo y biperi-
deno 3
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517 Amantadina
Se trata de un antiviral que reduce ligeramente los trastornos de movimiento Presenta un mecanismo
de accioacuten muacuteltiple Aumenta la liberacioacuten de de dopamina inhibe parcialmente su recaptacioacuten y es un
agonista dopamineacutergico y del receptor NMDA3 Entre sus reacciones adversas destacan aumento en la
libido reticularis y edemas en caso de acumulacioacuten puede generar psicosis toacutexica2
Figura7 Algoritmo del tratamiento del Parkinson de diagnoacutestico reciente (Adaptacioacuten Guiacutea de actuacioacuten para la enfermedad de Parkinson
para profesionales de atencioacuten primaria y farmacia comunitaria)3
518 Nuevos horizontes en el tratamiento contra el Parkinson
Tradicionalmente el tratamiento contra el Parkinson se basa en restablecer los niveles de dopamina
sinaacutepticos con la consiguiente mejoriacutea de los siacutentomas motores En cambio esto no supone una correccioacuten
del mecanismo subyacente responsable de la enfermedad8
De ahiacute que en los uacuteltimos antildeos se pretende dilucidar los mecanismos de neurodegeneracioacuten con el fin de
desarrollar faacutermacos que retarden su progresioacuten haciendo especial hincapieacute en las deficiencias en el
metabolismo de la alfa-sinucleina
Metabolismo de las alfa-sinucleinas
Los niveles de alfa-sinucleinas dependen de un estrecho equilibrio entre su siacutentesis polimerizacioacuten
agregacioacuten y aclaramiento tanto deficiencias en los mecanismos de degradacioacuten y eliminacioacuten (sistema
ubiquitina-proteosoma y la degradacioacuten lisosomal) como un aumento de la siacutentesis y formacioacuten de fibrillas
pueden provocar su acumulacioacuten y consiguiente formacioacuten de cuerpos de Lewy2728
La alfa-sinucleiacutena actuacutea de forma anaacuteloga a una proteiacutena-prion ya que es capaz de propagarse y formar
agregados nocivos Presenta una isoforma nativa soluble (alfa) que en condiciones de estreacutes oxidativo se
transforma en una laacutemina beta insoluble y resistente a las proteasas punto de partida de la agregacioacuten
neurotoacutexica29
La alfa-sinucleiacutena existe en diversos estados reversibles que se encuentran en equilibrio dinaacutemico seguacuten las
condiciones termodinaacutemicas los monoacutemeros interactuacutean para formar diacutemeros inestables que crecen
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lentamente para formar oligoacutemeros de morfologiacutea variada que pueden polimerizarse a su vez en fibrillas
que a su vez forman los cuerpos de Lewy toacutexicos
De forma anaacuteloga a otras proteiacutenas-priones29 esta agregacioacuten patoloacutegica se puede extender faacutecilmente de
ceacutelula a ceacutelula por endocitosis penetracioacuten directa o internalizacioacuten mediada por receptores Los pequentildeos
agregados se propagan como semillas de ceacutelula a ceacutelula de manera exponencial formando nuevas fibrillas y
oligoacutemeros27
Seguacuten los estudios de Braak et al la alfa-sinucleiacutena proviene del intestino esta se desplaza a traveacutes del
nervio vago para colonizar el mesenceacutefalo donde se propaga como si se tratase de un prion29 Es probable
que alteraciones en la microbiota predispongan al individuo en la acumulacioacuten de alfa-sinucleiacutena en el
intestino siendo por tanto esencial que se continuacutee estudiando la relacioacuten dieta-microbiota-parkinson30
Las deposiciones de alfa sinucleina estaacuten directamente relacionadas con la muerte de las ceacutelulas
dopaminergicas por un desajuste de la homeostasis sinaacuteptica y del recambio de neurotransmisores asiacute como
por una alteracioacuten en la funcionalidad del citoesqueleto Sin embargo todaviacutea se requieren estudios
adicionales al respecto para profundizar maacutes en los mecanismos implicados28
Asiacute la reduccioacuten de los niveles de alfa-sinucleinas intracelulares y de la formacioacuten de oligoacutemeros (mediante
la estabilizacioacuten de los monoacutemeros o desestabilizacioacuten de las fibrillas y oligoacutemeros) asiacute como la minimizacioacuten
de su transmisioacuten directa son estrategias muy interesantes que pretenden retrasar la degeneracioacuten
neuronal28
Actualmente existen tres enfoques posibles en el tratamiento del Parkinson actuando directamente sobre
el metabolismo de las alfa-sinucleinas
1) El silenciamiento geneacutetico
2) La interrupcioacuten de la formacioacuten de los agregados con moleacuteculas de muy pequentildeo peso molecular
3) La inmunoterapia28
El silenciamento geacutenico se basa en la reduccioacuten de la expresioacuten de la proteiacutena usando terapia geacutenica Aunque
conceptualmente el planteamiento sea perfecto en la praacutectica tiene muchas limitaciones teacutecnicas y ciertos
riesgos como el posible desarrollo de deacuteficits funcionales en el sistema nigroestrial
Por tanto una mejor estrategia seriacutea interrumpir la formacioacuten de los agregados y poliacutemeros actuando de
forma directa sobre su ensamblaje mediante el uso de inhibidores de bajo peso molecular Estas moleacuteculas
en fase de investigacioacuten se pueden dividir en dos grupos seguacuten su estructura polifenoacutelicas y no poli-
fenoacutelicas28
-Las polifenolicas como la epigalocatiquin galato presentan una estructura rica en grupos OH que rompen
los puentes de hidroacutegeno que se establecen entre los componentes de los agregados ademaacutes de anillos
aromaacuteticos que forman interacciones π-π faacutecilmente asociables a las laacuteminas beta de las alfa sinucleina
-Las moleacuteculas no polifenoacutelicas como los terpenoides presentan una estructura tambieacuten plana y rica en
anillos aromaacuteticos de modo que los estudios estructura-actividad demuestran que estas caracteriacutesticas son
esenciales en la actividad antiagregante27
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A pesar de su actividad intriacutenseca muchas de estas moleacuteculas como por ejemplo la curcumina tienen un
baja biodisponibilidad raacutepido metabolismo y baja estabilidad por lo que se tendraacuten que desarrollar
diferentes estrategias (como el uso de ciclodextrinas) para contrarrestar estas limitaciones y poder aplicarlas
en modelos in vivo27
Con relacioacuten a la inmunoterapia en la actualidad existen anticuerpos monoclonales extracelulares a nivel
de ensayos cliacutenicos cuya diana son los agregados de alfa-sinucleiacutena Los anticuerpos monoclonales extra-
celulares todaviacutea presentan una selectividad parcial por su diana lo que conlleva a la necesidad de sucesivas
administraciones Otra estrategia seriacutean los anticuerpos intracelulares fragmentos de anticuerpos
recombinantes que actuacutean sobre proteiacutenas producidas por la ceacutelula que al mismo tiempo fabrica los propios
anticuerpos esta teacutecnica incrementa en gran medida la selectividad28
Otras dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten
Ademaacutes de los mecanismos de estabilizacioacuten y ensamblaje de los agregados de la alfa-sinucleiacutena 2728 existen
otras dianas en investigacioacuten como el receptor de adenosina A131 el receptor de adenosina A2a32 los
receptores de estroacutegenos33 la quinasa LRRK23435 y la PARP-136 Estas actuacutean mayoritariamente de forma
indirecta sobre la neurodegenracioacuten neuronal
Diana Mecanismo fisiopatoloacutegico Posibles aplicaciones en el tratamiento del Parkinson
Receptores de Adenosina A2a
La actividad adenosineacutergica mediada por los receptores A2 inhibe la actividad dopmineacutergica en los ganglios basales llegando a proponerse un mecanismo basado en la estimulacioacuten de la viacutea indirecta inhibitoria del movimiento32
Una accioacuten antagoacutenicasobre el receptor A2 podriacutea potencialmente favorecer la actividad motora32
Receptores estrogeacutenicos
La activacioacuten de los receptores nucleares estrogeacutenicos favorece la proteccioacuten neuronal en ratones ya que se ve aumentada la transcripcioacuten de las E3 ligasas que potencian la degradacioacuten de sutratos involucrados en la degeneracioacuten neuronal como PARP-1 Las E3 ligasas transfieren la ubiquitina al sustrato para que pueda ser maacutes tarde detectado y degradado por el proteosoma33
En la actualidad estaacute siendo investigada la liquirtigenina procedente del regaliz en la activacioacuten de los receptores estrogeacutenicos33
Receptores de adenosina A1
Los receptores de adenosina A1 presentan propiedades neuroprotectoras a corto plazo Sin embargo su activacioacuten sostenida en el tiempo interrumpe el transporte de la alfa- sinucleina a los lisosomas por lo que incrementa su acumulacioacuten31
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LRRK2
Se trata de una serin treonin quinasa relacionada con muacuteltiples procesos celulares como la funcioacuten mitocondrial la regulacioacuten de la autofagia y la sentildealizacioacuten celular4 Numerosos estudios estaacuten demostrando que presenta un papel importante en la modulacioacuten vesicular35 Algunas formas mutantes de LRRK2 (gen PARK8) estaacuten asociadas a formas hereditarias de la enfermedad Parkinson autosoacutemicas recesivas contribuyendo a la formacioacuten de cuerpos de Lewy34
Las mutaciones exacerban la actividad kinasa de LRRK2 por lo que su inhibicioacuten es una de las principales estrategias terapeacuteuticas en investigacioacuten Con este fin se estaacuten desarrollando inhibidores de LRRK2 con estructuras variadas en la actualidad poco slectivos Por esta razoacuten se teoriza con nuevas modalidades de faacutermacos heterobifuncionales denominados PROTAC se unen simultaacuteneamente a la proteiacutena diana en este caso las formas mutadas de LRRK2 y a la ubiquitin ligasa 37 permitiendo la degradacioacuten selectiva de la primera por el proteosoma34
PARP-1 (Poli ADP ribosa polimerasa-1)
PARP-1 es una polimerasa que modifica las proteinas nucleares mediante la adicioacuten de unidades de poli ADP ribosas Se ha observado que la inyeccioacuten de a fibrillas de alfa-sinucleiacutenas preformadas en el cerebro del ratoacuten inducen dantildeo en el ADN mediado por monoacutexido de nitroacutegeno que activa PARP-1 el cual antildeade unidades de PAR a la alfa-sinucleina Esto facilita la polimerizacioacuten de los monoacutemeros en fibrillas y la transmisioacuten a otras ceacutelulas36
La inhibicioacuten de PARP-1 podriacutea tener relevancia en el tratamiento del Parkinson y otras alfa sinucleinopatiacuteas38
Tabla5 Otras Dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten en la Enfermedad de Parkinson
6 Conclusiones
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una progresioacuten lenta pero que acaba incapacitando al
paciente El envejecimiento de la poblacioacuten supone un mayor impacto de esta enfermedad aunque en la
actualidad hasta un 20 de los pacientes son menores de 50 antildeos
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta se encuentra sobre estimulada con respecto a la directa
en los ganglios basales
La farmacologiacutea existente permite retrasar la incapacidad pero no interrumpe el proceso
neurodegenerativo subyacente
La farmacologiacutea aplicada en la cliacutenica se basa en la restauracioacuten de los niveles de dopamina la levodopa
sigue siendo la principal pieza del arsenal terapeacuteutico a pesar sus efectos adversos y falta de eficacia a
largo plazo
La farmacologiacutea en investigacioacuten se basa en retrasar al maacuteximo los procesos neurodegenerativos que
conllevan a la muerte neuronal de la sustancia negra En la actualidad se estaacute haciendo especial hincapieacute
en la alfa-sinucleiacutena y posibles maneras de retrasar su agregacioacuten y acumulacioacuten en la formacioacuten de
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cuerpos de Lewy Se estaacuten investigando moleacuteculas que actuacutean directamente sobre la alfa sinucleina y
otras dianas que estaacuten asociadas su agregacioacuten de forma indirecta
7 Bibliografiacutea
(1)Guide Parcours de soins maladie de parkinson [Internet] 5 avenue du Stade de France - F 93218 Saint-Denis La Plaine
CEDEX Haute Autoriteacute de Santeacute Service information ndash comunication 2016[actualizado 2016 citado 5 oct 2019]
Disponible en
httpswwwhas-santefruploaddocsapplicationpdf2012-04guide_parcours_de_soins_parkinsonpdf
(2)Pazos A Pascual Farmacologiacutea de los movimientos anormales Faacutermacos anti espaacutesticos En Jesuacutes Floacuterez editores
Farmacologiacutea Humana 6ordf edicioacuten Lugar de publicacioacuten Elsviver Espantildea Sl 2014p 502-518
(3)Juan Prieto Matos Guiacutea de actuacioacuten sobre la enfermedad de Parkinson para profesionales de atencioacuten primaria y
farmacia comunitaria [Internet] Consejo General de colegios de farmaceacuteuticos Federacioacuten Espantildeola Parkinson
SEMERGEN Sociedad Espantildeola de neurologiacutea 2019[citado 10 oct 2019] Disponible en
httpswwwportalfarmacomCiudadanossaludpublicaenfermedadesneurodegenerativasparkinsonDocuments
2019-guia-parkinsonpdf
(4) DavidGStandeart Parkinsonacutes disease handbook [Internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 103051-800-
223-2732 American parkinson disease association [citado en 2092019)] Disponible en
httpswwwapdaparkinsonorgwp-contentuploads201702APDA1703_Basic-Handbook-D5V4-
4webpdfeType=EmailConfirmationampeId=455d2e4f-e619-42fb-9d01-39665e022f1
(5) Rita Levi Montalcini Neurological Disorders public health challenges [Internet] 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27
Switzerland World Health organization 2007 [102019] Disponible en
httpswwwwhointmental_healthneurologyneurodisoen
(6)wwwisanidadcom[internet] Isanidad [actualizado 6 abr 2018 citado 20 dic 2019] Disponible en
httpisanidadcom109637el-parkinson-implica-un-gasto-sociosanitario-de-hasta-mas-de-17-000-euros-anuales-
por-paciente
(7) esparkinsones [internet] Madrid Federacioacuten espantildeola Parkinson [citado 7 Oct 2019]Disponible en
httpswwwesparkinsonesespacio-parkinsonconocer-la-enfermedadcausas
(8) American Parkinson Disease association [internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 10305 American
parkinson disease association [citado24092019] Disponible en httpswwwapdaparkinsonorgwhat-is-
parkinsonscauses
(9) Mahlon R De Long Jorge LJuncos Enfermedad del Parkinson y otros trastornos extrapiramidales del
movimiento En Anthony S Fauci Harrison Principios de Medicina interna Vol2 18ordf edicioacuten Mexico Mc Graw Hill
2008 P 2514-2554
(10) Romo Gutierrez Genetic factors associated with dementia in parkinson disease Gaceta Meacutedica de Meacutexico
[internet] 2015[15102019] Vol 151110-118 Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmedterm=Factores+genC3A9ticos+de+la+demencia+en+la+enfermedad+de
+Parkinson+(EP)
(11) Srinivansa Reddy BonamFenjuan Wang Lysosomes as a therapeutic target [Internet] Nature Reviews Drug
Discovery 2019 [citado 24 octubre 2019] Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31477883
- 20 -
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sab
les
de
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nfo
rma
cioacute
n c
on
ten
ida
en
el
mis
mo
(12)David G standaert Pharmacology of Dopaminergic Neurotransmission En David E Golan Principles of
Pharmacology4 a edicioacuten China Wolters Kluwe 2017207-226
(13) Mariacuten D Carmona H Ibarra M Gaacutemez M Enfermedad de Parkinson fisiopatologiacutea diagnoacutestico y tratamiento
Rev Univ Ind Santander Salud [internet]2018 [citado 15 dic 2019] vol 50(1) 79-92 Disponible en
httpsrevistasuiseducoindexphprevistasaluduisarticleview80048155
(14) synapticpgcom[Internet] SPG comunicaciones 2018-2019[citado 13 dic 2019] Disponible en
httpsynapticpgcomepark_fisiopatologiahtml
(15) Enric Duaso Magantildea Guiacutea de buena praacutectica en geriatriacutea Enfermedad de parkinson 1ordf edicioacuten Espantildea
Sociedad Espantildeola de Geriatriacutea y Gerontologiacutea Sociedad Espantildeola de Neurologiacutea y ELSEVIER ESPANtildeA SL 2009
Disponible en
httpswwwseggesmediadescargasAcreditacion20de20Calidad20SEGGCentrosDiaGUIA20GERIATRIA
20Parkinsonpdf
(16) John PM Fingberg Inhibitors of MOA-B and COMT their effectos on brain dopamine levels and uses in
Parkinsonacutes disease Journal of neural transmission [internet] 2018 [102019] vol16 433-448 Disponible en
httpsdoiorg101007s00702-018-1952-7
(17)Graham LPatrik Medicinal Chemistry 5 a ed Oxford Oxford university press 2013
(18) Montioli R Voltattorni CB Bertoldi Parkinsons Disease Recent Updates in the Identification ofHuman Dopa Decarboxylase Inhibitors Curr Drug Metab[nternet] 2016 vol 17(5)513-8 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed27025882 (19)Paolini Caacutenovas F Trambasco N Parnerttil Levodopa treatment in Parkinsonacutes disease Earlier or later Ann
Transl Med 2019 vol7 (suppl 6) s189
(20) Alonso Caacutenovas A Luquin Piudo R Garciacutea Ruiz-Espiga P Burguera JA Campos Arillo V Castro A et al Agonistas
dopamineacutergicos en la enfermedad de Parkinson Neurologiacutea 2014 vol 29 230mdash241
(21)CIMA [Internet]Madrid Agencia espantildeola del medicamento y productos sanitarios 2017[octubre 2017 octubre
2019] Disponible en httpscimaaempsescimadochtmlft59872FT_59872html
(22) Kelly E Lyons Rajesh Pathwa Neal Harmanowith Thomas Davis Fernando Pagan Changing the treatment
paradigm for Parkinsonacutes disease psycosis with pimavanserin Expert review of clinical pharmacology [internet]
2019[102019] 12 681-691 Disponible
enhttpswwwtandfonlinecomdoiabs1010801751243320191623669journalCode=ierj20
(23) Diccionario meacutedico [internet]Navarra Cliacutenica universidad de Navarra 2019[16 diciembre 2019] Disponible en
httpswwwcunesdiccionario-medicoterminosergolina
(24)Alonso Canovas ALuquin Piudo R Garcia Ruiz Espiga et al Agonistas dopamineacutergicos en la enfermedad de
Parkinson Neurologiacutea 2014 vol29 230-241
(25)Australian Prescriber [Internet] Sydney NPs Medicine wise 2019 [Febrero 2019 octubre 2019] Disponible en
httpswwwnpsorgauaustralian-prescriberarticlessafinamide-for-parkinsons-disease
- 21 -
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n c
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en
el
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mo
(26) Andraacutes Salamon Deacutenes Zaacutedori Laacuteszloacute Szpisjak Peacuteter Kliveacutenyi Laacuteszloacute Veacutecsei Opicapone for the treatment of
Parkinsonrsquos disease an update Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]2019 [112019] Vol20 2201- 2207
Disponible en httpswwwtandfonlinecomdoifull1010801465656620191681971
(27) Valentina Oliveri Toward the discovery and development of effective modulators of α-synuclein amyloid
aggregation Eur J Med Chem [Internet] 2019 [112019] Vol 16710-36 Disponible en
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0223523419300650
(28) Longhena FFaustini G Brembati V Pizzi M Bellucci A The good and bad of therapeutic strategies that directly
target α-synuclein IUBMB Life [Internet] 2019 [112019]1ndash11 Disponible en
httpsdoiorg101002iub2194
(29) Alex Mazurskyy Jason Howitt Initiation and Transmission of α-Synuclein Pathology in Parkinsonrsquos Disease
Neuroche Res [Internet] 2019 [112019] Vol 44 2685-2694 Disponible en
httpslinkspringercomarticle101007s11064-019-02896-0citeas
(30) Carmen D Rietdijk Paula Perez-Pardo Johan Garssen Richard J A van Wezel34 and Aletta D Kraneveld Exploring Braakrsquos Hypothesis of Parkinsonrsquos Disease Front Neurol [internet]2017 [122019] Vol8 37 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC5304413 (31) Alex France M Monteiro et al Computational studies applied to flavonoids against Alzheimeracutes and Parkinsonrsquos
diseases Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet] 2018[112019] Volume(2018) Disponible en
httpswwwhindawicomjournalsomcl20187912765
(32)Lv YC Gao AB Yang J Zhong LY Jia B Ouyang SH Gui L Peng TH Sun S Cayabyab FS Long-term adenosine A1
receptor activation-induced sortilin expression promotes α-synuclein upregulation in dopaminergic neurons Neural
Regen Res [Internet]2020 [102019]vol 15712-23 Disponible en
httpwwwnrronlineorgtextasp2020154712266916
(33)Hjoyung Kim et al Estrogen receptor activation contributes to RNF146 expression and neuroprotection in
Parkinsons disease models Oncotarget [internet]2017 [102019] 106721-10679 Disponible en
httpwwwoncotargetcom
(34) Sofia Domingos Teresa Duarte Lucacuteılia Saraiva Rita C Guedes Rui Moreira Targeting leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) for the treatment of Parkinsonrsquos disease Future Med Chem [Internet]2019 [102019] vol11 1953ndash
1977 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31517532
(35) Rassu M Biosa A Galioto M et al Levetiracetam treatment ameliorates LRRK2 pathological mutant phenotype
J Cell Mol Med [internet] 2019[112019]vol23 8505ndash8510Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmed31560168
(36)Tae-in Kam Xiabo Mao Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinsonacutes diseaseScience[internet]2018[122019] vol 362 Disponible en httpssciencesceincemagorgcontent3626414eaat8407tab-pdf (37)Mu X Bai L2 Xu Y Wang J3 Lu Protein targeting chimeric molecules specific for dual bromodomain 4 (BRD4)
and Polo-like kinase 1 (PLK1) proteins in acute myeloid leukemia cells Biochem Biophys Res Commun [internet]2019
[112019] vol 521833-839 Disponible en httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0006291X19321278
(38)Abby L Olsen Mel BFeany PARP Inhibitors and Parkinsonacutes Disease N Engl J Med [internet] 2019[122019] vol
380 492-494 Disponible en httpswwwnejmorg101056NEJMcibr1814680
- 22 -
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1 Resumen
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa de evolucioacuten progresiva caracte-
rizada por siacutentomas motores y no motores 1 El objetivo del tratamiento actual pretende retrasar lo
maacuteximo posible su evolucioacuten para evitar la peacuterdida de independencia del paciente en este trabajo tras
el estudio de las bases bioloacutegicas se pretende revisar los tratamientos farmacoloacutegicos actuales basados
en la restauracioacuten de los niveles de actividad dopamineacutergica entre los que podemos destacar la levodopa
los agonistas dopamineacutergicos inhibidores de la catecol-o-metiltransferasa (COMT) e inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO)2 ademaacutes se abordaraacute como paliar los siacutentomas no motores y el futuro de la
farmacoterapia Este trabajo pretende plantear la enfermedad de Parkinson desde un punto de vista
multidisciplinar con el fin de obtener una visioacuten maacutes integral y amplia de la misma
Palabras clave Parkinsonismo levodopa IMAO agonistas dopamineacutergicos inhibidores COMT
amantadina antimuscariacutenicos centrales neurodegeneracioacuten y alfa-sinucleina
2 Introduccioacuten
21 Definicioacuten
Enfermedad neurodegenerativa de progresioacuten lenta y de causa maacutes bien desconocida caracterizada por
una deficiencia en el sistema dopamineacutergico maacutes concretamente la viacutea nigroestrial por degeneracioacuten de
las neuronas de la sustancia negra Este deacuteficit dopamineacutergico es responsable de la sintomatologiacutea maacutes
caracteriacutestica de esta enfermedad tanto motora como no motora Tambieacuten se veraacuten afectados en menor
medida el sistema colineacutergico noradreneacutergico y serotonineacutergico lo que genera una mayor variabilidad en
la sintomatologiacutea1 3 46
22 Epidemiologiacutea
En la actualidad es la segunda enfermedad neurodegenerativa maacutes prevalente en el mundo (150-200
personas por cada 100000 habitantes) despueacutes del Alzheimer siendo la prevalencia ligeramente mayor
entre los varones alcanzando el 15 en mayores de 65 antildeos A pesar de ello es cada vez mayor el
nuacutemero de personas joacutevenes diagnosticadas siendo 1 de cada 5 menores de 50 antildeos3 Tampoco debe
olvidarse que ciertas etnias como la caucaacutesica se ven maacutes afectadas que los afroamericanos y asiaacuteticos4
La enfermedad tiene una mayor prevalencia en la poblacioacuten mayor de 60 antildeos aunque uacuteltimamente ha
aumentado la incidencia entre los menores de 40 antildeos debido a entre otros factores a la mejora de los
meacutetodos diagnoacutesticos Desde el punto de vista epidemioloacutegico se denominan juveniles cuando afectan a
individuos menores de 21 antildeos y de inicio temprano en edades comprendidas entre los 21 y 40 antildeos
Parece ser que entre los grupos maacutes joacutevenes la enfermedad tiene un componente maacutes geneacutetico mientras
que en edades avanzadas mucho maacutes comuacuten se produce de forma maacutes ldquoesporaacutedicardquo5
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23 Impacto social
Inicialmente el paciente logra mantener una relativa independencia gracias a la medicacioacuten Sin
embargo seguacuten avanza la enfermedad la dependencia del cuidador va incrementaacutendose de forma
significativa hasta llegar a ser completa Las vidas de los familiares maacutes cercanos y sobre todo la del
paciente se ven mermadas tanto emocionalmente como econoacutemicamente Ademaacutes el aumento de la
prevalencia debido al envejecimiento de la poblacioacuten en los paiacuteses desarrollados supone un mayor gasto
en la sanidad puacuteblica y en ayuda a la dependencia5 Por ejemplo se calcula que en Espantildea maacutes de 160000
personas se ven afectadas por el Parkinson y que el gasto sociosanitario por paciente asciende a 17000
euros anuales por paciente6
24 Etiologiacutea
Actualmente no se conoce a ciencia cierta la etiologiacutea de la enfermedad es decir el causante de la
degeneracioacuten de las ceacutelulas dopamineacutergicas sin embargo se acepta que una serie de factores geneacuteticos
y medioambientales junto al envejecimiento y estreacutes oxidativo celular pueden contribuir a dicha
degeneracioacuten78
El 15 de los pacientes con Parkinson tienen antecedentes familiares9 lo que nos indica que la geneacutetica
aun cuando no se conocen bien los mecanismos moleculares tiene un gran impacto La alfa-sinucleiacutena es
una proteiacutena presente en el cerebro cuyas funciones no se conocen bien aunque se piensa que modula
la liberacioacuten de neurotransmisores en la sinapsis Un plegamiento anormal de la alfa-sinucleiacutena genera
los denominados cuerpos de Lewy que al acumularse de forma excesiva son responsables de la muerte
de las neuronas de la sustancia negra9 De este modo se han identificado diversos genes entre los que
podemos destacar PARK-1 y PARK-4 cuyas mutaciones estaacuten iacutentimamente relacionadas con la agre-
gacioacuten anormal de la alfa-sinucleiacutena siendo responsables de formas autosoacutemicas dominantes de la
enfermedad9 10
A su vez deficiencias en los principales mecanismos de degradacioacuten de la alfa-sinucleiacutena el sistema
ubiquitina-proteosoma9 y la viacutea de la autofagia lisosomal11 tambieacuten pueden contribuir a la acumulacioacuten
de esta proteiacutena y consiguiente agregacioacuten Por ello mutaciones el gen PARK-2 que codifican la E3
ubiquitin ligasa del sistema ubiquitina-proteosoma estaacuten involucrado en formas autosoacutemicas recesivas
de la enfermedad9 10Igualmente la mutacioacuten maacutes comuacuten del Parkinson presente hasta en un 10 de
los pacientes en EUU tiene lugar en el gen GBA1 de la beta-glucocerebrosidasa localizada en los liso-
somas11
Entre los factores ambientales contribuyentes debe destacarse una exposicioacuten prolongada a pesticidas y
herbicidas7 8
25Fisiopatoloacutegiacutea
El Circuito ganglios basales-taacutelamo-cortical es responsable de la regulacioacuten del movimiento mediante el fino equilibrio de la Viacutea directa (facilitadora del movimiento) con respecto a la indirecta (inhibitoria del movimiento)2 12
En condiciones normales la viacutea indirecta se encuentra inhibida por la dopamina liberada por la sustancia negra que actuacutea sobre los receptores D2 de neuronas estriacuteales del nuacutecleo caudado y putamen de modo que en uacuteltima estancia el taacutelamo estimula a la corteza motora En la enfermedad de Parkinson se produce
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una desinhibicioacuten de la viacutea indirecta por la disminucioacuten de los niveles de dopamina lo que se traduce en una menor liberacioacuten de glutamato del taacutelamo a la corteza motor vieacutendose restringida la actividad motora2 1214
Por otro lado la viacutea directa en condiciones fisioloacutegicas normales se encuentra excitada por la dopamina que ejerce su accioacuten sobre los receptores D1 en el nuacutecleo caudado y putamen este estiacutemulo excitatorio es transmitido hasta la corteza motora que es estimulada En la enfermedad del Parkinson esta estimu-lacioacuten es mermada debido a que la bajada de los niveles de dopamina se traduce en una menor liberacioacuten de glutamato por el taacutelamo a la corteza motora2 1214
Dicho de otra forma en la enfermedad del Parkinson el deacuteficit de dopamina desinhibe la viacutea indirecta favoreciendo su efecto inhibitorio del movimiento e inhibe la viacutea directa o estimuladora del movi-miento Por esta razoacuten el paciente de Parkinson sufre una disminucioacuten en la velocidad y limitacioacuten de los movimientos o bradiquinesia12 1314
Figura1 Alteracioacuten de la viacutea directa e indirecta en la enfermedad de Parkinson2121314
En primer lugar debe de tenerse en cuenta que GABA es un neurotransmisor inhibidor de forma que una bajada en sus niveles provoca indirectamente la estimulacioacuten de las estructuras siguientes mientras que una subida un efecto inhibitorio Por otro lado el glutamato se trata de un neurotransmisor excitatorio por lo que en este caso una disminucioacuten de sus niveles desencadena una inhibicioacuten y una subida una estimulacioacuten
a) Viacutea directa En condiciones fisioloacutegicas normales la viacutea directa es estimulada por la dopamina procedente de la sustancia negra Al tratarse de una viacutea excitatoria esta estimulacioacuten promueve el movimiento
1) La liberacioacuten de dopamina por la sustancia negra ejerce un efecto excitatorio sobre el nuacutecleo caudado y putamen 2) El nuacutecleo caudado y putamen liberan una mayor cantidad de GABA lo que disminuye la actividad del globo paacutelido interno 3) El globo paacutelido interno libera menos GABA y de este modo estimula al taacutelamo 4) El taacutelamo libera maacutes glutamato y por tanto excita la corteza motora
En la enfermedad del Parkinson la viacutea directa es estimulada en menor medida por la sustancia negra ya que se produce una diminucioacuten en los niveles de dopamina Por esta razoacuten la secuencia descrita anteriormente ocurre de forma inversa de manera que el taacutelamo libera una menor cantidad de dopamina a la corteza motora lo que favorece una mayor restriccioacuten en los movimientos
Actividad en estructura superior
Actividad en estructura superior
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b) Viacutea indirecta En condiciones fisioloacutegicas normales la viacutea indirecta es inhibida por la dopamina La inhibicioacuten de una viacutea inhibitoria favorece la actividad motora
1) El globo paacutelido externo es por tanto estimulado de modo que libera una mayor cantidad de GABA 2) El nuacutecleo subtalaacutemico se ve inhibido por lo que liberara una menor cantidad de glutamato 3) Una menor liberacioacuten de este neurotransmisor excitatorio se traduce en una menor actividad del globo paacutelido externo que va
a producir menos GABA 4) El taacutelamo es excitado indirectamente y libera maacutes glutamato 5) La corteza motora es estimulada favoreciendo la locomocioacuten
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta es desinhibida por los bajos niveles de dopamina se revierte el proceso descrito anteriormente Por consiguiente la corteza motora es inhibida en mayor medida lo que desencadena una menor actividad motora
26 Parkinsonismos
La enfermedad de Parkinson no es un sinoacutenimo del teacutermino parkinsonismo El parkinsonismo es un
siacutendrome que se caracteriza por siacutentomas como la rigidez la bradiquinesia e inestabilidad postural Es
cierto que la enfermedad de Parkinson es la causa maacutes extendida del parkinsonismo pero no la uacutenica ya
que otras alteraciones como la degeneracioacuten corticobasal (DCB) la atrofia multisisteacutemica (AMS) y la
paraacutelisis supranuclear progresiva (PSP) se engloban tambieacuten dentro de las posibles causas del denomina-
do siacutendrome3 Estas se diferencian del Parkinson en la evolucioacuten y en alguna caracteriacutestica en la siacutentoma-
tologiacutea Los parkinsonismos se dividen en dos grupos
Primario constituido principalmente por la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (esporaacutedica) y la forma
geneacutetica ademaacutes de otros parkinsonismos como PSP DCB y AMS
Secundario generado por toacutexicos traumatismos craneoencefaacutelicos toxinas (metanol y cianuro) enferme-
dades infecciosas9 y faacutermacos como antipsicoacuteticos y antagonistas de dopamina empleados en el veacutertigo
ansiedad y trastornos digestivos15
27 Evolucioacuten y sintomatologiacutea
La enfermedad va desarrollaacutendose de forma progresiva aunque la velocidad variacutea de un individuo a otro A continuacioacuten se muestran la clasificacioacuten por estadios de Hoehn-Yahr que resume la evolucioacuten de la enfermedad en cinco estadios3
Tabla1 Estadios Hoehn-Yahr3
Con respecto a la sintomatologiacutea debe de tenerse en cuenta que no todo el mundo desarrolla los mismos
siacutentomas siendo los maacutes caracteriacutesticos la bradiquinesia temblor e inestabilidad postural Seguacuten avanza
la enfermedad se van dando manifestaciones refractarias y fluctuaciones motoras generadas por la
propia medicacioacuten como se puede observar en la siguiente tabla los siacutentomas se dividen en motores y
no motores3
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Tabla 2Resumen de los siacutentomas de la Enfermedad de Parkinson Como se puede observar en la siguiente tabla los siacutentomas muy variables
entre un individuo a otro se dividen en motoras y no motoras249
3 Objetivo
El objetivo del presente trabajo es llevar a cabo una buacutesqueda bibliograacutefica sobre el Parkinson se abordan
las bases bioloacutegicas de la enfermedad asiacute como su epidemiologiacutea e impacto en la sociedad para maacutes tarde
adentrarse en el tratamiento farmacoloacutegico Por uacuteltimo se presentan los nuevos horizontes terapeacuteuticos
que estaacuten adquiriendo gran relieve en los uacuteltimos antildeos basados en coacutemo retrasar la degeneracioacuten
neuronal
4 Metodologiacutea
Realizacioacuten de una buacutesqueda de fuentes se han consultado fuentes primarias artiacuteculos a traveacutes del
buscador PUBMed y fuentes terciarias como guiacuteas de actuacioacuten paacuteginas webs de instituciones acredita-
das libros de referencia en farmacologiacutea e informes de la OMS
5 Resultados y discusiones
51 Tratamiento de la enfermedad de Parkinson
511 Objetivos de la terapia farmacoloacutegica
Actualmente la farmacologiacutea es mayoritariamente sintomaacutetica ya que solo tratan los siacutentomas no el
proceso degenerativo subyacente Esto significa que permite al individuo en los estadios iniciales contro-
lar los siacutentomas incapacitantes pero no a la larga8 La gran parte del arsenal terapeacuteutico se basa en la
restauracioacuten de los niveles de dopamina actuando directamente sobre la via nigroestria2 a excepcioacuten de
ciertos anticolineacutergicos que logran este efecto de forma indirecta
Siacutentomas Descripcioacuten
Motoras Rigidez Dificultad de movimiento y rigidez muscular por aumento en el tono muscular en ocasiones doloroso
Bradiquinesia Lentitud en el movimiento Expresiones faciales poco evidentes (hipomimia) dificultad en coordinaciones motoras finas y pestantildeeo de los ojos muy reducido y lento ademaacutes de caligrafiacutea muy pequentildea micrografiacutea
Temblores
Lentos y riacutetmicos normalmente comienzan afectando un lado del cuerpo y maacutes tarde ambos Temblores en reposo maacutes intensos y mayoritarios en comparacioacuten con aquellos durante el movimiento voluntario tambieacuten padecen temblores internos imperceptibles por los demaacutes
Inestabilidad postural En estadios maacutes tardiacuteos propensioacuten a caer hacia detraacutes (retropulsioacuten) debido que la postura tiende
a estar encorvada hacia delante
Dificultades al andar Marcha Parkinsoniana
En estadios iniciales el braceo disminuye Los pasos se vuelven muy pequentildeos y cada vez maacutes raacutepidos incluso no pudiendo llegar a detenerse (festinacioacuten) Tendencia a propulsarse hacia delante el paciente arrastra los pies y le cuesta iniciar la marcha en estadios muy tardiacuteos tiene la sensacioacuten de que se le pegan los pies al suelo
Siacutentomas vocales Voz suave y monoacutetona momentos de habla muy raacutepida y difiacutecilmente comprensible en estadios maacutes tardiacuteos
No motoras Psiquiaacutetricas Demencia trastornos cognitivos leves apatiacutea depresioacuten ansiedad delirios y alucinaciones
Trastornos del suentildeo Siacutendrome de piernas inquietas somnolencia diurna y suentildeo fragmentado
Disautonomas
Sudoracioacuten excesiva disfuncioacuten urinaria (urgencia urinaria aumento en la frecuencia de urinario y dificultad en comenzar la miccioacuten) seborrea hipotensioacuten ortostaacutetica y disfuncioacuten sexual
Otros
Anosmia hiposmia peacuterdida de peso debido al estrentildeimiento croacutenico y depresioacuten Problemas gastrointestinales como naacuteuseas voacutemitos estrentildeimiento y peacuterdida de salivacioacuten Mayor riesgo de padecer melanomas
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512 Clasificacioacuten
Por este motivo los faacutermacos se pueden dividir en cuatro grupos principales seguacuten donde intervengan en
el metabolismo de la dopamina12
1) Precursores de la dopamina levodopa
2) Agonistas dopamineacutergicos
3) Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina ICOMT e IMAO
4) Amantadina
Otros Antimuscariacutenicos de accioacuten central12
Figura2 Resumen del metabolismo de la dopamina y punto en el que actuacutean los diferentes grupos de faacutermacos contra el Parkinson
1) Siacutentesis de levodopa a partir de la tirosina por la tirosina hidroxilasa citoplasmaacutetica la dopamina es formada a partir de la levodopa
por la L-Dopa descarboxilasa
2) A continuacioacuten la dopamina es metabolizada por la MAO o captada en la vesiacutecula por el transportador de aminas VMAT2
3) Tras la exocitosis la dopamina es captada por el transportador de alta afinidad de monoaminas DAT o de baja afinidad OCT3 en la
membrana presinaacuteptica
4) Una vez en su interior seraacute o bien metabolizada por MAO-A o captada por VMAT2 en la vesiacutecula sinaacuteptica Si la dopamina es captada por la neurona post sinaacuteptica esta puede ser desaminada por la isoforma MAO-B o metilada por la catecol-O-metil transferasa seguida por una desaminacioacuten La inhibicioacuten de la degradacioacuten tiene efectos notables en los niveles de dopamina de modo que se trata de una
estrategia en la enfermedad de Parkinson La dopamina es degradada con afinidad similar por la MAO-A que por MAO-B1216
513 Precursores de la dopamina
La dopamina es sintetizada a partir de la tirosina en una serie de reacciones en cadena esta no tiene
la capacidad de atravesar la barrera hematoencefaacutelica (BHE) por lo que por siacute misma no puede
utilizarse con un fin terapeacuteutico no obstante su precursor maacutes cercano la levodopa debido a su
analogiacutea estrucural con fenilalanina17 es introducida por un transportador de aminoaacutecidos neutrales
localizado en la BHE del sistema nervioso central Una vez en el sistema nervioso central levodopa es
transformada en dopamina por la L-Dopa descarboxilasa donde actuacutea sobre los receptores dopa-
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minergicos3 1217 Por esta razoacuten las comidas ricas en proteiacutenas pueden disminuir la efectividad de la
levodopa debido a que los aminoaacutecidos aromaacuteticos compiten por este transportador 8
La levodopa administrada oralmente es convertida en dopamina mayoritariamente a nivel perifeacuterico
(hasta 80) lo que minimiza la cantidad que llega a la BHE La generacioacuten de dopamina en los tejidos
perifeacutericos no solo reduce la eficacia del tratamiento sino que es responsable de algunos efectos
adversos Por ejemplo a nivel perifeacuterico la activacioacuten de los receptores beta-adreneacutergicos del corazoacuten
provocan taquicardia y arritmias a dosis altas Ademaacutes la accioacuten de la dopamina a nivel de los
receptores dopmineacutergicos en el aacuterea postrema puede provocar naacuteuseas12
Con el fin de paliar este problema la levodopa se administra junto a inhibidores competitivos
irreversibles de la L-dopa descarboxilasa entre los que deben destacarse la benserazida y carbi-
dopa12312 Se tratan de anaacutelogos estructurales de los sustratos de este enzima que no atraviesan la
BHE gracias a que presenta dos grupos fenoles uno carboxiacutelico y uno hidrazina que aumentan la
polaridad de la moleacutecula encontraacutendose esta ionizada a PH fisioloacutegico17 Por ende no se ve inhibido el
metabolismo de levodopa a dopamina en el sistema nervioso central pero si a nivel perifeacuterico13 Esto
aumenta hasta en un 10 la cantidad que llega a la diana terapeacuteutica lo que permite reducir dosis y
por tanto efectos adversos3 El mecanismo de la carbidopa se basa en la unioacuten covalente irreversible
del grupo hidrazina al cofactor piridoxal fosfato18
Figura3 Siacutentesis y degradacioacuten de la dopamina y estructura de la carbidopa12 17
1) La dopamina como el resto de las catecolaminas es sintetizada a partir de la tirosina En primer lugar la tirosina es oxidada en la
posicioacuten tres del benceno para dar levodopa por la tirosina hidroxilasa se requiere el cofactor tetrahidrobiopterina que es oxidado a
dihidrobiopterina para formar el grupo hidroxilo A continuacioacuten la levodopa decarboxilasa escinde el grupo carboxilo en la posicioacuten alfa
de la etilamina para dar la dopamina En esta reaccioacuten se requiere el cofactor piridoxal fosfato17
2) La dopamina es degradada aacutecido homovaniacutelico en reacciones sucesivas La dopamina es oxidada en DOPAL por reacciones sucesivas
de la monoaminooxidasa y aldehiacutedo deshidrogenasa Entonces DOPAL es oxidada en aacutecido homovaniacutelico por la Catecol-o-
metiltransferasa De forma anaacuteloga la dopamina tambieacuten puede ser primero oxidada por la catecol-O-metiloxidasa para ser despueacutes
oxidada por las sucesivas reacciones catalizadas por monoaminooxidasa y aldheido deshidrogensasa16 17
Con respecto a los mecanismos enzimaacuteticos la monoaminooxidasa transforma la amina en un aldehiacutedo mediante una desaminacioacuten
oxidativa el grupo aldehiacutedo formado es oxidado en un grupo carboxiacutelico a traveacutes de aldehiacutedo deshidrogenasa Por otro lado la catecol-
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O-metiltransferasa transforma el grupo 3-hidroxi en un 3-metoxi mediante la transferencia de un grupo metilo procedente de de la S-
adenosilmetionina16
El tratamiento con levodopa suele ser muy efectivo inicialmente pero en fases tardiacuteas de la enfer-
medad su efectividad declina y se dan fenoacutemenos de tolerancia es decir se produce un
estrechamiento de la ventana terapeacuteutica y los pacientes requieren dosis cada vez maacutes altas para
mantener la funcionalidad motora8 A esto hay que antildeadirle la aparicioacuten de fluctuaciones motoras
(aparecen en un 50 de los pacientes al quinto antildeo) denominadas periodos ldquoonrdquo y ldquooffrdquo constituidas
por periodos de rigidez (periodos off) seguidos de periodos con una actividad motriz normal o incluso
excesiva disquinesias (periodo on)2 Los periodos ldquoonrdquo ocurren sobre todo justo despueacutes de la
administracioacuten de levodopa en bolo mientras que los periodos off ocurren a medida que los niveles
plasmaacuteticos van disminuyendo12
En un principio las fluctuaciones motoras pueden ser controladas con dosis maacutes pequentildeas y una mayor
frecuencia de administracioacuten de levodopa12 y mediante el uso de IMAO y ICOMT que de forma
conjunta al menos teoacutericamente pueden minimizar las fluctuaciones de los niveles plasmaacuteticas del
faacutermaco 17 A pesar de los problemas motores provocados por la levodopa a largo plazo sigue siendo el
principal recurso terapeacuteutico16
Esta predecible peacuterdida de eficacia ha llevado a los cliacutenicos a preguntarse en queacute momento sobre
todo en pacientes joacutevenes debe introducirse el faacutermaco2 12 Por ello se han realizado estudios como
ELLDOPA (Earlier versus Later Levodopa Therapy in Parkinsonrsquos disease) y LEAP (Levodopa early in
parkinson disease) que pretendiacutean aclarar si la levodopa presenta efectos modificadores del progreso
de la enfermedad mediante un inicio maacutes temprano o tardiacuteo de la levodopa Los resultados no son
completamente concluyentes El inicio temprano del tratamiento no es obligatorio debido a que no
resulta en una progresioacuten maacutes lenta de la enfermedad pero tampoco se indica un retraso inicial
estricto del tratamiento dicho de otro modo debe iniciarse en el momento que sea necesario para
que el paciente tenga una actividad satisfactoria en su vida diaria19
La levodopa estaacute contraindicada en el uso conjunto con un IMAO no selectivo ya que potencia la
toxicidad cardiovascular pudiendo provocar crisis hipertensivas graves sobre todo en pacientes con
una dieta rica en quesos curados caracterizados por sus altos niveles de tiramina1520
Es necesario tener precaucioacuten en la coadministracioacuten con antihipertensivos como clonidina y
metildopa por riesgo de hipotensioacuten postural ademaacutes de en la administracioacuten conjunta con
antidepresivos triciacuteclicos ya que la actividad de estos uacuteltimos puede verse exacerbada aumentando el
riesgo de hipertensioacuten y disquinesias Por uacuteltimo los antagonistas del receptor D2 (algunos
antipsicoacutetico y antiemeacutetico) la papaverina y fenitoiacutena pueden desencadenar una peacuterdida de respuesta
terapeacuteutica2
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Efectos adversos Causas Soluciones
Aparato cardiovascular Hipotensioacuten postural taquicardia extrasiacutestoles ventriculares y arritmias2
Aumento de dopamina en el tronco cerebral responsable de hipotensioacuten postural y de estimulacioacuten de los receptores beta en el corazoacuten (taquicardias)2
Para las arritmias uso de beta bloqueantes3 levodopa con inhibidores de LAAD215
Digestivos Nauacuteseas y voacutemitos 2 Estimulacioacuten de los receptores dopamineacutergicos del aacuterea postrema y quimiorreceptora2
Antagonistas dopamineacutergicos que no atraviesen la BHE por ejemplo domperidona2
Alteraciones psiquiaacutetricas Alteraciones del suentildeo suentildeos vividos alucinaciones maniacuteas e hipersexualidad 2
Retirada de anticolineacutergicos y uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos como clozapina (antagonista D4 por tanto no parkinsonizante)2 quetiapina2 o pimavanserina22
Motoras Fluctuaciones motoras 3
Cambios en el nuacutemero y distribucioacuten de receptores pre y post sinaacutepticos y progresioacuten natural de la enfermedad2
Disminuir dosis y aumentar frecuencia de administracioacuten Administracioacuten conjunta de levodopa con un inhibidor de la COMT16 Viacutea enteral con infusioacuten de levodopa3 Tratamiento de rescate con apomorfina3
Disquinesias y distoniacuteas Desajuste en la dosis y cambios en la distribucioacuten de los receptores2
Disminucioacuten de la dosis de levodopa2
Tabla3 Efectos adversos de levodopa causas y posibles soluciones
La pimavanserina es el uacutenico antipsicoacutetico autorizado para la psicosis en el parkinsonismo es un agonista inverso muy selectivo del receptor
5-HT2a sin riesgo de empeoramiento del parkinsonsimo ya que no actuacutea sobre receptores dopamineacutergicos22
La clozapina no tiene efectos parkinsonianos debido a que es un antagonista D4 pero puede producir agranulocitosis por lo que se
requieren anaacutelisis sanguiacuteneos de forma regular2
514 Agonistas dopamineacutergicos
Otra estrategia para favorecer la neurotransmisioacuten dopamineacutergica es mediante el uso de agonistas
dopamineacutergicos cuyo blanco son los receptores postsinaacutepticos en el estriado Aunque todos presenten
una gran afinidad por la subfamilia de receptores D2 hay diferencias entre los agonistas en su afinidad
por los diferentes subtipos de receptores (tabla 4) A pesar de esto presentan todos una eficacia cliacutenica
similar8 17
Se dividen en dos grupos seguacuten su estructura ergoacuteticos (bromocriptina) y no ergoacuteticos (pramipexol
ropinirol y rotigotina)23816
Tabla 4 Tabla resumen de la farmacodinaacutemica y farmacocineacutetica de los antagonistas dopamineacutergicos maacutes usados en cliacutenica2
Estructura Metabolismo Semivida(h) Administracioacuten
D1 D2 D3 D4
Pramipexol No ergoacutetico - + 3(+) 2(+) Escaso(10) 8 a 12 h Oral
Ropinirol No ergoacutetico - + 2(+) + Hiacutegado(Cyp450) 6h Oral
Rotigotina No ergoacutetico + 3(+) 4(+) 2(+) Hiacutegado(Cyp450) 5 a 7 h Transdeacutermica
Bromocriptina Ergoacutetico + 3(+) 3(+) + 3 a 6 h Oral
Afinidad por subtipo de receptor domineacutergico
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Los derivados ergoacuteticos fueron los primeros en ser descubiertos pero actualmente su uso estaacute
restringido ya que aumentan el riesgo de fibrosis cardiaca2 3 1217
Figura4 Agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos y no ergoacuteticos17
Los agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos presentan la estructura alcaloide marcada con el recuadro azul denominada ergolina23 Los
agonistas dopamineacutergicos no ergoacuteticos como la rotigotina presentan estructuras variadas
La utilidad cliacutenica de los agonistas dopamineacutergicos erradica en que mejoran la discapacidad del
paciente retrasan la aparicioacuten de disquinesias y permiten retrasar al maacuteximo el uso de levodopa Por
ello actualmente muchos cliacutenicos utilizan los agonistas dopamineacutergicos como monoterapia en pacientes
joacutevenes12 Ademaacutes la rotigotina parece ser uacutetil en relacioacuten a los trastornos del suentildeo en el Parkinson
debido a que favorece la correcta evolucioacuten de las escalas de suentildeo 3
La efectividad de los agonistas de dopamina ha sido demostrada tanto en monoterapia como en combi-
nacioacuten con levodopa su uso en pacientes joacutevenes se ha relacionado con una menor incidencia de
complicaciones motoras a los cinco antildeos de tratamiento con respecto al uso de levodopa24
Sin embargo la principal limitacioacuten son los efectos adversos dopamineacutergicos centrales (psicosis
alucinaciones mareos y disquienesias) y efectos adversos perifeacutericos (nauseas hipotensioacuten ortostaacutetica
y edemas) tambieacuten pueden provocar ataques de suentildeo especialmente peligrosos durante la con-
duccioacuten trastornos de control de impulsos (ludopatiacutea hipersexualidad alimentacioacuten compulsiva o
adiccioacuten a las compras) y el siacutendrome de la cabeza caiacuteda16
La retirada de estos medicamentos debe de hacerse de manera progresiva para evitar siacutendrome de
abstinencia dopamineacutergico16
515 Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina
Inhibidores de la MAO-B
La selegilina y rasagilina ejercen una inhibicioacuten irrevesible suicida a nivel perifeacuterico de manera que el
enzima oxida el grupo propinil formando un intermedio que inhibe la MAO-B2 A dosis terapeacuteuticas
tienen una alta selectividad por la isoforma B pero a dosis maacutes elevadas tambieacuten inhiben la isoforma
A17 La rasagilina es diez veces maacutes potente que la selegilina2
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Figura5 Inhibidores MAO-B
La oxidacioacuten por MAO-B de los sustratos con grupo amina genera un producto aldehiacutedo (DOPAL) H2O2
y amoniaco Es evidente que la actividad de este enzima produce radicales libres de oxiacutegeno (por la
dismutacioacuten de H2O2) y aldehiacutedos ambos potencialmente toacutexicos de manera que se considera la un
factor contribuyente a la neurodegeneracioacuten Por ende se han propuesto propiedades neuroprotec-
toras de los inhibidores de MOA-B como la selegilina ademaacutes de efectos antiapoptoacuteticos en preparados
celulares16
Su utilidad cliacutenica radica en que pueden ser combinados con los agonistas de dopamina memantina o
anticolineacutergicos para potenciar su efecto16 e incluso pueden ser utilizados en monoterapia en pacientes
intolerantes a la levodopa2 En monoterapia su efecto es mucho menor que el de los agonistas dopa-
mineacutergicos pero sus efectos adversos son tambieacuten menos severos16
No obstante se utilizan mayoritariamente junto a la levodopa en estadios avanzados de la enfer-
medad generando una cierta mejoriacutea en los siacutentomas motores y en las fluctuaciones de fin de dosis2
Asimismo se ha demostrado que la resegilina favorece el suentildeo en pacientes con trastornos del suentildeo16
Con respecto a la farmacocineacutetica la selegilina estaacute sujeta a un metabolismo de primer paso hepaacutetico
muy potente que genera metabolitos anfetamiacutenicos potencialmente toacutexicos216
Por si solos normalmente tienen una tolerancia muy buena aunque puedan ocasionar nauseas dolor
abdominal y otros siacutentomas digestivos2
La safinamida tiene un mecanismo de accioacuten reversible y es utilizada de coadyuvante de la levodopa
Posee propiedades antagonistas sobre los canales de calcio y sodio e inhibe la liberacioacuten de glutamato
mecanismos posiblemente responsables de su efecto neuroprotector16 Sus efectos adversos maacutes
comunes son las disquinesias caiacutedas naacuteuseas e insomnio
Por uacuteltimo es importante mencionar que su coadministracioacuten con petidina estaacute contraindicada ya que
incrementa el riesgo de siacutendrome serotoninergicos en administracioacuten conjunta con opioides y anti-
depresivos25
Inhibidores COMT
La enzima catecol-O-metiltransferasa(COMT) participa en el metabolismo de catecolaminas endoacute- genas incluida la dopamina mediante la conversioacuten de 3-hidroxi en el anillo fenoacutelico a un grupo 3-metoxi reduciendo en gran medida su afinidad por los receptores actuacutea del mismo modo a nivel de la
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levodopa impidiendo la conversioacuten de esta en dopamina16 La fuente de los grupos metilos provienen de la S-adenosilmetionina (SAM) la deplecioacuten de grupos metilo por exceso de degradacioacuten de levodopa y dopamina estaacute siendo estudiada como posible fuente de toxicidad ya que estos participan en reacciones de detoxificacioacuten16
Los nitrocatecoles son inhibidores reversibles y selectivos de la COMT utilizados en combinacioacuten con la levodopa2 se dividen en dos grupos principales inhibidores perifeacutericos (entacapona y opicapona de tercera generacioacuten)26 y activos centrales (tolcapona) Los perifeacutericos actuacutean sobre la degradacioacuten de la dopamina mientras que los activos centrales actuacutean tanto a nivel de la degradacioacuten de la dopamina como el de la levodopa La tolcapona al actuar sobre el sistema nervioso central parece ejercer efectos beneficiosos en la depresioacuten16
La administracioacuten de opicapona debe de llevarse a cabo una vez al diacutea tras la administracioacuten de la uacuteltima
dosis de levodopa para evitar interacciones Asimismo debe de considerarse la reduccioacuten de dosis en
pacientes con problemas hepaacuteticos por su mayoritario metabolismo hepaacutetico26
Figura6 Inhibidores COMTnitrocatecoles2
El efecto adverso maacutes comuacuten de la entacapona es un incremento en las discinesias que se puede
controlar disminuyendo la dosis de levodopa Otros efectos secundarios son insomnio voacutemitos
confusioacuten alucinaciones diarrea y orina amarillenta La tolcapona puede provocar diarrea naacuteuseas y
alteraciones hepaacuteticas desde un aumento en las transaminasas a toxicidad Ademaacutes potencia la
toxicidad de simpaticomimeacuteticos y antidepresivos IMAO asiacute como el efecto de la warfarina2
516 Antimuscariacutenicos de accioacuten central
Las ceacutelulas dopamineacutergicas de la sustancia negra se proyectan sobre las ceacutelulas colineacutergicas por lo que
un aumento de la actividad colineacutergica en el estriado empeora los siacutentomas motores del Parkinson La
relacioacuten de ambos sistemas no estaacute completamente aclarada pero en liacuteneas generales la hiperactividad
de las neuronas colineacutergicas promueve una hipofuncioacuten dopamineacutergica2
Hoy en diacutea se encuentran en desuso debido a que su efecto limitado en la actividad motora no compensa
las perdidas cognitivas y alteraciones psiquiaacutetricas que presentan como efectos adversos maacutes comu-
nes23 En la praacutectica cliacutenica se usan principalmente los anticolineacutergicos puros trihexifenidilo y biperi-
deno 3
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517 Amantadina
Se trata de un antiviral que reduce ligeramente los trastornos de movimiento Presenta un mecanismo
de accioacuten muacuteltiple Aumenta la liberacioacuten de de dopamina inhibe parcialmente su recaptacioacuten y es un
agonista dopamineacutergico y del receptor NMDA3 Entre sus reacciones adversas destacan aumento en la
libido reticularis y edemas en caso de acumulacioacuten puede generar psicosis toacutexica2
Figura7 Algoritmo del tratamiento del Parkinson de diagnoacutestico reciente (Adaptacioacuten Guiacutea de actuacioacuten para la enfermedad de Parkinson
para profesionales de atencioacuten primaria y farmacia comunitaria)3
518 Nuevos horizontes en el tratamiento contra el Parkinson
Tradicionalmente el tratamiento contra el Parkinson se basa en restablecer los niveles de dopamina
sinaacutepticos con la consiguiente mejoriacutea de los siacutentomas motores En cambio esto no supone una correccioacuten
del mecanismo subyacente responsable de la enfermedad8
De ahiacute que en los uacuteltimos antildeos se pretende dilucidar los mecanismos de neurodegeneracioacuten con el fin de
desarrollar faacutermacos que retarden su progresioacuten haciendo especial hincapieacute en las deficiencias en el
metabolismo de la alfa-sinucleina
Metabolismo de las alfa-sinucleinas
Los niveles de alfa-sinucleinas dependen de un estrecho equilibrio entre su siacutentesis polimerizacioacuten
agregacioacuten y aclaramiento tanto deficiencias en los mecanismos de degradacioacuten y eliminacioacuten (sistema
ubiquitina-proteosoma y la degradacioacuten lisosomal) como un aumento de la siacutentesis y formacioacuten de fibrillas
pueden provocar su acumulacioacuten y consiguiente formacioacuten de cuerpos de Lewy2728
La alfa-sinucleiacutena actuacutea de forma anaacuteloga a una proteiacutena-prion ya que es capaz de propagarse y formar
agregados nocivos Presenta una isoforma nativa soluble (alfa) que en condiciones de estreacutes oxidativo se
transforma en una laacutemina beta insoluble y resistente a las proteasas punto de partida de la agregacioacuten
neurotoacutexica29
La alfa-sinucleiacutena existe en diversos estados reversibles que se encuentran en equilibrio dinaacutemico seguacuten las
condiciones termodinaacutemicas los monoacutemeros interactuacutean para formar diacutemeros inestables que crecen
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lentamente para formar oligoacutemeros de morfologiacutea variada que pueden polimerizarse a su vez en fibrillas
que a su vez forman los cuerpos de Lewy toacutexicos
De forma anaacuteloga a otras proteiacutenas-priones29 esta agregacioacuten patoloacutegica se puede extender faacutecilmente de
ceacutelula a ceacutelula por endocitosis penetracioacuten directa o internalizacioacuten mediada por receptores Los pequentildeos
agregados se propagan como semillas de ceacutelula a ceacutelula de manera exponencial formando nuevas fibrillas y
oligoacutemeros27
Seguacuten los estudios de Braak et al la alfa-sinucleiacutena proviene del intestino esta se desplaza a traveacutes del
nervio vago para colonizar el mesenceacutefalo donde se propaga como si se tratase de un prion29 Es probable
que alteraciones en la microbiota predispongan al individuo en la acumulacioacuten de alfa-sinucleiacutena en el
intestino siendo por tanto esencial que se continuacutee estudiando la relacioacuten dieta-microbiota-parkinson30
Las deposiciones de alfa sinucleina estaacuten directamente relacionadas con la muerte de las ceacutelulas
dopaminergicas por un desajuste de la homeostasis sinaacuteptica y del recambio de neurotransmisores asiacute como
por una alteracioacuten en la funcionalidad del citoesqueleto Sin embargo todaviacutea se requieren estudios
adicionales al respecto para profundizar maacutes en los mecanismos implicados28
Asiacute la reduccioacuten de los niveles de alfa-sinucleinas intracelulares y de la formacioacuten de oligoacutemeros (mediante
la estabilizacioacuten de los monoacutemeros o desestabilizacioacuten de las fibrillas y oligoacutemeros) asiacute como la minimizacioacuten
de su transmisioacuten directa son estrategias muy interesantes que pretenden retrasar la degeneracioacuten
neuronal28
Actualmente existen tres enfoques posibles en el tratamiento del Parkinson actuando directamente sobre
el metabolismo de las alfa-sinucleinas
1) El silenciamiento geneacutetico
2) La interrupcioacuten de la formacioacuten de los agregados con moleacuteculas de muy pequentildeo peso molecular
3) La inmunoterapia28
El silenciamento geacutenico se basa en la reduccioacuten de la expresioacuten de la proteiacutena usando terapia geacutenica Aunque
conceptualmente el planteamiento sea perfecto en la praacutectica tiene muchas limitaciones teacutecnicas y ciertos
riesgos como el posible desarrollo de deacuteficits funcionales en el sistema nigroestrial
Por tanto una mejor estrategia seriacutea interrumpir la formacioacuten de los agregados y poliacutemeros actuando de
forma directa sobre su ensamblaje mediante el uso de inhibidores de bajo peso molecular Estas moleacuteculas
en fase de investigacioacuten se pueden dividir en dos grupos seguacuten su estructura polifenoacutelicas y no poli-
fenoacutelicas28
-Las polifenolicas como la epigalocatiquin galato presentan una estructura rica en grupos OH que rompen
los puentes de hidroacutegeno que se establecen entre los componentes de los agregados ademaacutes de anillos
aromaacuteticos que forman interacciones π-π faacutecilmente asociables a las laacuteminas beta de las alfa sinucleina
-Las moleacuteculas no polifenoacutelicas como los terpenoides presentan una estructura tambieacuten plana y rica en
anillos aromaacuteticos de modo que los estudios estructura-actividad demuestran que estas caracteriacutesticas son
esenciales en la actividad antiagregante27
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A pesar de su actividad intriacutenseca muchas de estas moleacuteculas como por ejemplo la curcumina tienen un
baja biodisponibilidad raacutepido metabolismo y baja estabilidad por lo que se tendraacuten que desarrollar
diferentes estrategias (como el uso de ciclodextrinas) para contrarrestar estas limitaciones y poder aplicarlas
en modelos in vivo27
Con relacioacuten a la inmunoterapia en la actualidad existen anticuerpos monoclonales extracelulares a nivel
de ensayos cliacutenicos cuya diana son los agregados de alfa-sinucleiacutena Los anticuerpos monoclonales extra-
celulares todaviacutea presentan una selectividad parcial por su diana lo que conlleva a la necesidad de sucesivas
administraciones Otra estrategia seriacutean los anticuerpos intracelulares fragmentos de anticuerpos
recombinantes que actuacutean sobre proteiacutenas producidas por la ceacutelula que al mismo tiempo fabrica los propios
anticuerpos esta teacutecnica incrementa en gran medida la selectividad28
Otras dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten
Ademaacutes de los mecanismos de estabilizacioacuten y ensamblaje de los agregados de la alfa-sinucleiacutena 2728 existen
otras dianas en investigacioacuten como el receptor de adenosina A131 el receptor de adenosina A2a32 los
receptores de estroacutegenos33 la quinasa LRRK23435 y la PARP-136 Estas actuacutean mayoritariamente de forma
indirecta sobre la neurodegenracioacuten neuronal
Diana Mecanismo fisiopatoloacutegico Posibles aplicaciones en el tratamiento del Parkinson
Receptores de Adenosina A2a
La actividad adenosineacutergica mediada por los receptores A2 inhibe la actividad dopmineacutergica en los ganglios basales llegando a proponerse un mecanismo basado en la estimulacioacuten de la viacutea indirecta inhibitoria del movimiento32
Una accioacuten antagoacutenicasobre el receptor A2 podriacutea potencialmente favorecer la actividad motora32
Receptores estrogeacutenicos
La activacioacuten de los receptores nucleares estrogeacutenicos favorece la proteccioacuten neuronal en ratones ya que se ve aumentada la transcripcioacuten de las E3 ligasas que potencian la degradacioacuten de sutratos involucrados en la degeneracioacuten neuronal como PARP-1 Las E3 ligasas transfieren la ubiquitina al sustrato para que pueda ser maacutes tarde detectado y degradado por el proteosoma33
En la actualidad estaacute siendo investigada la liquirtigenina procedente del regaliz en la activacioacuten de los receptores estrogeacutenicos33
Receptores de adenosina A1
Los receptores de adenosina A1 presentan propiedades neuroprotectoras a corto plazo Sin embargo su activacioacuten sostenida en el tiempo interrumpe el transporte de la alfa- sinucleina a los lisosomas por lo que incrementa su acumulacioacuten31
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LRRK2
Se trata de una serin treonin quinasa relacionada con muacuteltiples procesos celulares como la funcioacuten mitocondrial la regulacioacuten de la autofagia y la sentildealizacioacuten celular4 Numerosos estudios estaacuten demostrando que presenta un papel importante en la modulacioacuten vesicular35 Algunas formas mutantes de LRRK2 (gen PARK8) estaacuten asociadas a formas hereditarias de la enfermedad Parkinson autosoacutemicas recesivas contribuyendo a la formacioacuten de cuerpos de Lewy34
Las mutaciones exacerban la actividad kinasa de LRRK2 por lo que su inhibicioacuten es una de las principales estrategias terapeacuteuticas en investigacioacuten Con este fin se estaacuten desarrollando inhibidores de LRRK2 con estructuras variadas en la actualidad poco slectivos Por esta razoacuten se teoriza con nuevas modalidades de faacutermacos heterobifuncionales denominados PROTAC se unen simultaacuteneamente a la proteiacutena diana en este caso las formas mutadas de LRRK2 y a la ubiquitin ligasa 37 permitiendo la degradacioacuten selectiva de la primera por el proteosoma34
PARP-1 (Poli ADP ribosa polimerasa-1)
PARP-1 es una polimerasa que modifica las proteinas nucleares mediante la adicioacuten de unidades de poli ADP ribosas Se ha observado que la inyeccioacuten de a fibrillas de alfa-sinucleiacutenas preformadas en el cerebro del ratoacuten inducen dantildeo en el ADN mediado por monoacutexido de nitroacutegeno que activa PARP-1 el cual antildeade unidades de PAR a la alfa-sinucleina Esto facilita la polimerizacioacuten de los monoacutemeros en fibrillas y la transmisioacuten a otras ceacutelulas36
La inhibicioacuten de PARP-1 podriacutea tener relevancia en el tratamiento del Parkinson y otras alfa sinucleinopatiacuteas38
Tabla5 Otras Dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten en la Enfermedad de Parkinson
6 Conclusiones
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una progresioacuten lenta pero que acaba incapacitando al
paciente El envejecimiento de la poblacioacuten supone un mayor impacto de esta enfermedad aunque en la
actualidad hasta un 20 de los pacientes son menores de 50 antildeos
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta se encuentra sobre estimulada con respecto a la directa
en los ganglios basales
La farmacologiacutea existente permite retrasar la incapacidad pero no interrumpe el proceso
neurodegenerativo subyacente
La farmacologiacutea aplicada en la cliacutenica se basa en la restauracioacuten de los niveles de dopamina la levodopa
sigue siendo la principal pieza del arsenal terapeacuteutico a pesar sus efectos adversos y falta de eficacia a
largo plazo
La farmacologiacutea en investigacioacuten se basa en retrasar al maacuteximo los procesos neurodegenerativos que
conllevan a la muerte neuronal de la sustancia negra En la actualidad se estaacute haciendo especial hincapieacute
en la alfa-sinucleiacutena y posibles maneras de retrasar su agregacioacuten y acumulacioacuten en la formacioacuten de
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cuerpos de Lewy Se estaacuten investigando moleacuteculas que actuacutean directamente sobre la alfa sinucleina y
otras dianas que estaacuten asociadas su agregacioacuten de forma indirecta
7 Bibliografiacutea
(1)Guide Parcours de soins maladie de parkinson [Internet] 5 avenue du Stade de France - F 93218 Saint-Denis La Plaine
CEDEX Haute Autoriteacute de Santeacute Service information ndash comunication 2016[actualizado 2016 citado 5 oct 2019]
Disponible en
httpswwwhas-santefruploaddocsapplicationpdf2012-04guide_parcours_de_soins_parkinsonpdf
(2)Pazos A Pascual Farmacologiacutea de los movimientos anormales Faacutermacos anti espaacutesticos En Jesuacutes Floacuterez editores
Farmacologiacutea Humana 6ordf edicioacuten Lugar de publicacioacuten Elsviver Espantildea Sl 2014p 502-518
(3)Juan Prieto Matos Guiacutea de actuacioacuten sobre la enfermedad de Parkinson para profesionales de atencioacuten primaria y
farmacia comunitaria [Internet] Consejo General de colegios de farmaceacuteuticos Federacioacuten Espantildeola Parkinson
SEMERGEN Sociedad Espantildeola de neurologiacutea 2019[citado 10 oct 2019] Disponible en
httpswwwportalfarmacomCiudadanossaludpublicaenfermedadesneurodegenerativasparkinsonDocuments
2019-guia-parkinsonpdf
(4) DavidGStandeart Parkinsonacutes disease handbook [Internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 103051-800-
223-2732 American parkinson disease association [citado en 2092019)] Disponible en
httpswwwapdaparkinsonorgwp-contentuploads201702APDA1703_Basic-Handbook-D5V4-
4webpdfeType=EmailConfirmationampeId=455d2e4f-e619-42fb-9d01-39665e022f1
(5) Rita Levi Montalcini Neurological Disorders public health challenges [Internet] 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27
Switzerland World Health organization 2007 [102019] Disponible en
httpswwwwhointmental_healthneurologyneurodisoen
(6)wwwisanidadcom[internet] Isanidad [actualizado 6 abr 2018 citado 20 dic 2019] Disponible en
httpisanidadcom109637el-parkinson-implica-un-gasto-sociosanitario-de-hasta-mas-de-17-000-euros-anuales-
por-paciente
(7) esparkinsones [internet] Madrid Federacioacuten espantildeola Parkinson [citado 7 Oct 2019]Disponible en
httpswwwesparkinsonesespacio-parkinsonconocer-la-enfermedadcausas
(8) American Parkinson Disease association [internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 10305 American
parkinson disease association [citado24092019] Disponible en httpswwwapdaparkinsonorgwhat-is-
parkinsonscauses
(9) Mahlon R De Long Jorge LJuncos Enfermedad del Parkinson y otros trastornos extrapiramidales del
movimiento En Anthony S Fauci Harrison Principios de Medicina interna Vol2 18ordf edicioacuten Mexico Mc Graw Hill
2008 P 2514-2554
(10) Romo Gutierrez Genetic factors associated with dementia in parkinson disease Gaceta Meacutedica de Meacutexico
[internet] 2015[15102019] Vol 151110-118 Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmedterm=Factores+genC3A9ticos+de+la+demencia+en+la+enfermedad+de
+Parkinson+(EP)
(11) Srinivansa Reddy BonamFenjuan Wang Lysosomes as a therapeutic target [Internet] Nature Reviews Drug
Discovery 2019 [citado 24 octubre 2019] Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31477883
- 20 -
Est
e tr
ab
ajo
tie
ne
un
a f
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ad
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esp
on
sab
les
de
la i
nfo
rma
cioacute
n c
on
ten
ida
en
el
mis
mo
(12)David G standaert Pharmacology of Dopaminergic Neurotransmission En David E Golan Principles of
Pharmacology4 a edicioacuten China Wolters Kluwe 2017207-226
(13) Mariacuten D Carmona H Ibarra M Gaacutemez M Enfermedad de Parkinson fisiopatologiacutea diagnoacutestico y tratamiento
Rev Univ Ind Santander Salud [internet]2018 [citado 15 dic 2019] vol 50(1) 79-92 Disponible en
httpsrevistasuiseducoindexphprevistasaluduisarticleview80048155
(14) synapticpgcom[Internet] SPG comunicaciones 2018-2019[citado 13 dic 2019] Disponible en
httpsynapticpgcomepark_fisiopatologiahtml
(15) Enric Duaso Magantildea Guiacutea de buena praacutectica en geriatriacutea Enfermedad de parkinson 1ordf edicioacuten Espantildea
Sociedad Espantildeola de Geriatriacutea y Gerontologiacutea Sociedad Espantildeola de Neurologiacutea y ELSEVIER ESPANtildeA SL 2009
Disponible en
httpswwwseggesmediadescargasAcreditacion20de20Calidad20SEGGCentrosDiaGUIA20GERIATRIA
20Parkinsonpdf
(16) John PM Fingberg Inhibitors of MOA-B and COMT their effectos on brain dopamine levels and uses in
Parkinsonacutes disease Journal of neural transmission [internet] 2018 [102019] vol16 433-448 Disponible en
httpsdoiorg101007s00702-018-1952-7
(17)Graham LPatrik Medicinal Chemistry 5 a ed Oxford Oxford university press 2013
(18) Montioli R Voltattorni CB Bertoldi Parkinsons Disease Recent Updates in the Identification ofHuman Dopa Decarboxylase Inhibitors Curr Drug Metab[nternet] 2016 vol 17(5)513-8 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed27025882 (19)Paolini Caacutenovas F Trambasco N Parnerttil Levodopa treatment in Parkinsonacutes disease Earlier or later Ann
Transl Med 2019 vol7 (suppl 6) s189
(20) Alonso Caacutenovas A Luquin Piudo R Garciacutea Ruiz-Espiga P Burguera JA Campos Arillo V Castro A et al Agonistas
dopamineacutergicos en la enfermedad de Parkinson Neurologiacutea 2014 vol 29 230mdash241
(21)CIMA [Internet]Madrid Agencia espantildeola del medicamento y productos sanitarios 2017[octubre 2017 octubre
2019] Disponible en httpscimaaempsescimadochtmlft59872FT_59872html
(22) Kelly E Lyons Rajesh Pathwa Neal Harmanowith Thomas Davis Fernando Pagan Changing the treatment
paradigm for Parkinsonacutes disease psycosis with pimavanserin Expert review of clinical pharmacology [internet]
2019[102019] 12 681-691 Disponible
enhttpswwwtandfonlinecomdoiabs1010801751243320191623669journalCode=ierj20
(23) Diccionario meacutedico [internet]Navarra Cliacutenica universidad de Navarra 2019[16 diciembre 2019] Disponible en
httpswwwcunesdiccionario-medicoterminosergolina
(24)Alonso Canovas ALuquin Piudo R Garcia Ruiz Espiga et al Agonistas dopamineacutergicos en la enfermedad de
Parkinson Neurologiacutea 2014 vol29 230-241
(25)Australian Prescriber [Internet] Sydney NPs Medicine wise 2019 [Febrero 2019 octubre 2019] Disponible en
httpswwwnpsorgauaustralian-prescriberarticlessafinamide-for-parkinsons-disease
- 21 -
Est
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n c
on
ten
ida
en
el
mis
mo
(26) Andraacutes Salamon Deacutenes Zaacutedori Laacuteszloacute Szpisjak Peacuteter Kliveacutenyi Laacuteszloacute Veacutecsei Opicapone for the treatment of
Parkinsonrsquos disease an update Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]2019 [112019] Vol20 2201- 2207
Disponible en httpswwwtandfonlinecomdoifull1010801465656620191681971
(27) Valentina Oliveri Toward the discovery and development of effective modulators of α-synuclein amyloid
aggregation Eur J Med Chem [Internet] 2019 [112019] Vol 16710-36 Disponible en
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0223523419300650
(28) Longhena FFaustini G Brembati V Pizzi M Bellucci A The good and bad of therapeutic strategies that directly
target α-synuclein IUBMB Life [Internet] 2019 [112019]1ndash11 Disponible en
httpsdoiorg101002iub2194
(29) Alex Mazurskyy Jason Howitt Initiation and Transmission of α-Synuclein Pathology in Parkinsonrsquos Disease
Neuroche Res [Internet] 2019 [112019] Vol 44 2685-2694 Disponible en
httpslinkspringercomarticle101007s11064-019-02896-0citeas
(30) Carmen D Rietdijk Paula Perez-Pardo Johan Garssen Richard J A van Wezel34 and Aletta D Kraneveld Exploring Braakrsquos Hypothesis of Parkinsonrsquos Disease Front Neurol [internet]2017 [122019] Vol8 37 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC5304413 (31) Alex France M Monteiro et al Computational studies applied to flavonoids against Alzheimeracutes and Parkinsonrsquos
diseases Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet] 2018[112019] Volume(2018) Disponible en
httpswwwhindawicomjournalsomcl20187912765
(32)Lv YC Gao AB Yang J Zhong LY Jia B Ouyang SH Gui L Peng TH Sun S Cayabyab FS Long-term adenosine A1
receptor activation-induced sortilin expression promotes α-synuclein upregulation in dopaminergic neurons Neural
Regen Res [Internet]2020 [102019]vol 15712-23 Disponible en
httpwwwnrronlineorgtextasp2020154712266916
(33)Hjoyung Kim et al Estrogen receptor activation contributes to RNF146 expression and neuroprotection in
Parkinsons disease models Oncotarget [internet]2017 [102019] 106721-10679 Disponible en
httpwwwoncotargetcom
(34) Sofia Domingos Teresa Duarte Lucacuteılia Saraiva Rita C Guedes Rui Moreira Targeting leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) for the treatment of Parkinsonrsquos disease Future Med Chem [Internet]2019 [102019] vol11 1953ndash
1977 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31517532
(35) Rassu M Biosa A Galioto M et al Levetiracetam treatment ameliorates LRRK2 pathological mutant phenotype
J Cell Mol Med [internet] 2019[112019]vol23 8505ndash8510Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmed31560168
(36)Tae-in Kam Xiabo Mao Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinsonacutes diseaseScience[internet]2018[122019] vol 362 Disponible en httpssciencesceincemagorgcontent3626414eaat8407tab-pdf (37)Mu X Bai L2 Xu Y Wang J3 Lu Protein targeting chimeric molecules specific for dual bromodomain 4 (BRD4)
and Polo-like kinase 1 (PLK1) proteins in acute myeloid leukemia cells Biochem Biophys Res Commun [internet]2019
[112019] vol 521833-839 Disponible en httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0006291X19321278
(38)Abby L Olsen Mel BFeany PARP Inhibitors and Parkinsonacutes Disease N Engl J Med [internet] 2019[122019] vol
380 492-494 Disponible en httpswwwnejmorg101056NEJMcibr1814680
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23 Impacto social
Inicialmente el paciente logra mantener una relativa independencia gracias a la medicacioacuten Sin
embargo seguacuten avanza la enfermedad la dependencia del cuidador va incrementaacutendose de forma
significativa hasta llegar a ser completa Las vidas de los familiares maacutes cercanos y sobre todo la del
paciente se ven mermadas tanto emocionalmente como econoacutemicamente Ademaacutes el aumento de la
prevalencia debido al envejecimiento de la poblacioacuten en los paiacuteses desarrollados supone un mayor gasto
en la sanidad puacuteblica y en ayuda a la dependencia5 Por ejemplo se calcula que en Espantildea maacutes de 160000
personas se ven afectadas por el Parkinson y que el gasto sociosanitario por paciente asciende a 17000
euros anuales por paciente6
24 Etiologiacutea
Actualmente no se conoce a ciencia cierta la etiologiacutea de la enfermedad es decir el causante de la
degeneracioacuten de las ceacutelulas dopamineacutergicas sin embargo se acepta que una serie de factores geneacuteticos
y medioambientales junto al envejecimiento y estreacutes oxidativo celular pueden contribuir a dicha
degeneracioacuten78
El 15 de los pacientes con Parkinson tienen antecedentes familiares9 lo que nos indica que la geneacutetica
aun cuando no se conocen bien los mecanismos moleculares tiene un gran impacto La alfa-sinucleiacutena es
una proteiacutena presente en el cerebro cuyas funciones no se conocen bien aunque se piensa que modula
la liberacioacuten de neurotransmisores en la sinapsis Un plegamiento anormal de la alfa-sinucleiacutena genera
los denominados cuerpos de Lewy que al acumularse de forma excesiva son responsables de la muerte
de las neuronas de la sustancia negra9 De este modo se han identificado diversos genes entre los que
podemos destacar PARK-1 y PARK-4 cuyas mutaciones estaacuten iacutentimamente relacionadas con la agre-
gacioacuten anormal de la alfa-sinucleiacutena siendo responsables de formas autosoacutemicas dominantes de la
enfermedad9 10
A su vez deficiencias en los principales mecanismos de degradacioacuten de la alfa-sinucleiacutena el sistema
ubiquitina-proteosoma9 y la viacutea de la autofagia lisosomal11 tambieacuten pueden contribuir a la acumulacioacuten
de esta proteiacutena y consiguiente agregacioacuten Por ello mutaciones el gen PARK-2 que codifican la E3
ubiquitin ligasa del sistema ubiquitina-proteosoma estaacuten involucrado en formas autosoacutemicas recesivas
de la enfermedad9 10Igualmente la mutacioacuten maacutes comuacuten del Parkinson presente hasta en un 10 de
los pacientes en EUU tiene lugar en el gen GBA1 de la beta-glucocerebrosidasa localizada en los liso-
somas11
Entre los factores ambientales contribuyentes debe destacarse una exposicioacuten prolongada a pesticidas y
herbicidas7 8
25Fisiopatoloacutegiacutea
El Circuito ganglios basales-taacutelamo-cortical es responsable de la regulacioacuten del movimiento mediante el fino equilibrio de la Viacutea directa (facilitadora del movimiento) con respecto a la indirecta (inhibitoria del movimiento)2 12
En condiciones normales la viacutea indirecta se encuentra inhibida por la dopamina liberada por la sustancia negra que actuacutea sobre los receptores D2 de neuronas estriacuteales del nuacutecleo caudado y putamen de modo que en uacuteltima estancia el taacutelamo estimula a la corteza motora En la enfermedad de Parkinson se produce
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una desinhibicioacuten de la viacutea indirecta por la disminucioacuten de los niveles de dopamina lo que se traduce en una menor liberacioacuten de glutamato del taacutelamo a la corteza motor vieacutendose restringida la actividad motora2 1214
Por otro lado la viacutea directa en condiciones fisioloacutegicas normales se encuentra excitada por la dopamina que ejerce su accioacuten sobre los receptores D1 en el nuacutecleo caudado y putamen este estiacutemulo excitatorio es transmitido hasta la corteza motora que es estimulada En la enfermedad del Parkinson esta estimu-lacioacuten es mermada debido a que la bajada de los niveles de dopamina se traduce en una menor liberacioacuten de glutamato por el taacutelamo a la corteza motora2 1214
Dicho de otra forma en la enfermedad del Parkinson el deacuteficit de dopamina desinhibe la viacutea indirecta favoreciendo su efecto inhibitorio del movimiento e inhibe la viacutea directa o estimuladora del movi-miento Por esta razoacuten el paciente de Parkinson sufre una disminucioacuten en la velocidad y limitacioacuten de los movimientos o bradiquinesia12 1314
Figura1 Alteracioacuten de la viacutea directa e indirecta en la enfermedad de Parkinson2121314
En primer lugar debe de tenerse en cuenta que GABA es un neurotransmisor inhibidor de forma que una bajada en sus niveles provoca indirectamente la estimulacioacuten de las estructuras siguientes mientras que una subida un efecto inhibitorio Por otro lado el glutamato se trata de un neurotransmisor excitatorio por lo que en este caso una disminucioacuten de sus niveles desencadena una inhibicioacuten y una subida una estimulacioacuten
a) Viacutea directa En condiciones fisioloacutegicas normales la viacutea directa es estimulada por la dopamina procedente de la sustancia negra Al tratarse de una viacutea excitatoria esta estimulacioacuten promueve el movimiento
1) La liberacioacuten de dopamina por la sustancia negra ejerce un efecto excitatorio sobre el nuacutecleo caudado y putamen 2) El nuacutecleo caudado y putamen liberan una mayor cantidad de GABA lo que disminuye la actividad del globo paacutelido interno 3) El globo paacutelido interno libera menos GABA y de este modo estimula al taacutelamo 4) El taacutelamo libera maacutes glutamato y por tanto excita la corteza motora
En la enfermedad del Parkinson la viacutea directa es estimulada en menor medida por la sustancia negra ya que se produce una diminucioacuten en los niveles de dopamina Por esta razoacuten la secuencia descrita anteriormente ocurre de forma inversa de manera que el taacutelamo libera una menor cantidad de dopamina a la corteza motora lo que favorece una mayor restriccioacuten en los movimientos
Actividad en estructura superior
Actividad en estructura superior
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b) Viacutea indirecta En condiciones fisioloacutegicas normales la viacutea indirecta es inhibida por la dopamina La inhibicioacuten de una viacutea inhibitoria favorece la actividad motora
1) El globo paacutelido externo es por tanto estimulado de modo que libera una mayor cantidad de GABA 2) El nuacutecleo subtalaacutemico se ve inhibido por lo que liberara una menor cantidad de glutamato 3) Una menor liberacioacuten de este neurotransmisor excitatorio se traduce en una menor actividad del globo paacutelido externo que va
a producir menos GABA 4) El taacutelamo es excitado indirectamente y libera maacutes glutamato 5) La corteza motora es estimulada favoreciendo la locomocioacuten
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta es desinhibida por los bajos niveles de dopamina se revierte el proceso descrito anteriormente Por consiguiente la corteza motora es inhibida en mayor medida lo que desencadena una menor actividad motora
26 Parkinsonismos
La enfermedad de Parkinson no es un sinoacutenimo del teacutermino parkinsonismo El parkinsonismo es un
siacutendrome que se caracteriza por siacutentomas como la rigidez la bradiquinesia e inestabilidad postural Es
cierto que la enfermedad de Parkinson es la causa maacutes extendida del parkinsonismo pero no la uacutenica ya
que otras alteraciones como la degeneracioacuten corticobasal (DCB) la atrofia multisisteacutemica (AMS) y la
paraacutelisis supranuclear progresiva (PSP) se engloban tambieacuten dentro de las posibles causas del denomina-
do siacutendrome3 Estas se diferencian del Parkinson en la evolucioacuten y en alguna caracteriacutestica en la siacutentoma-
tologiacutea Los parkinsonismos se dividen en dos grupos
Primario constituido principalmente por la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (esporaacutedica) y la forma
geneacutetica ademaacutes de otros parkinsonismos como PSP DCB y AMS
Secundario generado por toacutexicos traumatismos craneoencefaacutelicos toxinas (metanol y cianuro) enferme-
dades infecciosas9 y faacutermacos como antipsicoacuteticos y antagonistas de dopamina empleados en el veacutertigo
ansiedad y trastornos digestivos15
27 Evolucioacuten y sintomatologiacutea
La enfermedad va desarrollaacutendose de forma progresiva aunque la velocidad variacutea de un individuo a otro A continuacioacuten se muestran la clasificacioacuten por estadios de Hoehn-Yahr que resume la evolucioacuten de la enfermedad en cinco estadios3
Tabla1 Estadios Hoehn-Yahr3
Con respecto a la sintomatologiacutea debe de tenerse en cuenta que no todo el mundo desarrolla los mismos
siacutentomas siendo los maacutes caracteriacutesticos la bradiquinesia temblor e inestabilidad postural Seguacuten avanza
la enfermedad se van dando manifestaciones refractarias y fluctuaciones motoras generadas por la
propia medicacioacuten como se puede observar en la siguiente tabla los siacutentomas se dividen en motores y
no motores3
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Tabla 2Resumen de los siacutentomas de la Enfermedad de Parkinson Como se puede observar en la siguiente tabla los siacutentomas muy variables
entre un individuo a otro se dividen en motoras y no motoras249
3 Objetivo
El objetivo del presente trabajo es llevar a cabo una buacutesqueda bibliograacutefica sobre el Parkinson se abordan
las bases bioloacutegicas de la enfermedad asiacute como su epidemiologiacutea e impacto en la sociedad para maacutes tarde
adentrarse en el tratamiento farmacoloacutegico Por uacuteltimo se presentan los nuevos horizontes terapeacuteuticos
que estaacuten adquiriendo gran relieve en los uacuteltimos antildeos basados en coacutemo retrasar la degeneracioacuten
neuronal
4 Metodologiacutea
Realizacioacuten de una buacutesqueda de fuentes se han consultado fuentes primarias artiacuteculos a traveacutes del
buscador PUBMed y fuentes terciarias como guiacuteas de actuacioacuten paacuteginas webs de instituciones acredita-
das libros de referencia en farmacologiacutea e informes de la OMS
5 Resultados y discusiones
51 Tratamiento de la enfermedad de Parkinson
511 Objetivos de la terapia farmacoloacutegica
Actualmente la farmacologiacutea es mayoritariamente sintomaacutetica ya que solo tratan los siacutentomas no el
proceso degenerativo subyacente Esto significa que permite al individuo en los estadios iniciales contro-
lar los siacutentomas incapacitantes pero no a la larga8 La gran parte del arsenal terapeacuteutico se basa en la
restauracioacuten de los niveles de dopamina actuando directamente sobre la via nigroestria2 a excepcioacuten de
ciertos anticolineacutergicos que logran este efecto de forma indirecta
Siacutentomas Descripcioacuten
Motoras Rigidez Dificultad de movimiento y rigidez muscular por aumento en el tono muscular en ocasiones doloroso
Bradiquinesia Lentitud en el movimiento Expresiones faciales poco evidentes (hipomimia) dificultad en coordinaciones motoras finas y pestantildeeo de los ojos muy reducido y lento ademaacutes de caligrafiacutea muy pequentildea micrografiacutea
Temblores
Lentos y riacutetmicos normalmente comienzan afectando un lado del cuerpo y maacutes tarde ambos Temblores en reposo maacutes intensos y mayoritarios en comparacioacuten con aquellos durante el movimiento voluntario tambieacuten padecen temblores internos imperceptibles por los demaacutes
Inestabilidad postural En estadios maacutes tardiacuteos propensioacuten a caer hacia detraacutes (retropulsioacuten) debido que la postura tiende
a estar encorvada hacia delante
Dificultades al andar Marcha Parkinsoniana
En estadios iniciales el braceo disminuye Los pasos se vuelven muy pequentildeos y cada vez maacutes raacutepidos incluso no pudiendo llegar a detenerse (festinacioacuten) Tendencia a propulsarse hacia delante el paciente arrastra los pies y le cuesta iniciar la marcha en estadios muy tardiacuteos tiene la sensacioacuten de que se le pegan los pies al suelo
Siacutentomas vocales Voz suave y monoacutetona momentos de habla muy raacutepida y difiacutecilmente comprensible en estadios maacutes tardiacuteos
No motoras Psiquiaacutetricas Demencia trastornos cognitivos leves apatiacutea depresioacuten ansiedad delirios y alucinaciones
Trastornos del suentildeo Siacutendrome de piernas inquietas somnolencia diurna y suentildeo fragmentado
Disautonomas
Sudoracioacuten excesiva disfuncioacuten urinaria (urgencia urinaria aumento en la frecuencia de urinario y dificultad en comenzar la miccioacuten) seborrea hipotensioacuten ortostaacutetica y disfuncioacuten sexual
Otros
Anosmia hiposmia peacuterdida de peso debido al estrentildeimiento croacutenico y depresioacuten Problemas gastrointestinales como naacuteuseas voacutemitos estrentildeimiento y peacuterdida de salivacioacuten Mayor riesgo de padecer melanomas
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512 Clasificacioacuten
Por este motivo los faacutermacos se pueden dividir en cuatro grupos principales seguacuten donde intervengan en
el metabolismo de la dopamina12
1) Precursores de la dopamina levodopa
2) Agonistas dopamineacutergicos
3) Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina ICOMT e IMAO
4) Amantadina
Otros Antimuscariacutenicos de accioacuten central12
Figura2 Resumen del metabolismo de la dopamina y punto en el que actuacutean los diferentes grupos de faacutermacos contra el Parkinson
1) Siacutentesis de levodopa a partir de la tirosina por la tirosina hidroxilasa citoplasmaacutetica la dopamina es formada a partir de la levodopa
por la L-Dopa descarboxilasa
2) A continuacioacuten la dopamina es metabolizada por la MAO o captada en la vesiacutecula por el transportador de aminas VMAT2
3) Tras la exocitosis la dopamina es captada por el transportador de alta afinidad de monoaminas DAT o de baja afinidad OCT3 en la
membrana presinaacuteptica
4) Una vez en su interior seraacute o bien metabolizada por MAO-A o captada por VMAT2 en la vesiacutecula sinaacuteptica Si la dopamina es captada por la neurona post sinaacuteptica esta puede ser desaminada por la isoforma MAO-B o metilada por la catecol-O-metil transferasa seguida por una desaminacioacuten La inhibicioacuten de la degradacioacuten tiene efectos notables en los niveles de dopamina de modo que se trata de una
estrategia en la enfermedad de Parkinson La dopamina es degradada con afinidad similar por la MAO-A que por MAO-B1216
513 Precursores de la dopamina
La dopamina es sintetizada a partir de la tirosina en una serie de reacciones en cadena esta no tiene
la capacidad de atravesar la barrera hematoencefaacutelica (BHE) por lo que por siacute misma no puede
utilizarse con un fin terapeacuteutico no obstante su precursor maacutes cercano la levodopa debido a su
analogiacutea estrucural con fenilalanina17 es introducida por un transportador de aminoaacutecidos neutrales
localizado en la BHE del sistema nervioso central Una vez en el sistema nervioso central levodopa es
transformada en dopamina por la L-Dopa descarboxilasa donde actuacutea sobre los receptores dopa-
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minergicos3 1217 Por esta razoacuten las comidas ricas en proteiacutenas pueden disminuir la efectividad de la
levodopa debido a que los aminoaacutecidos aromaacuteticos compiten por este transportador 8
La levodopa administrada oralmente es convertida en dopamina mayoritariamente a nivel perifeacuterico
(hasta 80) lo que minimiza la cantidad que llega a la BHE La generacioacuten de dopamina en los tejidos
perifeacutericos no solo reduce la eficacia del tratamiento sino que es responsable de algunos efectos
adversos Por ejemplo a nivel perifeacuterico la activacioacuten de los receptores beta-adreneacutergicos del corazoacuten
provocan taquicardia y arritmias a dosis altas Ademaacutes la accioacuten de la dopamina a nivel de los
receptores dopmineacutergicos en el aacuterea postrema puede provocar naacuteuseas12
Con el fin de paliar este problema la levodopa se administra junto a inhibidores competitivos
irreversibles de la L-dopa descarboxilasa entre los que deben destacarse la benserazida y carbi-
dopa12312 Se tratan de anaacutelogos estructurales de los sustratos de este enzima que no atraviesan la
BHE gracias a que presenta dos grupos fenoles uno carboxiacutelico y uno hidrazina que aumentan la
polaridad de la moleacutecula encontraacutendose esta ionizada a PH fisioloacutegico17 Por ende no se ve inhibido el
metabolismo de levodopa a dopamina en el sistema nervioso central pero si a nivel perifeacuterico13 Esto
aumenta hasta en un 10 la cantidad que llega a la diana terapeacuteutica lo que permite reducir dosis y
por tanto efectos adversos3 El mecanismo de la carbidopa se basa en la unioacuten covalente irreversible
del grupo hidrazina al cofactor piridoxal fosfato18
Figura3 Siacutentesis y degradacioacuten de la dopamina y estructura de la carbidopa12 17
1) La dopamina como el resto de las catecolaminas es sintetizada a partir de la tirosina En primer lugar la tirosina es oxidada en la
posicioacuten tres del benceno para dar levodopa por la tirosina hidroxilasa se requiere el cofactor tetrahidrobiopterina que es oxidado a
dihidrobiopterina para formar el grupo hidroxilo A continuacioacuten la levodopa decarboxilasa escinde el grupo carboxilo en la posicioacuten alfa
de la etilamina para dar la dopamina En esta reaccioacuten se requiere el cofactor piridoxal fosfato17
2) La dopamina es degradada aacutecido homovaniacutelico en reacciones sucesivas La dopamina es oxidada en DOPAL por reacciones sucesivas
de la monoaminooxidasa y aldehiacutedo deshidrogenasa Entonces DOPAL es oxidada en aacutecido homovaniacutelico por la Catecol-o-
metiltransferasa De forma anaacuteloga la dopamina tambieacuten puede ser primero oxidada por la catecol-O-metiloxidasa para ser despueacutes
oxidada por las sucesivas reacciones catalizadas por monoaminooxidasa y aldheido deshidrogensasa16 17
Con respecto a los mecanismos enzimaacuteticos la monoaminooxidasa transforma la amina en un aldehiacutedo mediante una desaminacioacuten
oxidativa el grupo aldehiacutedo formado es oxidado en un grupo carboxiacutelico a traveacutes de aldehiacutedo deshidrogenasa Por otro lado la catecol-
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O-metiltransferasa transforma el grupo 3-hidroxi en un 3-metoxi mediante la transferencia de un grupo metilo procedente de de la S-
adenosilmetionina16
El tratamiento con levodopa suele ser muy efectivo inicialmente pero en fases tardiacuteas de la enfer-
medad su efectividad declina y se dan fenoacutemenos de tolerancia es decir se produce un
estrechamiento de la ventana terapeacuteutica y los pacientes requieren dosis cada vez maacutes altas para
mantener la funcionalidad motora8 A esto hay que antildeadirle la aparicioacuten de fluctuaciones motoras
(aparecen en un 50 de los pacientes al quinto antildeo) denominadas periodos ldquoonrdquo y ldquooffrdquo constituidas
por periodos de rigidez (periodos off) seguidos de periodos con una actividad motriz normal o incluso
excesiva disquinesias (periodo on)2 Los periodos ldquoonrdquo ocurren sobre todo justo despueacutes de la
administracioacuten de levodopa en bolo mientras que los periodos off ocurren a medida que los niveles
plasmaacuteticos van disminuyendo12
En un principio las fluctuaciones motoras pueden ser controladas con dosis maacutes pequentildeas y una mayor
frecuencia de administracioacuten de levodopa12 y mediante el uso de IMAO y ICOMT que de forma
conjunta al menos teoacutericamente pueden minimizar las fluctuaciones de los niveles plasmaacuteticas del
faacutermaco 17 A pesar de los problemas motores provocados por la levodopa a largo plazo sigue siendo el
principal recurso terapeacuteutico16
Esta predecible peacuterdida de eficacia ha llevado a los cliacutenicos a preguntarse en queacute momento sobre
todo en pacientes joacutevenes debe introducirse el faacutermaco2 12 Por ello se han realizado estudios como
ELLDOPA (Earlier versus Later Levodopa Therapy in Parkinsonrsquos disease) y LEAP (Levodopa early in
parkinson disease) que pretendiacutean aclarar si la levodopa presenta efectos modificadores del progreso
de la enfermedad mediante un inicio maacutes temprano o tardiacuteo de la levodopa Los resultados no son
completamente concluyentes El inicio temprano del tratamiento no es obligatorio debido a que no
resulta en una progresioacuten maacutes lenta de la enfermedad pero tampoco se indica un retraso inicial
estricto del tratamiento dicho de otro modo debe iniciarse en el momento que sea necesario para
que el paciente tenga una actividad satisfactoria en su vida diaria19
La levodopa estaacute contraindicada en el uso conjunto con un IMAO no selectivo ya que potencia la
toxicidad cardiovascular pudiendo provocar crisis hipertensivas graves sobre todo en pacientes con
una dieta rica en quesos curados caracterizados por sus altos niveles de tiramina1520
Es necesario tener precaucioacuten en la coadministracioacuten con antihipertensivos como clonidina y
metildopa por riesgo de hipotensioacuten postural ademaacutes de en la administracioacuten conjunta con
antidepresivos triciacuteclicos ya que la actividad de estos uacuteltimos puede verse exacerbada aumentando el
riesgo de hipertensioacuten y disquinesias Por uacuteltimo los antagonistas del receptor D2 (algunos
antipsicoacutetico y antiemeacutetico) la papaverina y fenitoiacutena pueden desencadenar una peacuterdida de respuesta
terapeacuteutica2
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Efectos adversos Causas Soluciones
Aparato cardiovascular Hipotensioacuten postural taquicardia extrasiacutestoles ventriculares y arritmias2
Aumento de dopamina en el tronco cerebral responsable de hipotensioacuten postural y de estimulacioacuten de los receptores beta en el corazoacuten (taquicardias)2
Para las arritmias uso de beta bloqueantes3 levodopa con inhibidores de LAAD215
Digestivos Nauacuteseas y voacutemitos 2 Estimulacioacuten de los receptores dopamineacutergicos del aacuterea postrema y quimiorreceptora2
Antagonistas dopamineacutergicos que no atraviesen la BHE por ejemplo domperidona2
Alteraciones psiquiaacutetricas Alteraciones del suentildeo suentildeos vividos alucinaciones maniacuteas e hipersexualidad 2
Retirada de anticolineacutergicos y uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos como clozapina (antagonista D4 por tanto no parkinsonizante)2 quetiapina2 o pimavanserina22
Motoras Fluctuaciones motoras 3
Cambios en el nuacutemero y distribucioacuten de receptores pre y post sinaacutepticos y progresioacuten natural de la enfermedad2
Disminuir dosis y aumentar frecuencia de administracioacuten Administracioacuten conjunta de levodopa con un inhibidor de la COMT16 Viacutea enteral con infusioacuten de levodopa3 Tratamiento de rescate con apomorfina3
Disquinesias y distoniacuteas Desajuste en la dosis y cambios en la distribucioacuten de los receptores2
Disminucioacuten de la dosis de levodopa2
Tabla3 Efectos adversos de levodopa causas y posibles soluciones
La pimavanserina es el uacutenico antipsicoacutetico autorizado para la psicosis en el parkinsonismo es un agonista inverso muy selectivo del receptor
5-HT2a sin riesgo de empeoramiento del parkinsonsimo ya que no actuacutea sobre receptores dopamineacutergicos22
La clozapina no tiene efectos parkinsonianos debido a que es un antagonista D4 pero puede producir agranulocitosis por lo que se
requieren anaacutelisis sanguiacuteneos de forma regular2
514 Agonistas dopamineacutergicos
Otra estrategia para favorecer la neurotransmisioacuten dopamineacutergica es mediante el uso de agonistas
dopamineacutergicos cuyo blanco son los receptores postsinaacutepticos en el estriado Aunque todos presenten
una gran afinidad por la subfamilia de receptores D2 hay diferencias entre los agonistas en su afinidad
por los diferentes subtipos de receptores (tabla 4) A pesar de esto presentan todos una eficacia cliacutenica
similar8 17
Se dividen en dos grupos seguacuten su estructura ergoacuteticos (bromocriptina) y no ergoacuteticos (pramipexol
ropinirol y rotigotina)23816
Tabla 4 Tabla resumen de la farmacodinaacutemica y farmacocineacutetica de los antagonistas dopamineacutergicos maacutes usados en cliacutenica2
Estructura Metabolismo Semivida(h) Administracioacuten
D1 D2 D3 D4
Pramipexol No ergoacutetico - + 3(+) 2(+) Escaso(10) 8 a 12 h Oral
Ropinirol No ergoacutetico - + 2(+) + Hiacutegado(Cyp450) 6h Oral
Rotigotina No ergoacutetico + 3(+) 4(+) 2(+) Hiacutegado(Cyp450) 5 a 7 h Transdeacutermica
Bromocriptina Ergoacutetico + 3(+) 3(+) + 3 a 6 h Oral
Afinidad por subtipo de receptor domineacutergico
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Los derivados ergoacuteticos fueron los primeros en ser descubiertos pero actualmente su uso estaacute
restringido ya que aumentan el riesgo de fibrosis cardiaca2 3 1217
Figura4 Agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos y no ergoacuteticos17
Los agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos presentan la estructura alcaloide marcada con el recuadro azul denominada ergolina23 Los
agonistas dopamineacutergicos no ergoacuteticos como la rotigotina presentan estructuras variadas
La utilidad cliacutenica de los agonistas dopamineacutergicos erradica en que mejoran la discapacidad del
paciente retrasan la aparicioacuten de disquinesias y permiten retrasar al maacuteximo el uso de levodopa Por
ello actualmente muchos cliacutenicos utilizan los agonistas dopamineacutergicos como monoterapia en pacientes
joacutevenes12 Ademaacutes la rotigotina parece ser uacutetil en relacioacuten a los trastornos del suentildeo en el Parkinson
debido a que favorece la correcta evolucioacuten de las escalas de suentildeo 3
La efectividad de los agonistas de dopamina ha sido demostrada tanto en monoterapia como en combi-
nacioacuten con levodopa su uso en pacientes joacutevenes se ha relacionado con una menor incidencia de
complicaciones motoras a los cinco antildeos de tratamiento con respecto al uso de levodopa24
Sin embargo la principal limitacioacuten son los efectos adversos dopamineacutergicos centrales (psicosis
alucinaciones mareos y disquienesias) y efectos adversos perifeacutericos (nauseas hipotensioacuten ortostaacutetica
y edemas) tambieacuten pueden provocar ataques de suentildeo especialmente peligrosos durante la con-
duccioacuten trastornos de control de impulsos (ludopatiacutea hipersexualidad alimentacioacuten compulsiva o
adiccioacuten a las compras) y el siacutendrome de la cabeza caiacuteda16
La retirada de estos medicamentos debe de hacerse de manera progresiva para evitar siacutendrome de
abstinencia dopamineacutergico16
515 Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina
Inhibidores de la MAO-B
La selegilina y rasagilina ejercen una inhibicioacuten irrevesible suicida a nivel perifeacuterico de manera que el
enzima oxida el grupo propinil formando un intermedio que inhibe la MAO-B2 A dosis terapeacuteuticas
tienen una alta selectividad por la isoforma B pero a dosis maacutes elevadas tambieacuten inhiben la isoforma
A17 La rasagilina es diez veces maacutes potente que la selegilina2
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Figura5 Inhibidores MAO-B
La oxidacioacuten por MAO-B de los sustratos con grupo amina genera un producto aldehiacutedo (DOPAL) H2O2
y amoniaco Es evidente que la actividad de este enzima produce radicales libres de oxiacutegeno (por la
dismutacioacuten de H2O2) y aldehiacutedos ambos potencialmente toacutexicos de manera que se considera la un
factor contribuyente a la neurodegeneracioacuten Por ende se han propuesto propiedades neuroprotec-
toras de los inhibidores de MOA-B como la selegilina ademaacutes de efectos antiapoptoacuteticos en preparados
celulares16
Su utilidad cliacutenica radica en que pueden ser combinados con los agonistas de dopamina memantina o
anticolineacutergicos para potenciar su efecto16 e incluso pueden ser utilizados en monoterapia en pacientes
intolerantes a la levodopa2 En monoterapia su efecto es mucho menor que el de los agonistas dopa-
mineacutergicos pero sus efectos adversos son tambieacuten menos severos16
No obstante se utilizan mayoritariamente junto a la levodopa en estadios avanzados de la enfer-
medad generando una cierta mejoriacutea en los siacutentomas motores y en las fluctuaciones de fin de dosis2
Asimismo se ha demostrado que la resegilina favorece el suentildeo en pacientes con trastornos del suentildeo16
Con respecto a la farmacocineacutetica la selegilina estaacute sujeta a un metabolismo de primer paso hepaacutetico
muy potente que genera metabolitos anfetamiacutenicos potencialmente toacutexicos216
Por si solos normalmente tienen una tolerancia muy buena aunque puedan ocasionar nauseas dolor
abdominal y otros siacutentomas digestivos2
La safinamida tiene un mecanismo de accioacuten reversible y es utilizada de coadyuvante de la levodopa
Posee propiedades antagonistas sobre los canales de calcio y sodio e inhibe la liberacioacuten de glutamato
mecanismos posiblemente responsables de su efecto neuroprotector16 Sus efectos adversos maacutes
comunes son las disquinesias caiacutedas naacuteuseas e insomnio
Por uacuteltimo es importante mencionar que su coadministracioacuten con petidina estaacute contraindicada ya que
incrementa el riesgo de siacutendrome serotoninergicos en administracioacuten conjunta con opioides y anti-
depresivos25
Inhibidores COMT
La enzima catecol-O-metiltransferasa(COMT) participa en el metabolismo de catecolaminas endoacute- genas incluida la dopamina mediante la conversioacuten de 3-hidroxi en el anillo fenoacutelico a un grupo 3-metoxi reduciendo en gran medida su afinidad por los receptores actuacutea del mismo modo a nivel de la
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levodopa impidiendo la conversioacuten de esta en dopamina16 La fuente de los grupos metilos provienen de la S-adenosilmetionina (SAM) la deplecioacuten de grupos metilo por exceso de degradacioacuten de levodopa y dopamina estaacute siendo estudiada como posible fuente de toxicidad ya que estos participan en reacciones de detoxificacioacuten16
Los nitrocatecoles son inhibidores reversibles y selectivos de la COMT utilizados en combinacioacuten con la levodopa2 se dividen en dos grupos principales inhibidores perifeacutericos (entacapona y opicapona de tercera generacioacuten)26 y activos centrales (tolcapona) Los perifeacutericos actuacutean sobre la degradacioacuten de la dopamina mientras que los activos centrales actuacutean tanto a nivel de la degradacioacuten de la dopamina como el de la levodopa La tolcapona al actuar sobre el sistema nervioso central parece ejercer efectos beneficiosos en la depresioacuten16
La administracioacuten de opicapona debe de llevarse a cabo una vez al diacutea tras la administracioacuten de la uacuteltima
dosis de levodopa para evitar interacciones Asimismo debe de considerarse la reduccioacuten de dosis en
pacientes con problemas hepaacuteticos por su mayoritario metabolismo hepaacutetico26
Figura6 Inhibidores COMTnitrocatecoles2
El efecto adverso maacutes comuacuten de la entacapona es un incremento en las discinesias que se puede
controlar disminuyendo la dosis de levodopa Otros efectos secundarios son insomnio voacutemitos
confusioacuten alucinaciones diarrea y orina amarillenta La tolcapona puede provocar diarrea naacuteuseas y
alteraciones hepaacuteticas desde un aumento en las transaminasas a toxicidad Ademaacutes potencia la
toxicidad de simpaticomimeacuteticos y antidepresivos IMAO asiacute como el efecto de la warfarina2
516 Antimuscariacutenicos de accioacuten central
Las ceacutelulas dopamineacutergicas de la sustancia negra se proyectan sobre las ceacutelulas colineacutergicas por lo que
un aumento de la actividad colineacutergica en el estriado empeora los siacutentomas motores del Parkinson La
relacioacuten de ambos sistemas no estaacute completamente aclarada pero en liacuteneas generales la hiperactividad
de las neuronas colineacutergicas promueve una hipofuncioacuten dopamineacutergica2
Hoy en diacutea se encuentran en desuso debido a que su efecto limitado en la actividad motora no compensa
las perdidas cognitivas y alteraciones psiquiaacutetricas que presentan como efectos adversos maacutes comu-
nes23 En la praacutectica cliacutenica se usan principalmente los anticolineacutergicos puros trihexifenidilo y biperi-
deno 3
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517 Amantadina
Se trata de un antiviral que reduce ligeramente los trastornos de movimiento Presenta un mecanismo
de accioacuten muacuteltiple Aumenta la liberacioacuten de de dopamina inhibe parcialmente su recaptacioacuten y es un
agonista dopamineacutergico y del receptor NMDA3 Entre sus reacciones adversas destacan aumento en la
libido reticularis y edemas en caso de acumulacioacuten puede generar psicosis toacutexica2
Figura7 Algoritmo del tratamiento del Parkinson de diagnoacutestico reciente (Adaptacioacuten Guiacutea de actuacioacuten para la enfermedad de Parkinson
para profesionales de atencioacuten primaria y farmacia comunitaria)3
518 Nuevos horizontes en el tratamiento contra el Parkinson
Tradicionalmente el tratamiento contra el Parkinson se basa en restablecer los niveles de dopamina
sinaacutepticos con la consiguiente mejoriacutea de los siacutentomas motores En cambio esto no supone una correccioacuten
del mecanismo subyacente responsable de la enfermedad8
De ahiacute que en los uacuteltimos antildeos se pretende dilucidar los mecanismos de neurodegeneracioacuten con el fin de
desarrollar faacutermacos que retarden su progresioacuten haciendo especial hincapieacute en las deficiencias en el
metabolismo de la alfa-sinucleina
Metabolismo de las alfa-sinucleinas
Los niveles de alfa-sinucleinas dependen de un estrecho equilibrio entre su siacutentesis polimerizacioacuten
agregacioacuten y aclaramiento tanto deficiencias en los mecanismos de degradacioacuten y eliminacioacuten (sistema
ubiquitina-proteosoma y la degradacioacuten lisosomal) como un aumento de la siacutentesis y formacioacuten de fibrillas
pueden provocar su acumulacioacuten y consiguiente formacioacuten de cuerpos de Lewy2728
La alfa-sinucleiacutena actuacutea de forma anaacuteloga a una proteiacutena-prion ya que es capaz de propagarse y formar
agregados nocivos Presenta una isoforma nativa soluble (alfa) que en condiciones de estreacutes oxidativo se
transforma en una laacutemina beta insoluble y resistente a las proteasas punto de partida de la agregacioacuten
neurotoacutexica29
La alfa-sinucleiacutena existe en diversos estados reversibles que se encuentran en equilibrio dinaacutemico seguacuten las
condiciones termodinaacutemicas los monoacutemeros interactuacutean para formar diacutemeros inestables que crecen
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lentamente para formar oligoacutemeros de morfologiacutea variada que pueden polimerizarse a su vez en fibrillas
que a su vez forman los cuerpos de Lewy toacutexicos
De forma anaacuteloga a otras proteiacutenas-priones29 esta agregacioacuten patoloacutegica se puede extender faacutecilmente de
ceacutelula a ceacutelula por endocitosis penetracioacuten directa o internalizacioacuten mediada por receptores Los pequentildeos
agregados se propagan como semillas de ceacutelula a ceacutelula de manera exponencial formando nuevas fibrillas y
oligoacutemeros27
Seguacuten los estudios de Braak et al la alfa-sinucleiacutena proviene del intestino esta se desplaza a traveacutes del
nervio vago para colonizar el mesenceacutefalo donde se propaga como si se tratase de un prion29 Es probable
que alteraciones en la microbiota predispongan al individuo en la acumulacioacuten de alfa-sinucleiacutena en el
intestino siendo por tanto esencial que se continuacutee estudiando la relacioacuten dieta-microbiota-parkinson30
Las deposiciones de alfa sinucleina estaacuten directamente relacionadas con la muerte de las ceacutelulas
dopaminergicas por un desajuste de la homeostasis sinaacuteptica y del recambio de neurotransmisores asiacute como
por una alteracioacuten en la funcionalidad del citoesqueleto Sin embargo todaviacutea se requieren estudios
adicionales al respecto para profundizar maacutes en los mecanismos implicados28
Asiacute la reduccioacuten de los niveles de alfa-sinucleinas intracelulares y de la formacioacuten de oligoacutemeros (mediante
la estabilizacioacuten de los monoacutemeros o desestabilizacioacuten de las fibrillas y oligoacutemeros) asiacute como la minimizacioacuten
de su transmisioacuten directa son estrategias muy interesantes que pretenden retrasar la degeneracioacuten
neuronal28
Actualmente existen tres enfoques posibles en el tratamiento del Parkinson actuando directamente sobre
el metabolismo de las alfa-sinucleinas
1) El silenciamiento geneacutetico
2) La interrupcioacuten de la formacioacuten de los agregados con moleacuteculas de muy pequentildeo peso molecular
3) La inmunoterapia28
El silenciamento geacutenico se basa en la reduccioacuten de la expresioacuten de la proteiacutena usando terapia geacutenica Aunque
conceptualmente el planteamiento sea perfecto en la praacutectica tiene muchas limitaciones teacutecnicas y ciertos
riesgos como el posible desarrollo de deacuteficits funcionales en el sistema nigroestrial
Por tanto una mejor estrategia seriacutea interrumpir la formacioacuten de los agregados y poliacutemeros actuando de
forma directa sobre su ensamblaje mediante el uso de inhibidores de bajo peso molecular Estas moleacuteculas
en fase de investigacioacuten se pueden dividir en dos grupos seguacuten su estructura polifenoacutelicas y no poli-
fenoacutelicas28
-Las polifenolicas como la epigalocatiquin galato presentan una estructura rica en grupos OH que rompen
los puentes de hidroacutegeno que se establecen entre los componentes de los agregados ademaacutes de anillos
aromaacuteticos que forman interacciones π-π faacutecilmente asociables a las laacuteminas beta de las alfa sinucleina
-Las moleacuteculas no polifenoacutelicas como los terpenoides presentan una estructura tambieacuten plana y rica en
anillos aromaacuteticos de modo que los estudios estructura-actividad demuestran que estas caracteriacutesticas son
esenciales en la actividad antiagregante27
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A pesar de su actividad intriacutenseca muchas de estas moleacuteculas como por ejemplo la curcumina tienen un
baja biodisponibilidad raacutepido metabolismo y baja estabilidad por lo que se tendraacuten que desarrollar
diferentes estrategias (como el uso de ciclodextrinas) para contrarrestar estas limitaciones y poder aplicarlas
en modelos in vivo27
Con relacioacuten a la inmunoterapia en la actualidad existen anticuerpos monoclonales extracelulares a nivel
de ensayos cliacutenicos cuya diana son los agregados de alfa-sinucleiacutena Los anticuerpos monoclonales extra-
celulares todaviacutea presentan una selectividad parcial por su diana lo que conlleva a la necesidad de sucesivas
administraciones Otra estrategia seriacutean los anticuerpos intracelulares fragmentos de anticuerpos
recombinantes que actuacutean sobre proteiacutenas producidas por la ceacutelula que al mismo tiempo fabrica los propios
anticuerpos esta teacutecnica incrementa en gran medida la selectividad28
Otras dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten
Ademaacutes de los mecanismos de estabilizacioacuten y ensamblaje de los agregados de la alfa-sinucleiacutena 2728 existen
otras dianas en investigacioacuten como el receptor de adenosina A131 el receptor de adenosina A2a32 los
receptores de estroacutegenos33 la quinasa LRRK23435 y la PARP-136 Estas actuacutean mayoritariamente de forma
indirecta sobre la neurodegenracioacuten neuronal
Diana Mecanismo fisiopatoloacutegico Posibles aplicaciones en el tratamiento del Parkinson
Receptores de Adenosina A2a
La actividad adenosineacutergica mediada por los receptores A2 inhibe la actividad dopmineacutergica en los ganglios basales llegando a proponerse un mecanismo basado en la estimulacioacuten de la viacutea indirecta inhibitoria del movimiento32
Una accioacuten antagoacutenicasobre el receptor A2 podriacutea potencialmente favorecer la actividad motora32
Receptores estrogeacutenicos
La activacioacuten de los receptores nucleares estrogeacutenicos favorece la proteccioacuten neuronal en ratones ya que se ve aumentada la transcripcioacuten de las E3 ligasas que potencian la degradacioacuten de sutratos involucrados en la degeneracioacuten neuronal como PARP-1 Las E3 ligasas transfieren la ubiquitina al sustrato para que pueda ser maacutes tarde detectado y degradado por el proteosoma33
En la actualidad estaacute siendo investigada la liquirtigenina procedente del regaliz en la activacioacuten de los receptores estrogeacutenicos33
Receptores de adenosina A1
Los receptores de adenosina A1 presentan propiedades neuroprotectoras a corto plazo Sin embargo su activacioacuten sostenida en el tiempo interrumpe el transporte de la alfa- sinucleina a los lisosomas por lo que incrementa su acumulacioacuten31
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LRRK2
Se trata de una serin treonin quinasa relacionada con muacuteltiples procesos celulares como la funcioacuten mitocondrial la regulacioacuten de la autofagia y la sentildealizacioacuten celular4 Numerosos estudios estaacuten demostrando que presenta un papel importante en la modulacioacuten vesicular35 Algunas formas mutantes de LRRK2 (gen PARK8) estaacuten asociadas a formas hereditarias de la enfermedad Parkinson autosoacutemicas recesivas contribuyendo a la formacioacuten de cuerpos de Lewy34
Las mutaciones exacerban la actividad kinasa de LRRK2 por lo que su inhibicioacuten es una de las principales estrategias terapeacuteuticas en investigacioacuten Con este fin se estaacuten desarrollando inhibidores de LRRK2 con estructuras variadas en la actualidad poco slectivos Por esta razoacuten se teoriza con nuevas modalidades de faacutermacos heterobifuncionales denominados PROTAC se unen simultaacuteneamente a la proteiacutena diana en este caso las formas mutadas de LRRK2 y a la ubiquitin ligasa 37 permitiendo la degradacioacuten selectiva de la primera por el proteosoma34
PARP-1 (Poli ADP ribosa polimerasa-1)
PARP-1 es una polimerasa que modifica las proteinas nucleares mediante la adicioacuten de unidades de poli ADP ribosas Se ha observado que la inyeccioacuten de a fibrillas de alfa-sinucleiacutenas preformadas en el cerebro del ratoacuten inducen dantildeo en el ADN mediado por monoacutexido de nitroacutegeno que activa PARP-1 el cual antildeade unidades de PAR a la alfa-sinucleina Esto facilita la polimerizacioacuten de los monoacutemeros en fibrillas y la transmisioacuten a otras ceacutelulas36
La inhibicioacuten de PARP-1 podriacutea tener relevancia en el tratamiento del Parkinson y otras alfa sinucleinopatiacuteas38
Tabla5 Otras Dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten en la Enfermedad de Parkinson
6 Conclusiones
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una progresioacuten lenta pero que acaba incapacitando al
paciente El envejecimiento de la poblacioacuten supone un mayor impacto de esta enfermedad aunque en la
actualidad hasta un 20 de los pacientes son menores de 50 antildeos
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta se encuentra sobre estimulada con respecto a la directa
en los ganglios basales
La farmacologiacutea existente permite retrasar la incapacidad pero no interrumpe el proceso
neurodegenerativo subyacente
La farmacologiacutea aplicada en la cliacutenica se basa en la restauracioacuten de los niveles de dopamina la levodopa
sigue siendo la principal pieza del arsenal terapeacuteutico a pesar sus efectos adversos y falta de eficacia a
largo plazo
La farmacologiacutea en investigacioacuten se basa en retrasar al maacuteximo los procesos neurodegenerativos que
conllevan a la muerte neuronal de la sustancia negra En la actualidad se estaacute haciendo especial hincapieacute
en la alfa-sinucleiacutena y posibles maneras de retrasar su agregacioacuten y acumulacioacuten en la formacioacuten de
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cuerpos de Lewy Se estaacuten investigando moleacuteculas que actuacutean directamente sobre la alfa sinucleina y
otras dianas que estaacuten asociadas su agregacioacuten de forma indirecta
7 Bibliografiacutea
(1)Guide Parcours de soins maladie de parkinson [Internet] 5 avenue du Stade de France - F 93218 Saint-Denis La Plaine
CEDEX Haute Autoriteacute de Santeacute Service information ndash comunication 2016[actualizado 2016 citado 5 oct 2019]
Disponible en
httpswwwhas-santefruploaddocsapplicationpdf2012-04guide_parcours_de_soins_parkinsonpdf
(2)Pazos A Pascual Farmacologiacutea de los movimientos anormales Faacutermacos anti espaacutesticos En Jesuacutes Floacuterez editores
Farmacologiacutea Humana 6ordf edicioacuten Lugar de publicacioacuten Elsviver Espantildea Sl 2014p 502-518
(3)Juan Prieto Matos Guiacutea de actuacioacuten sobre la enfermedad de Parkinson para profesionales de atencioacuten primaria y
farmacia comunitaria [Internet] Consejo General de colegios de farmaceacuteuticos Federacioacuten Espantildeola Parkinson
SEMERGEN Sociedad Espantildeola de neurologiacutea 2019[citado 10 oct 2019] Disponible en
httpswwwportalfarmacomCiudadanossaludpublicaenfermedadesneurodegenerativasparkinsonDocuments
2019-guia-parkinsonpdf
(4) DavidGStandeart Parkinsonacutes disease handbook [Internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 103051-800-
223-2732 American parkinson disease association [citado en 2092019)] Disponible en
httpswwwapdaparkinsonorgwp-contentuploads201702APDA1703_Basic-Handbook-D5V4-
4webpdfeType=EmailConfirmationampeId=455d2e4f-e619-42fb-9d01-39665e022f1
(5) Rita Levi Montalcini Neurological Disorders public health challenges [Internet] 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27
Switzerland World Health organization 2007 [102019] Disponible en
httpswwwwhointmental_healthneurologyneurodisoen
(6)wwwisanidadcom[internet] Isanidad [actualizado 6 abr 2018 citado 20 dic 2019] Disponible en
httpisanidadcom109637el-parkinson-implica-un-gasto-sociosanitario-de-hasta-mas-de-17-000-euros-anuales-
por-paciente
(7) esparkinsones [internet] Madrid Federacioacuten espantildeola Parkinson [citado 7 Oct 2019]Disponible en
httpswwwesparkinsonesespacio-parkinsonconocer-la-enfermedadcausas
(8) American Parkinson Disease association [internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 10305 American
parkinson disease association [citado24092019] Disponible en httpswwwapdaparkinsonorgwhat-is-
parkinsonscauses
(9) Mahlon R De Long Jorge LJuncos Enfermedad del Parkinson y otros trastornos extrapiramidales del
movimiento En Anthony S Fauci Harrison Principios de Medicina interna Vol2 18ordf edicioacuten Mexico Mc Graw Hill
2008 P 2514-2554
(10) Romo Gutierrez Genetic factors associated with dementia in parkinson disease Gaceta Meacutedica de Meacutexico
[internet] 2015[15102019] Vol 151110-118 Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmedterm=Factores+genC3A9ticos+de+la+demencia+en+la+enfermedad+de
+Parkinson+(EP)
(11) Srinivansa Reddy BonamFenjuan Wang Lysosomes as a therapeutic target [Internet] Nature Reviews Drug
Discovery 2019 [citado 24 octubre 2019] Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31477883
- 20 -
Est
e tr
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sab
les
de
la i
nfo
rma
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n c
on
ten
ida
en
el
mis
mo
(12)David G standaert Pharmacology of Dopaminergic Neurotransmission En David E Golan Principles of
Pharmacology4 a edicioacuten China Wolters Kluwe 2017207-226
(13) Mariacuten D Carmona H Ibarra M Gaacutemez M Enfermedad de Parkinson fisiopatologiacutea diagnoacutestico y tratamiento
Rev Univ Ind Santander Salud [internet]2018 [citado 15 dic 2019] vol 50(1) 79-92 Disponible en
httpsrevistasuiseducoindexphprevistasaluduisarticleview80048155
(14) synapticpgcom[Internet] SPG comunicaciones 2018-2019[citado 13 dic 2019] Disponible en
httpsynapticpgcomepark_fisiopatologiahtml
(15) Enric Duaso Magantildea Guiacutea de buena praacutectica en geriatriacutea Enfermedad de parkinson 1ordf edicioacuten Espantildea
Sociedad Espantildeola de Geriatriacutea y Gerontologiacutea Sociedad Espantildeola de Neurologiacutea y ELSEVIER ESPANtildeA SL 2009
Disponible en
httpswwwseggesmediadescargasAcreditacion20de20Calidad20SEGGCentrosDiaGUIA20GERIATRIA
20Parkinsonpdf
(16) John PM Fingberg Inhibitors of MOA-B and COMT their effectos on brain dopamine levels and uses in
Parkinsonacutes disease Journal of neural transmission [internet] 2018 [102019] vol16 433-448 Disponible en
httpsdoiorg101007s00702-018-1952-7
(17)Graham LPatrik Medicinal Chemistry 5 a ed Oxford Oxford university press 2013
(18) Montioli R Voltattorni CB Bertoldi Parkinsons Disease Recent Updates in the Identification ofHuman Dopa Decarboxylase Inhibitors Curr Drug Metab[nternet] 2016 vol 17(5)513-8 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed27025882 (19)Paolini Caacutenovas F Trambasco N Parnerttil Levodopa treatment in Parkinsonacutes disease Earlier or later Ann
Transl Med 2019 vol7 (suppl 6) s189
(20) Alonso Caacutenovas A Luquin Piudo R Garciacutea Ruiz-Espiga P Burguera JA Campos Arillo V Castro A et al Agonistas
dopamineacutergicos en la enfermedad de Parkinson Neurologiacutea 2014 vol 29 230mdash241
(21)CIMA [Internet]Madrid Agencia espantildeola del medicamento y productos sanitarios 2017[octubre 2017 octubre
2019] Disponible en httpscimaaempsescimadochtmlft59872FT_59872html
(22) Kelly E Lyons Rajesh Pathwa Neal Harmanowith Thomas Davis Fernando Pagan Changing the treatment
paradigm for Parkinsonacutes disease psycosis with pimavanserin Expert review of clinical pharmacology [internet]
2019[102019] 12 681-691 Disponible
enhttpswwwtandfonlinecomdoiabs1010801751243320191623669journalCode=ierj20
(23) Diccionario meacutedico [internet]Navarra Cliacutenica universidad de Navarra 2019[16 diciembre 2019] Disponible en
httpswwwcunesdiccionario-medicoterminosergolina
(24)Alonso Canovas ALuquin Piudo R Garcia Ruiz Espiga et al Agonistas dopamineacutergicos en la enfermedad de
Parkinson Neurologiacutea 2014 vol29 230-241
(25)Australian Prescriber [Internet] Sydney NPs Medicine wise 2019 [Febrero 2019 octubre 2019] Disponible en
httpswwwnpsorgauaustralian-prescriberarticlessafinamide-for-parkinsons-disease
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mo
(26) Andraacutes Salamon Deacutenes Zaacutedori Laacuteszloacute Szpisjak Peacuteter Kliveacutenyi Laacuteszloacute Veacutecsei Opicapone for the treatment of
Parkinsonrsquos disease an update Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]2019 [112019] Vol20 2201- 2207
Disponible en httpswwwtandfonlinecomdoifull1010801465656620191681971
(27) Valentina Oliveri Toward the discovery and development of effective modulators of α-synuclein amyloid
aggregation Eur J Med Chem [Internet] 2019 [112019] Vol 16710-36 Disponible en
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0223523419300650
(28) Longhena FFaustini G Brembati V Pizzi M Bellucci A The good and bad of therapeutic strategies that directly
target α-synuclein IUBMB Life [Internet] 2019 [112019]1ndash11 Disponible en
httpsdoiorg101002iub2194
(29) Alex Mazurskyy Jason Howitt Initiation and Transmission of α-Synuclein Pathology in Parkinsonrsquos Disease
Neuroche Res [Internet] 2019 [112019] Vol 44 2685-2694 Disponible en
httpslinkspringercomarticle101007s11064-019-02896-0citeas
(30) Carmen D Rietdijk Paula Perez-Pardo Johan Garssen Richard J A van Wezel34 and Aletta D Kraneveld Exploring Braakrsquos Hypothesis of Parkinsonrsquos Disease Front Neurol [internet]2017 [122019] Vol8 37 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC5304413 (31) Alex France M Monteiro et al Computational studies applied to flavonoids against Alzheimeracutes and Parkinsonrsquos
diseases Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet] 2018[112019] Volume(2018) Disponible en
httpswwwhindawicomjournalsomcl20187912765
(32)Lv YC Gao AB Yang J Zhong LY Jia B Ouyang SH Gui L Peng TH Sun S Cayabyab FS Long-term adenosine A1
receptor activation-induced sortilin expression promotes α-synuclein upregulation in dopaminergic neurons Neural
Regen Res [Internet]2020 [102019]vol 15712-23 Disponible en
httpwwwnrronlineorgtextasp2020154712266916
(33)Hjoyung Kim et al Estrogen receptor activation contributes to RNF146 expression and neuroprotection in
Parkinsons disease models Oncotarget [internet]2017 [102019] 106721-10679 Disponible en
httpwwwoncotargetcom
(34) Sofia Domingos Teresa Duarte Lucacuteılia Saraiva Rita C Guedes Rui Moreira Targeting leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) for the treatment of Parkinsonrsquos disease Future Med Chem [Internet]2019 [102019] vol11 1953ndash
1977 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31517532
(35) Rassu M Biosa A Galioto M et al Levetiracetam treatment ameliorates LRRK2 pathological mutant phenotype
J Cell Mol Med [internet] 2019[112019]vol23 8505ndash8510Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmed31560168
(36)Tae-in Kam Xiabo Mao Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinsonacutes diseaseScience[internet]2018[122019] vol 362 Disponible en httpssciencesceincemagorgcontent3626414eaat8407tab-pdf (37)Mu X Bai L2 Xu Y Wang J3 Lu Protein targeting chimeric molecules specific for dual bromodomain 4 (BRD4)
and Polo-like kinase 1 (PLK1) proteins in acute myeloid leukemia cells Biochem Biophys Res Commun [internet]2019
[112019] vol 521833-839 Disponible en httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0006291X19321278
(38)Abby L Olsen Mel BFeany PARP Inhibitors and Parkinsonacutes Disease N Engl J Med [internet] 2019[122019] vol
380 492-494 Disponible en httpswwwnejmorg101056NEJMcibr1814680
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una desinhibicioacuten de la viacutea indirecta por la disminucioacuten de los niveles de dopamina lo que se traduce en una menor liberacioacuten de glutamato del taacutelamo a la corteza motor vieacutendose restringida la actividad motora2 1214
Por otro lado la viacutea directa en condiciones fisioloacutegicas normales se encuentra excitada por la dopamina que ejerce su accioacuten sobre los receptores D1 en el nuacutecleo caudado y putamen este estiacutemulo excitatorio es transmitido hasta la corteza motora que es estimulada En la enfermedad del Parkinson esta estimu-lacioacuten es mermada debido a que la bajada de los niveles de dopamina se traduce en una menor liberacioacuten de glutamato por el taacutelamo a la corteza motora2 1214
Dicho de otra forma en la enfermedad del Parkinson el deacuteficit de dopamina desinhibe la viacutea indirecta favoreciendo su efecto inhibitorio del movimiento e inhibe la viacutea directa o estimuladora del movi-miento Por esta razoacuten el paciente de Parkinson sufre una disminucioacuten en la velocidad y limitacioacuten de los movimientos o bradiquinesia12 1314
Figura1 Alteracioacuten de la viacutea directa e indirecta en la enfermedad de Parkinson2121314
En primer lugar debe de tenerse en cuenta que GABA es un neurotransmisor inhibidor de forma que una bajada en sus niveles provoca indirectamente la estimulacioacuten de las estructuras siguientes mientras que una subida un efecto inhibitorio Por otro lado el glutamato se trata de un neurotransmisor excitatorio por lo que en este caso una disminucioacuten de sus niveles desencadena una inhibicioacuten y una subida una estimulacioacuten
a) Viacutea directa En condiciones fisioloacutegicas normales la viacutea directa es estimulada por la dopamina procedente de la sustancia negra Al tratarse de una viacutea excitatoria esta estimulacioacuten promueve el movimiento
1) La liberacioacuten de dopamina por la sustancia negra ejerce un efecto excitatorio sobre el nuacutecleo caudado y putamen 2) El nuacutecleo caudado y putamen liberan una mayor cantidad de GABA lo que disminuye la actividad del globo paacutelido interno 3) El globo paacutelido interno libera menos GABA y de este modo estimula al taacutelamo 4) El taacutelamo libera maacutes glutamato y por tanto excita la corteza motora
En la enfermedad del Parkinson la viacutea directa es estimulada en menor medida por la sustancia negra ya que se produce una diminucioacuten en los niveles de dopamina Por esta razoacuten la secuencia descrita anteriormente ocurre de forma inversa de manera que el taacutelamo libera una menor cantidad de dopamina a la corteza motora lo que favorece una mayor restriccioacuten en los movimientos
Actividad en estructura superior
Actividad en estructura superior
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b) Viacutea indirecta En condiciones fisioloacutegicas normales la viacutea indirecta es inhibida por la dopamina La inhibicioacuten de una viacutea inhibitoria favorece la actividad motora
1) El globo paacutelido externo es por tanto estimulado de modo que libera una mayor cantidad de GABA 2) El nuacutecleo subtalaacutemico se ve inhibido por lo que liberara una menor cantidad de glutamato 3) Una menor liberacioacuten de este neurotransmisor excitatorio se traduce en una menor actividad del globo paacutelido externo que va
a producir menos GABA 4) El taacutelamo es excitado indirectamente y libera maacutes glutamato 5) La corteza motora es estimulada favoreciendo la locomocioacuten
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta es desinhibida por los bajos niveles de dopamina se revierte el proceso descrito anteriormente Por consiguiente la corteza motora es inhibida en mayor medida lo que desencadena una menor actividad motora
26 Parkinsonismos
La enfermedad de Parkinson no es un sinoacutenimo del teacutermino parkinsonismo El parkinsonismo es un
siacutendrome que se caracteriza por siacutentomas como la rigidez la bradiquinesia e inestabilidad postural Es
cierto que la enfermedad de Parkinson es la causa maacutes extendida del parkinsonismo pero no la uacutenica ya
que otras alteraciones como la degeneracioacuten corticobasal (DCB) la atrofia multisisteacutemica (AMS) y la
paraacutelisis supranuclear progresiva (PSP) se engloban tambieacuten dentro de las posibles causas del denomina-
do siacutendrome3 Estas se diferencian del Parkinson en la evolucioacuten y en alguna caracteriacutestica en la siacutentoma-
tologiacutea Los parkinsonismos se dividen en dos grupos
Primario constituido principalmente por la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (esporaacutedica) y la forma
geneacutetica ademaacutes de otros parkinsonismos como PSP DCB y AMS
Secundario generado por toacutexicos traumatismos craneoencefaacutelicos toxinas (metanol y cianuro) enferme-
dades infecciosas9 y faacutermacos como antipsicoacuteticos y antagonistas de dopamina empleados en el veacutertigo
ansiedad y trastornos digestivos15
27 Evolucioacuten y sintomatologiacutea
La enfermedad va desarrollaacutendose de forma progresiva aunque la velocidad variacutea de un individuo a otro A continuacioacuten se muestran la clasificacioacuten por estadios de Hoehn-Yahr que resume la evolucioacuten de la enfermedad en cinco estadios3
Tabla1 Estadios Hoehn-Yahr3
Con respecto a la sintomatologiacutea debe de tenerse en cuenta que no todo el mundo desarrolla los mismos
siacutentomas siendo los maacutes caracteriacutesticos la bradiquinesia temblor e inestabilidad postural Seguacuten avanza
la enfermedad se van dando manifestaciones refractarias y fluctuaciones motoras generadas por la
propia medicacioacuten como se puede observar en la siguiente tabla los siacutentomas se dividen en motores y
no motores3
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Tabla 2Resumen de los siacutentomas de la Enfermedad de Parkinson Como se puede observar en la siguiente tabla los siacutentomas muy variables
entre un individuo a otro se dividen en motoras y no motoras249
3 Objetivo
El objetivo del presente trabajo es llevar a cabo una buacutesqueda bibliograacutefica sobre el Parkinson se abordan
las bases bioloacutegicas de la enfermedad asiacute como su epidemiologiacutea e impacto en la sociedad para maacutes tarde
adentrarse en el tratamiento farmacoloacutegico Por uacuteltimo se presentan los nuevos horizontes terapeacuteuticos
que estaacuten adquiriendo gran relieve en los uacuteltimos antildeos basados en coacutemo retrasar la degeneracioacuten
neuronal
4 Metodologiacutea
Realizacioacuten de una buacutesqueda de fuentes se han consultado fuentes primarias artiacuteculos a traveacutes del
buscador PUBMed y fuentes terciarias como guiacuteas de actuacioacuten paacuteginas webs de instituciones acredita-
das libros de referencia en farmacologiacutea e informes de la OMS
5 Resultados y discusiones
51 Tratamiento de la enfermedad de Parkinson
511 Objetivos de la terapia farmacoloacutegica
Actualmente la farmacologiacutea es mayoritariamente sintomaacutetica ya que solo tratan los siacutentomas no el
proceso degenerativo subyacente Esto significa que permite al individuo en los estadios iniciales contro-
lar los siacutentomas incapacitantes pero no a la larga8 La gran parte del arsenal terapeacuteutico se basa en la
restauracioacuten de los niveles de dopamina actuando directamente sobre la via nigroestria2 a excepcioacuten de
ciertos anticolineacutergicos que logran este efecto de forma indirecta
Siacutentomas Descripcioacuten
Motoras Rigidez Dificultad de movimiento y rigidez muscular por aumento en el tono muscular en ocasiones doloroso
Bradiquinesia Lentitud en el movimiento Expresiones faciales poco evidentes (hipomimia) dificultad en coordinaciones motoras finas y pestantildeeo de los ojos muy reducido y lento ademaacutes de caligrafiacutea muy pequentildea micrografiacutea
Temblores
Lentos y riacutetmicos normalmente comienzan afectando un lado del cuerpo y maacutes tarde ambos Temblores en reposo maacutes intensos y mayoritarios en comparacioacuten con aquellos durante el movimiento voluntario tambieacuten padecen temblores internos imperceptibles por los demaacutes
Inestabilidad postural En estadios maacutes tardiacuteos propensioacuten a caer hacia detraacutes (retropulsioacuten) debido que la postura tiende
a estar encorvada hacia delante
Dificultades al andar Marcha Parkinsoniana
En estadios iniciales el braceo disminuye Los pasos se vuelven muy pequentildeos y cada vez maacutes raacutepidos incluso no pudiendo llegar a detenerse (festinacioacuten) Tendencia a propulsarse hacia delante el paciente arrastra los pies y le cuesta iniciar la marcha en estadios muy tardiacuteos tiene la sensacioacuten de que se le pegan los pies al suelo
Siacutentomas vocales Voz suave y monoacutetona momentos de habla muy raacutepida y difiacutecilmente comprensible en estadios maacutes tardiacuteos
No motoras Psiquiaacutetricas Demencia trastornos cognitivos leves apatiacutea depresioacuten ansiedad delirios y alucinaciones
Trastornos del suentildeo Siacutendrome de piernas inquietas somnolencia diurna y suentildeo fragmentado
Disautonomas
Sudoracioacuten excesiva disfuncioacuten urinaria (urgencia urinaria aumento en la frecuencia de urinario y dificultad en comenzar la miccioacuten) seborrea hipotensioacuten ortostaacutetica y disfuncioacuten sexual
Otros
Anosmia hiposmia peacuterdida de peso debido al estrentildeimiento croacutenico y depresioacuten Problemas gastrointestinales como naacuteuseas voacutemitos estrentildeimiento y peacuterdida de salivacioacuten Mayor riesgo de padecer melanomas
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512 Clasificacioacuten
Por este motivo los faacutermacos se pueden dividir en cuatro grupos principales seguacuten donde intervengan en
el metabolismo de la dopamina12
1) Precursores de la dopamina levodopa
2) Agonistas dopamineacutergicos
3) Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina ICOMT e IMAO
4) Amantadina
Otros Antimuscariacutenicos de accioacuten central12
Figura2 Resumen del metabolismo de la dopamina y punto en el que actuacutean los diferentes grupos de faacutermacos contra el Parkinson
1) Siacutentesis de levodopa a partir de la tirosina por la tirosina hidroxilasa citoplasmaacutetica la dopamina es formada a partir de la levodopa
por la L-Dopa descarboxilasa
2) A continuacioacuten la dopamina es metabolizada por la MAO o captada en la vesiacutecula por el transportador de aminas VMAT2
3) Tras la exocitosis la dopamina es captada por el transportador de alta afinidad de monoaminas DAT o de baja afinidad OCT3 en la
membrana presinaacuteptica
4) Una vez en su interior seraacute o bien metabolizada por MAO-A o captada por VMAT2 en la vesiacutecula sinaacuteptica Si la dopamina es captada por la neurona post sinaacuteptica esta puede ser desaminada por la isoforma MAO-B o metilada por la catecol-O-metil transferasa seguida por una desaminacioacuten La inhibicioacuten de la degradacioacuten tiene efectos notables en los niveles de dopamina de modo que se trata de una
estrategia en la enfermedad de Parkinson La dopamina es degradada con afinidad similar por la MAO-A que por MAO-B1216
513 Precursores de la dopamina
La dopamina es sintetizada a partir de la tirosina en una serie de reacciones en cadena esta no tiene
la capacidad de atravesar la barrera hematoencefaacutelica (BHE) por lo que por siacute misma no puede
utilizarse con un fin terapeacuteutico no obstante su precursor maacutes cercano la levodopa debido a su
analogiacutea estrucural con fenilalanina17 es introducida por un transportador de aminoaacutecidos neutrales
localizado en la BHE del sistema nervioso central Una vez en el sistema nervioso central levodopa es
transformada en dopamina por la L-Dopa descarboxilasa donde actuacutea sobre los receptores dopa-
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minergicos3 1217 Por esta razoacuten las comidas ricas en proteiacutenas pueden disminuir la efectividad de la
levodopa debido a que los aminoaacutecidos aromaacuteticos compiten por este transportador 8
La levodopa administrada oralmente es convertida en dopamina mayoritariamente a nivel perifeacuterico
(hasta 80) lo que minimiza la cantidad que llega a la BHE La generacioacuten de dopamina en los tejidos
perifeacutericos no solo reduce la eficacia del tratamiento sino que es responsable de algunos efectos
adversos Por ejemplo a nivel perifeacuterico la activacioacuten de los receptores beta-adreneacutergicos del corazoacuten
provocan taquicardia y arritmias a dosis altas Ademaacutes la accioacuten de la dopamina a nivel de los
receptores dopmineacutergicos en el aacuterea postrema puede provocar naacuteuseas12
Con el fin de paliar este problema la levodopa se administra junto a inhibidores competitivos
irreversibles de la L-dopa descarboxilasa entre los que deben destacarse la benserazida y carbi-
dopa12312 Se tratan de anaacutelogos estructurales de los sustratos de este enzima que no atraviesan la
BHE gracias a que presenta dos grupos fenoles uno carboxiacutelico y uno hidrazina que aumentan la
polaridad de la moleacutecula encontraacutendose esta ionizada a PH fisioloacutegico17 Por ende no se ve inhibido el
metabolismo de levodopa a dopamina en el sistema nervioso central pero si a nivel perifeacuterico13 Esto
aumenta hasta en un 10 la cantidad que llega a la diana terapeacuteutica lo que permite reducir dosis y
por tanto efectos adversos3 El mecanismo de la carbidopa se basa en la unioacuten covalente irreversible
del grupo hidrazina al cofactor piridoxal fosfato18
Figura3 Siacutentesis y degradacioacuten de la dopamina y estructura de la carbidopa12 17
1) La dopamina como el resto de las catecolaminas es sintetizada a partir de la tirosina En primer lugar la tirosina es oxidada en la
posicioacuten tres del benceno para dar levodopa por la tirosina hidroxilasa se requiere el cofactor tetrahidrobiopterina que es oxidado a
dihidrobiopterina para formar el grupo hidroxilo A continuacioacuten la levodopa decarboxilasa escinde el grupo carboxilo en la posicioacuten alfa
de la etilamina para dar la dopamina En esta reaccioacuten se requiere el cofactor piridoxal fosfato17
2) La dopamina es degradada aacutecido homovaniacutelico en reacciones sucesivas La dopamina es oxidada en DOPAL por reacciones sucesivas
de la monoaminooxidasa y aldehiacutedo deshidrogenasa Entonces DOPAL es oxidada en aacutecido homovaniacutelico por la Catecol-o-
metiltransferasa De forma anaacuteloga la dopamina tambieacuten puede ser primero oxidada por la catecol-O-metiloxidasa para ser despueacutes
oxidada por las sucesivas reacciones catalizadas por monoaminooxidasa y aldheido deshidrogensasa16 17
Con respecto a los mecanismos enzimaacuteticos la monoaminooxidasa transforma la amina en un aldehiacutedo mediante una desaminacioacuten
oxidativa el grupo aldehiacutedo formado es oxidado en un grupo carboxiacutelico a traveacutes de aldehiacutedo deshidrogenasa Por otro lado la catecol-
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O-metiltransferasa transforma el grupo 3-hidroxi en un 3-metoxi mediante la transferencia de un grupo metilo procedente de de la S-
adenosilmetionina16
El tratamiento con levodopa suele ser muy efectivo inicialmente pero en fases tardiacuteas de la enfer-
medad su efectividad declina y se dan fenoacutemenos de tolerancia es decir se produce un
estrechamiento de la ventana terapeacuteutica y los pacientes requieren dosis cada vez maacutes altas para
mantener la funcionalidad motora8 A esto hay que antildeadirle la aparicioacuten de fluctuaciones motoras
(aparecen en un 50 de los pacientes al quinto antildeo) denominadas periodos ldquoonrdquo y ldquooffrdquo constituidas
por periodos de rigidez (periodos off) seguidos de periodos con una actividad motriz normal o incluso
excesiva disquinesias (periodo on)2 Los periodos ldquoonrdquo ocurren sobre todo justo despueacutes de la
administracioacuten de levodopa en bolo mientras que los periodos off ocurren a medida que los niveles
plasmaacuteticos van disminuyendo12
En un principio las fluctuaciones motoras pueden ser controladas con dosis maacutes pequentildeas y una mayor
frecuencia de administracioacuten de levodopa12 y mediante el uso de IMAO y ICOMT que de forma
conjunta al menos teoacutericamente pueden minimizar las fluctuaciones de los niveles plasmaacuteticas del
faacutermaco 17 A pesar de los problemas motores provocados por la levodopa a largo plazo sigue siendo el
principal recurso terapeacuteutico16
Esta predecible peacuterdida de eficacia ha llevado a los cliacutenicos a preguntarse en queacute momento sobre
todo en pacientes joacutevenes debe introducirse el faacutermaco2 12 Por ello se han realizado estudios como
ELLDOPA (Earlier versus Later Levodopa Therapy in Parkinsonrsquos disease) y LEAP (Levodopa early in
parkinson disease) que pretendiacutean aclarar si la levodopa presenta efectos modificadores del progreso
de la enfermedad mediante un inicio maacutes temprano o tardiacuteo de la levodopa Los resultados no son
completamente concluyentes El inicio temprano del tratamiento no es obligatorio debido a que no
resulta en una progresioacuten maacutes lenta de la enfermedad pero tampoco se indica un retraso inicial
estricto del tratamiento dicho de otro modo debe iniciarse en el momento que sea necesario para
que el paciente tenga una actividad satisfactoria en su vida diaria19
La levodopa estaacute contraindicada en el uso conjunto con un IMAO no selectivo ya que potencia la
toxicidad cardiovascular pudiendo provocar crisis hipertensivas graves sobre todo en pacientes con
una dieta rica en quesos curados caracterizados por sus altos niveles de tiramina1520
Es necesario tener precaucioacuten en la coadministracioacuten con antihipertensivos como clonidina y
metildopa por riesgo de hipotensioacuten postural ademaacutes de en la administracioacuten conjunta con
antidepresivos triciacuteclicos ya que la actividad de estos uacuteltimos puede verse exacerbada aumentando el
riesgo de hipertensioacuten y disquinesias Por uacuteltimo los antagonistas del receptor D2 (algunos
antipsicoacutetico y antiemeacutetico) la papaverina y fenitoiacutena pueden desencadenar una peacuterdida de respuesta
terapeacuteutica2
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Efectos adversos Causas Soluciones
Aparato cardiovascular Hipotensioacuten postural taquicardia extrasiacutestoles ventriculares y arritmias2
Aumento de dopamina en el tronco cerebral responsable de hipotensioacuten postural y de estimulacioacuten de los receptores beta en el corazoacuten (taquicardias)2
Para las arritmias uso de beta bloqueantes3 levodopa con inhibidores de LAAD215
Digestivos Nauacuteseas y voacutemitos 2 Estimulacioacuten de los receptores dopamineacutergicos del aacuterea postrema y quimiorreceptora2
Antagonistas dopamineacutergicos que no atraviesen la BHE por ejemplo domperidona2
Alteraciones psiquiaacutetricas Alteraciones del suentildeo suentildeos vividos alucinaciones maniacuteas e hipersexualidad 2
Retirada de anticolineacutergicos y uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos como clozapina (antagonista D4 por tanto no parkinsonizante)2 quetiapina2 o pimavanserina22
Motoras Fluctuaciones motoras 3
Cambios en el nuacutemero y distribucioacuten de receptores pre y post sinaacutepticos y progresioacuten natural de la enfermedad2
Disminuir dosis y aumentar frecuencia de administracioacuten Administracioacuten conjunta de levodopa con un inhibidor de la COMT16 Viacutea enteral con infusioacuten de levodopa3 Tratamiento de rescate con apomorfina3
Disquinesias y distoniacuteas Desajuste en la dosis y cambios en la distribucioacuten de los receptores2
Disminucioacuten de la dosis de levodopa2
Tabla3 Efectos adversos de levodopa causas y posibles soluciones
La pimavanserina es el uacutenico antipsicoacutetico autorizado para la psicosis en el parkinsonismo es un agonista inverso muy selectivo del receptor
5-HT2a sin riesgo de empeoramiento del parkinsonsimo ya que no actuacutea sobre receptores dopamineacutergicos22
La clozapina no tiene efectos parkinsonianos debido a que es un antagonista D4 pero puede producir agranulocitosis por lo que se
requieren anaacutelisis sanguiacuteneos de forma regular2
514 Agonistas dopamineacutergicos
Otra estrategia para favorecer la neurotransmisioacuten dopamineacutergica es mediante el uso de agonistas
dopamineacutergicos cuyo blanco son los receptores postsinaacutepticos en el estriado Aunque todos presenten
una gran afinidad por la subfamilia de receptores D2 hay diferencias entre los agonistas en su afinidad
por los diferentes subtipos de receptores (tabla 4) A pesar de esto presentan todos una eficacia cliacutenica
similar8 17
Se dividen en dos grupos seguacuten su estructura ergoacuteticos (bromocriptina) y no ergoacuteticos (pramipexol
ropinirol y rotigotina)23816
Tabla 4 Tabla resumen de la farmacodinaacutemica y farmacocineacutetica de los antagonistas dopamineacutergicos maacutes usados en cliacutenica2
Estructura Metabolismo Semivida(h) Administracioacuten
D1 D2 D3 D4
Pramipexol No ergoacutetico - + 3(+) 2(+) Escaso(10) 8 a 12 h Oral
Ropinirol No ergoacutetico - + 2(+) + Hiacutegado(Cyp450) 6h Oral
Rotigotina No ergoacutetico + 3(+) 4(+) 2(+) Hiacutegado(Cyp450) 5 a 7 h Transdeacutermica
Bromocriptina Ergoacutetico + 3(+) 3(+) + 3 a 6 h Oral
Afinidad por subtipo de receptor domineacutergico
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Los derivados ergoacuteticos fueron los primeros en ser descubiertos pero actualmente su uso estaacute
restringido ya que aumentan el riesgo de fibrosis cardiaca2 3 1217
Figura4 Agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos y no ergoacuteticos17
Los agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos presentan la estructura alcaloide marcada con el recuadro azul denominada ergolina23 Los
agonistas dopamineacutergicos no ergoacuteticos como la rotigotina presentan estructuras variadas
La utilidad cliacutenica de los agonistas dopamineacutergicos erradica en que mejoran la discapacidad del
paciente retrasan la aparicioacuten de disquinesias y permiten retrasar al maacuteximo el uso de levodopa Por
ello actualmente muchos cliacutenicos utilizan los agonistas dopamineacutergicos como monoterapia en pacientes
joacutevenes12 Ademaacutes la rotigotina parece ser uacutetil en relacioacuten a los trastornos del suentildeo en el Parkinson
debido a que favorece la correcta evolucioacuten de las escalas de suentildeo 3
La efectividad de los agonistas de dopamina ha sido demostrada tanto en monoterapia como en combi-
nacioacuten con levodopa su uso en pacientes joacutevenes se ha relacionado con una menor incidencia de
complicaciones motoras a los cinco antildeos de tratamiento con respecto al uso de levodopa24
Sin embargo la principal limitacioacuten son los efectos adversos dopamineacutergicos centrales (psicosis
alucinaciones mareos y disquienesias) y efectos adversos perifeacutericos (nauseas hipotensioacuten ortostaacutetica
y edemas) tambieacuten pueden provocar ataques de suentildeo especialmente peligrosos durante la con-
duccioacuten trastornos de control de impulsos (ludopatiacutea hipersexualidad alimentacioacuten compulsiva o
adiccioacuten a las compras) y el siacutendrome de la cabeza caiacuteda16
La retirada de estos medicamentos debe de hacerse de manera progresiva para evitar siacutendrome de
abstinencia dopamineacutergico16
515 Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina
Inhibidores de la MAO-B
La selegilina y rasagilina ejercen una inhibicioacuten irrevesible suicida a nivel perifeacuterico de manera que el
enzima oxida el grupo propinil formando un intermedio que inhibe la MAO-B2 A dosis terapeacuteuticas
tienen una alta selectividad por la isoforma B pero a dosis maacutes elevadas tambieacuten inhiben la isoforma
A17 La rasagilina es diez veces maacutes potente que la selegilina2
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Figura5 Inhibidores MAO-B
La oxidacioacuten por MAO-B de los sustratos con grupo amina genera un producto aldehiacutedo (DOPAL) H2O2
y amoniaco Es evidente que la actividad de este enzima produce radicales libres de oxiacutegeno (por la
dismutacioacuten de H2O2) y aldehiacutedos ambos potencialmente toacutexicos de manera que se considera la un
factor contribuyente a la neurodegeneracioacuten Por ende se han propuesto propiedades neuroprotec-
toras de los inhibidores de MOA-B como la selegilina ademaacutes de efectos antiapoptoacuteticos en preparados
celulares16
Su utilidad cliacutenica radica en que pueden ser combinados con los agonistas de dopamina memantina o
anticolineacutergicos para potenciar su efecto16 e incluso pueden ser utilizados en monoterapia en pacientes
intolerantes a la levodopa2 En monoterapia su efecto es mucho menor que el de los agonistas dopa-
mineacutergicos pero sus efectos adversos son tambieacuten menos severos16
No obstante se utilizan mayoritariamente junto a la levodopa en estadios avanzados de la enfer-
medad generando una cierta mejoriacutea en los siacutentomas motores y en las fluctuaciones de fin de dosis2
Asimismo se ha demostrado que la resegilina favorece el suentildeo en pacientes con trastornos del suentildeo16
Con respecto a la farmacocineacutetica la selegilina estaacute sujeta a un metabolismo de primer paso hepaacutetico
muy potente que genera metabolitos anfetamiacutenicos potencialmente toacutexicos216
Por si solos normalmente tienen una tolerancia muy buena aunque puedan ocasionar nauseas dolor
abdominal y otros siacutentomas digestivos2
La safinamida tiene un mecanismo de accioacuten reversible y es utilizada de coadyuvante de la levodopa
Posee propiedades antagonistas sobre los canales de calcio y sodio e inhibe la liberacioacuten de glutamato
mecanismos posiblemente responsables de su efecto neuroprotector16 Sus efectos adversos maacutes
comunes son las disquinesias caiacutedas naacuteuseas e insomnio
Por uacuteltimo es importante mencionar que su coadministracioacuten con petidina estaacute contraindicada ya que
incrementa el riesgo de siacutendrome serotoninergicos en administracioacuten conjunta con opioides y anti-
depresivos25
Inhibidores COMT
La enzima catecol-O-metiltransferasa(COMT) participa en el metabolismo de catecolaminas endoacute- genas incluida la dopamina mediante la conversioacuten de 3-hidroxi en el anillo fenoacutelico a un grupo 3-metoxi reduciendo en gran medida su afinidad por los receptores actuacutea del mismo modo a nivel de la
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levodopa impidiendo la conversioacuten de esta en dopamina16 La fuente de los grupos metilos provienen de la S-adenosilmetionina (SAM) la deplecioacuten de grupos metilo por exceso de degradacioacuten de levodopa y dopamina estaacute siendo estudiada como posible fuente de toxicidad ya que estos participan en reacciones de detoxificacioacuten16
Los nitrocatecoles son inhibidores reversibles y selectivos de la COMT utilizados en combinacioacuten con la levodopa2 se dividen en dos grupos principales inhibidores perifeacutericos (entacapona y opicapona de tercera generacioacuten)26 y activos centrales (tolcapona) Los perifeacutericos actuacutean sobre la degradacioacuten de la dopamina mientras que los activos centrales actuacutean tanto a nivel de la degradacioacuten de la dopamina como el de la levodopa La tolcapona al actuar sobre el sistema nervioso central parece ejercer efectos beneficiosos en la depresioacuten16
La administracioacuten de opicapona debe de llevarse a cabo una vez al diacutea tras la administracioacuten de la uacuteltima
dosis de levodopa para evitar interacciones Asimismo debe de considerarse la reduccioacuten de dosis en
pacientes con problemas hepaacuteticos por su mayoritario metabolismo hepaacutetico26
Figura6 Inhibidores COMTnitrocatecoles2
El efecto adverso maacutes comuacuten de la entacapona es un incremento en las discinesias que se puede
controlar disminuyendo la dosis de levodopa Otros efectos secundarios son insomnio voacutemitos
confusioacuten alucinaciones diarrea y orina amarillenta La tolcapona puede provocar diarrea naacuteuseas y
alteraciones hepaacuteticas desde un aumento en las transaminasas a toxicidad Ademaacutes potencia la
toxicidad de simpaticomimeacuteticos y antidepresivos IMAO asiacute como el efecto de la warfarina2
516 Antimuscariacutenicos de accioacuten central
Las ceacutelulas dopamineacutergicas de la sustancia negra se proyectan sobre las ceacutelulas colineacutergicas por lo que
un aumento de la actividad colineacutergica en el estriado empeora los siacutentomas motores del Parkinson La
relacioacuten de ambos sistemas no estaacute completamente aclarada pero en liacuteneas generales la hiperactividad
de las neuronas colineacutergicas promueve una hipofuncioacuten dopamineacutergica2
Hoy en diacutea se encuentran en desuso debido a que su efecto limitado en la actividad motora no compensa
las perdidas cognitivas y alteraciones psiquiaacutetricas que presentan como efectos adversos maacutes comu-
nes23 En la praacutectica cliacutenica se usan principalmente los anticolineacutergicos puros trihexifenidilo y biperi-
deno 3
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517 Amantadina
Se trata de un antiviral que reduce ligeramente los trastornos de movimiento Presenta un mecanismo
de accioacuten muacuteltiple Aumenta la liberacioacuten de de dopamina inhibe parcialmente su recaptacioacuten y es un
agonista dopamineacutergico y del receptor NMDA3 Entre sus reacciones adversas destacan aumento en la
libido reticularis y edemas en caso de acumulacioacuten puede generar psicosis toacutexica2
Figura7 Algoritmo del tratamiento del Parkinson de diagnoacutestico reciente (Adaptacioacuten Guiacutea de actuacioacuten para la enfermedad de Parkinson
para profesionales de atencioacuten primaria y farmacia comunitaria)3
518 Nuevos horizontes en el tratamiento contra el Parkinson
Tradicionalmente el tratamiento contra el Parkinson se basa en restablecer los niveles de dopamina
sinaacutepticos con la consiguiente mejoriacutea de los siacutentomas motores En cambio esto no supone una correccioacuten
del mecanismo subyacente responsable de la enfermedad8
De ahiacute que en los uacuteltimos antildeos se pretende dilucidar los mecanismos de neurodegeneracioacuten con el fin de
desarrollar faacutermacos que retarden su progresioacuten haciendo especial hincapieacute en las deficiencias en el
metabolismo de la alfa-sinucleina
Metabolismo de las alfa-sinucleinas
Los niveles de alfa-sinucleinas dependen de un estrecho equilibrio entre su siacutentesis polimerizacioacuten
agregacioacuten y aclaramiento tanto deficiencias en los mecanismos de degradacioacuten y eliminacioacuten (sistema
ubiquitina-proteosoma y la degradacioacuten lisosomal) como un aumento de la siacutentesis y formacioacuten de fibrillas
pueden provocar su acumulacioacuten y consiguiente formacioacuten de cuerpos de Lewy2728
La alfa-sinucleiacutena actuacutea de forma anaacuteloga a una proteiacutena-prion ya que es capaz de propagarse y formar
agregados nocivos Presenta una isoforma nativa soluble (alfa) que en condiciones de estreacutes oxidativo se
transforma en una laacutemina beta insoluble y resistente a las proteasas punto de partida de la agregacioacuten
neurotoacutexica29
La alfa-sinucleiacutena existe en diversos estados reversibles que se encuentran en equilibrio dinaacutemico seguacuten las
condiciones termodinaacutemicas los monoacutemeros interactuacutean para formar diacutemeros inestables que crecen
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lentamente para formar oligoacutemeros de morfologiacutea variada que pueden polimerizarse a su vez en fibrillas
que a su vez forman los cuerpos de Lewy toacutexicos
De forma anaacuteloga a otras proteiacutenas-priones29 esta agregacioacuten patoloacutegica se puede extender faacutecilmente de
ceacutelula a ceacutelula por endocitosis penetracioacuten directa o internalizacioacuten mediada por receptores Los pequentildeos
agregados se propagan como semillas de ceacutelula a ceacutelula de manera exponencial formando nuevas fibrillas y
oligoacutemeros27
Seguacuten los estudios de Braak et al la alfa-sinucleiacutena proviene del intestino esta se desplaza a traveacutes del
nervio vago para colonizar el mesenceacutefalo donde se propaga como si se tratase de un prion29 Es probable
que alteraciones en la microbiota predispongan al individuo en la acumulacioacuten de alfa-sinucleiacutena en el
intestino siendo por tanto esencial que se continuacutee estudiando la relacioacuten dieta-microbiota-parkinson30
Las deposiciones de alfa sinucleina estaacuten directamente relacionadas con la muerte de las ceacutelulas
dopaminergicas por un desajuste de la homeostasis sinaacuteptica y del recambio de neurotransmisores asiacute como
por una alteracioacuten en la funcionalidad del citoesqueleto Sin embargo todaviacutea se requieren estudios
adicionales al respecto para profundizar maacutes en los mecanismos implicados28
Asiacute la reduccioacuten de los niveles de alfa-sinucleinas intracelulares y de la formacioacuten de oligoacutemeros (mediante
la estabilizacioacuten de los monoacutemeros o desestabilizacioacuten de las fibrillas y oligoacutemeros) asiacute como la minimizacioacuten
de su transmisioacuten directa son estrategias muy interesantes que pretenden retrasar la degeneracioacuten
neuronal28
Actualmente existen tres enfoques posibles en el tratamiento del Parkinson actuando directamente sobre
el metabolismo de las alfa-sinucleinas
1) El silenciamiento geneacutetico
2) La interrupcioacuten de la formacioacuten de los agregados con moleacuteculas de muy pequentildeo peso molecular
3) La inmunoterapia28
El silenciamento geacutenico se basa en la reduccioacuten de la expresioacuten de la proteiacutena usando terapia geacutenica Aunque
conceptualmente el planteamiento sea perfecto en la praacutectica tiene muchas limitaciones teacutecnicas y ciertos
riesgos como el posible desarrollo de deacuteficits funcionales en el sistema nigroestrial
Por tanto una mejor estrategia seriacutea interrumpir la formacioacuten de los agregados y poliacutemeros actuando de
forma directa sobre su ensamblaje mediante el uso de inhibidores de bajo peso molecular Estas moleacuteculas
en fase de investigacioacuten se pueden dividir en dos grupos seguacuten su estructura polifenoacutelicas y no poli-
fenoacutelicas28
-Las polifenolicas como la epigalocatiquin galato presentan una estructura rica en grupos OH que rompen
los puentes de hidroacutegeno que se establecen entre los componentes de los agregados ademaacutes de anillos
aromaacuteticos que forman interacciones π-π faacutecilmente asociables a las laacuteminas beta de las alfa sinucleina
-Las moleacuteculas no polifenoacutelicas como los terpenoides presentan una estructura tambieacuten plana y rica en
anillos aromaacuteticos de modo que los estudios estructura-actividad demuestran que estas caracteriacutesticas son
esenciales en la actividad antiagregante27
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A pesar de su actividad intriacutenseca muchas de estas moleacuteculas como por ejemplo la curcumina tienen un
baja biodisponibilidad raacutepido metabolismo y baja estabilidad por lo que se tendraacuten que desarrollar
diferentes estrategias (como el uso de ciclodextrinas) para contrarrestar estas limitaciones y poder aplicarlas
en modelos in vivo27
Con relacioacuten a la inmunoterapia en la actualidad existen anticuerpos monoclonales extracelulares a nivel
de ensayos cliacutenicos cuya diana son los agregados de alfa-sinucleiacutena Los anticuerpos monoclonales extra-
celulares todaviacutea presentan una selectividad parcial por su diana lo que conlleva a la necesidad de sucesivas
administraciones Otra estrategia seriacutean los anticuerpos intracelulares fragmentos de anticuerpos
recombinantes que actuacutean sobre proteiacutenas producidas por la ceacutelula que al mismo tiempo fabrica los propios
anticuerpos esta teacutecnica incrementa en gran medida la selectividad28
Otras dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten
Ademaacutes de los mecanismos de estabilizacioacuten y ensamblaje de los agregados de la alfa-sinucleiacutena 2728 existen
otras dianas en investigacioacuten como el receptor de adenosina A131 el receptor de adenosina A2a32 los
receptores de estroacutegenos33 la quinasa LRRK23435 y la PARP-136 Estas actuacutean mayoritariamente de forma
indirecta sobre la neurodegenracioacuten neuronal
Diana Mecanismo fisiopatoloacutegico Posibles aplicaciones en el tratamiento del Parkinson
Receptores de Adenosina A2a
La actividad adenosineacutergica mediada por los receptores A2 inhibe la actividad dopmineacutergica en los ganglios basales llegando a proponerse un mecanismo basado en la estimulacioacuten de la viacutea indirecta inhibitoria del movimiento32
Una accioacuten antagoacutenicasobre el receptor A2 podriacutea potencialmente favorecer la actividad motora32
Receptores estrogeacutenicos
La activacioacuten de los receptores nucleares estrogeacutenicos favorece la proteccioacuten neuronal en ratones ya que se ve aumentada la transcripcioacuten de las E3 ligasas que potencian la degradacioacuten de sutratos involucrados en la degeneracioacuten neuronal como PARP-1 Las E3 ligasas transfieren la ubiquitina al sustrato para que pueda ser maacutes tarde detectado y degradado por el proteosoma33
En la actualidad estaacute siendo investigada la liquirtigenina procedente del regaliz en la activacioacuten de los receptores estrogeacutenicos33
Receptores de adenosina A1
Los receptores de adenosina A1 presentan propiedades neuroprotectoras a corto plazo Sin embargo su activacioacuten sostenida en el tiempo interrumpe el transporte de la alfa- sinucleina a los lisosomas por lo que incrementa su acumulacioacuten31
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LRRK2
Se trata de una serin treonin quinasa relacionada con muacuteltiples procesos celulares como la funcioacuten mitocondrial la regulacioacuten de la autofagia y la sentildealizacioacuten celular4 Numerosos estudios estaacuten demostrando que presenta un papel importante en la modulacioacuten vesicular35 Algunas formas mutantes de LRRK2 (gen PARK8) estaacuten asociadas a formas hereditarias de la enfermedad Parkinson autosoacutemicas recesivas contribuyendo a la formacioacuten de cuerpos de Lewy34
Las mutaciones exacerban la actividad kinasa de LRRK2 por lo que su inhibicioacuten es una de las principales estrategias terapeacuteuticas en investigacioacuten Con este fin se estaacuten desarrollando inhibidores de LRRK2 con estructuras variadas en la actualidad poco slectivos Por esta razoacuten se teoriza con nuevas modalidades de faacutermacos heterobifuncionales denominados PROTAC se unen simultaacuteneamente a la proteiacutena diana en este caso las formas mutadas de LRRK2 y a la ubiquitin ligasa 37 permitiendo la degradacioacuten selectiva de la primera por el proteosoma34
PARP-1 (Poli ADP ribosa polimerasa-1)
PARP-1 es una polimerasa que modifica las proteinas nucleares mediante la adicioacuten de unidades de poli ADP ribosas Se ha observado que la inyeccioacuten de a fibrillas de alfa-sinucleiacutenas preformadas en el cerebro del ratoacuten inducen dantildeo en el ADN mediado por monoacutexido de nitroacutegeno que activa PARP-1 el cual antildeade unidades de PAR a la alfa-sinucleina Esto facilita la polimerizacioacuten de los monoacutemeros en fibrillas y la transmisioacuten a otras ceacutelulas36
La inhibicioacuten de PARP-1 podriacutea tener relevancia en el tratamiento del Parkinson y otras alfa sinucleinopatiacuteas38
Tabla5 Otras Dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten en la Enfermedad de Parkinson
6 Conclusiones
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una progresioacuten lenta pero que acaba incapacitando al
paciente El envejecimiento de la poblacioacuten supone un mayor impacto de esta enfermedad aunque en la
actualidad hasta un 20 de los pacientes son menores de 50 antildeos
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta se encuentra sobre estimulada con respecto a la directa
en los ganglios basales
La farmacologiacutea existente permite retrasar la incapacidad pero no interrumpe el proceso
neurodegenerativo subyacente
La farmacologiacutea aplicada en la cliacutenica se basa en la restauracioacuten de los niveles de dopamina la levodopa
sigue siendo la principal pieza del arsenal terapeacuteutico a pesar sus efectos adversos y falta de eficacia a
largo plazo
La farmacologiacutea en investigacioacuten se basa en retrasar al maacuteximo los procesos neurodegenerativos que
conllevan a la muerte neuronal de la sustancia negra En la actualidad se estaacute haciendo especial hincapieacute
en la alfa-sinucleiacutena y posibles maneras de retrasar su agregacioacuten y acumulacioacuten en la formacioacuten de
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cuerpos de Lewy Se estaacuten investigando moleacuteculas que actuacutean directamente sobre la alfa sinucleina y
otras dianas que estaacuten asociadas su agregacioacuten de forma indirecta
7 Bibliografiacutea
(1)Guide Parcours de soins maladie de parkinson [Internet] 5 avenue du Stade de France - F 93218 Saint-Denis La Plaine
CEDEX Haute Autoriteacute de Santeacute Service information ndash comunication 2016[actualizado 2016 citado 5 oct 2019]
Disponible en
httpswwwhas-santefruploaddocsapplicationpdf2012-04guide_parcours_de_soins_parkinsonpdf
(2)Pazos A Pascual Farmacologiacutea de los movimientos anormales Faacutermacos anti espaacutesticos En Jesuacutes Floacuterez editores
Farmacologiacutea Humana 6ordf edicioacuten Lugar de publicacioacuten Elsviver Espantildea Sl 2014p 502-518
(3)Juan Prieto Matos Guiacutea de actuacioacuten sobre la enfermedad de Parkinson para profesionales de atencioacuten primaria y
farmacia comunitaria [Internet] Consejo General de colegios de farmaceacuteuticos Federacioacuten Espantildeola Parkinson
SEMERGEN Sociedad Espantildeola de neurologiacutea 2019[citado 10 oct 2019] Disponible en
httpswwwportalfarmacomCiudadanossaludpublicaenfermedadesneurodegenerativasparkinsonDocuments
2019-guia-parkinsonpdf
(4) DavidGStandeart Parkinsonacutes disease handbook [Internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 103051-800-
223-2732 American parkinson disease association [citado en 2092019)] Disponible en
httpswwwapdaparkinsonorgwp-contentuploads201702APDA1703_Basic-Handbook-D5V4-
4webpdfeType=EmailConfirmationampeId=455d2e4f-e619-42fb-9d01-39665e022f1
(5) Rita Levi Montalcini Neurological Disorders public health challenges [Internet] 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27
Switzerland World Health organization 2007 [102019] Disponible en
httpswwwwhointmental_healthneurologyneurodisoen
(6)wwwisanidadcom[internet] Isanidad [actualizado 6 abr 2018 citado 20 dic 2019] Disponible en
httpisanidadcom109637el-parkinson-implica-un-gasto-sociosanitario-de-hasta-mas-de-17-000-euros-anuales-
por-paciente
(7) esparkinsones [internet] Madrid Federacioacuten espantildeola Parkinson [citado 7 Oct 2019]Disponible en
httpswwwesparkinsonesespacio-parkinsonconocer-la-enfermedadcausas
(8) American Parkinson Disease association [internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 10305 American
parkinson disease association [citado24092019] Disponible en httpswwwapdaparkinsonorgwhat-is-
parkinsonscauses
(9) Mahlon R De Long Jorge LJuncos Enfermedad del Parkinson y otros trastornos extrapiramidales del
movimiento En Anthony S Fauci Harrison Principios de Medicina interna Vol2 18ordf edicioacuten Mexico Mc Graw Hill
2008 P 2514-2554
(10) Romo Gutierrez Genetic factors associated with dementia in parkinson disease Gaceta Meacutedica de Meacutexico
[internet] 2015[15102019] Vol 151110-118 Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmedterm=Factores+genC3A9ticos+de+la+demencia+en+la+enfermedad+de
+Parkinson+(EP)
(11) Srinivansa Reddy BonamFenjuan Wang Lysosomes as a therapeutic target [Internet] Nature Reviews Drug
Discovery 2019 [citado 24 octubre 2019] Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31477883
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el
mis
mo
(12)David G standaert Pharmacology of Dopaminergic Neurotransmission En David E Golan Principles of
Pharmacology4 a edicioacuten China Wolters Kluwe 2017207-226
(13) Mariacuten D Carmona H Ibarra M Gaacutemez M Enfermedad de Parkinson fisiopatologiacutea diagnoacutestico y tratamiento
Rev Univ Ind Santander Salud [internet]2018 [citado 15 dic 2019] vol 50(1) 79-92 Disponible en
httpsrevistasuiseducoindexphprevistasaluduisarticleview80048155
(14) synapticpgcom[Internet] SPG comunicaciones 2018-2019[citado 13 dic 2019] Disponible en
httpsynapticpgcomepark_fisiopatologiahtml
(15) Enric Duaso Magantildea Guiacutea de buena praacutectica en geriatriacutea Enfermedad de parkinson 1ordf edicioacuten Espantildea
Sociedad Espantildeola de Geriatriacutea y Gerontologiacutea Sociedad Espantildeola de Neurologiacutea y ELSEVIER ESPANtildeA SL 2009
Disponible en
httpswwwseggesmediadescargasAcreditacion20de20Calidad20SEGGCentrosDiaGUIA20GERIATRIA
20Parkinsonpdf
(16) John PM Fingberg Inhibitors of MOA-B and COMT their effectos on brain dopamine levels and uses in
Parkinsonacutes disease Journal of neural transmission [internet] 2018 [102019] vol16 433-448 Disponible en
httpsdoiorg101007s00702-018-1952-7
(17)Graham LPatrik Medicinal Chemistry 5 a ed Oxford Oxford university press 2013
(18) Montioli R Voltattorni CB Bertoldi Parkinsons Disease Recent Updates in the Identification ofHuman Dopa Decarboxylase Inhibitors Curr Drug Metab[nternet] 2016 vol 17(5)513-8 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed27025882 (19)Paolini Caacutenovas F Trambasco N Parnerttil Levodopa treatment in Parkinsonacutes disease Earlier or later Ann
Transl Med 2019 vol7 (suppl 6) s189
(20) Alonso Caacutenovas A Luquin Piudo R Garciacutea Ruiz-Espiga P Burguera JA Campos Arillo V Castro A et al Agonistas
dopamineacutergicos en la enfermedad de Parkinson Neurologiacutea 2014 vol 29 230mdash241
(21)CIMA [Internet]Madrid Agencia espantildeola del medicamento y productos sanitarios 2017[octubre 2017 octubre
2019] Disponible en httpscimaaempsescimadochtmlft59872FT_59872html
(22) Kelly E Lyons Rajesh Pathwa Neal Harmanowith Thomas Davis Fernando Pagan Changing the treatment
paradigm for Parkinsonacutes disease psycosis with pimavanserin Expert review of clinical pharmacology [internet]
2019[102019] 12 681-691 Disponible
enhttpswwwtandfonlinecomdoiabs1010801751243320191623669journalCode=ierj20
(23) Diccionario meacutedico [internet]Navarra Cliacutenica universidad de Navarra 2019[16 diciembre 2019] Disponible en
httpswwwcunesdiccionario-medicoterminosergolina
(24)Alonso Canovas ALuquin Piudo R Garcia Ruiz Espiga et al Agonistas dopamineacutergicos en la enfermedad de
Parkinson Neurologiacutea 2014 vol29 230-241
(25)Australian Prescriber [Internet] Sydney NPs Medicine wise 2019 [Febrero 2019 octubre 2019] Disponible en
httpswwwnpsorgauaustralian-prescriberarticlessafinamide-for-parkinsons-disease
- 21 -
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en
el
mis
mo
(26) Andraacutes Salamon Deacutenes Zaacutedori Laacuteszloacute Szpisjak Peacuteter Kliveacutenyi Laacuteszloacute Veacutecsei Opicapone for the treatment of
Parkinsonrsquos disease an update Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]2019 [112019] Vol20 2201- 2207
Disponible en httpswwwtandfonlinecomdoifull1010801465656620191681971
(27) Valentina Oliveri Toward the discovery and development of effective modulators of α-synuclein amyloid
aggregation Eur J Med Chem [Internet] 2019 [112019] Vol 16710-36 Disponible en
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0223523419300650
(28) Longhena FFaustini G Brembati V Pizzi M Bellucci A The good and bad of therapeutic strategies that directly
target α-synuclein IUBMB Life [Internet] 2019 [112019]1ndash11 Disponible en
httpsdoiorg101002iub2194
(29) Alex Mazurskyy Jason Howitt Initiation and Transmission of α-Synuclein Pathology in Parkinsonrsquos Disease
Neuroche Res [Internet] 2019 [112019] Vol 44 2685-2694 Disponible en
httpslinkspringercomarticle101007s11064-019-02896-0citeas
(30) Carmen D Rietdijk Paula Perez-Pardo Johan Garssen Richard J A van Wezel34 and Aletta D Kraneveld Exploring Braakrsquos Hypothesis of Parkinsonrsquos Disease Front Neurol [internet]2017 [122019] Vol8 37 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC5304413 (31) Alex France M Monteiro et al Computational studies applied to flavonoids against Alzheimeracutes and Parkinsonrsquos
diseases Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet] 2018[112019] Volume(2018) Disponible en
httpswwwhindawicomjournalsomcl20187912765
(32)Lv YC Gao AB Yang J Zhong LY Jia B Ouyang SH Gui L Peng TH Sun S Cayabyab FS Long-term adenosine A1
receptor activation-induced sortilin expression promotes α-synuclein upregulation in dopaminergic neurons Neural
Regen Res [Internet]2020 [102019]vol 15712-23 Disponible en
httpwwwnrronlineorgtextasp2020154712266916
(33)Hjoyung Kim et al Estrogen receptor activation contributes to RNF146 expression and neuroprotection in
Parkinsons disease models Oncotarget [internet]2017 [102019] 106721-10679 Disponible en
httpwwwoncotargetcom
(34) Sofia Domingos Teresa Duarte Lucacuteılia Saraiva Rita C Guedes Rui Moreira Targeting leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) for the treatment of Parkinsonrsquos disease Future Med Chem [Internet]2019 [102019] vol11 1953ndash
1977 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31517532
(35) Rassu M Biosa A Galioto M et al Levetiracetam treatment ameliorates LRRK2 pathological mutant phenotype
J Cell Mol Med [internet] 2019[112019]vol23 8505ndash8510Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmed31560168
(36)Tae-in Kam Xiabo Mao Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinsonacutes diseaseScience[internet]2018[122019] vol 362 Disponible en httpssciencesceincemagorgcontent3626414eaat8407tab-pdf (37)Mu X Bai L2 Xu Y Wang J3 Lu Protein targeting chimeric molecules specific for dual bromodomain 4 (BRD4)
and Polo-like kinase 1 (PLK1) proteins in acute myeloid leukemia cells Biochem Biophys Res Commun [internet]2019
[112019] vol 521833-839 Disponible en httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0006291X19321278
(38)Abby L Olsen Mel BFeany PARP Inhibitors and Parkinsonacutes Disease N Engl J Med [internet] 2019[122019] vol
380 492-494 Disponible en httpswwwnejmorg101056NEJMcibr1814680
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b) Viacutea indirecta En condiciones fisioloacutegicas normales la viacutea indirecta es inhibida por la dopamina La inhibicioacuten de una viacutea inhibitoria favorece la actividad motora
1) El globo paacutelido externo es por tanto estimulado de modo que libera una mayor cantidad de GABA 2) El nuacutecleo subtalaacutemico se ve inhibido por lo que liberara una menor cantidad de glutamato 3) Una menor liberacioacuten de este neurotransmisor excitatorio se traduce en una menor actividad del globo paacutelido externo que va
a producir menos GABA 4) El taacutelamo es excitado indirectamente y libera maacutes glutamato 5) La corteza motora es estimulada favoreciendo la locomocioacuten
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta es desinhibida por los bajos niveles de dopamina se revierte el proceso descrito anteriormente Por consiguiente la corteza motora es inhibida en mayor medida lo que desencadena una menor actividad motora
26 Parkinsonismos
La enfermedad de Parkinson no es un sinoacutenimo del teacutermino parkinsonismo El parkinsonismo es un
siacutendrome que se caracteriza por siacutentomas como la rigidez la bradiquinesia e inestabilidad postural Es
cierto que la enfermedad de Parkinson es la causa maacutes extendida del parkinsonismo pero no la uacutenica ya
que otras alteraciones como la degeneracioacuten corticobasal (DCB) la atrofia multisisteacutemica (AMS) y la
paraacutelisis supranuclear progresiva (PSP) se engloban tambieacuten dentro de las posibles causas del denomina-
do siacutendrome3 Estas se diferencian del Parkinson en la evolucioacuten y en alguna caracteriacutestica en la siacutentoma-
tologiacutea Los parkinsonismos se dividen en dos grupos
Primario constituido principalmente por la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (esporaacutedica) y la forma
geneacutetica ademaacutes de otros parkinsonismos como PSP DCB y AMS
Secundario generado por toacutexicos traumatismos craneoencefaacutelicos toxinas (metanol y cianuro) enferme-
dades infecciosas9 y faacutermacos como antipsicoacuteticos y antagonistas de dopamina empleados en el veacutertigo
ansiedad y trastornos digestivos15
27 Evolucioacuten y sintomatologiacutea
La enfermedad va desarrollaacutendose de forma progresiva aunque la velocidad variacutea de un individuo a otro A continuacioacuten se muestran la clasificacioacuten por estadios de Hoehn-Yahr que resume la evolucioacuten de la enfermedad en cinco estadios3
Tabla1 Estadios Hoehn-Yahr3
Con respecto a la sintomatologiacutea debe de tenerse en cuenta que no todo el mundo desarrolla los mismos
siacutentomas siendo los maacutes caracteriacutesticos la bradiquinesia temblor e inestabilidad postural Seguacuten avanza
la enfermedad se van dando manifestaciones refractarias y fluctuaciones motoras generadas por la
propia medicacioacuten como se puede observar en la siguiente tabla los siacutentomas se dividen en motores y
no motores3
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Tabla 2Resumen de los siacutentomas de la Enfermedad de Parkinson Como se puede observar en la siguiente tabla los siacutentomas muy variables
entre un individuo a otro se dividen en motoras y no motoras249
3 Objetivo
El objetivo del presente trabajo es llevar a cabo una buacutesqueda bibliograacutefica sobre el Parkinson se abordan
las bases bioloacutegicas de la enfermedad asiacute como su epidemiologiacutea e impacto en la sociedad para maacutes tarde
adentrarse en el tratamiento farmacoloacutegico Por uacuteltimo se presentan los nuevos horizontes terapeacuteuticos
que estaacuten adquiriendo gran relieve en los uacuteltimos antildeos basados en coacutemo retrasar la degeneracioacuten
neuronal
4 Metodologiacutea
Realizacioacuten de una buacutesqueda de fuentes se han consultado fuentes primarias artiacuteculos a traveacutes del
buscador PUBMed y fuentes terciarias como guiacuteas de actuacioacuten paacuteginas webs de instituciones acredita-
das libros de referencia en farmacologiacutea e informes de la OMS
5 Resultados y discusiones
51 Tratamiento de la enfermedad de Parkinson
511 Objetivos de la terapia farmacoloacutegica
Actualmente la farmacologiacutea es mayoritariamente sintomaacutetica ya que solo tratan los siacutentomas no el
proceso degenerativo subyacente Esto significa que permite al individuo en los estadios iniciales contro-
lar los siacutentomas incapacitantes pero no a la larga8 La gran parte del arsenal terapeacuteutico se basa en la
restauracioacuten de los niveles de dopamina actuando directamente sobre la via nigroestria2 a excepcioacuten de
ciertos anticolineacutergicos que logran este efecto de forma indirecta
Siacutentomas Descripcioacuten
Motoras Rigidez Dificultad de movimiento y rigidez muscular por aumento en el tono muscular en ocasiones doloroso
Bradiquinesia Lentitud en el movimiento Expresiones faciales poco evidentes (hipomimia) dificultad en coordinaciones motoras finas y pestantildeeo de los ojos muy reducido y lento ademaacutes de caligrafiacutea muy pequentildea micrografiacutea
Temblores
Lentos y riacutetmicos normalmente comienzan afectando un lado del cuerpo y maacutes tarde ambos Temblores en reposo maacutes intensos y mayoritarios en comparacioacuten con aquellos durante el movimiento voluntario tambieacuten padecen temblores internos imperceptibles por los demaacutes
Inestabilidad postural En estadios maacutes tardiacuteos propensioacuten a caer hacia detraacutes (retropulsioacuten) debido que la postura tiende
a estar encorvada hacia delante
Dificultades al andar Marcha Parkinsoniana
En estadios iniciales el braceo disminuye Los pasos se vuelven muy pequentildeos y cada vez maacutes raacutepidos incluso no pudiendo llegar a detenerse (festinacioacuten) Tendencia a propulsarse hacia delante el paciente arrastra los pies y le cuesta iniciar la marcha en estadios muy tardiacuteos tiene la sensacioacuten de que se le pegan los pies al suelo
Siacutentomas vocales Voz suave y monoacutetona momentos de habla muy raacutepida y difiacutecilmente comprensible en estadios maacutes tardiacuteos
No motoras Psiquiaacutetricas Demencia trastornos cognitivos leves apatiacutea depresioacuten ansiedad delirios y alucinaciones
Trastornos del suentildeo Siacutendrome de piernas inquietas somnolencia diurna y suentildeo fragmentado
Disautonomas
Sudoracioacuten excesiva disfuncioacuten urinaria (urgencia urinaria aumento en la frecuencia de urinario y dificultad en comenzar la miccioacuten) seborrea hipotensioacuten ortostaacutetica y disfuncioacuten sexual
Otros
Anosmia hiposmia peacuterdida de peso debido al estrentildeimiento croacutenico y depresioacuten Problemas gastrointestinales como naacuteuseas voacutemitos estrentildeimiento y peacuterdida de salivacioacuten Mayor riesgo de padecer melanomas
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512 Clasificacioacuten
Por este motivo los faacutermacos se pueden dividir en cuatro grupos principales seguacuten donde intervengan en
el metabolismo de la dopamina12
1) Precursores de la dopamina levodopa
2) Agonistas dopamineacutergicos
3) Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina ICOMT e IMAO
4) Amantadina
Otros Antimuscariacutenicos de accioacuten central12
Figura2 Resumen del metabolismo de la dopamina y punto en el que actuacutean los diferentes grupos de faacutermacos contra el Parkinson
1) Siacutentesis de levodopa a partir de la tirosina por la tirosina hidroxilasa citoplasmaacutetica la dopamina es formada a partir de la levodopa
por la L-Dopa descarboxilasa
2) A continuacioacuten la dopamina es metabolizada por la MAO o captada en la vesiacutecula por el transportador de aminas VMAT2
3) Tras la exocitosis la dopamina es captada por el transportador de alta afinidad de monoaminas DAT o de baja afinidad OCT3 en la
membrana presinaacuteptica
4) Una vez en su interior seraacute o bien metabolizada por MAO-A o captada por VMAT2 en la vesiacutecula sinaacuteptica Si la dopamina es captada por la neurona post sinaacuteptica esta puede ser desaminada por la isoforma MAO-B o metilada por la catecol-O-metil transferasa seguida por una desaminacioacuten La inhibicioacuten de la degradacioacuten tiene efectos notables en los niveles de dopamina de modo que se trata de una
estrategia en la enfermedad de Parkinson La dopamina es degradada con afinidad similar por la MAO-A que por MAO-B1216
513 Precursores de la dopamina
La dopamina es sintetizada a partir de la tirosina en una serie de reacciones en cadena esta no tiene
la capacidad de atravesar la barrera hematoencefaacutelica (BHE) por lo que por siacute misma no puede
utilizarse con un fin terapeacuteutico no obstante su precursor maacutes cercano la levodopa debido a su
analogiacutea estrucural con fenilalanina17 es introducida por un transportador de aminoaacutecidos neutrales
localizado en la BHE del sistema nervioso central Una vez en el sistema nervioso central levodopa es
transformada en dopamina por la L-Dopa descarboxilasa donde actuacutea sobre los receptores dopa-
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minergicos3 1217 Por esta razoacuten las comidas ricas en proteiacutenas pueden disminuir la efectividad de la
levodopa debido a que los aminoaacutecidos aromaacuteticos compiten por este transportador 8
La levodopa administrada oralmente es convertida en dopamina mayoritariamente a nivel perifeacuterico
(hasta 80) lo que minimiza la cantidad que llega a la BHE La generacioacuten de dopamina en los tejidos
perifeacutericos no solo reduce la eficacia del tratamiento sino que es responsable de algunos efectos
adversos Por ejemplo a nivel perifeacuterico la activacioacuten de los receptores beta-adreneacutergicos del corazoacuten
provocan taquicardia y arritmias a dosis altas Ademaacutes la accioacuten de la dopamina a nivel de los
receptores dopmineacutergicos en el aacuterea postrema puede provocar naacuteuseas12
Con el fin de paliar este problema la levodopa se administra junto a inhibidores competitivos
irreversibles de la L-dopa descarboxilasa entre los que deben destacarse la benserazida y carbi-
dopa12312 Se tratan de anaacutelogos estructurales de los sustratos de este enzima que no atraviesan la
BHE gracias a que presenta dos grupos fenoles uno carboxiacutelico y uno hidrazina que aumentan la
polaridad de la moleacutecula encontraacutendose esta ionizada a PH fisioloacutegico17 Por ende no se ve inhibido el
metabolismo de levodopa a dopamina en el sistema nervioso central pero si a nivel perifeacuterico13 Esto
aumenta hasta en un 10 la cantidad que llega a la diana terapeacuteutica lo que permite reducir dosis y
por tanto efectos adversos3 El mecanismo de la carbidopa se basa en la unioacuten covalente irreversible
del grupo hidrazina al cofactor piridoxal fosfato18
Figura3 Siacutentesis y degradacioacuten de la dopamina y estructura de la carbidopa12 17
1) La dopamina como el resto de las catecolaminas es sintetizada a partir de la tirosina En primer lugar la tirosina es oxidada en la
posicioacuten tres del benceno para dar levodopa por la tirosina hidroxilasa se requiere el cofactor tetrahidrobiopterina que es oxidado a
dihidrobiopterina para formar el grupo hidroxilo A continuacioacuten la levodopa decarboxilasa escinde el grupo carboxilo en la posicioacuten alfa
de la etilamina para dar la dopamina En esta reaccioacuten se requiere el cofactor piridoxal fosfato17
2) La dopamina es degradada aacutecido homovaniacutelico en reacciones sucesivas La dopamina es oxidada en DOPAL por reacciones sucesivas
de la monoaminooxidasa y aldehiacutedo deshidrogenasa Entonces DOPAL es oxidada en aacutecido homovaniacutelico por la Catecol-o-
metiltransferasa De forma anaacuteloga la dopamina tambieacuten puede ser primero oxidada por la catecol-O-metiloxidasa para ser despueacutes
oxidada por las sucesivas reacciones catalizadas por monoaminooxidasa y aldheido deshidrogensasa16 17
Con respecto a los mecanismos enzimaacuteticos la monoaminooxidasa transforma la amina en un aldehiacutedo mediante una desaminacioacuten
oxidativa el grupo aldehiacutedo formado es oxidado en un grupo carboxiacutelico a traveacutes de aldehiacutedo deshidrogenasa Por otro lado la catecol-
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O-metiltransferasa transforma el grupo 3-hidroxi en un 3-metoxi mediante la transferencia de un grupo metilo procedente de de la S-
adenosilmetionina16
El tratamiento con levodopa suele ser muy efectivo inicialmente pero en fases tardiacuteas de la enfer-
medad su efectividad declina y se dan fenoacutemenos de tolerancia es decir se produce un
estrechamiento de la ventana terapeacuteutica y los pacientes requieren dosis cada vez maacutes altas para
mantener la funcionalidad motora8 A esto hay que antildeadirle la aparicioacuten de fluctuaciones motoras
(aparecen en un 50 de los pacientes al quinto antildeo) denominadas periodos ldquoonrdquo y ldquooffrdquo constituidas
por periodos de rigidez (periodos off) seguidos de periodos con una actividad motriz normal o incluso
excesiva disquinesias (periodo on)2 Los periodos ldquoonrdquo ocurren sobre todo justo despueacutes de la
administracioacuten de levodopa en bolo mientras que los periodos off ocurren a medida que los niveles
plasmaacuteticos van disminuyendo12
En un principio las fluctuaciones motoras pueden ser controladas con dosis maacutes pequentildeas y una mayor
frecuencia de administracioacuten de levodopa12 y mediante el uso de IMAO y ICOMT que de forma
conjunta al menos teoacutericamente pueden minimizar las fluctuaciones de los niveles plasmaacuteticas del
faacutermaco 17 A pesar de los problemas motores provocados por la levodopa a largo plazo sigue siendo el
principal recurso terapeacuteutico16
Esta predecible peacuterdida de eficacia ha llevado a los cliacutenicos a preguntarse en queacute momento sobre
todo en pacientes joacutevenes debe introducirse el faacutermaco2 12 Por ello se han realizado estudios como
ELLDOPA (Earlier versus Later Levodopa Therapy in Parkinsonrsquos disease) y LEAP (Levodopa early in
parkinson disease) que pretendiacutean aclarar si la levodopa presenta efectos modificadores del progreso
de la enfermedad mediante un inicio maacutes temprano o tardiacuteo de la levodopa Los resultados no son
completamente concluyentes El inicio temprano del tratamiento no es obligatorio debido a que no
resulta en una progresioacuten maacutes lenta de la enfermedad pero tampoco se indica un retraso inicial
estricto del tratamiento dicho de otro modo debe iniciarse en el momento que sea necesario para
que el paciente tenga una actividad satisfactoria en su vida diaria19
La levodopa estaacute contraindicada en el uso conjunto con un IMAO no selectivo ya que potencia la
toxicidad cardiovascular pudiendo provocar crisis hipertensivas graves sobre todo en pacientes con
una dieta rica en quesos curados caracterizados por sus altos niveles de tiramina1520
Es necesario tener precaucioacuten en la coadministracioacuten con antihipertensivos como clonidina y
metildopa por riesgo de hipotensioacuten postural ademaacutes de en la administracioacuten conjunta con
antidepresivos triciacuteclicos ya que la actividad de estos uacuteltimos puede verse exacerbada aumentando el
riesgo de hipertensioacuten y disquinesias Por uacuteltimo los antagonistas del receptor D2 (algunos
antipsicoacutetico y antiemeacutetico) la papaverina y fenitoiacutena pueden desencadenar una peacuterdida de respuesta
terapeacuteutica2
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Efectos adversos Causas Soluciones
Aparato cardiovascular Hipotensioacuten postural taquicardia extrasiacutestoles ventriculares y arritmias2
Aumento de dopamina en el tronco cerebral responsable de hipotensioacuten postural y de estimulacioacuten de los receptores beta en el corazoacuten (taquicardias)2
Para las arritmias uso de beta bloqueantes3 levodopa con inhibidores de LAAD215
Digestivos Nauacuteseas y voacutemitos 2 Estimulacioacuten de los receptores dopamineacutergicos del aacuterea postrema y quimiorreceptora2
Antagonistas dopamineacutergicos que no atraviesen la BHE por ejemplo domperidona2
Alteraciones psiquiaacutetricas Alteraciones del suentildeo suentildeos vividos alucinaciones maniacuteas e hipersexualidad 2
Retirada de anticolineacutergicos y uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos como clozapina (antagonista D4 por tanto no parkinsonizante)2 quetiapina2 o pimavanserina22
Motoras Fluctuaciones motoras 3
Cambios en el nuacutemero y distribucioacuten de receptores pre y post sinaacutepticos y progresioacuten natural de la enfermedad2
Disminuir dosis y aumentar frecuencia de administracioacuten Administracioacuten conjunta de levodopa con un inhibidor de la COMT16 Viacutea enteral con infusioacuten de levodopa3 Tratamiento de rescate con apomorfina3
Disquinesias y distoniacuteas Desajuste en la dosis y cambios en la distribucioacuten de los receptores2
Disminucioacuten de la dosis de levodopa2
Tabla3 Efectos adversos de levodopa causas y posibles soluciones
La pimavanserina es el uacutenico antipsicoacutetico autorizado para la psicosis en el parkinsonismo es un agonista inverso muy selectivo del receptor
5-HT2a sin riesgo de empeoramiento del parkinsonsimo ya que no actuacutea sobre receptores dopamineacutergicos22
La clozapina no tiene efectos parkinsonianos debido a que es un antagonista D4 pero puede producir agranulocitosis por lo que se
requieren anaacutelisis sanguiacuteneos de forma regular2
514 Agonistas dopamineacutergicos
Otra estrategia para favorecer la neurotransmisioacuten dopamineacutergica es mediante el uso de agonistas
dopamineacutergicos cuyo blanco son los receptores postsinaacutepticos en el estriado Aunque todos presenten
una gran afinidad por la subfamilia de receptores D2 hay diferencias entre los agonistas en su afinidad
por los diferentes subtipos de receptores (tabla 4) A pesar de esto presentan todos una eficacia cliacutenica
similar8 17
Se dividen en dos grupos seguacuten su estructura ergoacuteticos (bromocriptina) y no ergoacuteticos (pramipexol
ropinirol y rotigotina)23816
Tabla 4 Tabla resumen de la farmacodinaacutemica y farmacocineacutetica de los antagonistas dopamineacutergicos maacutes usados en cliacutenica2
Estructura Metabolismo Semivida(h) Administracioacuten
D1 D2 D3 D4
Pramipexol No ergoacutetico - + 3(+) 2(+) Escaso(10) 8 a 12 h Oral
Ropinirol No ergoacutetico - + 2(+) + Hiacutegado(Cyp450) 6h Oral
Rotigotina No ergoacutetico + 3(+) 4(+) 2(+) Hiacutegado(Cyp450) 5 a 7 h Transdeacutermica
Bromocriptina Ergoacutetico + 3(+) 3(+) + 3 a 6 h Oral
Afinidad por subtipo de receptor domineacutergico
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Los derivados ergoacuteticos fueron los primeros en ser descubiertos pero actualmente su uso estaacute
restringido ya que aumentan el riesgo de fibrosis cardiaca2 3 1217
Figura4 Agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos y no ergoacuteticos17
Los agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos presentan la estructura alcaloide marcada con el recuadro azul denominada ergolina23 Los
agonistas dopamineacutergicos no ergoacuteticos como la rotigotina presentan estructuras variadas
La utilidad cliacutenica de los agonistas dopamineacutergicos erradica en que mejoran la discapacidad del
paciente retrasan la aparicioacuten de disquinesias y permiten retrasar al maacuteximo el uso de levodopa Por
ello actualmente muchos cliacutenicos utilizan los agonistas dopamineacutergicos como monoterapia en pacientes
joacutevenes12 Ademaacutes la rotigotina parece ser uacutetil en relacioacuten a los trastornos del suentildeo en el Parkinson
debido a que favorece la correcta evolucioacuten de las escalas de suentildeo 3
La efectividad de los agonistas de dopamina ha sido demostrada tanto en monoterapia como en combi-
nacioacuten con levodopa su uso en pacientes joacutevenes se ha relacionado con una menor incidencia de
complicaciones motoras a los cinco antildeos de tratamiento con respecto al uso de levodopa24
Sin embargo la principal limitacioacuten son los efectos adversos dopamineacutergicos centrales (psicosis
alucinaciones mareos y disquienesias) y efectos adversos perifeacutericos (nauseas hipotensioacuten ortostaacutetica
y edemas) tambieacuten pueden provocar ataques de suentildeo especialmente peligrosos durante la con-
duccioacuten trastornos de control de impulsos (ludopatiacutea hipersexualidad alimentacioacuten compulsiva o
adiccioacuten a las compras) y el siacutendrome de la cabeza caiacuteda16
La retirada de estos medicamentos debe de hacerse de manera progresiva para evitar siacutendrome de
abstinencia dopamineacutergico16
515 Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina
Inhibidores de la MAO-B
La selegilina y rasagilina ejercen una inhibicioacuten irrevesible suicida a nivel perifeacuterico de manera que el
enzima oxida el grupo propinil formando un intermedio que inhibe la MAO-B2 A dosis terapeacuteuticas
tienen una alta selectividad por la isoforma B pero a dosis maacutes elevadas tambieacuten inhiben la isoforma
A17 La rasagilina es diez veces maacutes potente que la selegilina2
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Figura5 Inhibidores MAO-B
La oxidacioacuten por MAO-B de los sustratos con grupo amina genera un producto aldehiacutedo (DOPAL) H2O2
y amoniaco Es evidente que la actividad de este enzima produce radicales libres de oxiacutegeno (por la
dismutacioacuten de H2O2) y aldehiacutedos ambos potencialmente toacutexicos de manera que se considera la un
factor contribuyente a la neurodegeneracioacuten Por ende se han propuesto propiedades neuroprotec-
toras de los inhibidores de MOA-B como la selegilina ademaacutes de efectos antiapoptoacuteticos en preparados
celulares16
Su utilidad cliacutenica radica en que pueden ser combinados con los agonistas de dopamina memantina o
anticolineacutergicos para potenciar su efecto16 e incluso pueden ser utilizados en monoterapia en pacientes
intolerantes a la levodopa2 En monoterapia su efecto es mucho menor que el de los agonistas dopa-
mineacutergicos pero sus efectos adversos son tambieacuten menos severos16
No obstante se utilizan mayoritariamente junto a la levodopa en estadios avanzados de la enfer-
medad generando una cierta mejoriacutea en los siacutentomas motores y en las fluctuaciones de fin de dosis2
Asimismo se ha demostrado que la resegilina favorece el suentildeo en pacientes con trastornos del suentildeo16
Con respecto a la farmacocineacutetica la selegilina estaacute sujeta a un metabolismo de primer paso hepaacutetico
muy potente que genera metabolitos anfetamiacutenicos potencialmente toacutexicos216
Por si solos normalmente tienen una tolerancia muy buena aunque puedan ocasionar nauseas dolor
abdominal y otros siacutentomas digestivos2
La safinamida tiene un mecanismo de accioacuten reversible y es utilizada de coadyuvante de la levodopa
Posee propiedades antagonistas sobre los canales de calcio y sodio e inhibe la liberacioacuten de glutamato
mecanismos posiblemente responsables de su efecto neuroprotector16 Sus efectos adversos maacutes
comunes son las disquinesias caiacutedas naacuteuseas e insomnio
Por uacuteltimo es importante mencionar que su coadministracioacuten con petidina estaacute contraindicada ya que
incrementa el riesgo de siacutendrome serotoninergicos en administracioacuten conjunta con opioides y anti-
depresivos25
Inhibidores COMT
La enzima catecol-O-metiltransferasa(COMT) participa en el metabolismo de catecolaminas endoacute- genas incluida la dopamina mediante la conversioacuten de 3-hidroxi en el anillo fenoacutelico a un grupo 3-metoxi reduciendo en gran medida su afinidad por los receptores actuacutea del mismo modo a nivel de la
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levodopa impidiendo la conversioacuten de esta en dopamina16 La fuente de los grupos metilos provienen de la S-adenosilmetionina (SAM) la deplecioacuten de grupos metilo por exceso de degradacioacuten de levodopa y dopamina estaacute siendo estudiada como posible fuente de toxicidad ya que estos participan en reacciones de detoxificacioacuten16
Los nitrocatecoles son inhibidores reversibles y selectivos de la COMT utilizados en combinacioacuten con la levodopa2 se dividen en dos grupos principales inhibidores perifeacutericos (entacapona y opicapona de tercera generacioacuten)26 y activos centrales (tolcapona) Los perifeacutericos actuacutean sobre la degradacioacuten de la dopamina mientras que los activos centrales actuacutean tanto a nivel de la degradacioacuten de la dopamina como el de la levodopa La tolcapona al actuar sobre el sistema nervioso central parece ejercer efectos beneficiosos en la depresioacuten16
La administracioacuten de opicapona debe de llevarse a cabo una vez al diacutea tras la administracioacuten de la uacuteltima
dosis de levodopa para evitar interacciones Asimismo debe de considerarse la reduccioacuten de dosis en
pacientes con problemas hepaacuteticos por su mayoritario metabolismo hepaacutetico26
Figura6 Inhibidores COMTnitrocatecoles2
El efecto adverso maacutes comuacuten de la entacapona es un incremento en las discinesias que se puede
controlar disminuyendo la dosis de levodopa Otros efectos secundarios son insomnio voacutemitos
confusioacuten alucinaciones diarrea y orina amarillenta La tolcapona puede provocar diarrea naacuteuseas y
alteraciones hepaacuteticas desde un aumento en las transaminasas a toxicidad Ademaacutes potencia la
toxicidad de simpaticomimeacuteticos y antidepresivos IMAO asiacute como el efecto de la warfarina2
516 Antimuscariacutenicos de accioacuten central
Las ceacutelulas dopamineacutergicas de la sustancia negra se proyectan sobre las ceacutelulas colineacutergicas por lo que
un aumento de la actividad colineacutergica en el estriado empeora los siacutentomas motores del Parkinson La
relacioacuten de ambos sistemas no estaacute completamente aclarada pero en liacuteneas generales la hiperactividad
de las neuronas colineacutergicas promueve una hipofuncioacuten dopamineacutergica2
Hoy en diacutea se encuentran en desuso debido a que su efecto limitado en la actividad motora no compensa
las perdidas cognitivas y alteraciones psiquiaacutetricas que presentan como efectos adversos maacutes comu-
nes23 En la praacutectica cliacutenica se usan principalmente los anticolineacutergicos puros trihexifenidilo y biperi-
deno 3
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517 Amantadina
Se trata de un antiviral que reduce ligeramente los trastornos de movimiento Presenta un mecanismo
de accioacuten muacuteltiple Aumenta la liberacioacuten de de dopamina inhibe parcialmente su recaptacioacuten y es un
agonista dopamineacutergico y del receptor NMDA3 Entre sus reacciones adversas destacan aumento en la
libido reticularis y edemas en caso de acumulacioacuten puede generar psicosis toacutexica2
Figura7 Algoritmo del tratamiento del Parkinson de diagnoacutestico reciente (Adaptacioacuten Guiacutea de actuacioacuten para la enfermedad de Parkinson
para profesionales de atencioacuten primaria y farmacia comunitaria)3
518 Nuevos horizontes en el tratamiento contra el Parkinson
Tradicionalmente el tratamiento contra el Parkinson se basa en restablecer los niveles de dopamina
sinaacutepticos con la consiguiente mejoriacutea de los siacutentomas motores En cambio esto no supone una correccioacuten
del mecanismo subyacente responsable de la enfermedad8
De ahiacute que en los uacuteltimos antildeos se pretende dilucidar los mecanismos de neurodegeneracioacuten con el fin de
desarrollar faacutermacos que retarden su progresioacuten haciendo especial hincapieacute en las deficiencias en el
metabolismo de la alfa-sinucleina
Metabolismo de las alfa-sinucleinas
Los niveles de alfa-sinucleinas dependen de un estrecho equilibrio entre su siacutentesis polimerizacioacuten
agregacioacuten y aclaramiento tanto deficiencias en los mecanismos de degradacioacuten y eliminacioacuten (sistema
ubiquitina-proteosoma y la degradacioacuten lisosomal) como un aumento de la siacutentesis y formacioacuten de fibrillas
pueden provocar su acumulacioacuten y consiguiente formacioacuten de cuerpos de Lewy2728
La alfa-sinucleiacutena actuacutea de forma anaacuteloga a una proteiacutena-prion ya que es capaz de propagarse y formar
agregados nocivos Presenta una isoforma nativa soluble (alfa) que en condiciones de estreacutes oxidativo se
transforma en una laacutemina beta insoluble y resistente a las proteasas punto de partida de la agregacioacuten
neurotoacutexica29
La alfa-sinucleiacutena existe en diversos estados reversibles que se encuentran en equilibrio dinaacutemico seguacuten las
condiciones termodinaacutemicas los monoacutemeros interactuacutean para formar diacutemeros inestables que crecen
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lentamente para formar oligoacutemeros de morfologiacutea variada que pueden polimerizarse a su vez en fibrillas
que a su vez forman los cuerpos de Lewy toacutexicos
De forma anaacuteloga a otras proteiacutenas-priones29 esta agregacioacuten patoloacutegica se puede extender faacutecilmente de
ceacutelula a ceacutelula por endocitosis penetracioacuten directa o internalizacioacuten mediada por receptores Los pequentildeos
agregados se propagan como semillas de ceacutelula a ceacutelula de manera exponencial formando nuevas fibrillas y
oligoacutemeros27
Seguacuten los estudios de Braak et al la alfa-sinucleiacutena proviene del intestino esta se desplaza a traveacutes del
nervio vago para colonizar el mesenceacutefalo donde se propaga como si se tratase de un prion29 Es probable
que alteraciones en la microbiota predispongan al individuo en la acumulacioacuten de alfa-sinucleiacutena en el
intestino siendo por tanto esencial que se continuacutee estudiando la relacioacuten dieta-microbiota-parkinson30
Las deposiciones de alfa sinucleina estaacuten directamente relacionadas con la muerte de las ceacutelulas
dopaminergicas por un desajuste de la homeostasis sinaacuteptica y del recambio de neurotransmisores asiacute como
por una alteracioacuten en la funcionalidad del citoesqueleto Sin embargo todaviacutea se requieren estudios
adicionales al respecto para profundizar maacutes en los mecanismos implicados28
Asiacute la reduccioacuten de los niveles de alfa-sinucleinas intracelulares y de la formacioacuten de oligoacutemeros (mediante
la estabilizacioacuten de los monoacutemeros o desestabilizacioacuten de las fibrillas y oligoacutemeros) asiacute como la minimizacioacuten
de su transmisioacuten directa son estrategias muy interesantes que pretenden retrasar la degeneracioacuten
neuronal28
Actualmente existen tres enfoques posibles en el tratamiento del Parkinson actuando directamente sobre
el metabolismo de las alfa-sinucleinas
1) El silenciamiento geneacutetico
2) La interrupcioacuten de la formacioacuten de los agregados con moleacuteculas de muy pequentildeo peso molecular
3) La inmunoterapia28
El silenciamento geacutenico se basa en la reduccioacuten de la expresioacuten de la proteiacutena usando terapia geacutenica Aunque
conceptualmente el planteamiento sea perfecto en la praacutectica tiene muchas limitaciones teacutecnicas y ciertos
riesgos como el posible desarrollo de deacuteficits funcionales en el sistema nigroestrial
Por tanto una mejor estrategia seriacutea interrumpir la formacioacuten de los agregados y poliacutemeros actuando de
forma directa sobre su ensamblaje mediante el uso de inhibidores de bajo peso molecular Estas moleacuteculas
en fase de investigacioacuten se pueden dividir en dos grupos seguacuten su estructura polifenoacutelicas y no poli-
fenoacutelicas28
-Las polifenolicas como la epigalocatiquin galato presentan una estructura rica en grupos OH que rompen
los puentes de hidroacutegeno que se establecen entre los componentes de los agregados ademaacutes de anillos
aromaacuteticos que forman interacciones π-π faacutecilmente asociables a las laacuteminas beta de las alfa sinucleina
-Las moleacuteculas no polifenoacutelicas como los terpenoides presentan una estructura tambieacuten plana y rica en
anillos aromaacuteticos de modo que los estudios estructura-actividad demuestran que estas caracteriacutesticas son
esenciales en la actividad antiagregante27
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A pesar de su actividad intriacutenseca muchas de estas moleacuteculas como por ejemplo la curcumina tienen un
baja biodisponibilidad raacutepido metabolismo y baja estabilidad por lo que se tendraacuten que desarrollar
diferentes estrategias (como el uso de ciclodextrinas) para contrarrestar estas limitaciones y poder aplicarlas
en modelos in vivo27
Con relacioacuten a la inmunoterapia en la actualidad existen anticuerpos monoclonales extracelulares a nivel
de ensayos cliacutenicos cuya diana son los agregados de alfa-sinucleiacutena Los anticuerpos monoclonales extra-
celulares todaviacutea presentan una selectividad parcial por su diana lo que conlleva a la necesidad de sucesivas
administraciones Otra estrategia seriacutean los anticuerpos intracelulares fragmentos de anticuerpos
recombinantes que actuacutean sobre proteiacutenas producidas por la ceacutelula que al mismo tiempo fabrica los propios
anticuerpos esta teacutecnica incrementa en gran medida la selectividad28
Otras dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten
Ademaacutes de los mecanismos de estabilizacioacuten y ensamblaje de los agregados de la alfa-sinucleiacutena 2728 existen
otras dianas en investigacioacuten como el receptor de adenosina A131 el receptor de adenosina A2a32 los
receptores de estroacutegenos33 la quinasa LRRK23435 y la PARP-136 Estas actuacutean mayoritariamente de forma
indirecta sobre la neurodegenracioacuten neuronal
Diana Mecanismo fisiopatoloacutegico Posibles aplicaciones en el tratamiento del Parkinson
Receptores de Adenosina A2a
La actividad adenosineacutergica mediada por los receptores A2 inhibe la actividad dopmineacutergica en los ganglios basales llegando a proponerse un mecanismo basado en la estimulacioacuten de la viacutea indirecta inhibitoria del movimiento32
Una accioacuten antagoacutenicasobre el receptor A2 podriacutea potencialmente favorecer la actividad motora32
Receptores estrogeacutenicos
La activacioacuten de los receptores nucleares estrogeacutenicos favorece la proteccioacuten neuronal en ratones ya que se ve aumentada la transcripcioacuten de las E3 ligasas que potencian la degradacioacuten de sutratos involucrados en la degeneracioacuten neuronal como PARP-1 Las E3 ligasas transfieren la ubiquitina al sustrato para que pueda ser maacutes tarde detectado y degradado por el proteosoma33
En la actualidad estaacute siendo investigada la liquirtigenina procedente del regaliz en la activacioacuten de los receptores estrogeacutenicos33
Receptores de adenosina A1
Los receptores de adenosina A1 presentan propiedades neuroprotectoras a corto plazo Sin embargo su activacioacuten sostenida en el tiempo interrumpe el transporte de la alfa- sinucleina a los lisosomas por lo que incrementa su acumulacioacuten31
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LRRK2
Se trata de una serin treonin quinasa relacionada con muacuteltiples procesos celulares como la funcioacuten mitocondrial la regulacioacuten de la autofagia y la sentildealizacioacuten celular4 Numerosos estudios estaacuten demostrando que presenta un papel importante en la modulacioacuten vesicular35 Algunas formas mutantes de LRRK2 (gen PARK8) estaacuten asociadas a formas hereditarias de la enfermedad Parkinson autosoacutemicas recesivas contribuyendo a la formacioacuten de cuerpos de Lewy34
Las mutaciones exacerban la actividad kinasa de LRRK2 por lo que su inhibicioacuten es una de las principales estrategias terapeacuteuticas en investigacioacuten Con este fin se estaacuten desarrollando inhibidores de LRRK2 con estructuras variadas en la actualidad poco slectivos Por esta razoacuten se teoriza con nuevas modalidades de faacutermacos heterobifuncionales denominados PROTAC se unen simultaacuteneamente a la proteiacutena diana en este caso las formas mutadas de LRRK2 y a la ubiquitin ligasa 37 permitiendo la degradacioacuten selectiva de la primera por el proteosoma34
PARP-1 (Poli ADP ribosa polimerasa-1)
PARP-1 es una polimerasa que modifica las proteinas nucleares mediante la adicioacuten de unidades de poli ADP ribosas Se ha observado que la inyeccioacuten de a fibrillas de alfa-sinucleiacutenas preformadas en el cerebro del ratoacuten inducen dantildeo en el ADN mediado por monoacutexido de nitroacutegeno que activa PARP-1 el cual antildeade unidades de PAR a la alfa-sinucleina Esto facilita la polimerizacioacuten de los monoacutemeros en fibrillas y la transmisioacuten a otras ceacutelulas36
La inhibicioacuten de PARP-1 podriacutea tener relevancia en el tratamiento del Parkinson y otras alfa sinucleinopatiacuteas38
Tabla5 Otras Dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten en la Enfermedad de Parkinson
6 Conclusiones
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una progresioacuten lenta pero que acaba incapacitando al
paciente El envejecimiento de la poblacioacuten supone un mayor impacto de esta enfermedad aunque en la
actualidad hasta un 20 de los pacientes son menores de 50 antildeos
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta se encuentra sobre estimulada con respecto a la directa
en los ganglios basales
La farmacologiacutea existente permite retrasar la incapacidad pero no interrumpe el proceso
neurodegenerativo subyacente
La farmacologiacutea aplicada en la cliacutenica se basa en la restauracioacuten de los niveles de dopamina la levodopa
sigue siendo la principal pieza del arsenal terapeacuteutico a pesar sus efectos adversos y falta de eficacia a
largo plazo
La farmacologiacutea en investigacioacuten se basa en retrasar al maacuteximo los procesos neurodegenerativos que
conllevan a la muerte neuronal de la sustancia negra En la actualidad se estaacute haciendo especial hincapieacute
en la alfa-sinucleiacutena y posibles maneras de retrasar su agregacioacuten y acumulacioacuten en la formacioacuten de
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cuerpos de Lewy Se estaacuten investigando moleacuteculas que actuacutean directamente sobre la alfa sinucleina y
otras dianas que estaacuten asociadas su agregacioacuten de forma indirecta
7 Bibliografiacutea
(1)Guide Parcours de soins maladie de parkinson [Internet] 5 avenue du Stade de France - F 93218 Saint-Denis La Plaine
CEDEX Haute Autoriteacute de Santeacute Service information ndash comunication 2016[actualizado 2016 citado 5 oct 2019]
Disponible en
httpswwwhas-santefruploaddocsapplicationpdf2012-04guide_parcours_de_soins_parkinsonpdf
(2)Pazos A Pascual Farmacologiacutea de los movimientos anormales Faacutermacos anti espaacutesticos En Jesuacutes Floacuterez editores
Farmacologiacutea Humana 6ordf edicioacuten Lugar de publicacioacuten Elsviver Espantildea Sl 2014p 502-518
(3)Juan Prieto Matos Guiacutea de actuacioacuten sobre la enfermedad de Parkinson para profesionales de atencioacuten primaria y
farmacia comunitaria [Internet] Consejo General de colegios de farmaceacuteuticos Federacioacuten Espantildeola Parkinson
SEMERGEN Sociedad Espantildeola de neurologiacutea 2019[citado 10 oct 2019] Disponible en
httpswwwportalfarmacomCiudadanossaludpublicaenfermedadesneurodegenerativasparkinsonDocuments
2019-guia-parkinsonpdf
(4) DavidGStandeart Parkinsonacutes disease handbook [Internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 103051-800-
223-2732 American parkinson disease association [citado en 2092019)] Disponible en
httpswwwapdaparkinsonorgwp-contentuploads201702APDA1703_Basic-Handbook-D5V4-
4webpdfeType=EmailConfirmationampeId=455d2e4f-e619-42fb-9d01-39665e022f1
(5) Rita Levi Montalcini Neurological Disorders public health challenges [Internet] 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27
Switzerland World Health organization 2007 [102019] Disponible en
httpswwwwhointmental_healthneurologyneurodisoen
(6)wwwisanidadcom[internet] Isanidad [actualizado 6 abr 2018 citado 20 dic 2019] Disponible en
httpisanidadcom109637el-parkinson-implica-un-gasto-sociosanitario-de-hasta-mas-de-17-000-euros-anuales-
por-paciente
(7) esparkinsones [internet] Madrid Federacioacuten espantildeola Parkinson [citado 7 Oct 2019]Disponible en
httpswwwesparkinsonesespacio-parkinsonconocer-la-enfermedadcausas
(8) American Parkinson Disease association [internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 10305 American
parkinson disease association [citado24092019] Disponible en httpswwwapdaparkinsonorgwhat-is-
parkinsonscauses
(9) Mahlon R De Long Jorge LJuncos Enfermedad del Parkinson y otros trastornos extrapiramidales del
movimiento En Anthony S Fauci Harrison Principios de Medicina interna Vol2 18ordf edicioacuten Mexico Mc Graw Hill
2008 P 2514-2554
(10) Romo Gutierrez Genetic factors associated with dementia in parkinson disease Gaceta Meacutedica de Meacutexico
[internet] 2015[15102019] Vol 151110-118 Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmedterm=Factores+genC3A9ticos+de+la+demencia+en+la+enfermedad+de
+Parkinson+(EP)
(11) Srinivansa Reddy BonamFenjuan Wang Lysosomes as a therapeutic target [Internet] Nature Reviews Drug
Discovery 2019 [citado 24 octubre 2019] Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31477883
- 20 -
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nfo
rma
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on
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ida
en
el
mis
mo
(12)David G standaert Pharmacology of Dopaminergic Neurotransmission En David E Golan Principles of
Pharmacology4 a edicioacuten China Wolters Kluwe 2017207-226
(13) Mariacuten D Carmona H Ibarra M Gaacutemez M Enfermedad de Parkinson fisiopatologiacutea diagnoacutestico y tratamiento
Rev Univ Ind Santander Salud [internet]2018 [citado 15 dic 2019] vol 50(1) 79-92 Disponible en
httpsrevistasuiseducoindexphprevistasaluduisarticleview80048155
(14) synapticpgcom[Internet] SPG comunicaciones 2018-2019[citado 13 dic 2019] Disponible en
httpsynapticpgcomepark_fisiopatologiahtml
(15) Enric Duaso Magantildea Guiacutea de buena praacutectica en geriatriacutea Enfermedad de parkinson 1ordf edicioacuten Espantildea
Sociedad Espantildeola de Geriatriacutea y Gerontologiacutea Sociedad Espantildeola de Neurologiacutea y ELSEVIER ESPANtildeA SL 2009
Disponible en
httpswwwseggesmediadescargasAcreditacion20de20Calidad20SEGGCentrosDiaGUIA20GERIATRIA
20Parkinsonpdf
(16) John PM Fingberg Inhibitors of MOA-B and COMT their effectos on brain dopamine levels and uses in
Parkinsonacutes disease Journal of neural transmission [internet] 2018 [102019] vol16 433-448 Disponible en
httpsdoiorg101007s00702-018-1952-7
(17)Graham LPatrik Medicinal Chemistry 5 a ed Oxford Oxford university press 2013
(18) Montioli R Voltattorni CB Bertoldi Parkinsons Disease Recent Updates in the Identification ofHuman Dopa Decarboxylase Inhibitors Curr Drug Metab[nternet] 2016 vol 17(5)513-8 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed27025882 (19)Paolini Caacutenovas F Trambasco N Parnerttil Levodopa treatment in Parkinsonacutes disease Earlier or later Ann
Transl Med 2019 vol7 (suppl 6) s189
(20) Alonso Caacutenovas A Luquin Piudo R Garciacutea Ruiz-Espiga P Burguera JA Campos Arillo V Castro A et al Agonistas
dopamineacutergicos en la enfermedad de Parkinson Neurologiacutea 2014 vol 29 230mdash241
(21)CIMA [Internet]Madrid Agencia espantildeola del medicamento y productos sanitarios 2017[octubre 2017 octubre
2019] Disponible en httpscimaaempsescimadochtmlft59872FT_59872html
(22) Kelly E Lyons Rajesh Pathwa Neal Harmanowith Thomas Davis Fernando Pagan Changing the treatment
paradigm for Parkinsonacutes disease psycosis with pimavanserin Expert review of clinical pharmacology [internet]
2019[102019] 12 681-691 Disponible
enhttpswwwtandfonlinecomdoiabs1010801751243320191623669journalCode=ierj20
(23) Diccionario meacutedico [internet]Navarra Cliacutenica universidad de Navarra 2019[16 diciembre 2019] Disponible en
httpswwwcunesdiccionario-medicoterminosergolina
(24)Alonso Canovas ALuquin Piudo R Garcia Ruiz Espiga et al Agonistas dopamineacutergicos en la enfermedad de
Parkinson Neurologiacutea 2014 vol29 230-241
(25)Australian Prescriber [Internet] Sydney NPs Medicine wise 2019 [Febrero 2019 octubre 2019] Disponible en
httpswwwnpsorgauaustralian-prescriberarticlessafinamide-for-parkinsons-disease
- 21 -
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mo
(26) Andraacutes Salamon Deacutenes Zaacutedori Laacuteszloacute Szpisjak Peacuteter Kliveacutenyi Laacuteszloacute Veacutecsei Opicapone for the treatment of
Parkinsonrsquos disease an update Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]2019 [112019] Vol20 2201- 2207
Disponible en httpswwwtandfonlinecomdoifull1010801465656620191681971
(27) Valentina Oliveri Toward the discovery and development of effective modulators of α-synuclein amyloid
aggregation Eur J Med Chem [Internet] 2019 [112019] Vol 16710-36 Disponible en
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0223523419300650
(28) Longhena FFaustini G Brembati V Pizzi M Bellucci A The good and bad of therapeutic strategies that directly
target α-synuclein IUBMB Life [Internet] 2019 [112019]1ndash11 Disponible en
httpsdoiorg101002iub2194
(29) Alex Mazurskyy Jason Howitt Initiation and Transmission of α-Synuclein Pathology in Parkinsonrsquos Disease
Neuroche Res [Internet] 2019 [112019] Vol 44 2685-2694 Disponible en
httpslinkspringercomarticle101007s11064-019-02896-0citeas
(30) Carmen D Rietdijk Paula Perez-Pardo Johan Garssen Richard J A van Wezel34 and Aletta D Kraneveld Exploring Braakrsquos Hypothesis of Parkinsonrsquos Disease Front Neurol [internet]2017 [122019] Vol8 37 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC5304413 (31) Alex France M Monteiro et al Computational studies applied to flavonoids against Alzheimeracutes and Parkinsonrsquos
diseases Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet] 2018[112019] Volume(2018) Disponible en
httpswwwhindawicomjournalsomcl20187912765
(32)Lv YC Gao AB Yang J Zhong LY Jia B Ouyang SH Gui L Peng TH Sun S Cayabyab FS Long-term adenosine A1
receptor activation-induced sortilin expression promotes α-synuclein upregulation in dopaminergic neurons Neural
Regen Res [Internet]2020 [102019]vol 15712-23 Disponible en
httpwwwnrronlineorgtextasp2020154712266916
(33)Hjoyung Kim et al Estrogen receptor activation contributes to RNF146 expression and neuroprotection in
Parkinsons disease models Oncotarget [internet]2017 [102019] 106721-10679 Disponible en
httpwwwoncotargetcom
(34) Sofia Domingos Teresa Duarte Lucacuteılia Saraiva Rita C Guedes Rui Moreira Targeting leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) for the treatment of Parkinsonrsquos disease Future Med Chem [Internet]2019 [102019] vol11 1953ndash
1977 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31517532
(35) Rassu M Biosa A Galioto M et al Levetiracetam treatment ameliorates LRRK2 pathological mutant phenotype
J Cell Mol Med [internet] 2019[112019]vol23 8505ndash8510Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmed31560168
(36)Tae-in Kam Xiabo Mao Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinsonacutes diseaseScience[internet]2018[122019] vol 362 Disponible en httpssciencesceincemagorgcontent3626414eaat8407tab-pdf (37)Mu X Bai L2 Xu Y Wang J3 Lu Protein targeting chimeric molecules specific for dual bromodomain 4 (BRD4)
and Polo-like kinase 1 (PLK1) proteins in acute myeloid leukemia cells Biochem Biophys Res Commun [internet]2019
[112019] vol 521833-839 Disponible en httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0006291X19321278
(38)Abby L Olsen Mel BFeany PARP Inhibitors and Parkinsonacutes Disease N Engl J Med [internet] 2019[122019] vol
380 492-494 Disponible en httpswwwnejmorg101056NEJMcibr1814680
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Tabla 2Resumen de los siacutentomas de la Enfermedad de Parkinson Como se puede observar en la siguiente tabla los siacutentomas muy variables
entre un individuo a otro se dividen en motoras y no motoras249
3 Objetivo
El objetivo del presente trabajo es llevar a cabo una buacutesqueda bibliograacutefica sobre el Parkinson se abordan
las bases bioloacutegicas de la enfermedad asiacute como su epidemiologiacutea e impacto en la sociedad para maacutes tarde
adentrarse en el tratamiento farmacoloacutegico Por uacuteltimo se presentan los nuevos horizontes terapeacuteuticos
que estaacuten adquiriendo gran relieve en los uacuteltimos antildeos basados en coacutemo retrasar la degeneracioacuten
neuronal
4 Metodologiacutea
Realizacioacuten de una buacutesqueda de fuentes se han consultado fuentes primarias artiacuteculos a traveacutes del
buscador PUBMed y fuentes terciarias como guiacuteas de actuacioacuten paacuteginas webs de instituciones acredita-
das libros de referencia en farmacologiacutea e informes de la OMS
5 Resultados y discusiones
51 Tratamiento de la enfermedad de Parkinson
511 Objetivos de la terapia farmacoloacutegica
Actualmente la farmacologiacutea es mayoritariamente sintomaacutetica ya que solo tratan los siacutentomas no el
proceso degenerativo subyacente Esto significa que permite al individuo en los estadios iniciales contro-
lar los siacutentomas incapacitantes pero no a la larga8 La gran parte del arsenal terapeacuteutico se basa en la
restauracioacuten de los niveles de dopamina actuando directamente sobre la via nigroestria2 a excepcioacuten de
ciertos anticolineacutergicos que logran este efecto de forma indirecta
Siacutentomas Descripcioacuten
Motoras Rigidez Dificultad de movimiento y rigidez muscular por aumento en el tono muscular en ocasiones doloroso
Bradiquinesia Lentitud en el movimiento Expresiones faciales poco evidentes (hipomimia) dificultad en coordinaciones motoras finas y pestantildeeo de los ojos muy reducido y lento ademaacutes de caligrafiacutea muy pequentildea micrografiacutea
Temblores
Lentos y riacutetmicos normalmente comienzan afectando un lado del cuerpo y maacutes tarde ambos Temblores en reposo maacutes intensos y mayoritarios en comparacioacuten con aquellos durante el movimiento voluntario tambieacuten padecen temblores internos imperceptibles por los demaacutes
Inestabilidad postural En estadios maacutes tardiacuteos propensioacuten a caer hacia detraacutes (retropulsioacuten) debido que la postura tiende
a estar encorvada hacia delante
Dificultades al andar Marcha Parkinsoniana
En estadios iniciales el braceo disminuye Los pasos se vuelven muy pequentildeos y cada vez maacutes raacutepidos incluso no pudiendo llegar a detenerse (festinacioacuten) Tendencia a propulsarse hacia delante el paciente arrastra los pies y le cuesta iniciar la marcha en estadios muy tardiacuteos tiene la sensacioacuten de que se le pegan los pies al suelo
Siacutentomas vocales Voz suave y monoacutetona momentos de habla muy raacutepida y difiacutecilmente comprensible en estadios maacutes tardiacuteos
No motoras Psiquiaacutetricas Demencia trastornos cognitivos leves apatiacutea depresioacuten ansiedad delirios y alucinaciones
Trastornos del suentildeo Siacutendrome de piernas inquietas somnolencia diurna y suentildeo fragmentado
Disautonomas
Sudoracioacuten excesiva disfuncioacuten urinaria (urgencia urinaria aumento en la frecuencia de urinario y dificultad en comenzar la miccioacuten) seborrea hipotensioacuten ortostaacutetica y disfuncioacuten sexual
Otros
Anosmia hiposmia peacuterdida de peso debido al estrentildeimiento croacutenico y depresioacuten Problemas gastrointestinales como naacuteuseas voacutemitos estrentildeimiento y peacuterdida de salivacioacuten Mayor riesgo de padecer melanomas
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512 Clasificacioacuten
Por este motivo los faacutermacos se pueden dividir en cuatro grupos principales seguacuten donde intervengan en
el metabolismo de la dopamina12
1) Precursores de la dopamina levodopa
2) Agonistas dopamineacutergicos
3) Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina ICOMT e IMAO
4) Amantadina
Otros Antimuscariacutenicos de accioacuten central12
Figura2 Resumen del metabolismo de la dopamina y punto en el que actuacutean los diferentes grupos de faacutermacos contra el Parkinson
1) Siacutentesis de levodopa a partir de la tirosina por la tirosina hidroxilasa citoplasmaacutetica la dopamina es formada a partir de la levodopa
por la L-Dopa descarboxilasa
2) A continuacioacuten la dopamina es metabolizada por la MAO o captada en la vesiacutecula por el transportador de aminas VMAT2
3) Tras la exocitosis la dopamina es captada por el transportador de alta afinidad de monoaminas DAT o de baja afinidad OCT3 en la
membrana presinaacuteptica
4) Una vez en su interior seraacute o bien metabolizada por MAO-A o captada por VMAT2 en la vesiacutecula sinaacuteptica Si la dopamina es captada por la neurona post sinaacuteptica esta puede ser desaminada por la isoforma MAO-B o metilada por la catecol-O-metil transferasa seguida por una desaminacioacuten La inhibicioacuten de la degradacioacuten tiene efectos notables en los niveles de dopamina de modo que se trata de una
estrategia en la enfermedad de Parkinson La dopamina es degradada con afinidad similar por la MAO-A que por MAO-B1216
513 Precursores de la dopamina
La dopamina es sintetizada a partir de la tirosina en una serie de reacciones en cadena esta no tiene
la capacidad de atravesar la barrera hematoencefaacutelica (BHE) por lo que por siacute misma no puede
utilizarse con un fin terapeacuteutico no obstante su precursor maacutes cercano la levodopa debido a su
analogiacutea estrucural con fenilalanina17 es introducida por un transportador de aminoaacutecidos neutrales
localizado en la BHE del sistema nervioso central Una vez en el sistema nervioso central levodopa es
transformada en dopamina por la L-Dopa descarboxilasa donde actuacutea sobre los receptores dopa-
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minergicos3 1217 Por esta razoacuten las comidas ricas en proteiacutenas pueden disminuir la efectividad de la
levodopa debido a que los aminoaacutecidos aromaacuteticos compiten por este transportador 8
La levodopa administrada oralmente es convertida en dopamina mayoritariamente a nivel perifeacuterico
(hasta 80) lo que minimiza la cantidad que llega a la BHE La generacioacuten de dopamina en los tejidos
perifeacutericos no solo reduce la eficacia del tratamiento sino que es responsable de algunos efectos
adversos Por ejemplo a nivel perifeacuterico la activacioacuten de los receptores beta-adreneacutergicos del corazoacuten
provocan taquicardia y arritmias a dosis altas Ademaacutes la accioacuten de la dopamina a nivel de los
receptores dopmineacutergicos en el aacuterea postrema puede provocar naacuteuseas12
Con el fin de paliar este problema la levodopa se administra junto a inhibidores competitivos
irreversibles de la L-dopa descarboxilasa entre los que deben destacarse la benserazida y carbi-
dopa12312 Se tratan de anaacutelogos estructurales de los sustratos de este enzima que no atraviesan la
BHE gracias a que presenta dos grupos fenoles uno carboxiacutelico y uno hidrazina que aumentan la
polaridad de la moleacutecula encontraacutendose esta ionizada a PH fisioloacutegico17 Por ende no se ve inhibido el
metabolismo de levodopa a dopamina en el sistema nervioso central pero si a nivel perifeacuterico13 Esto
aumenta hasta en un 10 la cantidad que llega a la diana terapeacuteutica lo que permite reducir dosis y
por tanto efectos adversos3 El mecanismo de la carbidopa se basa en la unioacuten covalente irreversible
del grupo hidrazina al cofactor piridoxal fosfato18
Figura3 Siacutentesis y degradacioacuten de la dopamina y estructura de la carbidopa12 17
1) La dopamina como el resto de las catecolaminas es sintetizada a partir de la tirosina En primer lugar la tirosina es oxidada en la
posicioacuten tres del benceno para dar levodopa por la tirosina hidroxilasa se requiere el cofactor tetrahidrobiopterina que es oxidado a
dihidrobiopterina para formar el grupo hidroxilo A continuacioacuten la levodopa decarboxilasa escinde el grupo carboxilo en la posicioacuten alfa
de la etilamina para dar la dopamina En esta reaccioacuten se requiere el cofactor piridoxal fosfato17
2) La dopamina es degradada aacutecido homovaniacutelico en reacciones sucesivas La dopamina es oxidada en DOPAL por reacciones sucesivas
de la monoaminooxidasa y aldehiacutedo deshidrogenasa Entonces DOPAL es oxidada en aacutecido homovaniacutelico por la Catecol-o-
metiltransferasa De forma anaacuteloga la dopamina tambieacuten puede ser primero oxidada por la catecol-O-metiloxidasa para ser despueacutes
oxidada por las sucesivas reacciones catalizadas por monoaminooxidasa y aldheido deshidrogensasa16 17
Con respecto a los mecanismos enzimaacuteticos la monoaminooxidasa transforma la amina en un aldehiacutedo mediante una desaminacioacuten
oxidativa el grupo aldehiacutedo formado es oxidado en un grupo carboxiacutelico a traveacutes de aldehiacutedo deshidrogenasa Por otro lado la catecol-
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O-metiltransferasa transforma el grupo 3-hidroxi en un 3-metoxi mediante la transferencia de un grupo metilo procedente de de la S-
adenosilmetionina16
El tratamiento con levodopa suele ser muy efectivo inicialmente pero en fases tardiacuteas de la enfer-
medad su efectividad declina y se dan fenoacutemenos de tolerancia es decir se produce un
estrechamiento de la ventana terapeacuteutica y los pacientes requieren dosis cada vez maacutes altas para
mantener la funcionalidad motora8 A esto hay que antildeadirle la aparicioacuten de fluctuaciones motoras
(aparecen en un 50 de los pacientes al quinto antildeo) denominadas periodos ldquoonrdquo y ldquooffrdquo constituidas
por periodos de rigidez (periodos off) seguidos de periodos con una actividad motriz normal o incluso
excesiva disquinesias (periodo on)2 Los periodos ldquoonrdquo ocurren sobre todo justo despueacutes de la
administracioacuten de levodopa en bolo mientras que los periodos off ocurren a medida que los niveles
plasmaacuteticos van disminuyendo12
En un principio las fluctuaciones motoras pueden ser controladas con dosis maacutes pequentildeas y una mayor
frecuencia de administracioacuten de levodopa12 y mediante el uso de IMAO y ICOMT que de forma
conjunta al menos teoacutericamente pueden minimizar las fluctuaciones de los niveles plasmaacuteticas del
faacutermaco 17 A pesar de los problemas motores provocados por la levodopa a largo plazo sigue siendo el
principal recurso terapeacuteutico16
Esta predecible peacuterdida de eficacia ha llevado a los cliacutenicos a preguntarse en queacute momento sobre
todo en pacientes joacutevenes debe introducirse el faacutermaco2 12 Por ello se han realizado estudios como
ELLDOPA (Earlier versus Later Levodopa Therapy in Parkinsonrsquos disease) y LEAP (Levodopa early in
parkinson disease) que pretendiacutean aclarar si la levodopa presenta efectos modificadores del progreso
de la enfermedad mediante un inicio maacutes temprano o tardiacuteo de la levodopa Los resultados no son
completamente concluyentes El inicio temprano del tratamiento no es obligatorio debido a que no
resulta en una progresioacuten maacutes lenta de la enfermedad pero tampoco se indica un retraso inicial
estricto del tratamiento dicho de otro modo debe iniciarse en el momento que sea necesario para
que el paciente tenga una actividad satisfactoria en su vida diaria19
La levodopa estaacute contraindicada en el uso conjunto con un IMAO no selectivo ya que potencia la
toxicidad cardiovascular pudiendo provocar crisis hipertensivas graves sobre todo en pacientes con
una dieta rica en quesos curados caracterizados por sus altos niveles de tiramina1520
Es necesario tener precaucioacuten en la coadministracioacuten con antihipertensivos como clonidina y
metildopa por riesgo de hipotensioacuten postural ademaacutes de en la administracioacuten conjunta con
antidepresivos triciacuteclicos ya que la actividad de estos uacuteltimos puede verse exacerbada aumentando el
riesgo de hipertensioacuten y disquinesias Por uacuteltimo los antagonistas del receptor D2 (algunos
antipsicoacutetico y antiemeacutetico) la papaverina y fenitoiacutena pueden desencadenar una peacuterdida de respuesta
terapeacuteutica2
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Efectos adversos Causas Soluciones
Aparato cardiovascular Hipotensioacuten postural taquicardia extrasiacutestoles ventriculares y arritmias2
Aumento de dopamina en el tronco cerebral responsable de hipotensioacuten postural y de estimulacioacuten de los receptores beta en el corazoacuten (taquicardias)2
Para las arritmias uso de beta bloqueantes3 levodopa con inhibidores de LAAD215
Digestivos Nauacuteseas y voacutemitos 2 Estimulacioacuten de los receptores dopamineacutergicos del aacuterea postrema y quimiorreceptora2
Antagonistas dopamineacutergicos que no atraviesen la BHE por ejemplo domperidona2
Alteraciones psiquiaacutetricas Alteraciones del suentildeo suentildeos vividos alucinaciones maniacuteas e hipersexualidad 2
Retirada de anticolineacutergicos y uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos como clozapina (antagonista D4 por tanto no parkinsonizante)2 quetiapina2 o pimavanserina22
Motoras Fluctuaciones motoras 3
Cambios en el nuacutemero y distribucioacuten de receptores pre y post sinaacutepticos y progresioacuten natural de la enfermedad2
Disminuir dosis y aumentar frecuencia de administracioacuten Administracioacuten conjunta de levodopa con un inhibidor de la COMT16 Viacutea enteral con infusioacuten de levodopa3 Tratamiento de rescate con apomorfina3
Disquinesias y distoniacuteas Desajuste en la dosis y cambios en la distribucioacuten de los receptores2
Disminucioacuten de la dosis de levodopa2
Tabla3 Efectos adversos de levodopa causas y posibles soluciones
La pimavanserina es el uacutenico antipsicoacutetico autorizado para la psicosis en el parkinsonismo es un agonista inverso muy selectivo del receptor
5-HT2a sin riesgo de empeoramiento del parkinsonsimo ya que no actuacutea sobre receptores dopamineacutergicos22
La clozapina no tiene efectos parkinsonianos debido a que es un antagonista D4 pero puede producir agranulocitosis por lo que se
requieren anaacutelisis sanguiacuteneos de forma regular2
514 Agonistas dopamineacutergicos
Otra estrategia para favorecer la neurotransmisioacuten dopamineacutergica es mediante el uso de agonistas
dopamineacutergicos cuyo blanco son los receptores postsinaacutepticos en el estriado Aunque todos presenten
una gran afinidad por la subfamilia de receptores D2 hay diferencias entre los agonistas en su afinidad
por los diferentes subtipos de receptores (tabla 4) A pesar de esto presentan todos una eficacia cliacutenica
similar8 17
Se dividen en dos grupos seguacuten su estructura ergoacuteticos (bromocriptina) y no ergoacuteticos (pramipexol
ropinirol y rotigotina)23816
Tabla 4 Tabla resumen de la farmacodinaacutemica y farmacocineacutetica de los antagonistas dopamineacutergicos maacutes usados en cliacutenica2
Estructura Metabolismo Semivida(h) Administracioacuten
D1 D2 D3 D4
Pramipexol No ergoacutetico - + 3(+) 2(+) Escaso(10) 8 a 12 h Oral
Ropinirol No ergoacutetico - + 2(+) + Hiacutegado(Cyp450) 6h Oral
Rotigotina No ergoacutetico + 3(+) 4(+) 2(+) Hiacutegado(Cyp450) 5 a 7 h Transdeacutermica
Bromocriptina Ergoacutetico + 3(+) 3(+) + 3 a 6 h Oral
Afinidad por subtipo de receptor domineacutergico
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Los derivados ergoacuteticos fueron los primeros en ser descubiertos pero actualmente su uso estaacute
restringido ya que aumentan el riesgo de fibrosis cardiaca2 3 1217
Figura4 Agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos y no ergoacuteticos17
Los agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos presentan la estructura alcaloide marcada con el recuadro azul denominada ergolina23 Los
agonistas dopamineacutergicos no ergoacuteticos como la rotigotina presentan estructuras variadas
La utilidad cliacutenica de los agonistas dopamineacutergicos erradica en que mejoran la discapacidad del
paciente retrasan la aparicioacuten de disquinesias y permiten retrasar al maacuteximo el uso de levodopa Por
ello actualmente muchos cliacutenicos utilizan los agonistas dopamineacutergicos como monoterapia en pacientes
joacutevenes12 Ademaacutes la rotigotina parece ser uacutetil en relacioacuten a los trastornos del suentildeo en el Parkinson
debido a que favorece la correcta evolucioacuten de las escalas de suentildeo 3
La efectividad de los agonistas de dopamina ha sido demostrada tanto en monoterapia como en combi-
nacioacuten con levodopa su uso en pacientes joacutevenes se ha relacionado con una menor incidencia de
complicaciones motoras a los cinco antildeos de tratamiento con respecto al uso de levodopa24
Sin embargo la principal limitacioacuten son los efectos adversos dopamineacutergicos centrales (psicosis
alucinaciones mareos y disquienesias) y efectos adversos perifeacutericos (nauseas hipotensioacuten ortostaacutetica
y edemas) tambieacuten pueden provocar ataques de suentildeo especialmente peligrosos durante la con-
duccioacuten trastornos de control de impulsos (ludopatiacutea hipersexualidad alimentacioacuten compulsiva o
adiccioacuten a las compras) y el siacutendrome de la cabeza caiacuteda16
La retirada de estos medicamentos debe de hacerse de manera progresiva para evitar siacutendrome de
abstinencia dopamineacutergico16
515 Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina
Inhibidores de la MAO-B
La selegilina y rasagilina ejercen una inhibicioacuten irrevesible suicida a nivel perifeacuterico de manera que el
enzima oxida el grupo propinil formando un intermedio que inhibe la MAO-B2 A dosis terapeacuteuticas
tienen una alta selectividad por la isoforma B pero a dosis maacutes elevadas tambieacuten inhiben la isoforma
A17 La rasagilina es diez veces maacutes potente que la selegilina2
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Figura5 Inhibidores MAO-B
La oxidacioacuten por MAO-B de los sustratos con grupo amina genera un producto aldehiacutedo (DOPAL) H2O2
y amoniaco Es evidente que la actividad de este enzima produce radicales libres de oxiacutegeno (por la
dismutacioacuten de H2O2) y aldehiacutedos ambos potencialmente toacutexicos de manera que se considera la un
factor contribuyente a la neurodegeneracioacuten Por ende se han propuesto propiedades neuroprotec-
toras de los inhibidores de MOA-B como la selegilina ademaacutes de efectos antiapoptoacuteticos en preparados
celulares16
Su utilidad cliacutenica radica en que pueden ser combinados con los agonistas de dopamina memantina o
anticolineacutergicos para potenciar su efecto16 e incluso pueden ser utilizados en monoterapia en pacientes
intolerantes a la levodopa2 En monoterapia su efecto es mucho menor que el de los agonistas dopa-
mineacutergicos pero sus efectos adversos son tambieacuten menos severos16
No obstante se utilizan mayoritariamente junto a la levodopa en estadios avanzados de la enfer-
medad generando una cierta mejoriacutea en los siacutentomas motores y en las fluctuaciones de fin de dosis2
Asimismo se ha demostrado que la resegilina favorece el suentildeo en pacientes con trastornos del suentildeo16
Con respecto a la farmacocineacutetica la selegilina estaacute sujeta a un metabolismo de primer paso hepaacutetico
muy potente que genera metabolitos anfetamiacutenicos potencialmente toacutexicos216
Por si solos normalmente tienen una tolerancia muy buena aunque puedan ocasionar nauseas dolor
abdominal y otros siacutentomas digestivos2
La safinamida tiene un mecanismo de accioacuten reversible y es utilizada de coadyuvante de la levodopa
Posee propiedades antagonistas sobre los canales de calcio y sodio e inhibe la liberacioacuten de glutamato
mecanismos posiblemente responsables de su efecto neuroprotector16 Sus efectos adversos maacutes
comunes son las disquinesias caiacutedas naacuteuseas e insomnio
Por uacuteltimo es importante mencionar que su coadministracioacuten con petidina estaacute contraindicada ya que
incrementa el riesgo de siacutendrome serotoninergicos en administracioacuten conjunta con opioides y anti-
depresivos25
Inhibidores COMT
La enzima catecol-O-metiltransferasa(COMT) participa en el metabolismo de catecolaminas endoacute- genas incluida la dopamina mediante la conversioacuten de 3-hidroxi en el anillo fenoacutelico a un grupo 3-metoxi reduciendo en gran medida su afinidad por los receptores actuacutea del mismo modo a nivel de la
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levodopa impidiendo la conversioacuten de esta en dopamina16 La fuente de los grupos metilos provienen de la S-adenosilmetionina (SAM) la deplecioacuten de grupos metilo por exceso de degradacioacuten de levodopa y dopamina estaacute siendo estudiada como posible fuente de toxicidad ya que estos participan en reacciones de detoxificacioacuten16
Los nitrocatecoles son inhibidores reversibles y selectivos de la COMT utilizados en combinacioacuten con la levodopa2 se dividen en dos grupos principales inhibidores perifeacutericos (entacapona y opicapona de tercera generacioacuten)26 y activos centrales (tolcapona) Los perifeacutericos actuacutean sobre la degradacioacuten de la dopamina mientras que los activos centrales actuacutean tanto a nivel de la degradacioacuten de la dopamina como el de la levodopa La tolcapona al actuar sobre el sistema nervioso central parece ejercer efectos beneficiosos en la depresioacuten16
La administracioacuten de opicapona debe de llevarse a cabo una vez al diacutea tras la administracioacuten de la uacuteltima
dosis de levodopa para evitar interacciones Asimismo debe de considerarse la reduccioacuten de dosis en
pacientes con problemas hepaacuteticos por su mayoritario metabolismo hepaacutetico26
Figura6 Inhibidores COMTnitrocatecoles2
El efecto adverso maacutes comuacuten de la entacapona es un incremento en las discinesias que se puede
controlar disminuyendo la dosis de levodopa Otros efectos secundarios son insomnio voacutemitos
confusioacuten alucinaciones diarrea y orina amarillenta La tolcapona puede provocar diarrea naacuteuseas y
alteraciones hepaacuteticas desde un aumento en las transaminasas a toxicidad Ademaacutes potencia la
toxicidad de simpaticomimeacuteticos y antidepresivos IMAO asiacute como el efecto de la warfarina2
516 Antimuscariacutenicos de accioacuten central
Las ceacutelulas dopamineacutergicas de la sustancia negra se proyectan sobre las ceacutelulas colineacutergicas por lo que
un aumento de la actividad colineacutergica en el estriado empeora los siacutentomas motores del Parkinson La
relacioacuten de ambos sistemas no estaacute completamente aclarada pero en liacuteneas generales la hiperactividad
de las neuronas colineacutergicas promueve una hipofuncioacuten dopamineacutergica2
Hoy en diacutea se encuentran en desuso debido a que su efecto limitado en la actividad motora no compensa
las perdidas cognitivas y alteraciones psiquiaacutetricas que presentan como efectos adversos maacutes comu-
nes23 En la praacutectica cliacutenica se usan principalmente los anticolineacutergicos puros trihexifenidilo y biperi-
deno 3
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517 Amantadina
Se trata de un antiviral que reduce ligeramente los trastornos de movimiento Presenta un mecanismo
de accioacuten muacuteltiple Aumenta la liberacioacuten de de dopamina inhibe parcialmente su recaptacioacuten y es un
agonista dopamineacutergico y del receptor NMDA3 Entre sus reacciones adversas destacan aumento en la
libido reticularis y edemas en caso de acumulacioacuten puede generar psicosis toacutexica2
Figura7 Algoritmo del tratamiento del Parkinson de diagnoacutestico reciente (Adaptacioacuten Guiacutea de actuacioacuten para la enfermedad de Parkinson
para profesionales de atencioacuten primaria y farmacia comunitaria)3
518 Nuevos horizontes en el tratamiento contra el Parkinson
Tradicionalmente el tratamiento contra el Parkinson se basa en restablecer los niveles de dopamina
sinaacutepticos con la consiguiente mejoriacutea de los siacutentomas motores En cambio esto no supone una correccioacuten
del mecanismo subyacente responsable de la enfermedad8
De ahiacute que en los uacuteltimos antildeos se pretende dilucidar los mecanismos de neurodegeneracioacuten con el fin de
desarrollar faacutermacos que retarden su progresioacuten haciendo especial hincapieacute en las deficiencias en el
metabolismo de la alfa-sinucleina
Metabolismo de las alfa-sinucleinas
Los niveles de alfa-sinucleinas dependen de un estrecho equilibrio entre su siacutentesis polimerizacioacuten
agregacioacuten y aclaramiento tanto deficiencias en los mecanismos de degradacioacuten y eliminacioacuten (sistema
ubiquitina-proteosoma y la degradacioacuten lisosomal) como un aumento de la siacutentesis y formacioacuten de fibrillas
pueden provocar su acumulacioacuten y consiguiente formacioacuten de cuerpos de Lewy2728
La alfa-sinucleiacutena actuacutea de forma anaacuteloga a una proteiacutena-prion ya que es capaz de propagarse y formar
agregados nocivos Presenta una isoforma nativa soluble (alfa) que en condiciones de estreacutes oxidativo se
transforma en una laacutemina beta insoluble y resistente a las proteasas punto de partida de la agregacioacuten
neurotoacutexica29
La alfa-sinucleiacutena existe en diversos estados reversibles que se encuentran en equilibrio dinaacutemico seguacuten las
condiciones termodinaacutemicas los monoacutemeros interactuacutean para formar diacutemeros inestables que crecen
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lentamente para formar oligoacutemeros de morfologiacutea variada que pueden polimerizarse a su vez en fibrillas
que a su vez forman los cuerpos de Lewy toacutexicos
De forma anaacuteloga a otras proteiacutenas-priones29 esta agregacioacuten patoloacutegica se puede extender faacutecilmente de
ceacutelula a ceacutelula por endocitosis penetracioacuten directa o internalizacioacuten mediada por receptores Los pequentildeos
agregados se propagan como semillas de ceacutelula a ceacutelula de manera exponencial formando nuevas fibrillas y
oligoacutemeros27
Seguacuten los estudios de Braak et al la alfa-sinucleiacutena proviene del intestino esta se desplaza a traveacutes del
nervio vago para colonizar el mesenceacutefalo donde se propaga como si se tratase de un prion29 Es probable
que alteraciones en la microbiota predispongan al individuo en la acumulacioacuten de alfa-sinucleiacutena en el
intestino siendo por tanto esencial que se continuacutee estudiando la relacioacuten dieta-microbiota-parkinson30
Las deposiciones de alfa sinucleina estaacuten directamente relacionadas con la muerte de las ceacutelulas
dopaminergicas por un desajuste de la homeostasis sinaacuteptica y del recambio de neurotransmisores asiacute como
por una alteracioacuten en la funcionalidad del citoesqueleto Sin embargo todaviacutea se requieren estudios
adicionales al respecto para profundizar maacutes en los mecanismos implicados28
Asiacute la reduccioacuten de los niveles de alfa-sinucleinas intracelulares y de la formacioacuten de oligoacutemeros (mediante
la estabilizacioacuten de los monoacutemeros o desestabilizacioacuten de las fibrillas y oligoacutemeros) asiacute como la minimizacioacuten
de su transmisioacuten directa son estrategias muy interesantes que pretenden retrasar la degeneracioacuten
neuronal28
Actualmente existen tres enfoques posibles en el tratamiento del Parkinson actuando directamente sobre
el metabolismo de las alfa-sinucleinas
1) El silenciamiento geneacutetico
2) La interrupcioacuten de la formacioacuten de los agregados con moleacuteculas de muy pequentildeo peso molecular
3) La inmunoterapia28
El silenciamento geacutenico se basa en la reduccioacuten de la expresioacuten de la proteiacutena usando terapia geacutenica Aunque
conceptualmente el planteamiento sea perfecto en la praacutectica tiene muchas limitaciones teacutecnicas y ciertos
riesgos como el posible desarrollo de deacuteficits funcionales en el sistema nigroestrial
Por tanto una mejor estrategia seriacutea interrumpir la formacioacuten de los agregados y poliacutemeros actuando de
forma directa sobre su ensamblaje mediante el uso de inhibidores de bajo peso molecular Estas moleacuteculas
en fase de investigacioacuten se pueden dividir en dos grupos seguacuten su estructura polifenoacutelicas y no poli-
fenoacutelicas28
-Las polifenolicas como la epigalocatiquin galato presentan una estructura rica en grupos OH que rompen
los puentes de hidroacutegeno que se establecen entre los componentes de los agregados ademaacutes de anillos
aromaacuteticos que forman interacciones π-π faacutecilmente asociables a las laacuteminas beta de las alfa sinucleina
-Las moleacuteculas no polifenoacutelicas como los terpenoides presentan una estructura tambieacuten plana y rica en
anillos aromaacuteticos de modo que los estudios estructura-actividad demuestran que estas caracteriacutesticas son
esenciales en la actividad antiagregante27
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A pesar de su actividad intriacutenseca muchas de estas moleacuteculas como por ejemplo la curcumina tienen un
baja biodisponibilidad raacutepido metabolismo y baja estabilidad por lo que se tendraacuten que desarrollar
diferentes estrategias (como el uso de ciclodextrinas) para contrarrestar estas limitaciones y poder aplicarlas
en modelos in vivo27
Con relacioacuten a la inmunoterapia en la actualidad existen anticuerpos monoclonales extracelulares a nivel
de ensayos cliacutenicos cuya diana son los agregados de alfa-sinucleiacutena Los anticuerpos monoclonales extra-
celulares todaviacutea presentan una selectividad parcial por su diana lo que conlleva a la necesidad de sucesivas
administraciones Otra estrategia seriacutean los anticuerpos intracelulares fragmentos de anticuerpos
recombinantes que actuacutean sobre proteiacutenas producidas por la ceacutelula que al mismo tiempo fabrica los propios
anticuerpos esta teacutecnica incrementa en gran medida la selectividad28
Otras dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten
Ademaacutes de los mecanismos de estabilizacioacuten y ensamblaje de los agregados de la alfa-sinucleiacutena 2728 existen
otras dianas en investigacioacuten como el receptor de adenosina A131 el receptor de adenosina A2a32 los
receptores de estroacutegenos33 la quinasa LRRK23435 y la PARP-136 Estas actuacutean mayoritariamente de forma
indirecta sobre la neurodegenracioacuten neuronal
Diana Mecanismo fisiopatoloacutegico Posibles aplicaciones en el tratamiento del Parkinson
Receptores de Adenosina A2a
La actividad adenosineacutergica mediada por los receptores A2 inhibe la actividad dopmineacutergica en los ganglios basales llegando a proponerse un mecanismo basado en la estimulacioacuten de la viacutea indirecta inhibitoria del movimiento32
Una accioacuten antagoacutenicasobre el receptor A2 podriacutea potencialmente favorecer la actividad motora32
Receptores estrogeacutenicos
La activacioacuten de los receptores nucleares estrogeacutenicos favorece la proteccioacuten neuronal en ratones ya que se ve aumentada la transcripcioacuten de las E3 ligasas que potencian la degradacioacuten de sutratos involucrados en la degeneracioacuten neuronal como PARP-1 Las E3 ligasas transfieren la ubiquitina al sustrato para que pueda ser maacutes tarde detectado y degradado por el proteosoma33
En la actualidad estaacute siendo investigada la liquirtigenina procedente del regaliz en la activacioacuten de los receptores estrogeacutenicos33
Receptores de adenosina A1
Los receptores de adenosina A1 presentan propiedades neuroprotectoras a corto plazo Sin embargo su activacioacuten sostenida en el tiempo interrumpe el transporte de la alfa- sinucleina a los lisosomas por lo que incrementa su acumulacioacuten31
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LRRK2
Se trata de una serin treonin quinasa relacionada con muacuteltiples procesos celulares como la funcioacuten mitocondrial la regulacioacuten de la autofagia y la sentildealizacioacuten celular4 Numerosos estudios estaacuten demostrando que presenta un papel importante en la modulacioacuten vesicular35 Algunas formas mutantes de LRRK2 (gen PARK8) estaacuten asociadas a formas hereditarias de la enfermedad Parkinson autosoacutemicas recesivas contribuyendo a la formacioacuten de cuerpos de Lewy34
Las mutaciones exacerban la actividad kinasa de LRRK2 por lo que su inhibicioacuten es una de las principales estrategias terapeacuteuticas en investigacioacuten Con este fin se estaacuten desarrollando inhibidores de LRRK2 con estructuras variadas en la actualidad poco slectivos Por esta razoacuten se teoriza con nuevas modalidades de faacutermacos heterobifuncionales denominados PROTAC se unen simultaacuteneamente a la proteiacutena diana en este caso las formas mutadas de LRRK2 y a la ubiquitin ligasa 37 permitiendo la degradacioacuten selectiva de la primera por el proteosoma34
PARP-1 (Poli ADP ribosa polimerasa-1)
PARP-1 es una polimerasa que modifica las proteinas nucleares mediante la adicioacuten de unidades de poli ADP ribosas Se ha observado que la inyeccioacuten de a fibrillas de alfa-sinucleiacutenas preformadas en el cerebro del ratoacuten inducen dantildeo en el ADN mediado por monoacutexido de nitroacutegeno que activa PARP-1 el cual antildeade unidades de PAR a la alfa-sinucleina Esto facilita la polimerizacioacuten de los monoacutemeros en fibrillas y la transmisioacuten a otras ceacutelulas36
La inhibicioacuten de PARP-1 podriacutea tener relevancia en el tratamiento del Parkinson y otras alfa sinucleinopatiacuteas38
Tabla5 Otras Dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten en la Enfermedad de Parkinson
6 Conclusiones
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una progresioacuten lenta pero que acaba incapacitando al
paciente El envejecimiento de la poblacioacuten supone un mayor impacto de esta enfermedad aunque en la
actualidad hasta un 20 de los pacientes son menores de 50 antildeos
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta se encuentra sobre estimulada con respecto a la directa
en los ganglios basales
La farmacologiacutea existente permite retrasar la incapacidad pero no interrumpe el proceso
neurodegenerativo subyacente
La farmacologiacutea aplicada en la cliacutenica se basa en la restauracioacuten de los niveles de dopamina la levodopa
sigue siendo la principal pieza del arsenal terapeacuteutico a pesar sus efectos adversos y falta de eficacia a
largo plazo
La farmacologiacutea en investigacioacuten se basa en retrasar al maacuteximo los procesos neurodegenerativos que
conllevan a la muerte neuronal de la sustancia negra En la actualidad se estaacute haciendo especial hincapieacute
en la alfa-sinucleiacutena y posibles maneras de retrasar su agregacioacuten y acumulacioacuten en la formacioacuten de
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cuerpos de Lewy Se estaacuten investigando moleacuteculas que actuacutean directamente sobre la alfa sinucleina y
otras dianas que estaacuten asociadas su agregacioacuten de forma indirecta
7 Bibliografiacutea
(1)Guide Parcours de soins maladie de parkinson [Internet] 5 avenue du Stade de France - F 93218 Saint-Denis La Plaine
CEDEX Haute Autoriteacute de Santeacute Service information ndash comunication 2016[actualizado 2016 citado 5 oct 2019]
Disponible en
httpswwwhas-santefruploaddocsapplicationpdf2012-04guide_parcours_de_soins_parkinsonpdf
(2)Pazos A Pascual Farmacologiacutea de los movimientos anormales Faacutermacos anti espaacutesticos En Jesuacutes Floacuterez editores
Farmacologiacutea Humana 6ordf edicioacuten Lugar de publicacioacuten Elsviver Espantildea Sl 2014p 502-518
(3)Juan Prieto Matos Guiacutea de actuacioacuten sobre la enfermedad de Parkinson para profesionales de atencioacuten primaria y
farmacia comunitaria [Internet] Consejo General de colegios de farmaceacuteuticos Federacioacuten Espantildeola Parkinson
SEMERGEN Sociedad Espantildeola de neurologiacutea 2019[citado 10 oct 2019] Disponible en
httpswwwportalfarmacomCiudadanossaludpublicaenfermedadesneurodegenerativasparkinsonDocuments
2019-guia-parkinsonpdf
(4) DavidGStandeart Parkinsonacutes disease handbook [Internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 103051-800-
223-2732 American parkinson disease association [citado en 2092019)] Disponible en
httpswwwapdaparkinsonorgwp-contentuploads201702APDA1703_Basic-Handbook-D5V4-
4webpdfeType=EmailConfirmationampeId=455d2e4f-e619-42fb-9d01-39665e022f1
(5) Rita Levi Montalcini Neurological Disorders public health challenges [Internet] 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27
Switzerland World Health organization 2007 [102019] Disponible en
httpswwwwhointmental_healthneurologyneurodisoen
(6)wwwisanidadcom[internet] Isanidad [actualizado 6 abr 2018 citado 20 dic 2019] Disponible en
httpisanidadcom109637el-parkinson-implica-un-gasto-sociosanitario-de-hasta-mas-de-17-000-euros-anuales-
por-paciente
(7) esparkinsones [internet] Madrid Federacioacuten espantildeola Parkinson [citado 7 Oct 2019]Disponible en
httpswwwesparkinsonesespacio-parkinsonconocer-la-enfermedadcausas
(8) American Parkinson Disease association [internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 10305 American
parkinson disease association [citado24092019] Disponible en httpswwwapdaparkinsonorgwhat-is-
parkinsonscauses
(9) Mahlon R De Long Jorge LJuncos Enfermedad del Parkinson y otros trastornos extrapiramidales del
movimiento En Anthony S Fauci Harrison Principios de Medicina interna Vol2 18ordf edicioacuten Mexico Mc Graw Hill
2008 P 2514-2554
(10) Romo Gutierrez Genetic factors associated with dementia in parkinson disease Gaceta Meacutedica de Meacutexico
[internet] 2015[15102019] Vol 151110-118 Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmedterm=Factores+genC3A9ticos+de+la+demencia+en+la+enfermedad+de
+Parkinson+(EP)
(11) Srinivansa Reddy BonamFenjuan Wang Lysosomes as a therapeutic target [Internet] Nature Reviews Drug
Discovery 2019 [citado 24 octubre 2019] Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31477883
- 20 -
Est
e tr
ab
ajo
tie
ne
un
a f
ina
lid
ad
do
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esp
on
sab
les
de
la i
nfo
rma
cioacute
n c
on
ten
ida
en
el
mis
mo
(12)David G standaert Pharmacology of Dopaminergic Neurotransmission En David E Golan Principles of
Pharmacology4 a edicioacuten China Wolters Kluwe 2017207-226
(13) Mariacuten D Carmona H Ibarra M Gaacutemez M Enfermedad de Parkinson fisiopatologiacutea diagnoacutestico y tratamiento
Rev Univ Ind Santander Salud [internet]2018 [citado 15 dic 2019] vol 50(1) 79-92 Disponible en
httpsrevistasuiseducoindexphprevistasaluduisarticleview80048155
(14) synapticpgcom[Internet] SPG comunicaciones 2018-2019[citado 13 dic 2019] Disponible en
httpsynapticpgcomepark_fisiopatologiahtml
(15) Enric Duaso Magantildea Guiacutea de buena praacutectica en geriatriacutea Enfermedad de parkinson 1ordf edicioacuten Espantildea
Sociedad Espantildeola de Geriatriacutea y Gerontologiacutea Sociedad Espantildeola de Neurologiacutea y ELSEVIER ESPANtildeA SL 2009
Disponible en
httpswwwseggesmediadescargasAcreditacion20de20Calidad20SEGGCentrosDiaGUIA20GERIATRIA
20Parkinsonpdf
(16) John PM Fingberg Inhibitors of MOA-B and COMT their effectos on brain dopamine levels and uses in
Parkinsonacutes disease Journal of neural transmission [internet] 2018 [102019] vol16 433-448 Disponible en
httpsdoiorg101007s00702-018-1952-7
(17)Graham LPatrik Medicinal Chemistry 5 a ed Oxford Oxford university press 2013
(18) Montioli R Voltattorni CB Bertoldi Parkinsons Disease Recent Updates in the Identification ofHuman Dopa Decarboxylase Inhibitors Curr Drug Metab[nternet] 2016 vol 17(5)513-8 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed27025882 (19)Paolini Caacutenovas F Trambasco N Parnerttil Levodopa treatment in Parkinsonacutes disease Earlier or later Ann
Transl Med 2019 vol7 (suppl 6) s189
(20) Alonso Caacutenovas A Luquin Piudo R Garciacutea Ruiz-Espiga P Burguera JA Campos Arillo V Castro A et al Agonistas
dopamineacutergicos en la enfermedad de Parkinson Neurologiacutea 2014 vol 29 230mdash241
(21)CIMA [Internet]Madrid Agencia espantildeola del medicamento y productos sanitarios 2017[octubre 2017 octubre
2019] Disponible en httpscimaaempsescimadochtmlft59872FT_59872html
(22) Kelly E Lyons Rajesh Pathwa Neal Harmanowith Thomas Davis Fernando Pagan Changing the treatment
paradigm for Parkinsonacutes disease psycosis with pimavanserin Expert review of clinical pharmacology [internet]
2019[102019] 12 681-691 Disponible
enhttpswwwtandfonlinecomdoiabs1010801751243320191623669journalCode=ierj20
(23) Diccionario meacutedico [internet]Navarra Cliacutenica universidad de Navarra 2019[16 diciembre 2019] Disponible en
httpswwwcunesdiccionario-medicoterminosergolina
(24)Alonso Canovas ALuquin Piudo R Garcia Ruiz Espiga et al Agonistas dopamineacutergicos en la enfermedad de
Parkinson Neurologiacutea 2014 vol29 230-241
(25)Australian Prescriber [Internet] Sydney NPs Medicine wise 2019 [Febrero 2019 octubre 2019] Disponible en
httpswwwnpsorgauaustralian-prescriberarticlessafinamide-for-parkinsons-disease
- 21 -
Est
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on
ten
ida
en
el
mis
mo
(26) Andraacutes Salamon Deacutenes Zaacutedori Laacuteszloacute Szpisjak Peacuteter Kliveacutenyi Laacuteszloacute Veacutecsei Opicapone for the treatment of
Parkinsonrsquos disease an update Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]2019 [112019] Vol20 2201- 2207
Disponible en httpswwwtandfonlinecomdoifull1010801465656620191681971
(27) Valentina Oliveri Toward the discovery and development of effective modulators of α-synuclein amyloid
aggregation Eur J Med Chem [Internet] 2019 [112019] Vol 16710-36 Disponible en
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0223523419300650
(28) Longhena FFaustini G Brembati V Pizzi M Bellucci A The good and bad of therapeutic strategies that directly
target α-synuclein IUBMB Life [Internet] 2019 [112019]1ndash11 Disponible en
httpsdoiorg101002iub2194
(29) Alex Mazurskyy Jason Howitt Initiation and Transmission of α-Synuclein Pathology in Parkinsonrsquos Disease
Neuroche Res [Internet] 2019 [112019] Vol 44 2685-2694 Disponible en
httpslinkspringercomarticle101007s11064-019-02896-0citeas
(30) Carmen D Rietdijk Paula Perez-Pardo Johan Garssen Richard J A van Wezel34 and Aletta D Kraneveld Exploring Braakrsquos Hypothesis of Parkinsonrsquos Disease Front Neurol [internet]2017 [122019] Vol8 37 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC5304413 (31) Alex France M Monteiro et al Computational studies applied to flavonoids against Alzheimeracutes and Parkinsonrsquos
diseases Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet] 2018[112019] Volume(2018) Disponible en
httpswwwhindawicomjournalsomcl20187912765
(32)Lv YC Gao AB Yang J Zhong LY Jia B Ouyang SH Gui L Peng TH Sun S Cayabyab FS Long-term adenosine A1
receptor activation-induced sortilin expression promotes α-synuclein upregulation in dopaminergic neurons Neural
Regen Res [Internet]2020 [102019]vol 15712-23 Disponible en
httpwwwnrronlineorgtextasp2020154712266916
(33)Hjoyung Kim et al Estrogen receptor activation contributes to RNF146 expression and neuroprotection in
Parkinsons disease models Oncotarget [internet]2017 [102019] 106721-10679 Disponible en
httpwwwoncotargetcom
(34) Sofia Domingos Teresa Duarte Lucacuteılia Saraiva Rita C Guedes Rui Moreira Targeting leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) for the treatment of Parkinsonrsquos disease Future Med Chem [Internet]2019 [102019] vol11 1953ndash
1977 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31517532
(35) Rassu M Biosa A Galioto M et al Levetiracetam treatment ameliorates LRRK2 pathological mutant phenotype
J Cell Mol Med [internet] 2019[112019]vol23 8505ndash8510Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmed31560168
(36)Tae-in Kam Xiabo Mao Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinsonacutes diseaseScience[internet]2018[122019] vol 362 Disponible en httpssciencesceincemagorgcontent3626414eaat8407tab-pdf (37)Mu X Bai L2 Xu Y Wang J3 Lu Protein targeting chimeric molecules specific for dual bromodomain 4 (BRD4)
and Polo-like kinase 1 (PLK1) proteins in acute myeloid leukemia cells Biochem Biophys Res Commun [internet]2019
[112019] vol 521833-839 Disponible en httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0006291X19321278
(38)Abby L Olsen Mel BFeany PARP Inhibitors and Parkinsonacutes Disease N Engl J Med [internet] 2019[122019] vol
380 492-494 Disponible en httpswwwnejmorg101056NEJMcibr1814680
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512 Clasificacioacuten
Por este motivo los faacutermacos se pueden dividir en cuatro grupos principales seguacuten donde intervengan en
el metabolismo de la dopamina12
1) Precursores de la dopamina levodopa
2) Agonistas dopamineacutergicos
3) Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina ICOMT e IMAO
4) Amantadina
Otros Antimuscariacutenicos de accioacuten central12
Figura2 Resumen del metabolismo de la dopamina y punto en el que actuacutean los diferentes grupos de faacutermacos contra el Parkinson
1) Siacutentesis de levodopa a partir de la tirosina por la tirosina hidroxilasa citoplasmaacutetica la dopamina es formada a partir de la levodopa
por la L-Dopa descarboxilasa
2) A continuacioacuten la dopamina es metabolizada por la MAO o captada en la vesiacutecula por el transportador de aminas VMAT2
3) Tras la exocitosis la dopamina es captada por el transportador de alta afinidad de monoaminas DAT o de baja afinidad OCT3 en la
membrana presinaacuteptica
4) Una vez en su interior seraacute o bien metabolizada por MAO-A o captada por VMAT2 en la vesiacutecula sinaacuteptica Si la dopamina es captada por la neurona post sinaacuteptica esta puede ser desaminada por la isoforma MAO-B o metilada por la catecol-O-metil transferasa seguida por una desaminacioacuten La inhibicioacuten de la degradacioacuten tiene efectos notables en los niveles de dopamina de modo que se trata de una
estrategia en la enfermedad de Parkinson La dopamina es degradada con afinidad similar por la MAO-A que por MAO-B1216
513 Precursores de la dopamina
La dopamina es sintetizada a partir de la tirosina en una serie de reacciones en cadena esta no tiene
la capacidad de atravesar la barrera hematoencefaacutelica (BHE) por lo que por siacute misma no puede
utilizarse con un fin terapeacuteutico no obstante su precursor maacutes cercano la levodopa debido a su
analogiacutea estrucural con fenilalanina17 es introducida por un transportador de aminoaacutecidos neutrales
localizado en la BHE del sistema nervioso central Una vez en el sistema nervioso central levodopa es
transformada en dopamina por la L-Dopa descarboxilasa donde actuacutea sobre los receptores dopa-
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minergicos3 1217 Por esta razoacuten las comidas ricas en proteiacutenas pueden disminuir la efectividad de la
levodopa debido a que los aminoaacutecidos aromaacuteticos compiten por este transportador 8
La levodopa administrada oralmente es convertida en dopamina mayoritariamente a nivel perifeacuterico
(hasta 80) lo que minimiza la cantidad que llega a la BHE La generacioacuten de dopamina en los tejidos
perifeacutericos no solo reduce la eficacia del tratamiento sino que es responsable de algunos efectos
adversos Por ejemplo a nivel perifeacuterico la activacioacuten de los receptores beta-adreneacutergicos del corazoacuten
provocan taquicardia y arritmias a dosis altas Ademaacutes la accioacuten de la dopamina a nivel de los
receptores dopmineacutergicos en el aacuterea postrema puede provocar naacuteuseas12
Con el fin de paliar este problema la levodopa se administra junto a inhibidores competitivos
irreversibles de la L-dopa descarboxilasa entre los que deben destacarse la benserazida y carbi-
dopa12312 Se tratan de anaacutelogos estructurales de los sustratos de este enzima que no atraviesan la
BHE gracias a que presenta dos grupos fenoles uno carboxiacutelico y uno hidrazina que aumentan la
polaridad de la moleacutecula encontraacutendose esta ionizada a PH fisioloacutegico17 Por ende no se ve inhibido el
metabolismo de levodopa a dopamina en el sistema nervioso central pero si a nivel perifeacuterico13 Esto
aumenta hasta en un 10 la cantidad que llega a la diana terapeacuteutica lo que permite reducir dosis y
por tanto efectos adversos3 El mecanismo de la carbidopa se basa en la unioacuten covalente irreversible
del grupo hidrazina al cofactor piridoxal fosfato18
Figura3 Siacutentesis y degradacioacuten de la dopamina y estructura de la carbidopa12 17
1) La dopamina como el resto de las catecolaminas es sintetizada a partir de la tirosina En primer lugar la tirosina es oxidada en la
posicioacuten tres del benceno para dar levodopa por la tirosina hidroxilasa se requiere el cofactor tetrahidrobiopterina que es oxidado a
dihidrobiopterina para formar el grupo hidroxilo A continuacioacuten la levodopa decarboxilasa escinde el grupo carboxilo en la posicioacuten alfa
de la etilamina para dar la dopamina En esta reaccioacuten se requiere el cofactor piridoxal fosfato17
2) La dopamina es degradada aacutecido homovaniacutelico en reacciones sucesivas La dopamina es oxidada en DOPAL por reacciones sucesivas
de la monoaminooxidasa y aldehiacutedo deshidrogenasa Entonces DOPAL es oxidada en aacutecido homovaniacutelico por la Catecol-o-
metiltransferasa De forma anaacuteloga la dopamina tambieacuten puede ser primero oxidada por la catecol-O-metiloxidasa para ser despueacutes
oxidada por las sucesivas reacciones catalizadas por monoaminooxidasa y aldheido deshidrogensasa16 17
Con respecto a los mecanismos enzimaacuteticos la monoaminooxidasa transforma la amina en un aldehiacutedo mediante una desaminacioacuten
oxidativa el grupo aldehiacutedo formado es oxidado en un grupo carboxiacutelico a traveacutes de aldehiacutedo deshidrogenasa Por otro lado la catecol-
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O-metiltransferasa transforma el grupo 3-hidroxi en un 3-metoxi mediante la transferencia de un grupo metilo procedente de de la S-
adenosilmetionina16
El tratamiento con levodopa suele ser muy efectivo inicialmente pero en fases tardiacuteas de la enfer-
medad su efectividad declina y se dan fenoacutemenos de tolerancia es decir se produce un
estrechamiento de la ventana terapeacuteutica y los pacientes requieren dosis cada vez maacutes altas para
mantener la funcionalidad motora8 A esto hay que antildeadirle la aparicioacuten de fluctuaciones motoras
(aparecen en un 50 de los pacientes al quinto antildeo) denominadas periodos ldquoonrdquo y ldquooffrdquo constituidas
por periodos de rigidez (periodos off) seguidos de periodos con una actividad motriz normal o incluso
excesiva disquinesias (periodo on)2 Los periodos ldquoonrdquo ocurren sobre todo justo despueacutes de la
administracioacuten de levodopa en bolo mientras que los periodos off ocurren a medida que los niveles
plasmaacuteticos van disminuyendo12
En un principio las fluctuaciones motoras pueden ser controladas con dosis maacutes pequentildeas y una mayor
frecuencia de administracioacuten de levodopa12 y mediante el uso de IMAO y ICOMT que de forma
conjunta al menos teoacutericamente pueden minimizar las fluctuaciones de los niveles plasmaacuteticas del
faacutermaco 17 A pesar de los problemas motores provocados por la levodopa a largo plazo sigue siendo el
principal recurso terapeacuteutico16
Esta predecible peacuterdida de eficacia ha llevado a los cliacutenicos a preguntarse en queacute momento sobre
todo en pacientes joacutevenes debe introducirse el faacutermaco2 12 Por ello se han realizado estudios como
ELLDOPA (Earlier versus Later Levodopa Therapy in Parkinsonrsquos disease) y LEAP (Levodopa early in
parkinson disease) que pretendiacutean aclarar si la levodopa presenta efectos modificadores del progreso
de la enfermedad mediante un inicio maacutes temprano o tardiacuteo de la levodopa Los resultados no son
completamente concluyentes El inicio temprano del tratamiento no es obligatorio debido a que no
resulta en una progresioacuten maacutes lenta de la enfermedad pero tampoco se indica un retraso inicial
estricto del tratamiento dicho de otro modo debe iniciarse en el momento que sea necesario para
que el paciente tenga una actividad satisfactoria en su vida diaria19
La levodopa estaacute contraindicada en el uso conjunto con un IMAO no selectivo ya que potencia la
toxicidad cardiovascular pudiendo provocar crisis hipertensivas graves sobre todo en pacientes con
una dieta rica en quesos curados caracterizados por sus altos niveles de tiramina1520
Es necesario tener precaucioacuten en la coadministracioacuten con antihipertensivos como clonidina y
metildopa por riesgo de hipotensioacuten postural ademaacutes de en la administracioacuten conjunta con
antidepresivos triciacuteclicos ya que la actividad de estos uacuteltimos puede verse exacerbada aumentando el
riesgo de hipertensioacuten y disquinesias Por uacuteltimo los antagonistas del receptor D2 (algunos
antipsicoacutetico y antiemeacutetico) la papaverina y fenitoiacutena pueden desencadenar una peacuterdida de respuesta
terapeacuteutica2
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Efectos adversos Causas Soluciones
Aparato cardiovascular Hipotensioacuten postural taquicardia extrasiacutestoles ventriculares y arritmias2
Aumento de dopamina en el tronco cerebral responsable de hipotensioacuten postural y de estimulacioacuten de los receptores beta en el corazoacuten (taquicardias)2
Para las arritmias uso de beta bloqueantes3 levodopa con inhibidores de LAAD215
Digestivos Nauacuteseas y voacutemitos 2 Estimulacioacuten de los receptores dopamineacutergicos del aacuterea postrema y quimiorreceptora2
Antagonistas dopamineacutergicos que no atraviesen la BHE por ejemplo domperidona2
Alteraciones psiquiaacutetricas Alteraciones del suentildeo suentildeos vividos alucinaciones maniacuteas e hipersexualidad 2
Retirada de anticolineacutergicos y uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos como clozapina (antagonista D4 por tanto no parkinsonizante)2 quetiapina2 o pimavanserina22
Motoras Fluctuaciones motoras 3
Cambios en el nuacutemero y distribucioacuten de receptores pre y post sinaacutepticos y progresioacuten natural de la enfermedad2
Disminuir dosis y aumentar frecuencia de administracioacuten Administracioacuten conjunta de levodopa con un inhibidor de la COMT16 Viacutea enteral con infusioacuten de levodopa3 Tratamiento de rescate con apomorfina3
Disquinesias y distoniacuteas Desajuste en la dosis y cambios en la distribucioacuten de los receptores2
Disminucioacuten de la dosis de levodopa2
Tabla3 Efectos adversos de levodopa causas y posibles soluciones
La pimavanserina es el uacutenico antipsicoacutetico autorizado para la psicosis en el parkinsonismo es un agonista inverso muy selectivo del receptor
5-HT2a sin riesgo de empeoramiento del parkinsonsimo ya que no actuacutea sobre receptores dopamineacutergicos22
La clozapina no tiene efectos parkinsonianos debido a que es un antagonista D4 pero puede producir agranulocitosis por lo que se
requieren anaacutelisis sanguiacuteneos de forma regular2
514 Agonistas dopamineacutergicos
Otra estrategia para favorecer la neurotransmisioacuten dopamineacutergica es mediante el uso de agonistas
dopamineacutergicos cuyo blanco son los receptores postsinaacutepticos en el estriado Aunque todos presenten
una gran afinidad por la subfamilia de receptores D2 hay diferencias entre los agonistas en su afinidad
por los diferentes subtipos de receptores (tabla 4) A pesar de esto presentan todos una eficacia cliacutenica
similar8 17
Se dividen en dos grupos seguacuten su estructura ergoacuteticos (bromocriptina) y no ergoacuteticos (pramipexol
ropinirol y rotigotina)23816
Tabla 4 Tabla resumen de la farmacodinaacutemica y farmacocineacutetica de los antagonistas dopamineacutergicos maacutes usados en cliacutenica2
Estructura Metabolismo Semivida(h) Administracioacuten
D1 D2 D3 D4
Pramipexol No ergoacutetico - + 3(+) 2(+) Escaso(10) 8 a 12 h Oral
Ropinirol No ergoacutetico - + 2(+) + Hiacutegado(Cyp450) 6h Oral
Rotigotina No ergoacutetico + 3(+) 4(+) 2(+) Hiacutegado(Cyp450) 5 a 7 h Transdeacutermica
Bromocriptina Ergoacutetico + 3(+) 3(+) + 3 a 6 h Oral
Afinidad por subtipo de receptor domineacutergico
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Los derivados ergoacuteticos fueron los primeros en ser descubiertos pero actualmente su uso estaacute
restringido ya que aumentan el riesgo de fibrosis cardiaca2 3 1217
Figura4 Agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos y no ergoacuteticos17
Los agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos presentan la estructura alcaloide marcada con el recuadro azul denominada ergolina23 Los
agonistas dopamineacutergicos no ergoacuteticos como la rotigotina presentan estructuras variadas
La utilidad cliacutenica de los agonistas dopamineacutergicos erradica en que mejoran la discapacidad del
paciente retrasan la aparicioacuten de disquinesias y permiten retrasar al maacuteximo el uso de levodopa Por
ello actualmente muchos cliacutenicos utilizan los agonistas dopamineacutergicos como monoterapia en pacientes
joacutevenes12 Ademaacutes la rotigotina parece ser uacutetil en relacioacuten a los trastornos del suentildeo en el Parkinson
debido a que favorece la correcta evolucioacuten de las escalas de suentildeo 3
La efectividad de los agonistas de dopamina ha sido demostrada tanto en monoterapia como en combi-
nacioacuten con levodopa su uso en pacientes joacutevenes se ha relacionado con una menor incidencia de
complicaciones motoras a los cinco antildeos de tratamiento con respecto al uso de levodopa24
Sin embargo la principal limitacioacuten son los efectos adversos dopamineacutergicos centrales (psicosis
alucinaciones mareos y disquienesias) y efectos adversos perifeacutericos (nauseas hipotensioacuten ortostaacutetica
y edemas) tambieacuten pueden provocar ataques de suentildeo especialmente peligrosos durante la con-
duccioacuten trastornos de control de impulsos (ludopatiacutea hipersexualidad alimentacioacuten compulsiva o
adiccioacuten a las compras) y el siacutendrome de la cabeza caiacuteda16
La retirada de estos medicamentos debe de hacerse de manera progresiva para evitar siacutendrome de
abstinencia dopamineacutergico16
515 Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina
Inhibidores de la MAO-B
La selegilina y rasagilina ejercen una inhibicioacuten irrevesible suicida a nivel perifeacuterico de manera que el
enzima oxida el grupo propinil formando un intermedio que inhibe la MAO-B2 A dosis terapeacuteuticas
tienen una alta selectividad por la isoforma B pero a dosis maacutes elevadas tambieacuten inhiben la isoforma
A17 La rasagilina es diez veces maacutes potente que la selegilina2
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Figura5 Inhibidores MAO-B
La oxidacioacuten por MAO-B de los sustratos con grupo amina genera un producto aldehiacutedo (DOPAL) H2O2
y amoniaco Es evidente que la actividad de este enzima produce radicales libres de oxiacutegeno (por la
dismutacioacuten de H2O2) y aldehiacutedos ambos potencialmente toacutexicos de manera que se considera la un
factor contribuyente a la neurodegeneracioacuten Por ende se han propuesto propiedades neuroprotec-
toras de los inhibidores de MOA-B como la selegilina ademaacutes de efectos antiapoptoacuteticos en preparados
celulares16
Su utilidad cliacutenica radica en que pueden ser combinados con los agonistas de dopamina memantina o
anticolineacutergicos para potenciar su efecto16 e incluso pueden ser utilizados en monoterapia en pacientes
intolerantes a la levodopa2 En monoterapia su efecto es mucho menor que el de los agonistas dopa-
mineacutergicos pero sus efectos adversos son tambieacuten menos severos16
No obstante se utilizan mayoritariamente junto a la levodopa en estadios avanzados de la enfer-
medad generando una cierta mejoriacutea en los siacutentomas motores y en las fluctuaciones de fin de dosis2
Asimismo se ha demostrado que la resegilina favorece el suentildeo en pacientes con trastornos del suentildeo16
Con respecto a la farmacocineacutetica la selegilina estaacute sujeta a un metabolismo de primer paso hepaacutetico
muy potente que genera metabolitos anfetamiacutenicos potencialmente toacutexicos216
Por si solos normalmente tienen una tolerancia muy buena aunque puedan ocasionar nauseas dolor
abdominal y otros siacutentomas digestivos2
La safinamida tiene un mecanismo de accioacuten reversible y es utilizada de coadyuvante de la levodopa
Posee propiedades antagonistas sobre los canales de calcio y sodio e inhibe la liberacioacuten de glutamato
mecanismos posiblemente responsables de su efecto neuroprotector16 Sus efectos adversos maacutes
comunes son las disquinesias caiacutedas naacuteuseas e insomnio
Por uacuteltimo es importante mencionar que su coadministracioacuten con petidina estaacute contraindicada ya que
incrementa el riesgo de siacutendrome serotoninergicos en administracioacuten conjunta con opioides y anti-
depresivos25
Inhibidores COMT
La enzima catecol-O-metiltransferasa(COMT) participa en el metabolismo de catecolaminas endoacute- genas incluida la dopamina mediante la conversioacuten de 3-hidroxi en el anillo fenoacutelico a un grupo 3-metoxi reduciendo en gran medida su afinidad por los receptores actuacutea del mismo modo a nivel de la
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levodopa impidiendo la conversioacuten de esta en dopamina16 La fuente de los grupos metilos provienen de la S-adenosilmetionina (SAM) la deplecioacuten de grupos metilo por exceso de degradacioacuten de levodopa y dopamina estaacute siendo estudiada como posible fuente de toxicidad ya que estos participan en reacciones de detoxificacioacuten16
Los nitrocatecoles son inhibidores reversibles y selectivos de la COMT utilizados en combinacioacuten con la levodopa2 se dividen en dos grupos principales inhibidores perifeacutericos (entacapona y opicapona de tercera generacioacuten)26 y activos centrales (tolcapona) Los perifeacutericos actuacutean sobre la degradacioacuten de la dopamina mientras que los activos centrales actuacutean tanto a nivel de la degradacioacuten de la dopamina como el de la levodopa La tolcapona al actuar sobre el sistema nervioso central parece ejercer efectos beneficiosos en la depresioacuten16
La administracioacuten de opicapona debe de llevarse a cabo una vez al diacutea tras la administracioacuten de la uacuteltima
dosis de levodopa para evitar interacciones Asimismo debe de considerarse la reduccioacuten de dosis en
pacientes con problemas hepaacuteticos por su mayoritario metabolismo hepaacutetico26
Figura6 Inhibidores COMTnitrocatecoles2
El efecto adverso maacutes comuacuten de la entacapona es un incremento en las discinesias que se puede
controlar disminuyendo la dosis de levodopa Otros efectos secundarios son insomnio voacutemitos
confusioacuten alucinaciones diarrea y orina amarillenta La tolcapona puede provocar diarrea naacuteuseas y
alteraciones hepaacuteticas desde un aumento en las transaminasas a toxicidad Ademaacutes potencia la
toxicidad de simpaticomimeacuteticos y antidepresivos IMAO asiacute como el efecto de la warfarina2
516 Antimuscariacutenicos de accioacuten central
Las ceacutelulas dopamineacutergicas de la sustancia negra se proyectan sobre las ceacutelulas colineacutergicas por lo que
un aumento de la actividad colineacutergica en el estriado empeora los siacutentomas motores del Parkinson La
relacioacuten de ambos sistemas no estaacute completamente aclarada pero en liacuteneas generales la hiperactividad
de las neuronas colineacutergicas promueve una hipofuncioacuten dopamineacutergica2
Hoy en diacutea se encuentran en desuso debido a que su efecto limitado en la actividad motora no compensa
las perdidas cognitivas y alteraciones psiquiaacutetricas que presentan como efectos adversos maacutes comu-
nes23 En la praacutectica cliacutenica se usan principalmente los anticolineacutergicos puros trihexifenidilo y biperi-
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517 Amantadina
Se trata de un antiviral que reduce ligeramente los trastornos de movimiento Presenta un mecanismo
de accioacuten muacuteltiple Aumenta la liberacioacuten de de dopamina inhibe parcialmente su recaptacioacuten y es un
agonista dopamineacutergico y del receptor NMDA3 Entre sus reacciones adversas destacan aumento en la
libido reticularis y edemas en caso de acumulacioacuten puede generar psicosis toacutexica2
Figura7 Algoritmo del tratamiento del Parkinson de diagnoacutestico reciente (Adaptacioacuten Guiacutea de actuacioacuten para la enfermedad de Parkinson
para profesionales de atencioacuten primaria y farmacia comunitaria)3
518 Nuevos horizontes en el tratamiento contra el Parkinson
Tradicionalmente el tratamiento contra el Parkinson se basa en restablecer los niveles de dopamina
sinaacutepticos con la consiguiente mejoriacutea de los siacutentomas motores En cambio esto no supone una correccioacuten
del mecanismo subyacente responsable de la enfermedad8
De ahiacute que en los uacuteltimos antildeos se pretende dilucidar los mecanismos de neurodegeneracioacuten con el fin de
desarrollar faacutermacos que retarden su progresioacuten haciendo especial hincapieacute en las deficiencias en el
metabolismo de la alfa-sinucleina
Metabolismo de las alfa-sinucleinas
Los niveles de alfa-sinucleinas dependen de un estrecho equilibrio entre su siacutentesis polimerizacioacuten
agregacioacuten y aclaramiento tanto deficiencias en los mecanismos de degradacioacuten y eliminacioacuten (sistema
ubiquitina-proteosoma y la degradacioacuten lisosomal) como un aumento de la siacutentesis y formacioacuten de fibrillas
pueden provocar su acumulacioacuten y consiguiente formacioacuten de cuerpos de Lewy2728
La alfa-sinucleiacutena actuacutea de forma anaacuteloga a una proteiacutena-prion ya que es capaz de propagarse y formar
agregados nocivos Presenta una isoforma nativa soluble (alfa) que en condiciones de estreacutes oxidativo se
transforma en una laacutemina beta insoluble y resistente a las proteasas punto de partida de la agregacioacuten
neurotoacutexica29
La alfa-sinucleiacutena existe en diversos estados reversibles que se encuentran en equilibrio dinaacutemico seguacuten las
condiciones termodinaacutemicas los monoacutemeros interactuacutean para formar diacutemeros inestables que crecen
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lentamente para formar oligoacutemeros de morfologiacutea variada que pueden polimerizarse a su vez en fibrillas
que a su vez forman los cuerpos de Lewy toacutexicos
De forma anaacuteloga a otras proteiacutenas-priones29 esta agregacioacuten patoloacutegica se puede extender faacutecilmente de
ceacutelula a ceacutelula por endocitosis penetracioacuten directa o internalizacioacuten mediada por receptores Los pequentildeos
agregados se propagan como semillas de ceacutelula a ceacutelula de manera exponencial formando nuevas fibrillas y
oligoacutemeros27
Seguacuten los estudios de Braak et al la alfa-sinucleiacutena proviene del intestino esta se desplaza a traveacutes del
nervio vago para colonizar el mesenceacutefalo donde se propaga como si se tratase de un prion29 Es probable
que alteraciones en la microbiota predispongan al individuo en la acumulacioacuten de alfa-sinucleiacutena en el
intestino siendo por tanto esencial que se continuacutee estudiando la relacioacuten dieta-microbiota-parkinson30
Las deposiciones de alfa sinucleina estaacuten directamente relacionadas con la muerte de las ceacutelulas
dopaminergicas por un desajuste de la homeostasis sinaacuteptica y del recambio de neurotransmisores asiacute como
por una alteracioacuten en la funcionalidad del citoesqueleto Sin embargo todaviacutea se requieren estudios
adicionales al respecto para profundizar maacutes en los mecanismos implicados28
Asiacute la reduccioacuten de los niveles de alfa-sinucleinas intracelulares y de la formacioacuten de oligoacutemeros (mediante
la estabilizacioacuten de los monoacutemeros o desestabilizacioacuten de las fibrillas y oligoacutemeros) asiacute como la minimizacioacuten
de su transmisioacuten directa son estrategias muy interesantes que pretenden retrasar la degeneracioacuten
neuronal28
Actualmente existen tres enfoques posibles en el tratamiento del Parkinson actuando directamente sobre
el metabolismo de las alfa-sinucleinas
1) El silenciamiento geneacutetico
2) La interrupcioacuten de la formacioacuten de los agregados con moleacuteculas de muy pequentildeo peso molecular
3) La inmunoterapia28
El silenciamento geacutenico se basa en la reduccioacuten de la expresioacuten de la proteiacutena usando terapia geacutenica Aunque
conceptualmente el planteamiento sea perfecto en la praacutectica tiene muchas limitaciones teacutecnicas y ciertos
riesgos como el posible desarrollo de deacuteficits funcionales en el sistema nigroestrial
Por tanto una mejor estrategia seriacutea interrumpir la formacioacuten de los agregados y poliacutemeros actuando de
forma directa sobre su ensamblaje mediante el uso de inhibidores de bajo peso molecular Estas moleacuteculas
en fase de investigacioacuten se pueden dividir en dos grupos seguacuten su estructura polifenoacutelicas y no poli-
fenoacutelicas28
-Las polifenolicas como la epigalocatiquin galato presentan una estructura rica en grupos OH que rompen
los puentes de hidroacutegeno que se establecen entre los componentes de los agregados ademaacutes de anillos
aromaacuteticos que forman interacciones π-π faacutecilmente asociables a las laacuteminas beta de las alfa sinucleina
-Las moleacuteculas no polifenoacutelicas como los terpenoides presentan una estructura tambieacuten plana y rica en
anillos aromaacuteticos de modo que los estudios estructura-actividad demuestran que estas caracteriacutesticas son
esenciales en la actividad antiagregante27
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A pesar de su actividad intriacutenseca muchas de estas moleacuteculas como por ejemplo la curcumina tienen un
baja biodisponibilidad raacutepido metabolismo y baja estabilidad por lo que se tendraacuten que desarrollar
diferentes estrategias (como el uso de ciclodextrinas) para contrarrestar estas limitaciones y poder aplicarlas
en modelos in vivo27
Con relacioacuten a la inmunoterapia en la actualidad existen anticuerpos monoclonales extracelulares a nivel
de ensayos cliacutenicos cuya diana son los agregados de alfa-sinucleiacutena Los anticuerpos monoclonales extra-
celulares todaviacutea presentan una selectividad parcial por su diana lo que conlleva a la necesidad de sucesivas
administraciones Otra estrategia seriacutean los anticuerpos intracelulares fragmentos de anticuerpos
recombinantes que actuacutean sobre proteiacutenas producidas por la ceacutelula que al mismo tiempo fabrica los propios
anticuerpos esta teacutecnica incrementa en gran medida la selectividad28
Otras dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten
Ademaacutes de los mecanismos de estabilizacioacuten y ensamblaje de los agregados de la alfa-sinucleiacutena 2728 existen
otras dianas en investigacioacuten como el receptor de adenosina A131 el receptor de adenosina A2a32 los
receptores de estroacutegenos33 la quinasa LRRK23435 y la PARP-136 Estas actuacutean mayoritariamente de forma
indirecta sobre la neurodegenracioacuten neuronal
Diana Mecanismo fisiopatoloacutegico Posibles aplicaciones en el tratamiento del Parkinson
Receptores de Adenosina A2a
La actividad adenosineacutergica mediada por los receptores A2 inhibe la actividad dopmineacutergica en los ganglios basales llegando a proponerse un mecanismo basado en la estimulacioacuten de la viacutea indirecta inhibitoria del movimiento32
Una accioacuten antagoacutenicasobre el receptor A2 podriacutea potencialmente favorecer la actividad motora32
Receptores estrogeacutenicos
La activacioacuten de los receptores nucleares estrogeacutenicos favorece la proteccioacuten neuronal en ratones ya que se ve aumentada la transcripcioacuten de las E3 ligasas que potencian la degradacioacuten de sutratos involucrados en la degeneracioacuten neuronal como PARP-1 Las E3 ligasas transfieren la ubiquitina al sustrato para que pueda ser maacutes tarde detectado y degradado por el proteosoma33
En la actualidad estaacute siendo investigada la liquirtigenina procedente del regaliz en la activacioacuten de los receptores estrogeacutenicos33
Receptores de adenosina A1
Los receptores de adenosina A1 presentan propiedades neuroprotectoras a corto plazo Sin embargo su activacioacuten sostenida en el tiempo interrumpe el transporte de la alfa- sinucleina a los lisosomas por lo que incrementa su acumulacioacuten31
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LRRK2
Se trata de una serin treonin quinasa relacionada con muacuteltiples procesos celulares como la funcioacuten mitocondrial la regulacioacuten de la autofagia y la sentildealizacioacuten celular4 Numerosos estudios estaacuten demostrando que presenta un papel importante en la modulacioacuten vesicular35 Algunas formas mutantes de LRRK2 (gen PARK8) estaacuten asociadas a formas hereditarias de la enfermedad Parkinson autosoacutemicas recesivas contribuyendo a la formacioacuten de cuerpos de Lewy34
Las mutaciones exacerban la actividad kinasa de LRRK2 por lo que su inhibicioacuten es una de las principales estrategias terapeacuteuticas en investigacioacuten Con este fin se estaacuten desarrollando inhibidores de LRRK2 con estructuras variadas en la actualidad poco slectivos Por esta razoacuten se teoriza con nuevas modalidades de faacutermacos heterobifuncionales denominados PROTAC se unen simultaacuteneamente a la proteiacutena diana en este caso las formas mutadas de LRRK2 y a la ubiquitin ligasa 37 permitiendo la degradacioacuten selectiva de la primera por el proteosoma34
PARP-1 (Poli ADP ribosa polimerasa-1)
PARP-1 es una polimerasa que modifica las proteinas nucleares mediante la adicioacuten de unidades de poli ADP ribosas Se ha observado que la inyeccioacuten de a fibrillas de alfa-sinucleiacutenas preformadas en el cerebro del ratoacuten inducen dantildeo en el ADN mediado por monoacutexido de nitroacutegeno que activa PARP-1 el cual antildeade unidades de PAR a la alfa-sinucleina Esto facilita la polimerizacioacuten de los monoacutemeros en fibrillas y la transmisioacuten a otras ceacutelulas36
La inhibicioacuten de PARP-1 podriacutea tener relevancia en el tratamiento del Parkinson y otras alfa sinucleinopatiacuteas38
Tabla5 Otras Dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten en la Enfermedad de Parkinson
6 Conclusiones
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una progresioacuten lenta pero que acaba incapacitando al
paciente El envejecimiento de la poblacioacuten supone un mayor impacto de esta enfermedad aunque en la
actualidad hasta un 20 de los pacientes son menores de 50 antildeos
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta se encuentra sobre estimulada con respecto a la directa
en los ganglios basales
La farmacologiacutea existente permite retrasar la incapacidad pero no interrumpe el proceso
neurodegenerativo subyacente
La farmacologiacutea aplicada en la cliacutenica se basa en la restauracioacuten de los niveles de dopamina la levodopa
sigue siendo la principal pieza del arsenal terapeacuteutico a pesar sus efectos adversos y falta de eficacia a
largo plazo
La farmacologiacutea en investigacioacuten se basa en retrasar al maacuteximo los procesos neurodegenerativos que
conllevan a la muerte neuronal de la sustancia negra En la actualidad se estaacute haciendo especial hincapieacute
en la alfa-sinucleiacutena y posibles maneras de retrasar su agregacioacuten y acumulacioacuten en la formacioacuten de
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cuerpos de Lewy Se estaacuten investigando moleacuteculas que actuacutean directamente sobre la alfa sinucleina y
otras dianas que estaacuten asociadas su agregacioacuten de forma indirecta
7 Bibliografiacutea
(1)Guide Parcours de soins maladie de parkinson [Internet] 5 avenue du Stade de France - F 93218 Saint-Denis La Plaine
CEDEX Haute Autoriteacute de Santeacute Service information ndash comunication 2016[actualizado 2016 citado 5 oct 2019]
Disponible en
httpswwwhas-santefruploaddocsapplicationpdf2012-04guide_parcours_de_soins_parkinsonpdf
(2)Pazos A Pascual Farmacologiacutea de los movimientos anormales Faacutermacos anti espaacutesticos En Jesuacutes Floacuterez editores
Farmacologiacutea Humana 6ordf edicioacuten Lugar de publicacioacuten Elsviver Espantildea Sl 2014p 502-518
(3)Juan Prieto Matos Guiacutea de actuacioacuten sobre la enfermedad de Parkinson para profesionales de atencioacuten primaria y
farmacia comunitaria [Internet] Consejo General de colegios de farmaceacuteuticos Federacioacuten Espantildeola Parkinson
SEMERGEN Sociedad Espantildeola de neurologiacutea 2019[citado 10 oct 2019] Disponible en
httpswwwportalfarmacomCiudadanossaludpublicaenfermedadesneurodegenerativasparkinsonDocuments
2019-guia-parkinsonpdf
(4) DavidGStandeart Parkinsonacutes disease handbook [Internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 103051-800-
223-2732 American parkinson disease association [citado en 2092019)] Disponible en
httpswwwapdaparkinsonorgwp-contentuploads201702APDA1703_Basic-Handbook-D5V4-
4webpdfeType=EmailConfirmationampeId=455d2e4f-e619-42fb-9d01-39665e022f1
(5) Rita Levi Montalcini Neurological Disorders public health challenges [Internet] 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27
Switzerland World Health organization 2007 [102019] Disponible en
httpswwwwhointmental_healthneurologyneurodisoen
(6)wwwisanidadcom[internet] Isanidad [actualizado 6 abr 2018 citado 20 dic 2019] Disponible en
httpisanidadcom109637el-parkinson-implica-un-gasto-sociosanitario-de-hasta-mas-de-17-000-euros-anuales-
por-paciente
(7) esparkinsones [internet] Madrid Federacioacuten espantildeola Parkinson [citado 7 Oct 2019]Disponible en
httpswwwesparkinsonesespacio-parkinsonconocer-la-enfermedadcausas
(8) American Parkinson Disease association [internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 10305 American
parkinson disease association [citado24092019] Disponible en httpswwwapdaparkinsonorgwhat-is-
parkinsonscauses
(9) Mahlon R De Long Jorge LJuncos Enfermedad del Parkinson y otros trastornos extrapiramidales del
movimiento En Anthony S Fauci Harrison Principios de Medicina interna Vol2 18ordf edicioacuten Mexico Mc Graw Hill
2008 P 2514-2554
(10) Romo Gutierrez Genetic factors associated with dementia in parkinson disease Gaceta Meacutedica de Meacutexico
[internet] 2015[15102019] Vol 151110-118 Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmedterm=Factores+genC3A9ticos+de+la+demencia+en+la+enfermedad+de
+Parkinson+(EP)
(11) Srinivansa Reddy BonamFenjuan Wang Lysosomes as a therapeutic target [Internet] Nature Reviews Drug
Discovery 2019 [citado 24 octubre 2019] Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31477883
- 20 -
Est
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esp
on
sab
les
de
la i
nfo
rma
cioacute
n c
on
ten
ida
en
el
mis
mo
(12)David G standaert Pharmacology of Dopaminergic Neurotransmission En David E Golan Principles of
Pharmacology4 a edicioacuten China Wolters Kluwe 2017207-226
(13) Mariacuten D Carmona H Ibarra M Gaacutemez M Enfermedad de Parkinson fisiopatologiacutea diagnoacutestico y tratamiento
Rev Univ Ind Santander Salud [internet]2018 [citado 15 dic 2019] vol 50(1) 79-92 Disponible en
httpsrevistasuiseducoindexphprevistasaluduisarticleview80048155
(14) synapticpgcom[Internet] SPG comunicaciones 2018-2019[citado 13 dic 2019] Disponible en
httpsynapticpgcomepark_fisiopatologiahtml
(15) Enric Duaso Magantildea Guiacutea de buena praacutectica en geriatriacutea Enfermedad de parkinson 1ordf edicioacuten Espantildea
Sociedad Espantildeola de Geriatriacutea y Gerontologiacutea Sociedad Espantildeola de Neurologiacutea y ELSEVIER ESPANtildeA SL 2009
Disponible en
httpswwwseggesmediadescargasAcreditacion20de20Calidad20SEGGCentrosDiaGUIA20GERIATRIA
20Parkinsonpdf
(16) John PM Fingberg Inhibitors of MOA-B and COMT their effectos on brain dopamine levels and uses in
Parkinsonacutes disease Journal of neural transmission [internet] 2018 [102019] vol16 433-448 Disponible en
httpsdoiorg101007s00702-018-1952-7
(17)Graham LPatrik Medicinal Chemistry 5 a ed Oxford Oxford university press 2013
(18) Montioli R Voltattorni CB Bertoldi Parkinsons Disease Recent Updates in the Identification ofHuman Dopa Decarboxylase Inhibitors Curr Drug Metab[nternet] 2016 vol 17(5)513-8 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed27025882 (19)Paolini Caacutenovas F Trambasco N Parnerttil Levodopa treatment in Parkinsonacutes disease Earlier or later Ann
Transl Med 2019 vol7 (suppl 6) s189
(20) Alonso Caacutenovas A Luquin Piudo R Garciacutea Ruiz-Espiga P Burguera JA Campos Arillo V Castro A et al Agonistas
dopamineacutergicos en la enfermedad de Parkinson Neurologiacutea 2014 vol 29 230mdash241
(21)CIMA [Internet]Madrid Agencia espantildeola del medicamento y productos sanitarios 2017[octubre 2017 octubre
2019] Disponible en httpscimaaempsescimadochtmlft59872FT_59872html
(22) Kelly E Lyons Rajesh Pathwa Neal Harmanowith Thomas Davis Fernando Pagan Changing the treatment
paradigm for Parkinsonacutes disease psycosis with pimavanserin Expert review of clinical pharmacology [internet]
2019[102019] 12 681-691 Disponible
enhttpswwwtandfonlinecomdoiabs1010801751243320191623669journalCode=ierj20
(23) Diccionario meacutedico [internet]Navarra Cliacutenica universidad de Navarra 2019[16 diciembre 2019] Disponible en
httpswwwcunesdiccionario-medicoterminosergolina
(24)Alonso Canovas ALuquin Piudo R Garcia Ruiz Espiga et al Agonistas dopamineacutergicos en la enfermedad de
Parkinson Neurologiacutea 2014 vol29 230-241
(25)Australian Prescriber [Internet] Sydney NPs Medicine wise 2019 [Febrero 2019 octubre 2019] Disponible en
httpswwwnpsorgauaustralian-prescriberarticlessafinamide-for-parkinsons-disease
- 21 -
Est
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de
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nfo
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cioacute
n c
on
ten
ida
en
el
mis
mo
(26) Andraacutes Salamon Deacutenes Zaacutedori Laacuteszloacute Szpisjak Peacuteter Kliveacutenyi Laacuteszloacute Veacutecsei Opicapone for the treatment of
Parkinsonrsquos disease an update Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]2019 [112019] Vol20 2201- 2207
Disponible en httpswwwtandfonlinecomdoifull1010801465656620191681971
(27) Valentina Oliveri Toward the discovery and development of effective modulators of α-synuclein amyloid
aggregation Eur J Med Chem [Internet] 2019 [112019] Vol 16710-36 Disponible en
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0223523419300650
(28) Longhena FFaustini G Brembati V Pizzi M Bellucci A The good and bad of therapeutic strategies that directly
target α-synuclein IUBMB Life [Internet] 2019 [112019]1ndash11 Disponible en
httpsdoiorg101002iub2194
(29) Alex Mazurskyy Jason Howitt Initiation and Transmission of α-Synuclein Pathology in Parkinsonrsquos Disease
Neuroche Res [Internet] 2019 [112019] Vol 44 2685-2694 Disponible en
httpslinkspringercomarticle101007s11064-019-02896-0citeas
(30) Carmen D Rietdijk Paula Perez-Pardo Johan Garssen Richard J A van Wezel34 and Aletta D Kraneveld Exploring Braakrsquos Hypothesis of Parkinsonrsquos Disease Front Neurol [internet]2017 [122019] Vol8 37 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC5304413 (31) Alex France M Monteiro et al Computational studies applied to flavonoids against Alzheimeracutes and Parkinsonrsquos
diseases Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet] 2018[112019] Volume(2018) Disponible en
httpswwwhindawicomjournalsomcl20187912765
(32)Lv YC Gao AB Yang J Zhong LY Jia B Ouyang SH Gui L Peng TH Sun S Cayabyab FS Long-term adenosine A1
receptor activation-induced sortilin expression promotes α-synuclein upregulation in dopaminergic neurons Neural
Regen Res [Internet]2020 [102019]vol 15712-23 Disponible en
httpwwwnrronlineorgtextasp2020154712266916
(33)Hjoyung Kim et al Estrogen receptor activation contributes to RNF146 expression and neuroprotection in
Parkinsons disease models Oncotarget [internet]2017 [102019] 106721-10679 Disponible en
httpwwwoncotargetcom
(34) Sofia Domingos Teresa Duarte Lucacuteılia Saraiva Rita C Guedes Rui Moreira Targeting leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) for the treatment of Parkinsonrsquos disease Future Med Chem [Internet]2019 [102019] vol11 1953ndash
1977 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31517532
(35) Rassu M Biosa A Galioto M et al Levetiracetam treatment ameliorates LRRK2 pathological mutant phenotype
J Cell Mol Med [internet] 2019[112019]vol23 8505ndash8510Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmed31560168
(36)Tae-in Kam Xiabo Mao Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinsonacutes diseaseScience[internet]2018[122019] vol 362 Disponible en httpssciencesceincemagorgcontent3626414eaat8407tab-pdf (37)Mu X Bai L2 Xu Y Wang J3 Lu Protein targeting chimeric molecules specific for dual bromodomain 4 (BRD4)
and Polo-like kinase 1 (PLK1) proteins in acute myeloid leukemia cells Biochem Biophys Res Commun [internet]2019
[112019] vol 521833-839 Disponible en httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0006291X19321278
(38)Abby L Olsen Mel BFeany PARP Inhibitors and Parkinsonacutes Disease N Engl J Med [internet] 2019[122019] vol
380 492-494 Disponible en httpswwwnejmorg101056NEJMcibr1814680
- 22 -
Est
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minergicos3 1217 Por esta razoacuten las comidas ricas en proteiacutenas pueden disminuir la efectividad de la
levodopa debido a que los aminoaacutecidos aromaacuteticos compiten por este transportador 8
La levodopa administrada oralmente es convertida en dopamina mayoritariamente a nivel perifeacuterico
(hasta 80) lo que minimiza la cantidad que llega a la BHE La generacioacuten de dopamina en los tejidos
perifeacutericos no solo reduce la eficacia del tratamiento sino que es responsable de algunos efectos
adversos Por ejemplo a nivel perifeacuterico la activacioacuten de los receptores beta-adreneacutergicos del corazoacuten
provocan taquicardia y arritmias a dosis altas Ademaacutes la accioacuten de la dopamina a nivel de los
receptores dopmineacutergicos en el aacuterea postrema puede provocar naacuteuseas12
Con el fin de paliar este problema la levodopa se administra junto a inhibidores competitivos
irreversibles de la L-dopa descarboxilasa entre los que deben destacarse la benserazida y carbi-
dopa12312 Se tratan de anaacutelogos estructurales de los sustratos de este enzima que no atraviesan la
BHE gracias a que presenta dos grupos fenoles uno carboxiacutelico y uno hidrazina que aumentan la
polaridad de la moleacutecula encontraacutendose esta ionizada a PH fisioloacutegico17 Por ende no se ve inhibido el
metabolismo de levodopa a dopamina en el sistema nervioso central pero si a nivel perifeacuterico13 Esto
aumenta hasta en un 10 la cantidad que llega a la diana terapeacuteutica lo que permite reducir dosis y
por tanto efectos adversos3 El mecanismo de la carbidopa se basa en la unioacuten covalente irreversible
del grupo hidrazina al cofactor piridoxal fosfato18
Figura3 Siacutentesis y degradacioacuten de la dopamina y estructura de la carbidopa12 17
1) La dopamina como el resto de las catecolaminas es sintetizada a partir de la tirosina En primer lugar la tirosina es oxidada en la
posicioacuten tres del benceno para dar levodopa por la tirosina hidroxilasa se requiere el cofactor tetrahidrobiopterina que es oxidado a
dihidrobiopterina para formar el grupo hidroxilo A continuacioacuten la levodopa decarboxilasa escinde el grupo carboxilo en la posicioacuten alfa
de la etilamina para dar la dopamina En esta reaccioacuten se requiere el cofactor piridoxal fosfato17
2) La dopamina es degradada aacutecido homovaniacutelico en reacciones sucesivas La dopamina es oxidada en DOPAL por reacciones sucesivas
de la monoaminooxidasa y aldehiacutedo deshidrogenasa Entonces DOPAL es oxidada en aacutecido homovaniacutelico por la Catecol-o-
metiltransferasa De forma anaacuteloga la dopamina tambieacuten puede ser primero oxidada por la catecol-O-metiloxidasa para ser despueacutes
oxidada por las sucesivas reacciones catalizadas por monoaminooxidasa y aldheido deshidrogensasa16 17
Con respecto a los mecanismos enzimaacuteticos la monoaminooxidasa transforma la amina en un aldehiacutedo mediante una desaminacioacuten
oxidativa el grupo aldehiacutedo formado es oxidado en un grupo carboxiacutelico a traveacutes de aldehiacutedo deshidrogenasa Por otro lado la catecol-
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O-metiltransferasa transforma el grupo 3-hidroxi en un 3-metoxi mediante la transferencia de un grupo metilo procedente de de la S-
adenosilmetionina16
El tratamiento con levodopa suele ser muy efectivo inicialmente pero en fases tardiacuteas de la enfer-
medad su efectividad declina y se dan fenoacutemenos de tolerancia es decir se produce un
estrechamiento de la ventana terapeacuteutica y los pacientes requieren dosis cada vez maacutes altas para
mantener la funcionalidad motora8 A esto hay que antildeadirle la aparicioacuten de fluctuaciones motoras
(aparecen en un 50 de los pacientes al quinto antildeo) denominadas periodos ldquoonrdquo y ldquooffrdquo constituidas
por periodos de rigidez (periodos off) seguidos de periodos con una actividad motriz normal o incluso
excesiva disquinesias (periodo on)2 Los periodos ldquoonrdquo ocurren sobre todo justo despueacutes de la
administracioacuten de levodopa en bolo mientras que los periodos off ocurren a medida que los niveles
plasmaacuteticos van disminuyendo12
En un principio las fluctuaciones motoras pueden ser controladas con dosis maacutes pequentildeas y una mayor
frecuencia de administracioacuten de levodopa12 y mediante el uso de IMAO y ICOMT que de forma
conjunta al menos teoacutericamente pueden minimizar las fluctuaciones de los niveles plasmaacuteticas del
faacutermaco 17 A pesar de los problemas motores provocados por la levodopa a largo plazo sigue siendo el
principal recurso terapeacuteutico16
Esta predecible peacuterdida de eficacia ha llevado a los cliacutenicos a preguntarse en queacute momento sobre
todo en pacientes joacutevenes debe introducirse el faacutermaco2 12 Por ello se han realizado estudios como
ELLDOPA (Earlier versus Later Levodopa Therapy in Parkinsonrsquos disease) y LEAP (Levodopa early in
parkinson disease) que pretendiacutean aclarar si la levodopa presenta efectos modificadores del progreso
de la enfermedad mediante un inicio maacutes temprano o tardiacuteo de la levodopa Los resultados no son
completamente concluyentes El inicio temprano del tratamiento no es obligatorio debido a que no
resulta en una progresioacuten maacutes lenta de la enfermedad pero tampoco se indica un retraso inicial
estricto del tratamiento dicho de otro modo debe iniciarse en el momento que sea necesario para
que el paciente tenga una actividad satisfactoria en su vida diaria19
La levodopa estaacute contraindicada en el uso conjunto con un IMAO no selectivo ya que potencia la
toxicidad cardiovascular pudiendo provocar crisis hipertensivas graves sobre todo en pacientes con
una dieta rica en quesos curados caracterizados por sus altos niveles de tiramina1520
Es necesario tener precaucioacuten en la coadministracioacuten con antihipertensivos como clonidina y
metildopa por riesgo de hipotensioacuten postural ademaacutes de en la administracioacuten conjunta con
antidepresivos triciacuteclicos ya que la actividad de estos uacuteltimos puede verse exacerbada aumentando el
riesgo de hipertensioacuten y disquinesias Por uacuteltimo los antagonistas del receptor D2 (algunos
antipsicoacutetico y antiemeacutetico) la papaverina y fenitoiacutena pueden desencadenar una peacuterdida de respuesta
terapeacuteutica2
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Efectos adversos Causas Soluciones
Aparato cardiovascular Hipotensioacuten postural taquicardia extrasiacutestoles ventriculares y arritmias2
Aumento de dopamina en el tronco cerebral responsable de hipotensioacuten postural y de estimulacioacuten de los receptores beta en el corazoacuten (taquicardias)2
Para las arritmias uso de beta bloqueantes3 levodopa con inhibidores de LAAD215
Digestivos Nauacuteseas y voacutemitos 2 Estimulacioacuten de los receptores dopamineacutergicos del aacuterea postrema y quimiorreceptora2
Antagonistas dopamineacutergicos que no atraviesen la BHE por ejemplo domperidona2
Alteraciones psiquiaacutetricas Alteraciones del suentildeo suentildeos vividos alucinaciones maniacuteas e hipersexualidad 2
Retirada de anticolineacutergicos y uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos como clozapina (antagonista D4 por tanto no parkinsonizante)2 quetiapina2 o pimavanserina22
Motoras Fluctuaciones motoras 3
Cambios en el nuacutemero y distribucioacuten de receptores pre y post sinaacutepticos y progresioacuten natural de la enfermedad2
Disminuir dosis y aumentar frecuencia de administracioacuten Administracioacuten conjunta de levodopa con un inhibidor de la COMT16 Viacutea enteral con infusioacuten de levodopa3 Tratamiento de rescate con apomorfina3
Disquinesias y distoniacuteas Desajuste en la dosis y cambios en la distribucioacuten de los receptores2
Disminucioacuten de la dosis de levodopa2
Tabla3 Efectos adversos de levodopa causas y posibles soluciones
La pimavanserina es el uacutenico antipsicoacutetico autorizado para la psicosis en el parkinsonismo es un agonista inverso muy selectivo del receptor
5-HT2a sin riesgo de empeoramiento del parkinsonsimo ya que no actuacutea sobre receptores dopamineacutergicos22
La clozapina no tiene efectos parkinsonianos debido a que es un antagonista D4 pero puede producir agranulocitosis por lo que se
requieren anaacutelisis sanguiacuteneos de forma regular2
514 Agonistas dopamineacutergicos
Otra estrategia para favorecer la neurotransmisioacuten dopamineacutergica es mediante el uso de agonistas
dopamineacutergicos cuyo blanco son los receptores postsinaacutepticos en el estriado Aunque todos presenten
una gran afinidad por la subfamilia de receptores D2 hay diferencias entre los agonistas en su afinidad
por los diferentes subtipos de receptores (tabla 4) A pesar de esto presentan todos una eficacia cliacutenica
similar8 17
Se dividen en dos grupos seguacuten su estructura ergoacuteticos (bromocriptina) y no ergoacuteticos (pramipexol
ropinirol y rotigotina)23816
Tabla 4 Tabla resumen de la farmacodinaacutemica y farmacocineacutetica de los antagonistas dopamineacutergicos maacutes usados en cliacutenica2
Estructura Metabolismo Semivida(h) Administracioacuten
D1 D2 D3 D4
Pramipexol No ergoacutetico - + 3(+) 2(+) Escaso(10) 8 a 12 h Oral
Ropinirol No ergoacutetico - + 2(+) + Hiacutegado(Cyp450) 6h Oral
Rotigotina No ergoacutetico + 3(+) 4(+) 2(+) Hiacutegado(Cyp450) 5 a 7 h Transdeacutermica
Bromocriptina Ergoacutetico + 3(+) 3(+) + 3 a 6 h Oral
Afinidad por subtipo de receptor domineacutergico
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Los derivados ergoacuteticos fueron los primeros en ser descubiertos pero actualmente su uso estaacute
restringido ya que aumentan el riesgo de fibrosis cardiaca2 3 1217
Figura4 Agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos y no ergoacuteticos17
Los agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos presentan la estructura alcaloide marcada con el recuadro azul denominada ergolina23 Los
agonistas dopamineacutergicos no ergoacuteticos como la rotigotina presentan estructuras variadas
La utilidad cliacutenica de los agonistas dopamineacutergicos erradica en que mejoran la discapacidad del
paciente retrasan la aparicioacuten de disquinesias y permiten retrasar al maacuteximo el uso de levodopa Por
ello actualmente muchos cliacutenicos utilizan los agonistas dopamineacutergicos como monoterapia en pacientes
joacutevenes12 Ademaacutes la rotigotina parece ser uacutetil en relacioacuten a los trastornos del suentildeo en el Parkinson
debido a que favorece la correcta evolucioacuten de las escalas de suentildeo 3
La efectividad de los agonistas de dopamina ha sido demostrada tanto en monoterapia como en combi-
nacioacuten con levodopa su uso en pacientes joacutevenes se ha relacionado con una menor incidencia de
complicaciones motoras a los cinco antildeos de tratamiento con respecto al uso de levodopa24
Sin embargo la principal limitacioacuten son los efectos adversos dopamineacutergicos centrales (psicosis
alucinaciones mareos y disquienesias) y efectos adversos perifeacutericos (nauseas hipotensioacuten ortostaacutetica
y edemas) tambieacuten pueden provocar ataques de suentildeo especialmente peligrosos durante la con-
duccioacuten trastornos de control de impulsos (ludopatiacutea hipersexualidad alimentacioacuten compulsiva o
adiccioacuten a las compras) y el siacutendrome de la cabeza caiacuteda16
La retirada de estos medicamentos debe de hacerse de manera progresiva para evitar siacutendrome de
abstinencia dopamineacutergico16
515 Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina
Inhibidores de la MAO-B
La selegilina y rasagilina ejercen una inhibicioacuten irrevesible suicida a nivel perifeacuterico de manera que el
enzima oxida el grupo propinil formando un intermedio que inhibe la MAO-B2 A dosis terapeacuteuticas
tienen una alta selectividad por la isoforma B pero a dosis maacutes elevadas tambieacuten inhiben la isoforma
A17 La rasagilina es diez veces maacutes potente que la selegilina2
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Figura5 Inhibidores MAO-B
La oxidacioacuten por MAO-B de los sustratos con grupo amina genera un producto aldehiacutedo (DOPAL) H2O2
y amoniaco Es evidente que la actividad de este enzima produce radicales libres de oxiacutegeno (por la
dismutacioacuten de H2O2) y aldehiacutedos ambos potencialmente toacutexicos de manera que se considera la un
factor contribuyente a la neurodegeneracioacuten Por ende se han propuesto propiedades neuroprotec-
toras de los inhibidores de MOA-B como la selegilina ademaacutes de efectos antiapoptoacuteticos en preparados
celulares16
Su utilidad cliacutenica radica en que pueden ser combinados con los agonistas de dopamina memantina o
anticolineacutergicos para potenciar su efecto16 e incluso pueden ser utilizados en monoterapia en pacientes
intolerantes a la levodopa2 En monoterapia su efecto es mucho menor que el de los agonistas dopa-
mineacutergicos pero sus efectos adversos son tambieacuten menos severos16
No obstante se utilizan mayoritariamente junto a la levodopa en estadios avanzados de la enfer-
medad generando una cierta mejoriacutea en los siacutentomas motores y en las fluctuaciones de fin de dosis2
Asimismo se ha demostrado que la resegilina favorece el suentildeo en pacientes con trastornos del suentildeo16
Con respecto a la farmacocineacutetica la selegilina estaacute sujeta a un metabolismo de primer paso hepaacutetico
muy potente que genera metabolitos anfetamiacutenicos potencialmente toacutexicos216
Por si solos normalmente tienen una tolerancia muy buena aunque puedan ocasionar nauseas dolor
abdominal y otros siacutentomas digestivos2
La safinamida tiene un mecanismo de accioacuten reversible y es utilizada de coadyuvante de la levodopa
Posee propiedades antagonistas sobre los canales de calcio y sodio e inhibe la liberacioacuten de glutamato
mecanismos posiblemente responsables de su efecto neuroprotector16 Sus efectos adversos maacutes
comunes son las disquinesias caiacutedas naacuteuseas e insomnio
Por uacuteltimo es importante mencionar que su coadministracioacuten con petidina estaacute contraindicada ya que
incrementa el riesgo de siacutendrome serotoninergicos en administracioacuten conjunta con opioides y anti-
depresivos25
Inhibidores COMT
La enzima catecol-O-metiltransferasa(COMT) participa en el metabolismo de catecolaminas endoacute- genas incluida la dopamina mediante la conversioacuten de 3-hidroxi en el anillo fenoacutelico a un grupo 3-metoxi reduciendo en gran medida su afinidad por los receptores actuacutea del mismo modo a nivel de la
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levodopa impidiendo la conversioacuten de esta en dopamina16 La fuente de los grupos metilos provienen de la S-adenosilmetionina (SAM) la deplecioacuten de grupos metilo por exceso de degradacioacuten de levodopa y dopamina estaacute siendo estudiada como posible fuente de toxicidad ya que estos participan en reacciones de detoxificacioacuten16
Los nitrocatecoles son inhibidores reversibles y selectivos de la COMT utilizados en combinacioacuten con la levodopa2 se dividen en dos grupos principales inhibidores perifeacutericos (entacapona y opicapona de tercera generacioacuten)26 y activos centrales (tolcapona) Los perifeacutericos actuacutean sobre la degradacioacuten de la dopamina mientras que los activos centrales actuacutean tanto a nivel de la degradacioacuten de la dopamina como el de la levodopa La tolcapona al actuar sobre el sistema nervioso central parece ejercer efectos beneficiosos en la depresioacuten16
La administracioacuten de opicapona debe de llevarse a cabo una vez al diacutea tras la administracioacuten de la uacuteltima
dosis de levodopa para evitar interacciones Asimismo debe de considerarse la reduccioacuten de dosis en
pacientes con problemas hepaacuteticos por su mayoritario metabolismo hepaacutetico26
Figura6 Inhibidores COMTnitrocatecoles2
El efecto adverso maacutes comuacuten de la entacapona es un incremento en las discinesias que se puede
controlar disminuyendo la dosis de levodopa Otros efectos secundarios son insomnio voacutemitos
confusioacuten alucinaciones diarrea y orina amarillenta La tolcapona puede provocar diarrea naacuteuseas y
alteraciones hepaacuteticas desde un aumento en las transaminasas a toxicidad Ademaacutes potencia la
toxicidad de simpaticomimeacuteticos y antidepresivos IMAO asiacute como el efecto de la warfarina2
516 Antimuscariacutenicos de accioacuten central
Las ceacutelulas dopamineacutergicas de la sustancia negra se proyectan sobre las ceacutelulas colineacutergicas por lo que
un aumento de la actividad colineacutergica en el estriado empeora los siacutentomas motores del Parkinson La
relacioacuten de ambos sistemas no estaacute completamente aclarada pero en liacuteneas generales la hiperactividad
de las neuronas colineacutergicas promueve una hipofuncioacuten dopamineacutergica2
Hoy en diacutea se encuentran en desuso debido a que su efecto limitado en la actividad motora no compensa
las perdidas cognitivas y alteraciones psiquiaacutetricas que presentan como efectos adversos maacutes comu-
nes23 En la praacutectica cliacutenica se usan principalmente los anticolineacutergicos puros trihexifenidilo y biperi-
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517 Amantadina
Se trata de un antiviral que reduce ligeramente los trastornos de movimiento Presenta un mecanismo
de accioacuten muacuteltiple Aumenta la liberacioacuten de de dopamina inhibe parcialmente su recaptacioacuten y es un
agonista dopamineacutergico y del receptor NMDA3 Entre sus reacciones adversas destacan aumento en la
libido reticularis y edemas en caso de acumulacioacuten puede generar psicosis toacutexica2
Figura7 Algoritmo del tratamiento del Parkinson de diagnoacutestico reciente (Adaptacioacuten Guiacutea de actuacioacuten para la enfermedad de Parkinson
para profesionales de atencioacuten primaria y farmacia comunitaria)3
518 Nuevos horizontes en el tratamiento contra el Parkinson
Tradicionalmente el tratamiento contra el Parkinson se basa en restablecer los niveles de dopamina
sinaacutepticos con la consiguiente mejoriacutea de los siacutentomas motores En cambio esto no supone una correccioacuten
del mecanismo subyacente responsable de la enfermedad8
De ahiacute que en los uacuteltimos antildeos se pretende dilucidar los mecanismos de neurodegeneracioacuten con el fin de
desarrollar faacutermacos que retarden su progresioacuten haciendo especial hincapieacute en las deficiencias en el
metabolismo de la alfa-sinucleina
Metabolismo de las alfa-sinucleinas
Los niveles de alfa-sinucleinas dependen de un estrecho equilibrio entre su siacutentesis polimerizacioacuten
agregacioacuten y aclaramiento tanto deficiencias en los mecanismos de degradacioacuten y eliminacioacuten (sistema
ubiquitina-proteosoma y la degradacioacuten lisosomal) como un aumento de la siacutentesis y formacioacuten de fibrillas
pueden provocar su acumulacioacuten y consiguiente formacioacuten de cuerpos de Lewy2728
La alfa-sinucleiacutena actuacutea de forma anaacuteloga a una proteiacutena-prion ya que es capaz de propagarse y formar
agregados nocivos Presenta una isoforma nativa soluble (alfa) que en condiciones de estreacutes oxidativo se
transforma en una laacutemina beta insoluble y resistente a las proteasas punto de partida de la agregacioacuten
neurotoacutexica29
La alfa-sinucleiacutena existe en diversos estados reversibles que se encuentran en equilibrio dinaacutemico seguacuten las
condiciones termodinaacutemicas los monoacutemeros interactuacutean para formar diacutemeros inestables que crecen
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lentamente para formar oligoacutemeros de morfologiacutea variada que pueden polimerizarse a su vez en fibrillas
que a su vez forman los cuerpos de Lewy toacutexicos
De forma anaacuteloga a otras proteiacutenas-priones29 esta agregacioacuten patoloacutegica se puede extender faacutecilmente de
ceacutelula a ceacutelula por endocitosis penetracioacuten directa o internalizacioacuten mediada por receptores Los pequentildeos
agregados se propagan como semillas de ceacutelula a ceacutelula de manera exponencial formando nuevas fibrillas y
oligoacutemeros27
Seguacuten los estudios de Braak et al la alfa-sinucleiacutena proviene del intestino esta se desplaza a traveacutes del
nervio vago para colonizar el mesenceacutefalo donde se propaga como si se tratase de un prion29 Es probable
que alteraciones en la microbiota predispongan al individuo en la acumulacioacuten de alfa-sinucleiacutena en el
intestino siendo por tanto esencial que se continuacutee estudiando la relacioacuten dieta-microbiota-parkinson30
Las deposiciones de alfa sinucleina estaacuten directamente relacionadas con la muerte de las ceacutelulas
dopaminergicas por un desajuste de la homeostasis sinaacuteptica y del recambio de neurotransmisores asiacute como
por una alteracioacuten en la funcionalidad del citoesqueleto Sin embargo todaviacutea se requieren estudios
adicionales al respecto para profundizar maacutes en los mecanismos implicados28
Asiacute la reduccioacuten de los niveles de alfa-sinucleinas intracelulares y de la formacioacuten de oligoacutemeros (mediante
la estabilizacioacuten de los monoacutemeros o desestabilizacioacuten de las fibrillas y oligoacutemeros) asiacute como la minimizacioacuten
de su transmisioacuten directa son estrategias muy interesantes que pretenden retrasar la degeneracioacuten
neuronal28
Actualmente existen tres enfoques posibles en el tratamiento del Parkinson actuando directamente sobre
el metabolismo de las alfa-sinucleinas
1) El silenciamiento geneacutetico
2) La interrupcioacuten de la formacioacuten de los agregados con moleacuteculas de muy pequentildeo peso molecular
3) La inmunoterapia28
El silenciamento geacutenico se basa en la reduccioacuten de la expresioacuten de la proteiacutena usando terapia geacutenica Aunque
conceptualmente el planteamiento sea perfecto en la praacutectica tiene muchas limitaciones teacutecnicas y ciertos
riesgos como el posible desarrollo de deacuteficits funcionales en el sistema nigroestrial
Por tanto una mejor estrategia seriacutea interrumpir la formacioacuten de los agregados y poliacutemeros actuando de
forma directa sobre su ensamblaje mediante el uso de inhibidores de bajo peso molecular Estas moleacuteculas
en fase de investigacioacuten se pueden dividir en dos grupos seguacuten su estructura polifenoacutelicas y no poli-
fenoacutelicas28
-Las polifenolicas como la epigalocatiquin galato presentan una estructura rica en grupos OH que rompen
los puentes de hidroacutegeno que se establecen entre los componentes de los agregados ademaacutes de anillos
aromaacuteticos que forman interacciones π-π faacutecilmente asociables a las laacuteminas beta de las alfa sinucleina
-Las moleacuteculas no polifenoacutelicas como los terpenoides presentan una estructura tambieacuten plana y rica en
anillos aromaacuteticos de modo que los estudios estructura-actividad demuestran que estas caracteriacutesticas son
esenciales en la actividad antiagregante27
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A pesar de su actividad intriacutenseca muchas de estas moleacuteculas como por ejemplo la curcumina tienen un
baja biodisponibilidad raacutepido metabolismo y baja estabilidad por lo que se tendraacuten que desarrollar
diferentes estrategias (como el uso de ciclodextrinas) para contrarrestar estas limitaciones y poder aplicarlas
en modelos in vivo27
Con relacioacuten a la inmunoterapia en la actualidad existen anticuerpos monoclonales extracelulares a nivel
de ensayos cliacutenicos cuya diana son los agregados de alfa-sinucleiacutena Los anticuerpos monoclonales extra-
celulares todaviacutea presentan una selectividad parcial por su diana lo que conlleva a la necesidad de sucesivas
administraciones Otra estrategia seriacutean los anticuerpos intracelulares fragmentos de anticuerpos
recombinantes que actuacutean sobre proteiacutenas producidas por la ceacutelula que al mismo tiempo fabrica los propios
anticuerpos esta teacutecnica incrementa en gran medida la selectividad28
Otras dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten
Ademaacutes de los mecanismos de estabilizacioacuten y ensamblaje de los agregados de la alfa-sinucleiacutena 2728 existen
otras dianas en investigacioacuten como el receptor de adenosina A131 el receptor de adenosina A2a32 los
receptores de estroacutegenos33 la quinasa LRRK23435 y la PARP-136 Estas actuacutean mayoritariamente de forma
indirecta sobre la neurodegenracioacuten neuronal
Diana Mecanismo fisiopatoloacutegico Posibles aplicaciones en el tratamiento del Parkinson
Receptores de Adenosina A2a
La actividad adenosineacutergica mediada por los receptores A2 inhibe la actividad dopmineacutergica en los ganglios basales llegando a proponerse un mecanismo basado en la estimulacioacuten de la viacutea indirecta inhibitoria del movimiento32
Una accioacuten antagoacutenicasobre el receptor A2 podriacutea potencialmente favorecer la actividad motora32
Receptores estrogeacutenicos
La activacioacuten de los receptores nucleares estrogeacutenicos favorece la proteccioacuten neuronal en ratones ya que se ve aumentada la transcripcioacuten de las E3 ligasas que potencian la degradacioacuten de sutratos involucrados en la degeneracioacuten neuronal como PARP-1 Las E3 ligasas transfieren la ubiquitina al sustrato para que pueda ser maacutes tarde detectado y degradado por el proteosoma33
En la actualidad estaacute siendo investigada la liquirtigenina procedente del regaliz en la activacioacuten de los receptores estrogeacutenicos33
Receptores de adenosina A1
Los receptores de adenosina A1 presentan propiedades neuroprotectoras a corto plazo Sin embargo su activacioacuten sostenida en el tiempo interrumpe el transporte de la alfa- sinucleina a los lisosomas por lo que incrementa su acumulacioacuten31
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LRRK2
Se trata de una serin treonin quinasa relacionada con muacuteltiples procesos celulares como la funcioacuten mitocondrial la regulacioacuten de la autofagia y la sentildealizacioacuten celular4 Numerosos estudios estaacuten demostrando que presenta un papel importante en la modulacioacuten vesicular35 Algunas formas mutantes de LRRK2 (gen PARK8) estaacuten asociadas a formas hereditarias de la enfermedad Parkinson autosoacutemicas recesivas contribuyendo a la formacioacuten de cuerpos de Lewy34
Las mutaciones exacerban la actividad kinasa de LRRK2 por lo que su inhibicioacuten es una de las principales estrategias terapeacuteuticas en investigacioacuten Con este fin se estaacuten desarrollando inhibidores de LRRK2 con estructuras variadas en la actualidad poco slectivos Por esta razoacuten se teoriza con nuevas modalidades de faacutermacos heterobifuncionales denominados PROTAC se unen simultaacuteneamente a la proteiacutena diana en este caso las formas mutadas de LRRK2 y a la ubiquitin ligasa 37 permitiendo la degradacioacuten selectiva de la primera por el proteosoma34
PARP-1 (Poli ADP ribosa polimerasa-1)
PARP-1 es una polimerasa que modifica las proteinas nucleares mediante la adicioacuten de unidades de poli ADP ribosas Se ha observado que la inyeccioacuten de a fibrillas de alfa-sinucleiacutenas preformadas en el cerebro del ratoacuten inducen dantildeo en el ADN mediado por monoacutexido de nitroacutegeno que activa PARP-1 el cual antildeade unidades de PAR a la alfa-sinucleina Esto facilita la polimerizacioacuten de los monoacutemeros en fibrillas y la transmisioacuten a otras ceacutelulas36
La inhibicioacuten de PARP-1 podriacutea tener relevancia en el tratamiento del Parkinson y otras alfa sinucleinopatiacuteas38
Tabla5 Otras Dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten en la Enfermedad de Parkinson
6 Conclusiones
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una progresioacuten lenta pero que acaba incapacitando al
paciente El envejecimiento de la poblacioacuten supone un mayor impacto de esta enfermedad aunque en la
actualidad hasta un 20 de los pacientes son menores de 50 antildeos
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta se encuentra sobre estimulada con respecto a la directa
en los ganglios basales
La farmacologiacutea existente permite retrasar la incapacidad pero no interrumpe el proceso
neurodegenerativo subyacente
La farmacologiacutea aplicada en la cliacutenica se basa en la restauracioacuten de los niveles de dopamina la levodopa
sigue siendo la principal pieza del arsenal terapeacuteutico a pesar sus efectos adversos y falta de eficacia a
largo plazo
La farmacologiacutea en investigacioacuten se basa en retrasar al maacuteximo los procesos neurodegenerativos que
conllevan a la muerte neuronal de la sustancia negra En la actualidad se estaacute haciendo especial hincapieacute
en la alfa-sinucleiacutena y posibles maneras de retrasar su agregacioacuten y acumulacioacuten en la formacioacuten de
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cuerpos de Lewy Se estaacuten investigando moleacuteculas que actuacutean directamente sobre la alfa sinucleina y
otras dianas que estaacuten asociadas su agregacioacuten de forma indirecta
7 Bibliografiacutea
(1)Guide Parcours de soins maladie de parkinson [Internet] 5 avenue du Stade de France - F 93218 Saint-Denis La Plaine
CEDEX Haute Autoriteacute de Santeacute Service information ndash comunication 2016[actualizado 2016 citado 5 oct 2019]
Disponible en
httpswwwhas-santefruploaddocsapplicationpdf2012-04guide_parcours_de_soins_parkinsonpdf
(2)Pazos A Pascual Farmacologiacutea de los movimientos anormales Faacutermacos anti espaacutesticos En Jesuacutes Floacuterez editores
Farmacologiacutea Humana 6ordf edicioacuten Lugar de publicacioacuten Elsviver Espantildea Sl 2014p 502-518
(3)Juan Prieto Matos Guiacutea de actuacioacuten sobre la enfermedad de Parkinson para profesionales de atencioacuten primaria y
farmacia comunitaria [Internet] Consejo General de colegios de farmaceacuteuticos Federacioacuten Espantildeola Parkinson
SEMERGEN Sociedad Espantildeola de neurologiacutea 2019[citado 10 oct 2019] Disponible en
httpswwwportalfarmacomCiudadanossaludpublicaenfermedadesneurodegenerativasparkinsonDocuments
2019-guia-parkinsonpdf
(4) DavidGStandeart Parkinsonacutes disease handbook [Internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 103051-800-
223-2732 American parkinson disease association [citado en 2092019)] Disponible en
httpswwwapdaparkinsonorgwp-contentuploads201702APDA1703_Basic-Handbook-D5V4-
4webpdfeType=EmailConfirmationampeId=455d2e4f-e619-42fb-9d01-39665e022f1
(5) Rita Levi Montalcini Neurological Disorders public health challenges [Internet] 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27
Switzerland World Health organization 2007 [102019] Disponible en
httpswwwwhointmental_healthneurologyneurodisoen
(6)wwwisanidadcom[internet] Isanidad [actualizado 6 abr 2018 citado 20 dic 2019] Disponible en
httpisanidadcom109637el-parkinson-implica-un-gasto-sociosanitario-de-hasta-mas-de-17-000-euros-anuales-
por-paciente
(7) esparkinsones [internet] Madrid Federacioacuten espantildeola Parkinson [citado 7 Oct 2019]Disponible en
httpswwwesparkinsonesespacio-parkinsonconocer-la-enfermedadcausas
(8) American Parkinson Disease association [internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 10305 American
parkinson disease association [citado24092019] Disponible en httpswwwapdaparkinsonorgwhat-is-
parkinsonscauses
(9) Mahlon R De Long Jorge LJuncos Enfermedad del Parkinson y otros trastornos extrapiramidales del
movimiento En Anthony S Fauci Harrison Principios de Medicina interna Vol2 18ordf edicioacuten Mexico Mc Graw Hill
2008 P 2514-2554
(10) Romo Gutierrez Genetic factors associated with dementia in parkinson disease Gaceta Meacutedica de Meacutexico
[internet] 2015[15102019] Vol 151110-118 Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmedterm=Factores+genC3A9ticos+de+la+demencia+en+la+enfermedad+de
+Parkinson+(EP)
(11) Srinivansa Reddy BonamFenjuan Wang Lysosomes as a therapeutic target [Internet] Nature Reviews Drug
Discovery 2019 [citado 24 octubre 2019] Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31477883
- 20 -
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esp
on
sab
les
de
la i
nfo
rma
cioacute
n c
on
ten
ida
en
el
mis
mo
(12)David G standaert Pharmacology of Dopaminergic Neurotransmission En David E Golan Principles of
Pharmacology4 a edicioacuten China Wolters Kluwe 2017207-226
(13) Mariacuten D Carmona H Ibarra M Gaacutemez M Enfermedad de Parkinson fisiopatologiacutea diagnoacutestico y tratamiento
Rev Univ Ind Santander Salud [internet]2018 [citado 15 dic 2019] vol 50(1) 79-92 Disponible en
httpsrevistasuiseducoindexphprevistasaluduisarticleview80048155
(14) synapticpgcom[Internet] SPG comunicaciones 2018-2019[citado 13 dic 2019] Disponible en
httpsynapticpgcomepark_fisiopatologiahtml
(15) Enric Duaso Magantildea Guiacutea de buena praacutectica en geriatriacutea Enfermedad de parkinson 1ordf edicioacuten Espantildea
Sociedad Espantildeola de Geriatriacutea y Gerontologiacutea Sociedad Espantildeola de Neurologiacutea y ELSEVIER ESPANtildeA SL 2009
Disponible en
httpswwwseggesmediadescargasAcreditacion20de20Calidad20SEGGCentrosDiaGUIA20GERIATRIA
20Parkinsonpdf
(16) John PM Fingberg Inhibitors of MOA-B and COMT their effectos on brain dopamine levels and uses in
Parkinsonacutes disease Journal of neural transmission [internet] 2018 [102019] vol16 433-448 Disponible en
httpsdoiorg101007s00702-018-1952-7
(17)Graham LPatrik Medicinal Chemistry 5 a ed Oxford Oxford university press 2013
(18) Montioli R Voltattorni CB Bertoldi Parkinsons Disease Recent Updates in the Identification ofHuman Dopa Decarboxylase Inhibitors Curr Drug Metab[nternet] 2016 vol 17(5)513-8 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed27025882 (19)Paolini Caacutenovas F Trambasco N Parnerttil Levodopa treatment in Parkinsonacutes disease Earlier or later Ann
Transl Med 2019 vol7 (suppl 6) s189
(20) Alonso Caacutenovas A Luquin Piudo R Garciacutea Ruiz-Espiga P Burguera JA Campos Arillo V Castro A et al Agonistas
dopamineacutergicos en la enfermedad de Parkinson Neurologiacutea 2014 vol 29 230mdash241
(21)CIMA [Internet]Madrid Agencia espantildeola del medicamento y productos sanitarios 2017[octubre 2017 octubre
2019] Disponible en httpscimaaempsescimadochtmlft59872FT_59872html
(22) Kelly E Lyons Rajesh Pathwa Neal Harmanowith Thomas Davis Fernando Pagan Changing the treatment
paradigm for Parkinsonacutes disease psycosis with pimavanserin Expert review of clinical pharmacology [internet]
2019[102019] 12 681-691 Disponible
enhttpswwwtandfonlinecomdoiabs1010801751243320191623669journalCode=ierj20
(23) Diccionario meacutedico [internet]Navarra Cliacutenica universidad de Navarra 2019[16 diciembre 2019] Disponible en
httpswwwcunesdiccionario-medicoterminosergolina
(24)Alonso Canovas ALuquin Piudo R Garcia Ruiz Espiga et al Agonistas dopamineacutergicos en la enfermedad de
Parkinson Neurologiacutea 2014 vol29 230-241
(25)Australian Prescriber [Internet] Sydney NPs Medicine wise 2019 [Febrero 2019 octubre 2019] Disponible en
httpswwwnpsorgauaustralian-prescriberarticlessafinamide-for-parkinsons-disease
- 21 -
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nfo
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n c
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ten
ida
en
el
mis
mo
(26) Andraacutes Salamon Deacutenes Zaacutedori Laacuteszloacute Szpisjak Peacuteter Kliveacutenyi Laacuteszloacute Veacutecsei Opicapone for the treatment of
Parkinsonrsquos disease an update Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]2019 [112019] Vol20 2201- 2207
Disponible en httpswwwtandfonlinecomdoifull1010801465656620191681971
(27) Valentina Oliveri Toward the discovery and development of effective modulators of α-synuclein amyloid
aggregation Eur J Med Chem [Internet] 2019 [112019] Vol 16710-36 Disponible en
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0223523419300650
(28) Longhena FFaustini G Brembati V Pizzi M Bellucci A The good and bad of therapeutic strategies that directly
target α-synuclein IUBMB Life [Internet] 2019 [112019]1ndash11 Disponible en
httpsdoiorg101002iub2194
(29) Alex Mazurskyy Jason Howitt Initiation and Transmission of α-Synuclein Pathology in Parkinsonrsquos Disease
Neuroche Res [Internet] 2019 [112019] Vol 44 2685-2694 Disponible en
httpslinkspringercomarticle101007s11064-019-02896-0citeas
(30) Carmen D Rietdijk Paula Perez-Pardo Johan Garssen Richard J A van Wezel34 and Aletta D Kraneveld Exploring Braakrsquos Hypothesis of Parkinsonrsquos Disease Front Neurol [internet]2017 [122019] Vol8 37 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC5304413 (31) Alex France M Monteiro et al Computational studies applied to flavonoids against Alzheimeracutes and Parkinsonrsquos
diseases Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet] 2018[112019] Volume(2018) Disponible en
httpswwwhindawicomjournalsomcl20187912765
(32)Lv YC Gao AB Yang J Zhong LY Jia B Ouyang SH Gui L Peng TH Sun S Cayabyab FS Long-term adenosine A1
receptor activation-induced sortilin expression promotes α-synuclein upregulation in dopaminergic neurons Neural
Regen Res [Internet]2020 [102019]vol 15712-23 Disponible en
httpwwwnrronlineorgtextasp2020154712266916
(33)Hjoyung Kim et al Estrogen receptor activation contributes to RNF146 expression and neuroprotection in
Parkinsons disease models Oncotarget [internet]2017 [102019] 106721-10679 Disponible en
httpwwwoncotargetcom
(34) Sofia Domingos Teresa Duarte Lucacuteılia Saraiva Rita C Guedes Rui Moreira Targeting leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) for the treatment of Parkinsonrsquos disease Future Med Chem [Internet]2019 [102019] vol11 1953ndash
1977 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31517532
(35) Rassu M Biosa A Galioto M et al Levetiracetam treatment ameliorates LRRK2 pathological mutant phenotype
J Cell Mol Med [internet] 2019[112019]vol23 8505ndash8510Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmed31560168
(36)Tae-in Kam Xiabo Mao Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinsonacutes diseaseScience[internet]2018[122019] vol 362 Disponible en httpssciencesceincemagorgcontent3626414eaat8407tab-pdf (37)Mu X Bai L2 Xu Y Wang J3 Lu Protein targeting chimeric molecules specific for dual bromodomain 4 (BRD4)
and Polo-like kinase 1 (PLK1) proteins in acute myeloid leukemia cells Biochem Biophys Res Commun [internet]2019
[112019] vol 521833-839 Disponible en httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0006291X19321278
(38)Abby L Olsen Mel BFeany PARP Inhibitors and Parkinsonacutes Disease N Engl J Med [internet] 2019[122019] vol
380 492-494 Disponible en httpswwwnejmorg101056NEJMcibr1814680
- 22 -
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O-metiltransferasa transforma el grupo 3-hidroxi en un 3-metoxi mediante la transferencia de un grupo metilo procedente de de la S-
adenosilmetionina16
El tratamiento con levodopa suele ser muy efectivo inicialmente pero en fases tardiacuteas de la enfer-
medad su efectividad declina y se dan fenoacutemenos de tolerancia es decir se produce un
estrechamiento de la ventana terapeacuteutica y los pacientes requieren dosis cada vez maacutes altas para
mantener la funcionalidad motora8 A esto hay que antildeadirle la aparicioacuten de fluctuaciones motoras
(aparecen en un 50 de los pacientes al quinto antildeo) denominadas periodos ldquoonrdquo y ldquooffrdquo constituidas
por periodos de rigidez (periodos off) seguidos de periodos con una actividad motriz normal o incluso
excesiva disquinesias (periodo on)2 Los periodos ldquoonrdquo ocurren sobre todo justo despueacutes de la
administracioacuten de levodopa en bolo mientras que los periodos off ocurren a medida que los niveles
plasmaacuteticos van disminuyendo12
En un principio las fluctuaciones motoras pueden ser controladas con dosis maacutes pequentildeas y una mayor
frecuencia de administracioacuten de levodopa12 y mediante el uso de IMAO y ICOMT que de forma
conjunta al menos teoacutericamente pueden minimizar las fluctuaciones de los niveles plasmaacuteticas del
faacutermaco 17 A pesar de los problemas motores provocados por la levodopa a largo plazo sigue siendo el
principal recurso terapeacuteutico16
Esta predecible peacuterdida de eficacia ha llevado a los cliacutenicos a preguntarse en queacute momento sobre
todo en pacientes joacutevenes debe introducirse el faacutermaco2 12 Por ello se han realizado estudios como
ELLDOPA (Earlier versus Later Levodopa Therapy in Parkinsonrsquos disease) y LEAP (Levodopa early in
parkinson disease) que pretendiacutean aclarar si la levodopa presenta efectos modificadores del progreso
de la enfermedad mediante un inicio maacutes temprano o tardiacuteo de la levodopa Los resultados no son
completamente concluyentes El inicio temprano del tratamiento no es obligatorio debido a que no
resulta en una progresioacuten maacutes lenta de la enfermedad pero tampoco se indica un retraso inicial
estricto del tratamiento dicho de otro modo debe iniciarse en el momento que sea necesario para
que el paciente tenga una actividad satisfactoria en su vida diaria19
La levodopa estaacute contraindicada en el uso conjunto con un IMAO no selectivo ya que potencia la
toxicidad cardiovascular pudiendo provocar crisis hipertensivas graves sobre todo en pacientes con
una dieta rica en quesos curados caracterizados por sus altos niveles de tiramina1520
Es necesario tener precaucioacuten en la coadministracioacuten con antihipertensivos como clonidina y
metildopa por riesgo de hipotensioacuten postural ademaacutes de en la administracioacuten conjunta con
antidepresivos triciacuteclicos ya que la actividad de estos uacuteltimos puede verse exacerbada aumentando el
riesgo de hipertensioacuten y disquinesias Por uacuteltimo los antagonistas del receptor D2 (algunos
antipsicoacutetico y antiemeacutetico) la papaverina y fenitoiacutena pueden desencadenar una peacuterdida de respuesta
terapeacuteutica2
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Efectos adversos Causas Soluciones
Aparato cardiovascular Hipotensioacuten postural taquicardia extrasiacutestoles ventriculares y arritmias2
Aumento de dopamina en el tronco cerebral responsable de hipotensioacuten postural y de estimulacioacuten de los receptores beta en el corazoacuten (taquicardias)2
Para las arritmias uso de beta bloqueantes3 levodopa con inhibidores de LAAD215
Digestivos Nauacuteseas y voacutemitos 2 Estimulacioacuten de los receptores dopamineacutergicos del aacuterea postrema y quimiorreceptora2
Antagonistas dopamineacutergicos que no atraviesen la BHE por ejemplo domperidona2
Alteraciones psiquiaacutetricas Alteraciones del suentildeo suentildeos vividos alucinaciones maniacuteas e hipersexualidad 2
Retirada de anticolineacutergicos y uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos como clozapina (antagonista D4 por tanto no parkinsonizante)2 quetiapina2 o pimavanserina22
Motoras Fluctuaciones motoras 3
Cambios en el nuacutemero y distribucioacuten de receptores pre y post sinaacutepticos y progresioacuten natural de la enfermedad2
Disminuir dosis y aumentar frecuencia de administracioacuten Administracioacuten conjunta de levodopa con un inhibidor de la COMT16 Viacutea enteral con infusioacuten de levodopa3 Tratamiento de rescate con apomorfina3
Disquinesias y distoniacuteas Desajuste en la dosis y cambios en la distribucioacuten de los receptores2
Disminucioacuten de la dosis de levodopa2
Tabla3 Efectos adversos de levodopa causas y posibles soluciones
La pimavanserina es el uacutenico antipsicoacutetico autorizado para la psicosis en el parkinsonismo es un agonista inverso muy selectivo del receptor
5-HT2a sin riesgo de empeoramiento del parkinsonsimo ya que no actuacutea sobre receptores dopamineacutergicos22
La clozapina no tiene efectos parkinsonianos debido a que es un antagonista D4 pero puede producir agranulocitosis por lo que se
requieren anaacutelisis sanguiacuteneos de forma regular2
514 Agonistas dopamineacutergicos
Otra estrategia para favorecer la neurotransmisioacuten dopamineacutergica es mediante el uso de agonistas
dopamineacutergicos cuyo blanco son los receptores postsinaacutepticos en el estriado Aunque todos presenten
una gran afinidad por la subfamilia de receptores D2 hay diferencias entre los agonistas en su afinidad
por los diferentes subtipos de receptores (tabla 4) A pesar de esto presentan todos una eficacia cliacutenica
similar8 17
Se dividen en dos grupos seguacuten su estructura ergoacuteticos (bromocriptina) y no ergoacuteticos (pramipexol
ropinirol y rotigotina)23816
Tabla 4 Tabla resumen de la farmacodinaacutemica y farmacocineacutetica de los antagonistas dopamineacutergicos maacutes usados en cliacutenica2
Estructura Metabolismo Semivida(h) Administracioacuten
D1 D2 D3 D4
Pramipexol No ergoacutetico - + 3(+) 2(+) Escaso(10) 8 a 12 h Oral
Ropinirol No ergoacutetico - + 2(+) + Hiacutegado(Cyp450) 6h Oral
Rotigotina No ergoacutetico + 3(+) 4(+) 2(+) Hiacutegado(Cyp450) 5 a 7 h Transdeacutermica
Bromocriptina Ergoacutetico + 3(+) 3(+) + 3 a 6 h Oral
Afinidad por subtipo de receptor domineacutergico
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Los derivados ergoacuteticos fueron los primeros en ser descubiertos pero actualmente su uso estaacute
restringido ya que aumentan el riesgo de fibrosis cardiaca2 3 1217
Figura4 Agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos y no ergoacuteticos17
Los agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos presentan la estructura alcaloide marcada con el recuadro azul denominada ergolina23 Los
agonistas dopamineacutergicos no ergoacuteticos como la rotigotina presentan estructuras variadas
La utilidad cliacutenica de los agonistas dopamineacutergicos erradica en que mejoran la discapacidad del
paciente retrasan la aparicioacuten de disquinesias y permiten retrasar al maacuteximo el uso de levodopa Por
ello actualmente muchos cliacutenicos utilizan los agonistas dopamineacutergicos como monoterapia en pacientes
joacutevenes12 Ademaacutes la rotigotina parece ser uacutetil en relacioacuten a los trastornos del suentildeo en el Parkinson
debido a que favorece la correcta evolucioacuten de las escalas de suentildeo 3
La efectividad de los agonistas de dopamina ha sido demostrada tanto en monoterapia como en combi-
nacioacuten con levodopa su uso en pacientes joacutevenes se ha relacionado con una menor incidencia de
complicaciones motoras a los cinco antildeos de tratamiento con respecto al uso de levodopa24
Sin embargo la principal limitacioacuten son los efectos adversos dopamineacutergicos centrales (psicosis
alucinaciones mareos y disquienesias) y efectos adversos perifeacutericos (nauseas hipotensioacuten ortostaacutetica
y edemas) tambieacuten pueden provocar ataques de suentildeo especialmente peligrosos durante la con-
duccioacuten trastornos de control de impulsos (ludopatiacutea hipersexualidad alimentacioacuten compulsiva o
adiccioacuten a las compras) y el siacutendrome de la cabeza caiacuteda16
La retirada de estos medicamentos debe de hacerse de manera progresiva para evitar siacutendrome de
abstinencia dopamineacutergico16
515 Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina
Inhibidores de la MAO-B
La selegilina y rasagilina ejercen una inhibicioacuten irrevesible suicida a nivel perifeacuterico de manera que el
enzima oxida el grupo propinil formando un intermedio que inhibe la MAO-B2 A dosis terapeacuteuticas
tienen una alta selectividad por la isoforma B pero a dosis maacutes elevadas tambieacuten inhiben la isoforma
A17 La rasagilina es diez veces maacutes potente que la selegilina2
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Figura5 Inhibidores MAO-B
La oxidacioacuten por MAO-B de los sustratos con grupo amina genera un producto aldehiacutedo (DOPAL) H2O2
y amoniaco Es evidente que la actividad de este enzima produce radicales libres de oxiacutegeno (por la
dismutacioacuten de H2O2) y aldehiacutedos ambos potencialmente toacutexicos de manera que se considera la un
factor contribuyente a la neurodegeneracioacuten Por ende se han propuesto propiedades neuroprotec-
toras de los inhibidores de MOA-B como la selegilina ademaacutes de efectos antiapoptoacuteticos en preparados
celulares16
Su utilidad cliacutenica radica en que pueden ser combinados con los agonistas de dopamina memantina o
anticolineacutergicos para potenciar su efecto16 e incluso pueden ser utilizados en monoterapia en pacientes
intolerantes a la levodopa2 En monoterapia su efecto es mucho menor que el de los agonistas dopa-
mineacutergicos pero sus efectos adversos son tambieacuten menos severos16
No obstante se utilizan mayoritariamente junto a la levodopa en estadios avanzados de la enfer-
medad generando una cierta mejoriacutea en los siacutentomas motores y en las fluctuaciones de fin de dosis2
Asimismo se ha demostrado que la resegilina favorece el suentildeo en pacientes con trastornos del suentildeo16
Con respecto a la farmacocineacutetica la selegilina estaacute sujeta a un metabolismo de primer paso hepaacutetico
muy potente que genera metabolitos anfetamiacutenicos potencialmente toacutexicos216
Por si solos normalmente tienen una tolerancia muy buena aunque puedan ocasionar nauseas dolor
abdominal y otros siacutentomas digestivos2
La safinamida tiene un mecanismo de accioacuten reversible y es utilizada de coadyuvante de la levodopa
Posee propiedades antagonistas sobre los canales de calcio y sodio e inhibe la liberacioacuten de glutamato
mecanismos posiblemente responsables de su efecto neuroprotector16 Sus efectos adversos maacutes
comunes son las disquinesias caiacutedas naacuteuseas e insomnio
Por uacuteltimo es importante mencionar que su coadministracioacuten con petidina estaacute contraindicada ya que
incrementa el riesgo de siacutendrome serotoninergicos en administracioacuten conjunta con opioides y anti-
depresivos25
Inhibidores COMT
La enzima catecol-O-metiltransferasa(COMT) participa en el metabolismo de catecolaminas endoacute- genas incluida la dopamina mediante la conversioacuten de 3-hidroxi en el anillo fenoacutelico a un grupo 3-metoxi reduciendo en gran medida su afinidad por los receptores actuacutea del mismo modo a nivel de la
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levodopa impidiendo la conversioacuten de esta en dopamina16 La fuente de los grupos metilos provienen de la S-adenosilmetionina (SAM) la deplecioacuten de grupos metilo por exceso de degradacioacuten de levodopa y dopamina estaacute siendo estudiada como posible fuente de toxicidad ya que estos participan en reacciones de detoxificacioacuten16
Los nitrocatecoles son inhibidores reversibles y selectivos de la COMT utilizados en combinacioacuten con la levodopa2 se dividen en dos grupos principales inhibidores perifeacutericos (entacapona y opicapona de tercera generacioacuten)26 y activos centrales (tolcapona) Los perifeacutericos actuacutean sobre la degradacioacuten de la dopamina mientras que los activos centrales actuacutean tanto a nivel de la degradacioacuten de la dopamina como el de la levodopa La tolcapona al actuar sobre el sistema nervioso central parece ejercer efectos beneficiosos en la depresioacuten16
La administracioacuten de opicapona debe de llevarse a cabo una vez al diacutea tras la administracioacuten de la uacuteltima
dosis de levodopa para evitar interacciones Asimismo debe de considerarse la reduccioacuten de dosis en
pacientes con problemas hepaacuteticos por su mayoritario metabolismo hepaacutetico26
Figura6 Inhibidores COMTnitrocatecoles2
El efecto adverso maacutes comuacuten de la entacapona es un incremento en las discinesias que se puede
controlar disminuyendo la dosis de levodopa Otros efectos secundarios son insomnio voacutemitos
confusioacuten alucinaciones diarrea y orina amarillenta La tolcapona puede provocar diarrea naacuteuseas y
alteraciones hepaacuteticas desde un aumento en las transaminasas a toxicidad Ademaacutes potencia la
toxicidad de simpaticomimeacuteticos y antidepresivos IMAO asiacute como el efecto de la warfarina2
516 Antimuscariacutenicos de accioacuten central
Las ceacutelulas dopamineacutergicas de la sustancia negra se proyectan sobre las ceacutelulas colineacutergicas por lo que
un aumento de la actividad colineacutergica en el estriado empeora los siacutentomas motores del Parkinson La
relacioacuten de ambos sistemas no estaacute completamente aclarada pero en liacuteneas generales la hiperactividad
de las neuronas colineacutergicas promueve una hipofuncioacuten dopamineacutergica2
Hoy en diacutea se encuentran en desuso debido a que su efecto limitado en la actividad motora no compensa
las perdidas cognitivas y alteraciones psiquiaacutetricas que presentan como efectos adversos maacutes comu-
nes23 En la praacutectica cliacutenica se usan principalmente los anticolineacutergicos puros trihexifenidilo y biperi-
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517 Amantadina
Se trata de un antiviral que reduce ligeramente los trastornos de movimiento Presenta un mecanismo
de accioacuten muacuteltiple Aumenta la liberacioacuten de de dopamina inhibe parcialmente su recaptacioacuten y es un
agonista dopamineacutergico y del receptor NMDA3 Entre sus reacciones adversas destacan aumento en la
libido reticularis y edemas en caso de acumulacioacuten puede generar psicosis toacutexica2
Figura7 Algoritmo del tratamiento del Parkinson de diagnoacutestico reciente (Adaptacioacuten Guiacutea de actuacioacuten para la enfermedad de Parkinson
para profesionales de atencioacuten primaria y farmacia comunitaria)3
518 Nuevos horizontes en el tratamiento contra el Parkinson
Tradicionalmente el tratamiento contra el Parkinson se basa en restablecer los niveles de dopamina
sinaacutepticos con la consiguiente mejoriacutea de los siacutentomas motores En cambio esto no supone una correccioacuten
del mecanismo subyacente responsable de la enfermedad8
De ahiacute que en los uacuteltimos antildeos se pretende dilucidar los mecanismos de neurodegeneracioacuten con el fin de
desarrollar faacutermacos que retarden su progresioacuten haciendo especial hincapieacute en las deficiencias en el
metabolismo de la alfa-sinucleina
Metabolismo de las alfa-sinucleinas
Los niveles de alfa-sinucleinas dependen de un estrecho equilibrio entre su siacutentesis polimerizacioacuten
agregacioacuten y aclaramiento tanto deficiencias en los mecanismos de degradacioacuten y eliminacioacuten (sistema
ubiquitina-proteosoma y la degradacioacuten lisosomal) como un aumento de la siacutentesis y formacioacuten de fibrillas
pueden provocar su acumulacioacuten y consiguiente formacioacuten de cuerpos de Lewy2728
La alfa-sinucleiacutena actuacutea de forma anaacuteloga a una proteiacutena-prion ya que es capaz de propagarse y formar
agregados nocivos Presenta una isoforma nativa soluble (alfa) que en condiciones de estreacutes oxidativo se
transforma en una laacutemina beta insoluble y resistente a las proteasas punto de partida de la agregacioacuten
neurotoacutexica29
La alfa-sinucleiacutena existe en diversos estados reversibles que se encuentran en equilibrio dinaacutemico seguacuten las
condiciones termodinaacutemicas los monoacutemeros interactuacutean para formar diacutemeros inestables que crecen
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lentamente para formar oligoacutemeros de morfologiacutea variada que pueden polimerizarse a su vez en fibrillas
que a su vez forman los cuerpos de Lewy toacutexicos
De forma anaacuteloga a otras proteiacutenas-priones29 esta agregacioacuten patoloacutegica se puede extender faacutecilmente de
ceacutelula a ceacutelula por endocitosis penetracioacuten directa o internalizacioacuten mediada por receptores Los pequentildeos
agregados se propagan como semillas de ceacutelula a ceacutelula de manera exponencial formando nuevas fibrillas y
oligoacutemeros27
Seguacuten los estudios de Braak et al la alfa-sinucleiacutena proviene del intestino esta se desplaza a traveacutes del
nervio vago para colonizar el mesenceacutefalo donde se propaga como si se tratase de un prion29 Es probable
que alteraciones en la microbiota predispongan al individuo en la acumulacioacuten de alfa-sinucleiacutena en el
intestino siendo por tanto esencial que se continuacutee estudiando la relacioacuten dieta-microbiota-parkinson30
Las deposiciones de alfa sinucleina estaacuten directamente relacionadas con la muerte de las ceacutelulas
dopaminergicas por un desajuste de la homeostasis sinaacuteptica y del recambio de neurotransmisores asiacute como
por una alteracioacuten en la funcionalidad del citoesqueleto Sin embargo todaviacutea se requieren estudios
adicionales al respecto para profundizar maacutes en los mecanismos implicados28
Asiacute la reduccioacuten de los niveles de alfa-sinucleinas intracelulares y de la formacioacuten de oligoacutemeros (mediante
la estabilizacioacuten de los monoacutemeros o desestabilizacioacuten de las fibrillas y oligoacutemeros) asiacute como la minimizacioacuten
de su transmisioacuten directa son estrategias muy interesantes que pretenden retrasar la degeneracioacuten
neuronal28
Actualmente existen tres enfoques posibles en el tratamiento del Parkinson actuando directamente sobre
el metabolismo de las alfa-sinucleinas
1) El silenciamiento geneacutetico
2) La interrupcioacuten de la formacioacuten de los agregados con moleacuteculas de muy pequentildeo peso molecular
3) La inmunoterapia28
El silenciamento geacutenico se basa en la reduccioacuten de la expresioacuten de la proteiacutena usando terapia geacutenica Aunque
conceptualmente el planteamiento sea perfecto en la praacutectica tiene muchas limitaciones teacutecnicas y ciertos
riesgos como el posible desarrollo de deacuteficits funcionales en el sistema nigroestrial
Por tanto una mejor estrategia seriacutea interrumpir la formacioacuten de los agregados y poliacutemeros actuando de
forma directa sobre su ensamblaje mediante el uso de inhibidores de bajo peso molecular Estas moleacuteculas
en fase de investigacioacuten se pueden dividir en dos grupos seguacuten su estructura polifenoacutelicas y no poli-
fenoacutelicas28
-Las polifenolicas como la epigalocatiquin galato presentan una estructura rica en grupos OH que rompen
los puentes de hidroacutegeno que se establecen entre los componentes de los agregados ademaacutes de anillos
aromaacuteticos que forman interacciones π-π faacutecilmente asociables a las laacuteminas beta de las alfa sinucleina
-Las moleacuteculas no polifenoacutelicas como los terpenoides presentan una estructura tambieacuten plana y rica en
anillos aromaacuteticos de modo que los estudios estructura-actividad demuestran que estas caracteriacutesticas son
esenciales en la actividad antiagregante27
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A pesar de su actividad intriacutenseca muchas de estas moleacuteculas como por ejemplo la curcumina tienen un
baja biodisponibilidad raacutepido metabolismo y baja estabilidad por lo que se tendraacuten que desarrollar
diferentes estrategias (como el uso de ciclodextrinas) para contrarrestar estas limitaciones y poder aplicarlas
en modelos in vivo27
Con relacioacuten a la inmunoterapia en la actualidad existen anticuerpos monoclonales extracelulares a nivel
de ensayos cliacutenicos cuya diana son los agregados de alfa-sinucleiacutena Los anticuerpos monoclonales extra-
celulares todaviacutea presentan una selectividad parcial por su diana lo que conlleva a la necesidad de sucesivas
administraciones Otra estrategia seriacutean los anticuerpos intracelulares fragmentos de anticuerpos
recombinantes que actuacutean sobre proteiacutenas producidas por la ceacutelula que al mismo tiempo fabrica los propios
anticuerpos esta teacutecnica incrementa en gran medida la selectividad28
Otras dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten
Ademaacutes de los mecanismos de estabilizacioacuten y ensamblaje de los agregados de la alfa-sinucleiacutena 2728 existen
otras dianas en investigacioacuten como el receptor de adenosina A131 el receptor de adenosina A2a32 los
receptores de estroacutegenos33 la quinasa LRRK23435 y la PARP-136 Estas actuacutean mayoritariamente de forma
indirecta sobre la neurodegenracioacuten neuronal
Diana Mecanismo fisiopatoloacutegico Posibles aplicaciones en el tratamiento del Parkinson
Receptores de Adenosina A2a
La actividad adenosineacutergica mediada por los receptores A2 inhibe la actividad dopmineacutergica en los ganglios basales llegando a proponerse un mecanismo basado en la estimulacioacuten de la viacutea indirecta inhibitoria del movimiento32
Una accioacuten antagoacutenicasobre el receptor A2 podriacutea potencialmente favorecer la actividad motora32
Receptores estrogeacutenicos
La activacioacuten de los receptores nucleares estrogeacutenicos favorece la proteccioacuten neuronal en ratones ya que se ve aumentada la transcripcioacuten de las E3 ligasas que potencian la degradacioacuten de sutratos involucrados en la degeneracioacuten neuronal como PARP-1 Las E3 ligasas transfieren la ubiquitina al sustrato para que pueda ser maacutes tarde detectado y degradado por el proteosoma33
En la actualidad estaacute siendo investigada la liquirtigenina procedente del regaliz en la activacioacuten de los receptores estrogeacutenicos33
Receptores de adenosina A1
Los receptores de adenosina A1 presentan propiedades neuroprotectoras a corto plazo Sin embargo su activacioacuten sostenida en el tiempo interrumpe el transporte de la alfa- sinucleina a los lisosomas por lo que incrementa su acumulacioacuten31
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LRRK2
Se trata de una serin treonin quinasa relacionada con muacuteltiples procesos celulares como la funcioacuten mitocondrial la regulacioacuten de la autofagia y la sentildealizacioacuten celular4 Numerosos estudios estaacuten demostrando que presenta un papel importante en la modulacioacuten vesicular35 Algunas formas mutantes de LRRK2 (gen PARK8) estaacuten asociadas a formas hereditarias de la enfermedad Parkinson autosoacutemicas recesivas contribuyendo a la formacioacuten de cuerpos de Lewy34
Las mutaciones exacerban la actividad kinasa de LRRK2 por lo que su inhibicioacuten es una de las principales estrategias terapeacuteuticas en investigacioacuten Con este fin se estaacuten desarrollando inhibidores de LRRK2 con estructuras variadas en la actualidad poco slectivos Por esta razoacuten se teoriza con nuevas modalidades de faacutermacos heterobifuncionales denominados PROTAC se unen simultaacuteneamente a la proteiacutena diana en este caso las formas mutadas de LRRK2 y a la ubiquitin ligasa 37 permitiendo la degradacioacuten selectiva de la primera por el proteosoma34
PARP-1 (Poli ADP ribosa polimerasa-1)
PARP-1 es una polimerasa que modifica las proteinas nucleares mediante la adicioacuten de unidades de poli ADP ribosas Se ha observado que la inyeccioacuten de a fibrillas de alfa-sinucleiacutenas preformadas en el cerebro del ratoacuten inducen dantildeo en el ADN mediado por monoacutexido de nitroacutegeno que activa PARP-1 el cual antildeade unidades de PAR a la alfa-sinucleina Esto facilita la polimerizacioacuten de los monoacutemeros en fibrillas y la transmisioacuten a otras ceacutelulas36
La inhibicioacuten de PARP-1 podriacutea tener relevancia en el tratamiento del Parkinson y otras alfa sinucleinopatiacuteas38
Tabla5 Otras Dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten en la Enfermedad de Parkinson
6 Conclusiones
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una progresioacuten lenta pero que acaba incapacitando al
paciente El envejecimiento de la poblacioacuten supone un mayor impacto de esta enfermedad aunque en la
actualidad hasta un 20 de los pacientes son menores de 50 antildeos
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta se encuentra sobre estimulada con respecto a la directa
en los ganglios basales
La farmacologiacutea existente permite retrasar la incapacidad pero no interrumpe el proceso
neurodegenerativo subyacente
La farmacologiacutea aplicada en la cliacutenica se basa en la restauracioacuten de los niveles de dopamina la levodopa
sigue siendo la principal pieza del arsenal terapeacuteutico a pesar sus efectos adversos y falta de eficacia a
largo plazo
La farmacologiacutea en investigacioacuten se basa en retrasar al maacuteximo los procesos neurodegenerativos que
conllevan a la muerte neuronal de la sustancia negra En la actualidad se estaacute haciendo especial hincapieacute
en la alfa-sinucleiacutena y posibles maneras de retrasar su agregacioacuten y acumulacioacuten en la formacioacuten de
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cuerpos de Lewy Se estaacuten investigando moleacuteculas que actuacutean directamente sobre la alfa sinucleina y
otras dianas que estaacuten asociadas su agregacioacuten de forma indirecta
7 Bibliografiacutea
(1)Guide Parcours de soins maladie de parkinson [Internet] 5 avenue du Stade de France - F 93218 Saint-Denis La Plaine
CEDEX Haute Autoriteacute de Santeacute Service information ndash comunication 2016[actualizado 2016 citado 5 oct 2019]
Disponible en
httpswwwhas-santefruploaddocsapplicationpdf2012-04guide_parcours_de_soins_parkinsonpdf
(2)Pazos A Pascual Farmacologiacutea de los movimientos anormales Faacutermacos anti espaacutesticos En Jesuacutes Floacuterez editores
Farmacologiacutea Humana 6ordf edicioacuten Lugar de publicacioacuten Elsviver Espantildea Sl 2014p 502-518
(3)Juan Prieto Matos Guiacutea de actuacioacuten sobre la enfermedad de Parkinson para profesionales de atencioacuten primaria y
farmacia comunitaria [Internet] Consejo General de colegios de farmaceacuteuticos Federacioacuten Espantildeola Parkinson
SEMERGEN Sociedad Espantildeola de neurologiacutea 2019[citado 10 oct 2019] Disponible en
httpswwwportalfarmacomCiudadanossaludpublicaenfermedadesneurodegenerativasparkinsonDocuments
2019-guia-parkinsonpdf
(4) DavidGStandeart Parkinsonacutes disease handbook [Internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 103051-800-
223-2732 American parkinson disease association [citado en 2092019)] Disponible en
httpswwwapdaparkinsonorgwp-contentuploads201702APDA1703_Basic-Handbook-D5V4-
4webpdfeType=EmailConfirmationampeId=455d2e4f-e619-42fb-9d01-39665e022f1
(5) Rita Levi Montalcini Neurological Disorders public health challenges [Internet] 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27
Switzerland World Health organization 2007 [102019] Disponible en
httpswwwwhointmental_healthneurologyneurodisoen
(6)wwwisanidadcom[internet] Isanidad [actualizado 6 abr 2018 citado 20 dic 2019] Disponible en
httpisanidadcom109637el-parkinson-implica-un-gasto-sociosanitario-de-hasta-mas-de-17-000-euros-anuales-
por-paciente
(7) esparkinsones [internet] Madrid Federacioacuten espantildeola Parkinson [citado 7 Oct 2019]Disponible en
httpswwwesparkinsonesespacio-parkinsonconocer-la-enfermedadcausas
(8) American Parkinson Disease association [internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 10305 American
parkinson disease association [citado24092019] Disponible en httpswwwapdaparkinsonorgwhat-is-
parkinsonscauses
(9) Mahlon R De Long Jorge LJuncos Enfermedad del Parkinson y otros trastornos extrapiramidales del
movimiento En Anthony S Fauci Harrison Principios de Medicina interna Vol2 18ordf edicioacuten Mexico Mc Graw Hill
2008 P 2514-2554
(10) Romo Gutierrez Genetic factors associated with dementia in parkinson disease Gaceta Meacutedica de Meacutexico
[internet] 2015[15102019] Vol 151110-118 Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmedterm=Factores+genC3A9ticos+de+la+demencia+en+la+enfermedad+de
+Parkinson+(EP)
(11) Srinivansa Reddy BonamFenjuan Wang Lysosomes as a therapeutic target [Internet] Nature Reviews Drug
Discovery 2019 [citado 24 octubre 2019] Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31477883
- 20 -
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de
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nfo
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cioacute
n c
on
ten
ida
en
el
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mo
(12)David G standaert Pharmacology of Dopaminergic Neurotransmission En David E Golan Principles of
Pharmacology4 a edicioacuten China Wolters Kluwe 2017207-226
(13) Mariacuten D Carmona H Ibarra M Gaacutemez M Enfermedad de Parkinson fisiopatologiacutea diagnoacutestico y tratamiento
Rev Univ Ind Santander Salud [internet]2018 [citado 15 dic 2019] vol 50(1) 79-92 Disponible en
httpsrevistasuiseducoindexphprevistasaluduisarticleview80048155
(14) synapticpgcom[Internet] SPG comunicaciones 2018-2019[citado 13 dic 2019] Disponible en
httpsynapticpgcomepark_fisiopatologiahtml
(15) Enric Duaso Magantildea Guiacutea de buena praacutectica en geriatriacutea Enfermedad de parkinson 1ordf edicioacuten Espantildea
Sociedad Espantildeola de Geriatriacutea y Gerontologiacutea Sociedad Espantildeola de Neurologiacutea y ELSEVIER ESPANtildeA SL 2009
Disponible en
httpswwwseggesmediadescargasAcreditacion20de20Calidad20SEGGCentrosDiaGUIA20GERIATRIA
20Parkinsonpdf
(16) John PM Fingberg Inhibitors of MOA-B and COMT their effectos on brain dopamine levels and uses in
Parkinsonacutes disease Journal of neural transmission [internet] 2018 [102019] vol16 433-448 Disponible en
httpsdoiorg101007s00702-018-1952-7
(17)Graham LPatrik Medicinal Chemistry 5 a ed Oxford Oxford university press 2013
(18) Montioli R Voltattorni CB Bertoldi Parkinsons Disease Recent Updates in the Identification ofHuman Dopa Decarboxylase Inhibitors Curr Drug Metab[nternet] 2016 vol 17(5)513-8 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed27025882 (19)Paolini Caacutenovas F Trambasco N Parnerttil Levodopa treatment in Parkinsonacutes disease Earlier or later Ann
Transl Med 2019 vol7 (suppl 6) s189
(20) Alonso Caacutenovas A Luquin Piudo R Garciacutea Ruiz-Espiga P Burguera JA Campos Arillo V Castro A et al Agonistas
dopamineacutergicos en la enfermedad de Parkinson Neurologiacutea 2014 vol 29 230mdash241
(21)CIMA [Internet]Madrid Agencia espantildeola del medicamento y productos sanitarios 2017[octubre 2017 octubre
2019] Disponible en httpscimaaempsescimadochtmlft59872FT_59872html
(22) Kelly E Lyons Rajesh Pathwa Neal Harmanowith Thomas Davis Fernando Pagan Changing the treatment
paradigm for Parkinsonacutes disease psycosis with pimavanserin Expert review of clinical pharmacology [internet]
2019[102019] 12 681-691 Disponible
enhttpswwwtandfonlinecomdoiabs1010801751243320191623669journalCode=ierj20
(23) Diccionario meacutedico [internet]Navarra Cliacutenica universidad de Navarra 2019[16 diciembre 2019] Disponible en
httpswwwcunesdiccionario-medicoterminosergolina
(24)Alonso Canovas ALuquin Piudo R Garcia Ruiz Espiga et al Agonistas dopamineacutergicos en la enfermedad de
Parkinson Neurologiacutea 2014 vol29 230-241
(25)Australian Prescriber [Internet] Sydney NPs Medicine wise 2019 [Febrero 2019 octubre 2019] Disponible en
httpswwwnpsorgauaustralian-prescriberarticlessafinamide-for-parkinsons-disease
- 21 -
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nfo
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n c
on
ten
ida
en
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mo
(26) Andraacutes Salamon Deacutenes Zaacutedori Laacuteszloacute Szpisjak Peacuteter Kliveacutenyi Laacuteszloacute Veacutecsei Opicapone for the treatment of
Parkinsonrsquos disease an update Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]2019 [112019] Vol20 2201- 2207
Disponible en httpswwwtandfonlinecomdoifull1010801465656620191681971
(27) Valentina Oliveri Toward the discovery and development of effective modulators of α-synuclein amyloid
aggregation Eur J Med Chem [Internet] 2019 [112019] Vol 16710-36 Disponible en
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0223523419300650
(28) Longhena FFaustini G Brembati V Pizzi M Bellucci A The good and bad of therapeutic strategies that directly
target α-synuclein IUBMB Life [Internet] 2019 [112019]1ndash11 Disponible en
httpsdoiorg101002iub2194
(29) Alex Mazurskyy Jason Howitt Initiation and Transmission of α-Synuclein Pathology in Parkinsonrsquos Disease
Neuroche Res [Internet] 2019 [112019] Vol 44 2685-2694 Disponible en
httpslinkspringercomarticle101007s11064-019-02896-0citeas
(30) Carmen D Rietdijk Paula Perez-Pardo Johan Garssen Richard J A van Wezel34 and Aletta D Kraneveld Exploring Braakrsquos Hypothesis of Parkinsonrsquos Disease Front Neurol [internet]2017 [122019] Vol8 37 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC5304413 (31) Alex France M Monteiro et al Computational studies applied to flavonoids against Alzheimeracutes and Parkinsonrsquos
diseases Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet] 2018[112019] Volume(2018) Disponible en
httpswwwhindawicomjournalsomcl20187912765
(32)Lv YC Gao AB Yang J Zhong LY Jia B Ouyang SH Gui L Peng TH Sun S Cayabyab FS Long-term adenosine A1
receptor activation-induced sortilin expression promotes α-synuclein upregulation in dopaminergic neurons Neural
Regen Res [Internet]2020 [102019]vol 15712-23 Disponible en
httpwwwnrronlineorgtextasp2020154712266916
(33)Hjoyung Kim et al Estrogen receptor activation contributes to RNF146 expression and neuroprotection in
Parkinsons disease models Oncotarget [internet]2017 [102019] 106721-10679 Disponible en
httpwwwoncotargetcom
(34) Sofia Domingos Teresa Duarte Lucacuteılia Saraiva Rita C Guedes Rui Moreira Targeting leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) for the treatment of Parkinsonrsquos disease Future Med Chem [Internet]2019 [102019] vol11 1953ndash
1977 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31517532
(35) Rassu M Biosa A Galioto M et al Levetiracetam treatment ameliorates LRRK2 pathological mutant phenotype
J Cell Mol Med [internet] 2019[112019]vol23 8505ndash8510Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmed31560168
(36)Tae-in Kam Xiabo Mao Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinsonacutes diseaseScience[internet]2018[122019] vol 362 Disponible en httpssciencesceincemagorgcontent3626414eaat8407tab-pdf (37)Mu X Bai L2 Xu Y Wang J3 Lu Protein targeting chimeric molecules specific for dual bromodomain 4 (BRD4)
and Polo-like kinase 1 (PLK1) proteins in acute myeloid leukemia cells Biochem Biophys Res Commun [internet]2019
[112019] vol 521833-839 Disponible en httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0006291X19321278
(38)Abby L Olsen Mel BFeany PARP Inhibitors and Parkinsonacutes Disease N Engl J Med [internet] 2019[122019] vol
380 492-494 Disponible en httpswwwnejmorg101056NEJMcibr1814680
- 22 -
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Efectos adversos Causas Soluciones
Aparato cardiovascular Hipotensioacuten postural taquicardia extrasiacutestoles ventriculares y arritmias2
Aumento de dopamina en el tronco cerebral responsable de hipotensioacuten postural y de estimulacioacuten de los receptores beta en el corazoacuten (taquicardias)2
Para las arritmias uso de beta bloqueantes3 levodopa con inhibidores de LAAD215
Digestivos Nauacuteseas y voacutemitos 2 Estimulacioacuten de los receptores dopamineacutergicos del aacuterea postrema y quimiorreceptora2
Antagonistas dopamineacutergicos que no atraviesen la BHE por ejemplo domperidona2
Alteraciones psiquiaacutetricas Alteraciones del suentildeo suentildeos vividos alucinaciones maniacuteas e hipersexualidad 2
Retirada de anticolineacutergicos y uso de antipsicoacuteticos atiacutepicos como clozapina (antagonista D4 por tanto no parkinsonizante)2 quetiapina2 o pimavanserina22
Motoras Fluctuaciones motoras 3
Cambios en el nuacutemero y distribucioacuten de receptores pre y post sinaacutepticos y progresioacuten natural de la enfermedad2
Disminuir dosis y aumentar frecuencia de administracioacuten Administracioacuten conjunta de levodopa con un inhibidor de la COMT16 Viacutea enteral con infusioacuten de levodopa3 Tratamiento de rescate con apomorfina3
Disquinesias y distoniacuteas Desajuste en la dosis y cambios en la distribucioacuten de los receptores2
Disminucioacuten de la dosis de levodopa2
Tabla3 Efectos adversos de levodopa causas y posibles soluciones
La pimavanserina es el uacutenico antipsicoacutetico autorizado para la psicosis en el parkinsonismo es un agonista inverso muy selectivo del receptor
5-HT2a sin riesgo de empeoramiento del parkinsonsimo ya que no actuacutea sobre receptores dopamineacutergicos22
La clozapina no tiene efectos parkinsonianos debido a que es un antagonista D4 pero puede producir agranulocitosis por lo que se
requieren anaacutelisis sanguiacuteneos de forma regular2
514 Agonistas dopamineacutergicos
Otra estrategia para favorecer la neurotransmisioacuten dopamineacutergica es mediante el uso de agonistas
dopamineacutergicos cuyo blanco son los receptores postsinaacutepticos en el estriado Aunque todos presenten
una gran afinidad por la subfamilia de receptores D2 hay diferencias entre los agonistas en su afinidad
por los diferentes subtipos de receptores (tabla 4) A pesar de esto presentan todos una eficacia cliacutenica
similar8 17
Se dividen en dos grupos seguacuten su estructura ergoacuteticos (bromocriptina) y no ergoacuteticos (pramipexol
ropinirol y rotigotina)23816
Tabla 4 Tabla resumen de la farmacodinaacutemica y farmacocineacutetica de los antagonistas dopamineacutergicos maacutes usados en cliacutenica2
Estructura Metabolismo Semivida(h) Administracioacuten
D1 D2 D3 D4
Pramipexol No ergoacutetico - + 3(+) 2(+) Escaso(10) 8 a 12 h Oral
Ropinirol No ergoacutetico - + 2(+) + Hiacutegado(Cyp450) 6h Oral
Rotigotina No ergoacutetico + 3(+) 4(+) 2(+) Hiacutegado(Cyp450) 5 a 7 h Transdeacutermica
Bromocriptina Ergoacutetico + 3(+) 3(+) + 3 a 6 h Oral
Afinidad por subtipo de receptor domineacutergico
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Los derivados ergoacuteticos fueron los primeros en ser descubiertos pero actualmente su uso estaacute
restringido ya que aumentan el riesgo de fibrosis cardiaca2 3 1217
Figura4 Agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos y no ergoacuteticos17
Los agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos presentan la estructura alcaloide marcada con el recuadro azul denominada ergolina23 Los
agonistas dopamineacutergicos no ergoacuteticos como la rotigotina presentan estructuras variadas
La utilidad cliacutenica de los agonistas dopamineacutergicos erradica en que mejoran la discapacidad del
paciente retrasan la aparicioacuten de disquinesias y permiten retrasar al maacuteximo el uso de levodopa Por
ello actualmente muchos cliacutenicos utilizan los agonistas dopamineacutergicos como monoterapia en pacientes
joacutevenes12 Ademaacutes la rotigotina parece ser uacutetil en relacioacuten a los trastornos del suentildeo en el Parkinson
debido a que favorece la correcta evolucioacuten de las escalas de suentildeo 3
La efectividad de los agonistas de dopamina ha sido demostrada tanto en monoterapia como en combi-
nacioacuten con levodopa su uso en pacientes joacutevenes se ha relacionado con una menor incidencia de
complicaciones motoras a los cinco antildeos de tratamiento con respecto al uso de levodopa24
Sin embargo la principal limitacioacuten son los efectos adversos dopamineacutergicos centrales (psicosis
alucinaciones mareos y disquienesias) y efectos adversos perifeacutericos (nauseas hipotensioacuten ortostaacutetica
y edemas) tambieacuten pueden provocar ataques de suentildeo especialmente peligrosos durante la con-
duccioacuten trastornos de control de impulsos (ludopatiacutea hipersexualidad alimentacioacuten compulsiva o
adiccioacuten a las compras) y el siacutendrome de la cabeza caiacuteda16
La retirada de estos medicamentos debe de hacerse de manera progresiva para evitar siacutendrome de
abstinencia dopamineacutergico16
515 Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina
Inhibidores de la MAO-B
La selegilina y rasagilina ejercen una inhibicioacuten irrevesible suicida a nivel perifeacuterico de manera que el
enzima oxida el grupo propinil formando un intermedio que inhibe la MAO-B2 A dosis terapeacuteuticas
tienen una alta selectividad por la isoforma B pero a dosis maacutes elevadas tambieacuten inhiben la isoforma
A17 La rasagilina es diez veces maacutes potente que la selegilina2
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Figura5 Inhibidores MAO-B
La oxidacioacuten por MAO-B de los sustratos con grupo amina genera un producto aldehiacutedo (DOPAL) H2O2
y amoniaco Es evidente que la actividad de este enzima produce radicales libres de oxiacutegeno (por la
dismutacioacuten de H2O2) y aldehiacutedos ambos potencialmente toacutexicos de manera que se considera la un
factor contribuyente a la neurodegeneracioacuten Por ende se han propuesto propiedades neuroprotec-
toras de los inhibidores de MOA-B como la selegilina ademaacutes de efectos antiapoptoacuteticos en preparados
celulares16
Su utilidad cliacutenica radica en que pueden ser combinados con los agonistas de dopamina memantina o
anticolineacutergicos para potenciar su efecto16 e incluso pueden ser utilizados en monoterapia en pacientes
intolerantes a la levodopa2 En monoterapia su efecto es mucho menor que el de los agonistas dopa-
mineacutergicos pero sus efectos adversos son tambieacuten menos severos16
No obstante se utilizan mayoritariamente junto a la levodopa en estadios avanzados de la enfer-
medad generando una cierta mejoriacutea en los siacutentomas motores y en las fluctuaciones de fin de dosis2
Asimismo se ha demostrado que la resegilina favorece el suentildeo en pacientes con trastornos del suentildeo16
Con respecto a la farmacocineacutetica la selegilina estaacute sujeta a un metabolismo de primer paso hepaacutetico
muy potente que genera metabolitos anfetamiacutenicos potencialmente toacutexicos216
Por si solos normalmente tienen una tolerancia muy buena aunque puedan ocasionar nauseas dolor
abdominal y otros siacutentomas digestivos2
La safinamida tiene un mecanismo de accioacuten reversible y es utilizada de coadyuvante de la levodopa
Posee propiedades antagonistas sobre los canales de calcio y sodio e inhibe la liberacioacuten de glutamato
mecanismos posiblemente responsables de su efecto neuroprotector16 Sus efectos adversos maacutes
comunes son las disquinesias caiacutedas naacuteuseas e insomnio
Por uacuteltimo es importante mencionar que su coadministracioacuten con petidina estaacute contraindicada ya que
incrementa el riesgo de siacutendrome serotoninergicos en administracioacuten conjunta con opioides y anti-
depresivos25
Inhibidores COMT
La enzima catecol-O-metiltransferasa(COMT) participa en el metabolismo de catecolaminas endoacute- genas incluida la dopamina mediante la conversioacuten de 3-hidroxi en el anillo fenoacutelico a un grupo 3-metoxi reduciendo en gran medida su afinidad por los receptores actuacutea del mismo modo a nivel de la
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levodopa impidiendo la conversioacuten de esta en dopamina16 La fuente de los grupos metilos provienen de la S-adenosilmetionina (SAM) la deplecioacuten de grupos metilo por exceso de degradacioacuten de levodopa y dopamina estaacute siendo estudiada como posible fuente de toxicidad ya que estos participan en reacciones de detoxificacioacuten16
Los nitrocatecoles son inhibidores reversibles y selectivos de la COMT utilizados en combinacioacuten con la levodopa2 se dividen en dos grupos principales inhibidores perifeacutericos (entacapona y opicapona de tercera generacioacuten)26 y activos centrales (tolcapona) Los perifeacutericos actuacutean sobre la degradacioacuten de la dopamina mientras que los activos centrales actuacutean tanto a nivel de la degradacioacuten de la dopamina como el de la levodopa La tolcapona al actuar sobre el sistema nervioso central parece ejercer efectos beneficiosos en la depresioacuten16
La administracioacuten de opicapona debe de llevarse a cabo una vez al diacutea tras la administracioacuten de la uacuteltima
dosis de levodopa para evitar interacciones Asimismo debe de considerarse la reduccioacuten de dosis en
pacientes con problemas hepaacuteticos por su mayoritario metabolismo hepaacutetico26
Figura6 Inhibidores COMTnitrocatecoles2
El efecto adverso maacutes comuacuten de la entacapona es un incremento en las discinesias que se puede
controlar disminuyendo la dosis de levodopa Otros efectos secundarios son insomnio voacutemitos
confusioacuten alucinaciones diarrea y orina amarillenta La tolcapona puede provocar diarrea naacuteuseas y
alteraciones hepaacuteticas desde un aumento en las transaminasas a toxicidad Ademaacutes potencia la
toxicidad de simpaticomimeacuteticos y antidepresivos IMAO asiacute como el efecto de la warfarina2
516 Antimuscariacutenicos de accioacuten central
Las ceacutelulas dopamineacutergicas de la sustancia negra se proyectan sobre las ceacutelulas colineacutergicas por lo que
un aumento de la actividad colineacutergica en el estriado empeora los siacutentomas motores del Parkinson La
relacioacuten de ambos sistemas no estaacute completamente aclarada pero en liacuteneas generales la hiperactividad
de las neuronas colineacutergicas promueve una hipofuncioacuten dopamineacutergica2
Hoy en diacutea se encuentran en desuso debido a que su efecto limitado en la actividad motora no compensa
las perdidas cognitivas y alteraciones psiquiaacutetricas que presentan como efectos adversos maacutes comu-
nes23 En la praacutectica cliacutenica se usan principalmente los anticolineacutergicos puros trihexifenidilo y biperi-
deno 3
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517 Amantadina
Se trata de un antiviral que reduce ligeramente los trastornos de movimiento Presenta un mecanismo
de accioacuten muacuteltiple Aumenta la liberacioacuten de de dopamina inhibe parcialmente su recaptacioacuten y es un
agonista dopamineacutergico y del receptor NMDA3 Entre sus reacciones adversas destacan aumento en la
libido reticularis y edemas en caso de acumulacioacuten puede generar psicosis toacutexica2
Figura7 Algoritmo del tratamiento del Parkinson de diagnoacutestico reciente (Adaptacioacuten Guiacutea de actuacioacuten para la enfermedad de Parkinson
para profesionales de atencioacuten primaria y farmacia comunitaria)3
518 Nuevos horizontes en el tratamiento contra el Parkinson
Tradicionalmente el tratamiento contra el Parkinson se basa en restablecer los niveles de dopamina
sinaacutepticos con la consiguiente mejoriacutea de los siacutentomas motores En cambio esto no supone una correccioacuten
del mecanismo subyacente responsable de la enfermedad8
De ahiacute que en los uacuteltimos antildeos se pretende dilucidar los mecanismos de neurodegeneracioacuten con el fin de
desarrollar faacutermacos que retarden su progresioacuten haciendo especial hincapieacute en las deficiencias en el
metabolismo de la alfa-sinucleina
Metabolismo de las alfa-sinucleinas
Los niveles de alfa-sinucleinas dependen de un estrecho equilibrio entre su siacutentesis polimerizacioacuten
agregacioacuten y aclaramiento tanto deficiencias en los mecanismos de degradacioacuten y eliminacioacuten (sistema
ubiquitina-proteosoma y la degradacioacuten lisosomal) como un aumento de la siacutentesis y formacioacuten de fibrillas
pueden provocar su acumulacioacuten y consiguiente formacioacuten de cuerpos de Lewy2728
La alfa-sinucleiacutena actuacutea de forma anaacuteloga a una proteiacutena-prion ya que es capaz de propagarse y formar
agregados nocivos Presenta una isoforma nativa soluble (alfa) que en condiciones de estreacutes oxidativo se
transforma en una laacutemina beta insoluble y resistente a las proteasas punto de partida de la agregacioacuten
neurotoacutexica29
La alfa-sinucleiacutena existe en diversos estados reversibles que se encuentran en equilibrio dinaacutemico seguacuten las
condiciones termodinaacutemicas los monoacutemeros interactuacutean para formar diacutemeros inestables que crecen
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lentamente para formar oligoacutemeros de morfologiacutea variada que pueden polimerizarse a su vez en fibrillas
que a su vez forman los cuerpos de Lewy toacutexicos
De forma anaacuteloga a otras proteiacutenas-priones29 esta agregacioacuten patoloacutegica se puede extender faacutecilmente de
ceacutelula a ceacutelula por endocitosis penetracioacuten directa o internalizacioacuten mediada por receptores Los pequentildeos
agregados se propagan como semillas de ceacutelula a ceacutelula de manera exponencial formando nuevas fibrillas y
oligoacutemeros27
Seguacuten los estudios de Braak et al la alfa-sinucleiacutena proviene del intestino esta se desplaza a traveacutes del
nervio vago para colonizar el mesenceacutefalo donde se propaga como si se tratase de un prion29 Es probable
que alteraciones en la microbiota predispongan al individuo en la acumulacioacuten de alfa-sinucleiacutena en el
intestino siendo por tanto esencial que se continuacutee estudiando la relacioacuten dieta-microbiota-parkinson30
Las deposiciones de alfa sinucleina estaacuten directamente relacionadas con la muerte de las ceacutelulas
dopaminergicas por un desajuste de la homeostasis sinaacuteptica y del recambio de neurotransmisores asiacute como
por una alteracioacuten en la funcionalidad del citoesqueleto Sin embargo todaviacutea se requieren estudios
adicionales al respecto para profundizar maacutes en los mecanismos implicados28
Asiacute la reduccioacuten de los niveles de alfa-sinucleinas intracelulares y de la formacioacuten de oligoacutemeros (mediante
la estabilizacioacuten de los monoacutemeros o desestabilizacioacuten de las fibrillas y oligoacutemeros) asiacute como la minimizacioacuten
de su transmisioacuten directa son estrategias muy interesantes que pretenden retrasar la degeneracioacuten
neuronal28
Actualmente existen tres enfoques posibles en el tratamiento del Parkinson actuando directamente sobre
el metabolismo de las alfa-sinucleinas
1) El silenciamiento geneacutetico
2) La interrupcioacuten de la formacioacuten de los agregados con moleacuteculas de muy pequentildeo peso molecular
3) La inmunoterapia28
El silenciamento geacutenico se basa en la reduccioacuten de la expresioacuten de la proteiacutena usando terapia geacutenica Aunque
conceptualmente el planteamiento sea perfecto en la praacutectica tiene muchas limitaciones teacutecnicas y ciertos
riesgos como el posible desarrollo de deacuteficits funcionales en el sistema nigroestrial
Por tanto una mejor estrategia seriacutea interrumpir la formacioacuten de los agregados y poliacutemeros actuando de
forma directa sobre su ensamblaje mediante el uso de inhibidores de bajo peso molecular Estas moleacuteculas
en fase de investigacioacuten se pueden dividir en dos grupos seguacuten su estructura polifenoacutelicas y no poli-
fenoacutelicas28
-Las polifenolicas como la epigalocatiquin galato presentan una estructura rica en grupos OH que rompen
los puentes de hidroacutegeno que se establecen entre los componentes de los agregados ademaacutes de anillos
aromaacuteticos que forman interacciones π-π faacutecilmente asociables a las laacuteminas beta de las alfa sinucleina
-Las moleacuteculas no polifenoacutelicas como los terpenoides presentan una estructura tambieacuten plana y rica en
anillos aromaacuteticos de modo que los estudios estructura-actividad demuestran que estas caracteriacutesticas son
esenciales en la actividad antiagregante27
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A pesar de su actividad intriacutenseca muchas de estas moleacuteculas como por ejemplo la curcumina tienen un
baja biodisponibilidad raacutepido metabolismo y baja estabilidad por lo que se tendraacuten que desarrollar
diferentes estrategias (como el uso de ciclodextrinas) para contrarrestar estas limitaciones y poder aplicarlas
en modelos in vivo27
Con relacioacuten a la inmunoterapia en la actualidad existen anticuerpos monoclonales extracelulares a nivel
de ensayos cliacutenicos cuya diana son los agregados de alfa-sinucleiacutena Los anticuerpos monoclonales extra-
celulares todaviacutea presentan una selectividad parcial por su diana lo que conlleva a la necesidad de sucesivas
administraciones Otra estrategia seriacutean los anticuerpos intracelulares fragmentos de anticuerpos
recombinantes que actuacutean sobre proteiacutenas producidas por la ceacutelula que al mismo tiempo fabrica los propios
anticuerpos esta teacutecnica incrementa en gran medida la selectividad28
Otras dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten
Ademaacutes de los mecanismos de estabilizacioacuten y ensamblaje de los agregados de la alfa-sinucleiacutena 2728 existen
otras dianas en investigacioacuten como el receptor de adenosina A131 el receptor de adenosina A2a32 los
receptores de estroacutegenos33 la quinasa LRRK23435 y la PARP-136 Estas actuacutean mayoritariamente de forma
indirecta sobre la neurodegenracioacuten neuronal
Diana Mecanismo fisiopatoloacutegico Posibles aplicaciones en el tratamiento del Parkinson
Receptores de Adenosina A2a
La actividad adenosineacutergica mediada por los receptores A2 inhibe la actividad dopmineacutergica en los ganglios basales llegando a proponerse un mecanismo basado en la estimulacioacuten de la viacutea indirecta inhibitoria del movimiento32
Una accioacuten antagoacutenicasobre el receptor A2 podriacutea potencialmente favorecer la actividad motora32
Receptores estrogeacutenicos
La activacioacuten de los receptores nucleares estrogeacutenicos favorece la proteccioacuten neuronal en ratones ya que se ve aumentada la transcripcioacuten de las E3 ligasas que potencian la degradacioacuten de sutratos involucrados en la degeneracioacuten neuronal como PARP-1 Las E3 ligasas transfieren la ubiquitina al sustrato para que pueda ser maacutes tarde detectado y degradado por el proteosoma33
En la actualidad estaacute siendo investigada la liquirtigenina procedente del regaliz en la activacioacuten de los receptores estrogeacutenicos33
Receptores de adenosina A1
Los receptores de adenosina A1 presentan propiedades neuroprotectoras a corto plazo Sin embargo su activacioacuten sostenida en el tiempo interrumpe el transporte de la alfa- sinucleina a los lisosomas por lo que incrementa su acumulacioacuten31
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LRRK2
Se trata de una serin treonin quinasa relacionada con muacuteltiples procesos celulares como la funcioacuten mitocondrial la regulacioacuten de la autofagia y la sentildealizacioacuten celular4 Numerosos estudios estaacuten demostrando que presenta un papel importante en la modulacioacuten vesicular35 Algunas formas mutantes de LRRK2 (gen PARK8) estaacuten asociadas a formas hereditarias de la enfermedad Parkinson autosoacutemicas recesivas contribuyendo a la formacioacuten de cuerpos de Lewy34
Las mutaciones exacerban la actividad kinasa de LRRK2 por lo que su inhibicioacuten es una de las principales estrategias terapeacuteuticas en investigacioacuten Con este fin se estaacuten desarrollando inhibidores de LRRK2 con estructuras variadas en la actualidad poco slectivos Por esta razoacuten se teoriza con nuevas modalidades de faacutermacos heterobifuncionales denominados PROTAC se unen simultaacuteneamente a la proteiacutena diana en este caso las formas mutadas de LRRK2 y a la ubiquitin ligasa 37 permitiendo la degradacioacuten selectiva de la primera por el proteosoma34
PARP-1 (Poli ADP ribosa polimerasa-1)
PARP-1 es una polimerasa que modifica las proteinas nucleares mediante la adicioacuten de unidades de poli ADP ribosas Se ha observado que la inyeccioacuten de a fibrillas de alfa-sinucleiacutenas preformadas en el cerebro del ratoacuten inducen dantildeo en el ADN mediado por monoacutexido de nitroacutegeno que activa PARP-1 el cual antildeade unidades de PAR a la alfa-sinucleina Esto facilita la polimerizacioacuten de los monoacutemeros en fibrillas y la transmisioacuten a otras ceacutelulas36
La inhibicioacuten de PARP-1 podriacutea tener relevancia en el tratamiento del Parkinson y otras alfa sinucleinopatiacuteas38
Tabla5 Otras Dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten en la Enfermedad de Parkinson
6 Conclusiones
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una progresioacuten lenta pero que acaba incapacitando al
paciente El envejecimiento de la poblacioacuten supone un mayor impacto de esta enfermedad aunque en la
actualidad hasta un 20 de los pacientes son menores de 50 antildeos
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta se encuentra sobre estimulada con respecto a la directa
en los ganglios basales
La farmacologiacutea existente permite retrasar la incapacidad pero no interrumpe el proceso
neurodegenerativo subyacente
La farmacologiacutea aplicada en la cliacutenica se basa en la restauracioacuten de los niveles de dopamina la levodopa
sigue siendo la principal pieza del arsenal terapeacuteutico a pesar sus efectos adversos y falta de eficacia a
largo plazo
La farmacologiacutea en investigacioacuten se basa en retrasar al maacuteximo los procesos neurodegenerativos que
conllevan a la muerte neuronal de la sustancia negra En la actualidad se estaacute haciendo especial hincapieacute
en la alfa-sinucleiacutena y posibles maneras de retrasar su agregacioacuten y acumulacioacuten en la formacioacuten de
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cuerpos de Lewy Se estaacuten investigando moleacuteculas que actuacutean directamente sobre la alfa sinucleina y
otras dianas que estaacuten asociadas su agregacioacuten de forma indirecta
7 Bibliografiacutea
(1)Guide Parcours de soins maladie de parkinson [Internet] 5 avenue du Stade de France - F 93218 Saint-Denis La Plaine
CEDEX Haute Autoriteacute de Santeacute Service information ndash comunication 2016[actualizado 2016 citado 5 oct 2019]
Disponible en
httpswwwhas-santefruploaddocsapplicationpdf2012-04guide_parcours_de_soins_parkinsonpdf
(2)Pazos A Pascual Farmacologiacutea de los movimientos anormales Faacutermacos anti espaacutesticos En Jesuacutes Floacuterez editores
Farmacologiacutea Humana 6ordf edicioacuten Lugar de publicacioacuten Elsviver Espantildea Sl 2014p 502-518
(3)Juan Prieto Matos Guiacutea de actuacioacuten sobre la enfermedad de Parkinson para profesionales de atencioacuten primaria y
farmacia comunitaria [Internet] Consejo General de colegios de farmaceacuteuticos Federacioacuten Espantildeola Parkinson
SEMERGEN Sociedad Espantildeola de neurologiacutea 2019[citado 10 oct 2019] Disponible en
httpswwwportalfarmacomCiudadanossaludpublicaenfermedadesneurodegenerativasparkinsonDocuments
2019-guia-parkinsonpdf
(4) DavidGStandeart Parkinsonacutes disease handbook [Internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 103051-800-
223-2732 American parkinson disease association [citado en 2092019)] Disponible en
httpswwwapdaparkinsonorgwp-contentuploads201702APDA1703_Basic-Handbook-D5V4-
4webpdfeType=EmailConfirmationampeId=455d2e4f-e619-42fb-9d01-39665e022f1
(5) Rita Levi Montalcini Neurological Disorders public health challenges [Internet] 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27
Switzerland World Health organization 2007 [102019] Disponible en
httpswwwwhointmental_healthneurologyneurodisoen
(6)wwwisanidadcom[internet] Isanidad [actualizado 6 abr 2018 citado 20 dic 2019] Disponible en
httpisanidadcom109637el-parkinson-implica-un-gasto-sociosanitario-de-hasta-mas-de-17-000-euros-anuales-
por-paciente
(7) esparkinsones [internet] Madrid Federacioacuten espantildeola Parkinson [citado 7 Oct 2019]Disponible en
httpswwwesparkinsonesespacio-parkinsonconocer-la-enfermedadcausas
(8) American Parkinson Disease association [internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 10305 American
parkinson disease association [citado24092019] Disponible en httpswwwapdaparkinsonorgwhat-is-
parkinsonscauses
(9) Mahlon R De Long Jorge LJuncos Enfermedad del Parkinson y otros trastornos extrapiramidales del
movimiento En Anthony S Fauci Harrison Principios de Medicina interna Vol2 18ordf edicioacuten Mexico Mc Graw Hill
2008 P 2514-2554
(10) Romo Gutierrez Genetic factors associated with dementia in parkinson disease Gaceta Meacutedica de Meacutexico
[internet] 2015[15102019] Vol 151110-118 Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmedterm=Factores+genC3A9ticos+de+la+demencia+en+la+enfermedad+de
+Parkinson+(EP)
(11) Srinivansa Reddy BonamFenjuan Wang Lysosomes as a therapeutic target [Internet] Nature Reviews Drug
Discovery 2019 [citado 24 octubre 2019] Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31477883
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de
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nfo
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ten
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el
mis
mo
(12)David G standaert Pharmacology of Dopaminergic Neurotransmission En David E Golan Principles of
Pharmacology4 a edicioacuten China Wolters Kluwe 2017207-226
(13) Mariacuten D Carmona H Ibarra M Gaacutemez M Enfermedad de Parkinson fisiopatologiacutea diagnoacutestico y tratamiento
Rev Univ Ind Santander Salud [internet]2018 [citado 15 dic 2019] vol 50(1) 79-92 Disponible en
httpsrevistasuiseducoindexphprevistasaluduisarticleview80048155
(14) synapticpgcom[Internet] SPG comunicaciones 2018-2019[citado 13 dic 2019] Disponible en
httpsynapticpgcomepark_fisiopatologiahtml
(15) Enric Duaso Magantildea Guiacutea de buena praacutectica en geriatriacutea Enfermedad de parkinson 1ordf edicioacuten Espantildea
Sociedad Espantildeola de Geriatriacutea y Gerontologiacutea Sociedad Espantildeola de Neurologiacutea y ELSEVIER ESPANtildeA SL 2009
Disponible en
httpswwwseggesmediadescargasAcreditacion20de20Calidad20SEGGCentrosDiaGUIA20GERIATRIA
20Parkinsonpdf
(16) John PM Fingberg Inhibitors of MOA-B and COMT their effectos on brain dopamine levels and uses in
Parkinsonacutes disease Journal of neural transmission [internet] 2018 [102019] vol16 433-448 Disponible en
httpsdoiorg101007s00702-018-1952-7
(17)Graham LPatrik Medicinal Chemistry 5 a ed Oxford Oxford university press 2013
(18) Montioli R Voltattorni CB Bertoldi Parkinsons Disease Recent Updates in the Identification ofHuman Dopa Decarboxylase Inhibitors Curr Drug Metab[nternet] 2016 vol 17(5)513-8 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed27025882 (19)Paolini Caacutenovas F Trambasco N Parnerttil Levodopa treatment in Parkinsonacutes disease Earlier or later Ann
Transl Med 2019 vol7 (suppl 6) s189
(20) Alonso Caacutenovas A Luquin Piudo R Garciacutea Ruiz-Espiga P Burguera JA Campos Arillo V Castro A et al Agonistas
dopamineacutergicos en la enfermedad de Parkinson Neurologiacutea 2014 vol 29 230mdash241
(21)CIMA [Internet]Madrid Agencia espantildeola del medicamento y productos sanitarios 2017[octubre 2017 octubre
2019] Disponible en httpscimaaempsescimadochtmlft59872FT_59872html
(22) Kelly E Lyons Rajesh Pathwa Neal Harmanowith Thomas Davis Fernando Pagan Changing the treatment
paradigm for Parkinsonacutes disease psycosis with pimavanserin Expert review of clinical pharmacology [internet]
2019[102019] 12 681-691 Disponible
enhttpswwwtandfonlinecomdoiabs1010801751243320191623669journalCode=ierj20
(23) Diccionario meacutedico [internet]Navarra Cliacutenica universidad de Navarra 2019[16 diciembre 2019] Disponible en
httpswwwcunesdiccionario-medicoterminosergolina
(24)Alonso Canovas ALuquin Piudo R Garcia Ruiz Espiga et al Agonistas dopamineacutergicos en la enfermedad de
Parkinson Neurologiacutea 2014 vol29 230-241
(25)Australian Prescriber [Internet] Sydney NPs Medicine wise 2019 [Febrero 2019 octubre 2019] Disponible en
httpswwwnpsorgauaustralian-prescriberarticlessafinamide-for-parkinsons-disease
- 21 -
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esp
on
sab
les
de
la i
nfo
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n c
on
ten
ida
en
el
mis
mo
(26) Andraacutes Salamon Deacutenes Zaacutedori Laacuteszloacute Szpisjak Peacuteter Kliveacutenyi Laacuteszloacute Veacutecsei Opicapone for the treatment of
Parkinsonrsquos disease an update Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]2019 [112019] Vol20 2201- 2207
Disponible en httpswwwtandfonlinecomdoifull1010801465656620191681971
(27) Valentina Oliveri Toward the discovery and development of effective modulators of α-synuclein amyloid
aggregation Eur J Med Chem [Internet] 2019 [112019] Vol 16710-36 Disponible en
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0223523419300650
(28) Longhena FFaustini G Brembati V Pizzi M Bellucci A The good and bad of therapeutic strategies that directly
target α-synuclein IUBMB Life [Internet] 2019 [112019]1ndash11 Disponible en
httpsdoiorg101002iub2194
(29) Alex Mazurskyy Jason Howitt Initiation and Transmission of α-Synuclein Pathology in Parkinsonrsquos Disease
Neuroche Res [Internet] 2019 [112019] Vol 44 2685-2694 Disponible en
httpslinkspringercomarticle101007s11064-019-02896-0citeas
(30) Carmen D Rietdijk Paula Perez-Pardo Johan Garssen Richard J A van Wezel34 and Aletta D Kraneveld Exploring Braakrsquos Hypothesis of Parkinsonrsquos Disease Front Neurol [internet]2017 [122019] Vol8 37 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC5304413 (31) Alex France M Monteiro et al Computational studies applied to flavonoids against Alzheimeracutes and Parkinsonrsquos
diseases Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet] 2018[112019] Volume(2018) Disponible en
httpswwwhindawicomjournalsomcl20187912765
(32)Lv YC Gao AB Yang J Zhong LY Jia B Ouyang SH Gui L Peng TH Sun S Cayabyab FS Long-term adenosine A1
receptor activation-induced sortilin expression promotes α-synuclein upregulation in dopaminergic neurons Neural
Regen Res [Internet]2020 [102019]vol 15712-23 Disponible en
httpwwwnrronlineorgtextasp2020154712266916
(33)Hjoyung Kim et al Estrogen receptor activation contributes to RNF146 expression and neuroprotection in
Parkinsons disease models Oncotarget [internet]2017 [102019] 106721-10679 Disponible en
httpwwwoncotargetcom
(34) Sofia Domingos Teresa Duarte Lucacuteılia Saraiva Rita C Guedes Rui Moreira Targeting leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) for the treatment of Parkinsonrsquos disease Future Med Chem [Internet]2019 [102019] vol11 1953ndash
1977 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31517532
(35) Rassu M Biosa A Galioto M et al Levetiracetam treatment ameliorates LRRK2 pathological mutant phenotype
J Cell Mol Med [internet] 2019[112019]vol23 8505ndash8510Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmed31560168
(36)Tae-in Kam Xiabo Mao Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinsonacutes diseaseScience[internet]2018[122019] vol 362 Disponible en httpssciencesceincemagorgcontent3626414eaat8407tab-pdf (37)Mu X Bai L2 Xu Y Wang J3 Lu Protein targeting chimeric molecules specific for dual bromodomain 4 (BRD4)
and Polo-like kinase 1 (PLK1) proteins in acute myeloid leukemia cells Biochem Biophys Res Commun [internet]2019
[112019] vol 521833-839 Disponible en httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0006291X19321278
(38)Abby L Olsen Mel BFeany PARP Inhibitors and Parkinsonacutes Disease N Engl J Med [internet] 2019[122019] vol
380 492-494 Disponible en httpswwwnejmorg101056NEJMcibr1814680
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Los derivados ergoacuteticos fueron los primeros en ser descubiertos pero actualmente su uso estaacute
restringido ya que aumentan el riesgo de fibrosis cardiaca2 3 1217
Figura4 Agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos y no ergoacuteticos17
Los agonistas dopamineacutergicos ergoacuteticos presentan la estructura alcaloide marcada con el recuadro azul denominada ergolina23 Los
agonistas dopamineacutergicos no ergoacuteticos como la rotigotina presentan estructuras variadas
La utilidad cliacutenica de los agonistas dopamineacutergicos erradica en que mejoran la discapacidad del
paciente retrasan la aparicioacuten de disquinesias y permiten retrasar al maacuteximo el uso de levodopa Por
ello actualmente muchos cliacutenicos utilizan los agonistas dopamineacutergicos como monoterapia en pacientes
joacutevenes12 Ademaacutes la rotigotina parece ser uacutetil en relacioacuten a los trastornos del suentildeo en el Parkinson
debido a que favorece la correcta evolucioacuten de las escalas de suentildeo 3
La efectividad de los agonistas de dopamina ha sido demostrada tanto en monoterapia como en combi-
nacioacuten con levodopa su uso en pacientes joacutevenes se ha relacionado con una menor incidencia de
complicaciones motoras a los cinco antildeos de tratamiento con respecto al uso de levodopa24
Sin embargo la principal limitacioacuten son los efectos adversos dopamineacutergicos centrales (psicosis
alucinaciones mareos y disquienesias) y efectos adversos perifeacutericos (nauseas hipotensioacuten ortostaacutetica
y edemas) tambieacuten pueden provocar ataques de suentildeo especialmente peligrosos durante la con-
duccioacuten trastornos de control de impulsos (ludopatiacutea hipersexualidad alimentacioacuten compulsiva o
adiccioacuten a las compras) y el siacutendrome de la cabeza caiacuteda16
La retirada de estos medicamentos debe de hacerse de manera progresiva para evitar siacutendrome de
abstinencia dopamineacutergico16
515 Inhibidores de la degradacioacuten de la dopamina
Inhibidores de la MAO-B
La selegilina y rasagilina ejercen una inhibicioacuten irrevesible suicida a nivel perifeacuterico de manera que el
enzima oxida el grupo propinil formando un intermedio que inhibe la MAO-B2 A dosis terapeacuteuticas
tienen una alta selectividad por la isoforma B pero a dosis maacutes elevadas tambieacuten inhiben la isoforma
A17 La rasagilina es diez veces maacutes potente que la selegilina2
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Figura5 Inhibidores MAO-B
La oxidacioacuten por MAO-B de los sustratos con grupo amina genera un producto aldehiacutedo (DOPAL) H2O2
y amoniaco Es evidente que la actividad de este enzima produce radicales libres de oxiacutegeno (por la
dismutacioacuten de H2O2) y aldehiacutedos ambos potencialmente toacutexicos de manera que se considera la un
factor contribuyente a la neurodegeneracioacuten Por ende se han propuesto propiedades neuroprotec-
toras de los inhibidores de MOA-B como la selegilina ademaacutes de efectos antiapoptoacuteticos en preparados
celulares16
Su utilidad cliacutenica radica en que pueden ser combinados con los agonistas de dopamina memantina o
anticolineacutergicos para potenciar su efecto16 e incluso pueden ser utilizados en monoterapia en pacientes
intolerantes a la levodopa2 En monoterapia su efecto es mucho menor que el de los agonistas dopa-
mineacutergicos pero sus efectos adversos son tambieacuten menos severos16
No obstante se utilizan mayoritariamente junto a la levodopa en estadios avanzados de la enfer-
medad generando una cierta mejoriacutea en los siacutentomas motores y en las fluctuaciones de fin de dosis2
Asimismo se ha demostrado que la resegilina favorece el suentildeo en pacientes con trastornos del suentildeo16
Con respecto a la farmacocineacutetica la selegilina estaacute sujeta a un metabolismo de primer paso hepaacutetico
muy potente que genera metabolitos anfetamiacutenicos potencialmente toacutexicos216
Por si solos normalmente tienen una tolerancia muy buena aunque puedan ocasionar nauseas dolor
abdominal y otros siacutentomas digestivos2
La safinamida tiene un mecanismo de accioacuten reversible y es utilizada de coadyuvante de la levodopa
Posee propiedades antagonistas sobre los canales de calcio y sodio e inhibe la liberacioacuten de glutamato
mecanismos posiblemente responsables de su efecto neuroprotector16 Sus efectos adversos maacutes
comunes son las disquinesias caiacutedas naacuteuseas e insomnio
Por uacuteltimo es importante mencionar que su coadministracioacuten con petidina estaacute contraindicada ya que
incrementa el riesgo de siacutendrome serotoninergicos en administracioacuten conjunta con opioides y anti-
depresivos25
Inhibidores COMT
La enzima catecol-O-metiltransferasa(COMT) participa en el metabolismo de catecolaminas endoacute- genas incluida la dopamina mediante la conversioacuten de 3-hidroxi en el anillo fenoacutelico a un grupo 3-metoxi reduciendo en gran medida su afinidad por los receptores actuacutea del mismo modo a nivel de la
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levodopa impidiendo la conversioacuten de esta en dopamina16 La fuente de los grupos metilos provienen de la S-adenosilmetionina (SAM) la deplecioacuten de grupos metilo por exceso de degradacioacuten de levodopa y dopamina estaacute siendo estudiada como posible fuente de toxicidad ya que estos participan en reacciones de detoxificacioacuten16
Los nitrocatecoles son inhibidores reversibles y selectivos de la COMT utilizados en combinacioacuten con la levodopa2 se dividen en dos grupos principales inhibidores perifeacutericos (entacapona y opicapona de tercera generacioacuten)26 y activos centrales (tolcapona) Los perifeacutericos actuacutean sobre la degradacioacuten de la dopamina mientras que los activos centrales actuacutean tanto a nivel de la degradacioacuten de la dopamina como el de la levodopa La tolcapona al actuar sobre el sistema nervioso central parece ejercer efectos beneficiosos en la depresioacuten16
La administracioacuten de opicapona debe de llevarse a cabo una vez al diacutea tras la administracioacuten de la uacuteltima
dosis de levodopa para evitar interacciones Asimismo debe de considerarse la reduccioacuten de dosis en
pacientes con problemas hepaacuteticos por su mayoritario metabolismo hepaacutetico26
Figura6 Inhibidores COMTnitrocatecoles2
El efecto adverso maacutes comuacuten de la entacapona es un incremento en las discinesias que se puede
controlar disminuyendo la dosis de levodopa Otros efectos secundarios son insomnio voacutemitos
confusioacuten alucinaciones diarrea y orina amarillenta La tolcapona puede provocar diarrea naacuteuseas y
alteraciones hepaacuteticas desde un aumento en las transaminasas a toxicidad Ademaacutes potencia la
toxicidad de simpaticomimeacuteticos y antidepresivos IMAO asiacute como el efecto de la warfarina2
516 Antimuscariacutenicos de accioacuten central
Las ceacutelulas dopamineacutergicas de la sustancia negra se proyectan sobre las ceacutelulas colineacutergicas por lo que
un aumento de la actividad colineacutergica en el estriado empeora los siacutentomas motores del Parkinson La
relacioacuten de ambos sistemas no estaacute completamente aclarada pero en liacuteneas generales la hiperactividad
de las neuronas colineacutergicas promueve una hipofuncioacuten dopamineacutergica2
Hoy en diacutea se encuentran en desuso debido a que su efecto limitado en la actividad motora no compensa
las perdidas cognitivas y alteraciones psiquiaacutetricas que presentan como efectos adversos maacutes comu-
nes23 En la praacutectica cliacutenica se usan principalmente los anticolineacutergicos puros trihexifenidilo y biperi-
deno 3
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517 Amantadina
Se trata de un antiviral que reduce ligeramente los trastornos de movimiento Presenta un mecanismo
de accioacuten muacuteltiple Aumenta la liberacioacuten de de dopamina inhibe parcialmente su recaptacioacuten y es un
agonista dopamineacutergico y del receptor NMDA3 Entre sus reacciones adversas destacan aumento en la
libido reticularis y edemas en caso de acumulacioacuten puede generar psicosis toacutexica2
Figura7 Algoritmo del tratamiento del Parkinson de diagnoacutestico reciente (Adaptacioacuten Guiacutea de actuacioacuten para la enfermedad de Parkinson
para profesionales de atencioacuten primaria y farmacia comunitaria)3
518 Nuevos horizontes en el tratamiento contra el Parkinson
Tradicionalmente el tratamiento contra el Parkinson se basa en restablecer los niveles de dopamina
sinaacutepticos con la consiguiente mejoriacutea de los siacutentomas motores En cambio esto no supone una correccioacuten
del mecanismo subyacente responsable de la enfermedad8
De ahiacute que en los uacuteltimos antildeos se pretende dilucidar los mecanismos de neurodegeneracioacuten con el fin de
desarrollar faacutermacos que retarden su progresioacuten haciendo especial hincapieacute en las deficiencias en el
metabolismo de la alfa-sinucleina
Metabolismo de las alfa-sinucleinas
Los niveles de alfa-sinucleinas dependen de un estrecho equilibrio entre su siacutentesis polimerizacioacuten
agregacioacuten y aclaramiento tanto deficiencias en los mecanismos de degradacioacuten y eliminacioacuten (sistema
ubiquitina-proteosoma y la degradacioacuten lisosomal) como un aumento de la siacutentesis y formacioacuten de fibrillas
pueden provocar su acumulacioacuten y consiguiente formacioacuten de cuerpos de Lewy2728
La alfa-sinucleiacutena actuacutea de forma anaacuteloga a una proteiacutena-prion ya que es capaz de propagarse y formar
agregados nocivos Presenta una isoforma nativa soluble (alfa) que en condiciones de estreacutes oxidativo se
transforma en una laacutemina beta insoluble y resistente a las proteasas punto de partida de la agregacioacuten
neurotoacutexica29
La alfa-sinucleiacutena existe en diversos estados reversibles que se encuentran en equilibrio dinaacutemico seguacuten las
condiciones termodinaacutemicas los monoacutemeros interactuacutean para formar diacutemeros inestables que crecen
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lentamente para formar oligoacutemeros de morfologiacutea variada que pueden polimerizarse a su vez en fibrillas
que a su vez forman los cuerpos de Lewy toacutexicos
De forma anaacuteloga a otras proteiacutenas-priones29 esta agregacioacuten patoloacutegica se puede extender faacutecilmente de
ceacutelula a ceacutelula por endocitosis penetracioacuten directa o internalizacioacuten mediada por receptores Los pequentildeos
agregados se propagan como semillas de ceacutelula a ceacutelula de manera exponencial formando nuevas fibrillas y
oligoacutemeros27
Seguacuten los estudios de Braak et al la alfa-sinucleiacutena proviene del intestino esta se desplaza a traveacutes del
nervio vago para colonizar el mesenceacutefalo donde se propaga como si se tratase de un prion29 Es probable
que alteraciones en la microbiota predispongan al individuo en la acumulacioacuten de alfa-sinucleiacutena en el
intestino siendo por tanto esencial que se continuacutee estudiando la relacioacuten dieta-microbiota-parkinson30
Las deposiciones de alfa sinucleina estaacuten directamente relacionadas con la muerte de las ceacutelulas
dopaminergicas por un desajuste de la homeostasis sinaacuteptica y del recambio de neurotransmisores asiacute como
por una alteracioacuten en la funcionalidad del citoesqueleto Sin embargo todaviacutea se requieren estudios
adicionales al respecto para profundizar maacutes en los mecanismos implicados28
Asiacute la reduccioacuten de los niveles de alfa-sinucleinas intracelulares y de la formacioacuten de oligoacutemeros (mediante
la estabilizacioacuten de los monoacutemeros o desestabilizacioacuten de las fibrillas y oligoacutemeros) asiacute como la minimizacioacuten
de su transmisioacuten directa son estrategias muy interesantes que pretenden retrasar la degeneracioacuten
neuronal28
Actualmente existen tres enfoques posibles en el tratamiento del Parkinson actuando directamente sobre
el metabolismo de las alfa-sinucleinas
1) El silenciamiento geneacutetico
2) La interrupcioacuten de la formacioacuten de los agregados con moleacuteculas de muy pequentildeo peso molecular
3) La inmunoterapia28
El silenciamento geacutenico se basa en la reduccioacuten de la expresioacuten de la proteiacutena usando terapia geacutenica Aunque
conceptualmente el planteamiento sea perfecto en la praacutectica tiene muchas limitaciones teacutecnicas y ciertos
riesgos como el posible desarrollo de deacuteficits funcionales en el sistema nigroestrial
Por tanto una mejor estrategia seriacutea interrumpir la formacioacuten de los agregados y poliacutemeros actuando de
forma directa sobre su ensamblaje mediante el uso de inhibidores de bajo peso molecular Estas moleacuteculas
en fase de investigacioacuten se pueden dividir en dos grupos seguacuten su estructura polifenoacutelicas y no poli-
fenoacutelicas28
-Las polifenolicas como la epigalocatiquin galato presentan una estructura rica en grupos OH que rompen
los puentes de hidroacutegeno que se establecen entre los componentes de los agregados ademaacutes de anillos
aromaacuteticos que forman interacciones π-π faacutecilmente asociables a las laacuteminas beta de las alfa sinucleina
-Las moleacuteculas no polifenoacutelicas como los terpenoides presentan una estructura tambieacuten plana y rica en
anillos aromaacuteticos de modo que los estudios estructura-actividad demuestran que estas caracteriacutesticas son
esenciales en la actividad antiagregante27
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A pesar de su actividad intriacutenseca muchas de estas moleacuteculas como por ejemplo la curcumina tienen un
baja biodisponibilidad raacutepido metabolismo y baja estabilidad por lo que se tendraacuten que desarrollar
diferentes estrategias (como el uso de ciclodextrinas) para contrarrestar estas limitaciones y poder aplicarlas
en modelos in vivo27
Con relacioacuten a la inmunoterapia en la actualidad existen anticuerpos monoclonales extracelulares a nivel
de ensayos cliacutenicos cuya diana son los agregados de alfa-sinucleiacutena Los anticuerpos monoclonales extra-
celulares todaviacutea presentan una selectividad parcial por su diana lo que conlleva a la necesidad de sucesivas
administraciones Otra estrategia seriacutean los anticuerpos intracelulares fragmentos de anticuerpos
recombinantes que actuacutean sobre proteiacutenas producidas por la ceacutelula que al mismo tiempo fabrica los propios
anticuerpos esta teacutecnica incrementa en gran medida la selectividad28
Otras dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten
Ademaacutes de los mecanismos de estabilizacioacuten y ensamblaje de los agregados de la alfa-sinucleiacutena 2728 existen
otras dianas en investigacioacuten como el receptor de adenosina A131 el receptor de adenosina A2a32 los
receptores de estroacutegenos33 la quinasa LRRK23435 y la PARP-136 Estas actuacutean mayoritariamente de forma
indirecta sobre la neurodegenracioacuten neuronal
Diana Mecanismo fisiopatoloacutegico Posibles aplicaciones en el tratamiento del Parkinson
Receptores de Adenosina A2a
La actividad adenosineacutergica mediada por los receptores A2 inhibe la actividad dopmineacutergica en los ganglios basales llegando a proponerse un mecanismo basado en la estimulacioacuten de la viacutea indirecta inhibitoria del movimiento32
Una accioacuten antagoacutenicasobre el receptor A2 podriacutea potencialmente favorecer la actividad motora32
Receptores estrogeacutenicos
La activacioacuten de los receptores nucleares estrogeacutenicos favorece la proteccioacuten neuronal en ratones ya que se ve aumentada la transcripcioacuten de las E3 ligasas que potencian la degradacioacuten de sutratos involucrados en la degeneracioacuten neuronal como PARP-1 Las E3 ligasas transfieren la ubiquitina al sustrato para que pueda ser maacutes tarde detectado y degradado por el proteosoma33
En la actualidad estaacute siendo investigada la liquirtigenina procedente del regaliz en la activacioacuten de los receptores estrogeacutenicos33
Receptores de adenosina A1
Los receptores de adenosina A1 presentan propiedades neuroprotectoras a corto plazo Sin embargo su activacioacuten sostenida en el tiempo interrumpe el transporte de la alfa- sinucleina a los lisosomas por lo que incrementa su acumulacioacuten31
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LRRK2
Se trata de una serin treonin quinasa relacionada con muacuteltiples procesos celulares como la funcioacuten mitocondrial la regulacioacuten de la autofagia y la sentildealizacioacuten celular4 Numerosos estudios estaacuten demostrando que presenta un papel importante en la modulacioacuten vesicular35 Algunas formas mutantes de LRRK2 (gen PARK8) estaacuten asociadas a formas hereditarias de la enfermedad Parkinson autosoacutemicas recesivas contribuyendo a la formacioacuten de cuerpos de Lewy34
Las mutaciones exacerban la actividad kinasa de LRRK2 por lo que su inhibicioacuten es una de las principales estrategias terapeacuteuticas en investigacioacuten Con este fin se estaacuten desarrollando inhibidores de LRRK2 con estructuras variadas en la actualidad poco slectivos Por esta razoacuten se teoriza con nuevas modalidades de faacutermacos heterobifuncionales denominados PROTAC se unen simultaacuteneamente a la proteiacutena diana en este caso las formas mutadas de LRRK2 y a la ubiquitin ligasa 37 permitiendo la degradacioacuten selectiva de la primera por el proteosoma34
PARP-1 (Poli ADP ribosa polimerasa-1)
PARP-1 es una polimerasa que modifica las proteinas nucleares mediante la adicioacuten de unidades de poli ADP ribosas Se ha observado que la inyeccioacuten de a fibrillas de alfa-sinucleiacutenas preformadas en el cerebro del ratoacuten inducen dantildeo en el ADN mediado por monoacutexido de nitroacutegeno que activa PARP-1 el cual antildeade unidades de PAR a la alfa-sinucleina Esto facilita la polimerizacioacuten de los monoacutemeros en fibrillas y la transmisioacuten a otras ceacutelulas36
La inhibicioacuten de PARP-1 podriacutea tener relevancia en el tratamiento del Parkinson y otras alfa sinucleinopatiacuteas38
Tabla5 Otras Dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten en la Enfermedad de Parkinson
6 Conclusiones
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una progresioacuten lenta pero que acaba incapacitando al
paciente El envejecimiento de la poblacioacuten supone un mayor impacto de esta enfermedad aunque en la
actualidad hasta un 20 de los pacientes son menores de 50 antildeos
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta se encuentra sobre estimulada con respecto a la directa
en los ganglios basales
La farmacologiacutea existente permite retrasar la incapacidad pero no interrumpe el proceso
neurodegenerativo subyacente
La farmacologiacutea aplicada en la cliacutenica se basa en la restauracioacuten de los niveles de dopamina la levodopa
sigue siendo la principal pieza del arsenal terapeacuteutico a pesar sus efectos adversos y falta de eficacia a
largo plazo
La farmacologiacutea en investigacioacuten se basa en retrasar al maacuteximo los procesos neurodegenerativos que
conllevan a la muerte neuronal de la sustancia negra En la actualidad se estaacute haciendo especial hincapieacute
en la alfa-sinucleiacutena y posibles maneras de retrasar su agregacioacuten y acumulacioacuten en la formacioacuten de
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cuerpos de Lewy Se estaacuten investigando moleacuteculas que actuacutean directamente sobre la alfa sinucleina y
otras dianas que estaacuten asociadas su agregacioacuten de forma indirecta
7 Bibliografiacutea
(1)Guide Parcours de soins maladie de parkinson [Internet] 5 avenue du Stade de France - F 93218 Saint-Denis La Plaine
CEDEX Haute Autoriteacute de Santeacute Service information ndash comunication 2016[actualizado 2016 citado 5 oct 2019]
Disponible en
httpswwwhas-santefruploaddocsapplicationpdf2012-04guide_parcours_de_soins_parkinsonpdf
(2)Pazos A Pascual Farmacologiacutea de los movimientos anormales Faacutermacos anti espaacutesticos En Jesuacutes Floacuterez editores
Farmacologiacutea Humana 6ordf edicioacuten Lugar de publicacioacuten Elsviver Espantildea Sl 2014p 502-518
(3)Juan Prieto Matos Guiacutea de actuacioacuten sobre la enfermedad de Parkinson para profesionales de atencioacuten primaria y
farmacia comunitaria [Internet] Consejo General de colegios de farmaceacuteuticos Federacioacuten Espantildeola Parkinson
SEMERGEN Sociedad Espantildeola de neurologiacutea 2019[citado 10 oct 2019] Disponible en
httpswwwportalfarmacomCiudadanossaludpublicaenfermedadesneurodegenerativasparkinsonDocuments
2019-guia-parkinsonpdf
(4) DavidGStandeart Parkinsonacutes disease handbook [Internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 103051-800-
223-2732 American parkinson disease association [citado en 2092019)] Disponible en
httpswwwapdaparkinsonorgwp-contentuploads201702APDA1703_Basic-Handbook-D5V4-
4webpdfeType=EmailConfirmationampeId=455d2e4f-e619-42fb-9d01-39665e022f1
(5) Rita Levi Montalcini Neurological Disorders public health challenges [Internet] 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27
Switzerland World Health organization 2007 [102019] Disponible en
httpswwwwhointmental_healthneurologyneurodisoen
(6)wwwisanidadcom[internet] Isanidad [actualizado 6 abr 2018 citado 20 dic 2019] Disponible en
httpisanidadcom109637el-parkinson-implica-un-gasto-sociosanitario-de-hasta-mas-de-17-000-euros-anuales-
por-paciente
(7) esparkinsones [internet] Madrid Federacioacuten espantildeola Parkinson [citado 7 Oct 2019]Disponible en
httpswwwesparkinsonesespacio-parkinsonconocer-la-enfermedadcausas
(8) American Parkinson Disease association [internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 10305 American
parkinson disease association [citado24092019] Disponible en httpswwwapdaparkinsonorgwhat-is-
parkinsonscauses
(9) Mahlon R De Long Jorge LJuncos Enfermedad del Parkinson y otros trastornos extrapiramidales del
movimiento En Anthony S Fauci Harrison Principios de Medicina interna Vol2 18ordf edicioacuten Mexico Mc Graw Hill
2008 P 2514-2554
(10) Romo Gutierrez Genetic factors associated with dementia in parkinson disease Gaceta Meacutedica de Meacutexico
[internet] 2015[15102019] Vol 151110-118 Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmedterm=Factores+genC3A9ticos+de+la+demencia+en+la+enfermedad+de
+Parkinson+(EP)
(11) Srinivansa Reddy BonamFenjuan Wang Lysosomes as a therapeutic target [Internet] Nature Reviews Drug
Discovery 2019 [citado 24 octubre 2019] Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31477883
- 20 -
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ace
n r
esp
on
sab
les
de
la i
nfo
rma
cioacute
n c
on
ten
ida
en
el
mis
mo
(12)David G standaert Pharmacology of Dopaminergic Neurotransmission En David E Golan Principles of
Pharmacology4 a edicioacuten China Wolters Kluwe 2017207-226
(13) Mariacuten D Carmona H Ibarra M Gaacutemez M Enfermedad de Parkinson fisiopatologiacutea diagnoacutestico y tratamiento
Rev Univ Ind Santander Salud [internet]2018 [citado 15 dic 2019] vol 50(1) 79-92 Disponible en
httpsrevistasuiseducoindexphprevistasaluduisarticleview80048155
(14) synapticpgcom[Internet] SPG comunicaciones 2018-2019[citado 13 dic 2019] Disponible en
httpsynapticpgcomepark_fisiopatologiahtml
(15) Enric Duaso Magantildea Guiacutea de buena praacutectica en geriatriacutea Enfermedad de parkinson 1ordf edicioacuten Espantildea
Sociedad Espantildeola de Geriatriacutea y Gerontologiacutea Sociedad Espantildeola de Neurologiacutea y ELSEVIER ESPANtildeA SL 2009
Disponible en
httpswwwseggesmediadescargasAcreditacion20de20Calidad20SEGGCentrosDiaGUIA20GERIATRIA
20Parkinsonpdf
(16) John PM Fingberg Inhibitors of MOA-B and COMT their effectos on brain dopamine levels and uses in
Parkinsonacutes disease Journal of neural transmission [internet] 2018 [102019] vol16 433-448 Disponible en
httpsdoiorg101007s00702-018-1952-7
(17)Graham LPatrik Medicinal Chemistry 5 a ed Oxford Oxford university press 2013
(18) Montioli R Voltattorni CB Bertoldi Parkinsons Disease Recent Updates in the Identification ofHuman Dopa Decarboxylase Inhibitors Curr Drug Metab[nternet] 2016 vol 17(5)513-8 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed27025882 (19)Paolini Caacutenovas F Trambasco N Parnerttil Levodopa treatment in Parkinsonacutes disease Earlier or later Ann
Transl Med 2019 vol7 (suppl 6) s189
(20) Alonso Caacutenovas A Luquin Piudo R Garciacutea Ruiz-Espiga P Burguera JA Campos Arillo V Castro A et al Agonistas
dopamineacutergicos en la enfermedad de Parkinson Neurologiacutea 2014 vol 29 230mdash241
(21)CIMA [Internet]Madrid Agencia espantildeola del medicamento y productos sanitarios 2017[octubre 2017 octubre
2019] Disponible en httpscimaaempsescimadochtmlft59872FT_59872html
(22) Kelly E Lyons Rajesh Pathwa Neal Harmanowith Thomas Davis Fernando Pagan Changing the treatment
paradigm for Parkinsonacutes disease psycosis with pimavanserin Expert review of clinical pharmacology [internet]
2019[102019] 12 681-691 Disponible
enhttpswwwtandfonlinecomdoiabs1010801751243320191623669journalCode=ierj20
(23) Diccionario meacutedico [internet]Navarra Cliacutenica universidad de Navarra 2019[16 diciembre 2019] Disponible en
httpswwwcunesdiccionario-medicoterminosergolina
(24)Alonso Canovas ALuquin Piudo R Garcia Ruiz Espiga et al Agonistas dopamineacutergicos en la enfermedad de
Parkinson Neurologiacutea 2014 vol29 230-241
(25)Australian Prescriber [Internet] Sydney NPs Medicine wise 2019 [Febrero 2019 octubre 2019] Disponible en
httpswwwnpsorgauaustralian-prescriberarticlessafinamide-for-parkinsons-disease
- 21 -
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esp
on
sab
les
de
la i
nfo
rma
cioacute
n c
on
ten
ida
en
el
mis
mo
(26) Andraacutes Salamon Deacutenes Zaacutedori Laacuteszloacute Szpisjak Peacuteter Kliveacutenyi Laacuteszloacute Veacutecsei Opicapone for the treatment of
Parkinsonrsquos disease an update Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]2019 [112019] Vol20 2201- 2207
Disponible en httpswwwtandfonlinecomdoifull1010801465656620191681971
(27) Valentina Oliveri Toward the discovery and development of effective modulators of α-synuclein amyloid
aggregation Eur J Med Chem [Internet] 2019 [112019] Vol 16710-36 Disponible en
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0223523419300650
(28) Longhena FFaustini G Brembati V Pizzi M Bellucci A The good and bad of therapeutic strategies that directly
target α-synuclein IUBMB Life [Internet] 2019 [112019]1ndash11 Disponible en
httpsdoiorg101002iub2194
(29) Alex Mazurskyy Jason Howitt Initiation and Transmission of α-Synuclein Pathology in Parkinsonrsquos Disease
Neuroche Res [Internet] 2019 [112019] Vol 44 2685-2694 Disponible en
httpslinkspringercomarticle101007s11064-019-02896-0citeas
(30) Carmen D Rietdijk Paula Perez-Pardo Johan Garssen Richard J A van Wezel34 and Aletta D Kraneveld Exploring Braakrsquos Hypothesis of Parkinsonrsquos Disease Front Neurol [internet]2017 [122019] Vol8 37 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC5304413 (31) Alex France M Monteiro et al Computational studies applied to flavonoids against Alzheimeracutes and Parkinsonrsquos
diseases Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet] 2018[112019] Volume(2018) Disponible en
httpswwwhindawicomjournalsomcl20187912765
(32)Lv YC Gao AB Yang J Zhong LY Jia B Ouyang SH Gui L Peng TH Sun S Cayabyab FS Long-term adenosine A1
receptor activation-induced sortilin expression promotes α-synuclein upregulation in dopaminergic neurons Neural
Regen Res [Internet]2020 [102019]vol 15712-23 Disponible en
httpwwwnrronlineorgtextasp2020154712266916
(33)Hjoyung Kim et al Estrogen receptor activation contributes to RNF146 expression and neuroprotection in
Parkinsons disease models Oncotarget [internet]2017 [102019] 106721-10679 Disponible en
httpwwwoncotargetcom
(34) Sofia Domingos Teresa Duarte Lucacuteılia Saraiva Rita C Guedes Rui Moreira Targeting leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) for the treatment of Parkinsonrsquos disease Future Med Chem [Internet]2019 [102019] vol11 1953ndash
1977 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31517532
(35) Rassu M Biosa A Galioto M et al Levetiracetam treatment ameliorates LRRK2 pathological mutant phenotype
J Cell Mol Med [internet] 2019[112019]vol23 8505ndash8510Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmed31560168
(36)Tae-in Kam Xiabo Mao Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinsonacutes diseaseScience[internet]2018[122019] vol 362 Disponible en httpssciencesceincemagorgcontent3626414eaat8407tab-pdf (37)Mu X Bai L2 Xu Y Wang J3 Lu Protein targeting chimeric molecules specific for dual bromodomain 4 (BRD4)
and Polo-like kinase 1 (PLK1) proteins in acute myeloid leukemia cells Biochem Biophys Res Commun [internet]2019
[112019] vol 521833-839 Disponible en httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0006291X19321278
(38)Abby L Olsen Mel BFeany PARP Inhibitors and Parkinsonacutes Disease N Engl J Med [internet] 2019[122019] vol
380 492-494 Disponible en httpswwwnejmorg101056NEJMcibr1814680
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Figura5 Inhibidores MAO-B
La oxidacioacuten por MAO-B de los sustratos con grupo amina genera un producto aldehiacutedo (DOPAL) H2O2
y amoniaco Es evidente que la actividad de este enzima produce radicales libres de oxiacutegeno (por la
dismutacioacuten de H2O2) y aldehiacutedos ambos potencialmente toacutexicos de manera que se considera la un
factor contribuyente a la neurodegeneracioacuten Por ende se han propuesto propiedades neuroprotec-
toras de los inhibidores de MOA-B como la selegilina ademaacutes de efectos antiapoptoacuteticos en preparados
celulares16
Su utilidad cliacutenica radica en que pueden ser combinados con los agonistas de dopamina memantina o
anticolineacutergicos para potenciar su efecto16 e incluso pueden ser utilizados en monoterapia en pacientes
intolerantes a la levodopa2 En monoterapia su efecto es mucho menor que el de los agonistas dopa-
mineacutergicos pero sus efectos adversos son tambieacuten menos severos16
No obstante se utilizan mayoritariamente junto a la levodopa en estadios avanzados de la enfer-
medad generando una cierta mejoriacutea en los siacutentomas motores y en las fluctuaciones de fin de dosis2
Asimismo se ha demostrado que la resegilina favorece el suentildeo en pacientes con trastornos del suentildeo16
Con respecto a la farmacocineacutetica la selegilina estaacute sujeta a un metabolismo de primer paso hepaacutetico
muy potente que genera metabolitos anfetamiacutenicos potencialmente toacutexicos216
Por si solos normalmente tienen una tolerancia muy buena aunque puedan ocasionar nauseas dolor
abdominal y otros siacutentomas digestivos2
La safinamida tiene un mecanismo de accioacuten reversible y es utilizada de coadyuvante de la levodopa
Posee propiedades antagonistas sobre los canales de calcio y sodio e inhibe la liberacioacuten de glutamato
mecanismos posiblemente responsables de su efecto neuroprotector16 Sus efectos adversos maacutes
comunes son las disquinesias caiacutedas naacuteuseas e insomnio
Por uacuteltimo es importante mencionar que su coadministracioacuten con petidina estaacute contraindicada ya que
incrementa el riesgo de siacutendrome serotoninergicos en administracioacuten conjunta con opioides y anti-
depresivos25
Inhibidores COMT
La enzima catecol-O-metiltransferasa(COMT) participa en el metabolismo de catecolaminas endoacute- genas incluida la dopamina mediante la conversioacuten de 3-hidroxi en el anillo fenoacutelico a un grupo 3-metoxi reduciendo en gran medida su afinidad por los receptores actuacutea del mismo modo a nivel de la
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levodopa impidiendo la conversioacuten de esta en dopamina16 La fuente de los grupos metilos provienen de la S-adenosilmetionina (SAM) la deplecioacuten de grupos metilo por exceso de degradacioacuten de levodopa y dopamina estaacute siendo estudiada como posible fuente de toxicidad ya que estos participan en reacciones de detoxificacioacuten16
Los nitrocatecoles son inhibidores reversibles y selectivos de la COMT utilizados en combinacioacuten con la levodopa2 se dividen en dos grupos principales inhibidores perifeacutericos (entacapona y opicapona de tercera generacioacuten)26 y activos centrales (tolcapona) Los perifeacutericos actuacutean sobre la degradacioacuten de la dopamina mientras que los activos centrales actuacutean tanto a nivel de la degradacioacuten de la dopamina como el de la levodopa La tolcapona al actuar sobre el sistema nervioso central parece ejercer efectos beneficiosos en la depresioacuten16
La administracioacuten de opicapona debe de llevarse a cabo una vez al diacutea tras la administracioacuten de la uacuteltima
dosis de levodopa para evitar interacciones Asimismo debe de considerarse la reduccioacuten de dosis en
pacientes con problemas hepaacuteticos por su mayoritario metabolismo hepaacutetico26
Figura6 Inhibidores COMTnitrocatecoles2
El efecto adverso maacutes comuacuten de la entacapona es un incremento en las discinesias que se puede
controlar disminuyendo la dosis de levodopa Otros efectos secundarios son insomnio voacutemitos
confusioacuten alucinaciones diarrea y orina amarillenta La tolcapona puede provocar diarrea naacuteuseas y
alteraciones hepaacuteticas desde un aumento en las transaminasas a toxicidad Ademaacutes potencia la
toxicidad de simpaticomimeacuteticos y antidepresivos IMAO asiacute como el efecto de la warfarina2
516 Antimuscariacutenicos de accioacuten central
Las ceacutelulas dopamineacutergicas de la sustancia negra se proyectan sobre las ceacutelulas colineacutergicas por lo que
un aumento de la actividad colineacutergica en el estriado empeora los siacutentomas motores del Parkinson La
relacioacuten de ambos sistemas no estaacute completamente aclarada pero en liacuteneas generales la hiperactividad
de las neuronas colineacutergicas promueve una hipofuncioacuten dopamineacutergica2
Hoy en diacutea se encuentran en desuso debido a que su efecto limitado en la actividad motora no compensa
las perdidas cognitivas y alteraciones psiquiaacutetricas que presentan como efectos adversos maacutes comu-
nes23 En la praacutectica cliacutenica se usan principalmente los anticolineacutergicos puros trihexifenidilo y biperi-
deno 3
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517 Amantadina
Se trata de un antiviral que reduce ligeramente los trastornos de movimiento Presenta un mecanismo
de accioacuten muacuteltiple Aumenta la liberacioacuten de de dopamina inhibe parcialmente su recaptacioacuten y es un
agonista dopamineacutergico y del receptor NMDA3 Entre sus reacciones adversas destacan aumento en la
libido reticularis y edemas en caso de acumulacioacuten puede generar psicosis toacutexica2
Figura7 Algoritmo del tratamiento del Parkinson de diagnoacutestico reciente (Adaptacioacuten Guiacutea de actuacioacuten para la enfermedad de Parkinson
para profesionales de atencioacuten primaria y farmacia comunitaria)3
518 Nuevos horizontes en el tratamiento contra el Parkinson
Tradicionalmente el tratamiento contra el Parkinson se basa en restablecer los niveles de dopamina
sinaacutepticos con la consiguiente mejoriacutea de los siacutentomas motores En cambio esto no supone una correccioacuten
del mecanismo subyacente responsable de la enfermedad8
De ahiacute que en los uacuteltimos antildeos se pretende dilucidar los mecanismos de neurodegeneracioacuten con el fin de
desarrollar faacutermacos que retarden su progresioacuten haciendo especial hincapieacute en las deficiencias en el
metabolismo de la alfa-sinucleina
Metabolismo de las alfa-sinucleinas
Los niveles de alfa-sinucleinas dependen de un estrecho equilibrio entre su siacutentesis polimerizacioacuten
agregacioacuten y aclaramiento tanto deficiencias en los mecanismos de degradacioacuten y eliminacioacuten (sistema
ubiquitina-proteosoma y la degradacioacuten lisosomal) como un aumento de la siacutentesis y formacioacuten de fibrillas
pueden provocar su acumulacioacuten y consiguiente formacioacuten de cuerpos de Lewy2728
La alfa-sinucleiacutena actuacutea de forma anaacuteloga a una proteiacutena-prion ya que es capaz de propagarse y formar
agregados nocivos Presenta una isoforma nativa soluble (alfa) que en condiciones de estreacutes oxidativo se
transforma en una laacutemina beta insoluble y resistente a las proteasas punto de partida de la agregacioacuten
neurotoacutexica29
La alfa-sinucleiacutena existe en diversos estados reversibles que se encuentran en equilibrio dinaacutemico seguacuten las
condiciones termodinaacutemicas los monoacutemeros interactuacutean para formar diacutemeros inestables que crecen
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lentamente para formar oligoacutemeros de morfologiacutea variada que pueden polimerizarse a su vez en fibrillas
que a su vez forman los cuerpos de Lewy toacutexicos
De forma anaacuteloga a otras proteiacutenas-priones29 esta agregacioacuten patoloacutegica se puede extender faacutecilmente de
ceacutelula a ceacutelula por endocitosis penetracioacuten directa o internalizacioacuten mediada por receptores Los pequentildeos
agregados se propagan como semillas de ceacutelula a ceacutelula de manera exponencial formando nuevas fibrillas y
oligoacutemeros27
Seguacuten los estudios de Braak et al la alfa-sinucleiacutena proviene del intestino esta se desplaza a traveacutes del
nervio vago para colonizar el mesenceacutefalo donde se propaga como si se tratase de un prion29 Es probable
que alteraciones en la microbiota predispongan al individuo en la acumulacioacuten de alfa-sinucleiacutena en el
intestino siendo por tanto esencial que se continuacutee estudiando la relacioacuten dieta-microbiota-parkinson30
Las deposiciones de alfa sinucleina estaacuten directamente relacionadas con la muerte de las ceacutelulas
dopaminergicas por un desajuste de la homeostasis sinaacuteptica y del recambio de neurotransmisores asiacute como
por una alteracioacuten en la funcionalidad del citoesqueleto Sin embargo todaviacutea se requieren estudios
adicionales al respecto para profundizar maacutes en los mecanismos implicados28
Asiacute la reduccioacuten de los niveles de alfa-sinucleinas intracelulares y de la formacioacuten de oligoacutemeros (mediante
la estabilizacioacuten de los monoacutemeros o desestabilizacioacuten de las fibrillas y oligoacutemeros) asiacute como la minimizacioacuten
de su transmisioacuten directa son estrategias muy interesantes que pretenden retrasar la degeneracioacuten
neuronal28
Actualmente existen tres enfoques posibles en el tratamiento del Parkinson actuando directamente sobre
el metabolismo de las alfa-sinucleinas
1) El silenciamiento geneacutetico
2) La interrupcioacuten de la formacioacuten de los agregados con moleacuteculas de muy pequentildeo peso molecular
3) La inmunoterapia28
El silenciamento geacutenico se basa en la reduccioacuten de la expresioacuten de la proteiacutena usando terapia geacutenica Aunque
conceptualmente el planteamiento sea perfecto en la praacutectica tiene muchas limitaciones teacutecnicas y ciertos
riesgos como el posible desarrollo de deacuteficits funcionales en el sistema nigroestrial
Por tanto una mejor estrategia seriacutea interrumpir la formacioacuten de los agregados y poliacutemeros actuando de
forma directa sobre su ensamblaje mediante el uso de inhibidores de bajo peso molecular Estas moleacuteculas
en fase de investigacioacuten se pueden dividir en dos grupos seguacuten su estructura polifenoacutelicas y no poli-
fenoacutelicas28
-Las polifenolicas como la epigalocatiquin galato presentan una estructura rica en grupos OH que rompen
los puentes de hidroacutegeno que se establecen entre los componentes de los agregados ademaacutes de anillos
aromaacuteticos que forman interacciones π-π faacutecilmente asociables a las laacuteminas beta de las alfa sinucleina
-Las moleacuteculas no polifenoacutelicas como los terpenoides presentan una estructura tambieacuten plana y rica en
anillos aromaacuteticos de modo que los estudios estructura-actividad demuestran que estas caracteriacutesticas son
esenciales en la actividad antiagregante27
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A pesar de su actividad intriacutenseca muchas de estas moleacuteculas como por ejemplo la curcumina tienen un
baja biodisponibilidad raacutepido metabolismo y baja estabilidad por lo que se tendraacuten que desarrollar
diferentes estrategias (como el uso de ciclodextrinas) para contrarrestar estas limitaciones y poder aplicarlas
en modelos in vivo27
Con relacioacuten a la inmunoterapia en la actualidad existen anticuerpos monoclonales extracelulares a nivel
de ensayos cliacutenicos cuya diana son los agregados de alfa-sinucleiacutena Los anticuerpos monoclonales extra-
celulares todaviacutea presentan una selectividad parcial por su diana lo que conlleva a la necesidad de sucesivas
administraciones Otra estrategia seriacutean los anticuerpos intracelulares fragmentos de anticuerpos
recombinantes que actuacutean sobre proteiacutenas producidas por la ceacutelula que al mismo tiempo fabrica los propios
anticuerpos esta teacutecnica incrementa en gran medida la selectividad28
Otras dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten
Ademaacutes de los mecanismos de estabilizacioacuten y ensamblaje de los agregados de la alfa-sinucleiacutena 2728 existen
otras dianas en investigacioacuten como el receptor de adenosina A131 el receptor de adenosina A2a32 los
receptores de estroacutegenos33 la quinasa LRRK23435 y la PARP-136 Estas actuacutean mayoritariamente de forma
indirecta sobre la neurodegenracioacuten neuronal
Diana Mecanismo fisiopatoloacutegico Posibles aplicaciones en el tratamiento del Parkinson
Receptores de Adenosina A2a
La actividad adenosineacutergica mediada por los receptores A2 inhibe la actividad dopmineacutergica en los ganglios basales llegando a proponerse un mecanismo basado en la estimulacioacuten de la viacutea indirecta inhibitoria del movimiento32
Una accioacuten antagoacutenicasobre el receptor A2 podriacutea potencialmente favorecer la actividad motora32
Receptores estrogeacutenicos
La activacioacuten de los receptores nucleares estrogeacutenicos favorece la proteccioacuten neuronal en ratones ya que se ve aumentada la transcripcioacuten de las E3 ligasas que potencian la degradacioacuten de sutratos involucrados en la degeneracioacuten neuronal como PARP-1 Las E3 ligasas transfieren la ubiquitina al sustrato para que pueda ser maacutes tarde detectado y degradado por el proteosoma33
En la actualidad estaacute siendo investigada la liquirtigenina procedente del regaliz en la activacioacuten de los receptores estrogeacutenicos33
Receptores de adenosina A1
Los receptores de adenosina A1 presentan propiedades neuroprotectoras a corto plazo Sin embargo su activacioacuten sostenida en el tiempo interrumpe el transporte de la alfa- sinucleina a los lisosomas por lo que incrementa su acumulacioacuten31
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LRRK2
Se trata de una serin treonin quinasa relacionada con muacuteltiples procesos celulares como la funcioacuten mitocondrial la regulacioacuten de la autofagia y la sentildealizacioacuten celular4 Numerosos estudios estaacuten demostrando que presenta un papel importante en la modulacioacuten vesicular35 Algunas formas mutantes de LRRK2 (gen PARK8) estaacuten asociadas a formas hereditarias de la enfermedad Parkinson autosoacutemicas recesivas contribuyendo a la formacioacuten de cuerpos de Lewy34
Las mutaciones exacerban la actividad kinasa de LRRK2 por lo que su inhibicioacuten es una de las principales estrategias terapeacuteuticas en investigacioacuten Con este fin se estaacuten desarrollando inhibidores de LRRK2 con estructuras variadas en la actualidad poco slectivos Por esta razoacuten se teoriza con nuevas modalidades de faacutermacos heterobifuncionales denominados PROTAC se unen simultaacuteneamente a la proteiacutena diana en este caso las formas mutadas de LRRK2 y a la ubiquitin ligasa 37 permitiendo la degradacioacuten selectiva de la primera por el proteosoma34
PARP-1 (Poli ADP ribosa polimerasa-1)
PARP-1 es una polimerasa que modifica las proteinas nucleares mediante la adicioacuten de unidades de poli ADP ribosas Se ha observado que la inyeccioacuten de a fibrillas de alfa-sinucleiacutenas preformadas en el cerebro del ratoacuten inducen dantildeo en el ADN mediado por monoacutexido de nitroacutegeno que activa PARP-1 el cual antildeade unidades de PAR a la alfa-sinucleina Esto facilita la polimerizacioacuten de los monoacutemeros en fibrillas y la transmisioacuten a otras ceacutelulas36
La inhibicioacuten de PARP-1 podriacutea tener relevancia en el tratamiento del Parkinson y otras alfa sinucleinopatiacuteas38
Tabla5 Otras Dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten en la Enfermedad de Parkinson
6 Conclusiones
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una progresioacuten lenta pero que acaba incapacitando al
paciente El envejecimiento de la poblacioacuten supone un mayor impacto de esta enfermedad aunque en la
actualidad hasta un 20 de los pacientes son menores de 50 antildeos
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta se encuentra sobre estimulada con respecto a la directa
en los ganglios basales
La farmacologiacutea existente permite retrasar la incapacidad pero no interrumpe el proceso
neurodegenerativo subyacente
La farmacologiacutea aplicada en la cliacutenica se basa en la restauracioacuten de los niveles de dopamina la levodopa
sigue siendo la principal pieza del arsenal terapeacuteutico a pesar sus efectos adversos y falta de eficacia a
largo plazo
La farmacologiacutea en investigacioacuten se basa en retrasar al maacuteximo los procesos neurodegenerativos que
conllevan a la muerte neuronal de la sustancia negra En la actualidad se estaacute haciendo especial hincapieacute
en la alfa-sinucleiacutena y posibles maneras de retrasar su agregacioacuten y acumulacioacuten en la formacioacuten de
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cuerpos de Lewy Se estaacuten investigando moleacuteculas que actuacutean directamente sobre la alfa sinucleina y
otras dianas que estaacuten asociadas su agregacioacuten de forma indirecta
7 Bibliografiacutea
(1)Guide Parcours de soins maladie de parkinson [Internet] 5 avenue du Stade de France - F 93218 Saint-Denis La Plaine
CEDEX Haute Autoriteacute de Santeacute Service information ndash comunication 2016[actualizado 2016 citado 5 oct 2019]
Disponible en
httpswwwhas-santefruploaddocsapplicationpdf2012-04guide_parcours_de_soins_parkinsonpdf
(2)Pazos A Pascual Farmacologiacutea de los movimientos anormales Faacutermacos anti espaacutesticos En Jesuacutes Floacuterez editores
Farmacologiacutea Humana 6ordf edicioacuten Lugar de publicacioacuten Elsviver Espantildea Sl 2014p 502-518
(3)Juan Prieto Matos Guiacutea de actuacioacuten sobre la enfermedad de Parkinson para profesionales de atencioacuten primaria y
farmacia comunitaria [Internet] Consejo General de colegios de farmaceacuteuticos Federacioacuten Espantildeola Parkinson
SEMERGEN Sociedad Espantildeola de neurologiacutea 2019[citado 10 oct 2019] Disponible en
httpswwwportalfarmacomCiudadanossaludpublicaenfermedadesneurodegenerativasparkinsonDocuments
2019-guia-parkinsonpdf
(4) DavidGStandeart Parkinsonacutes disease handbook [Internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 103051-800-
223-2732 American parkinson disease association [citado en 2092019)] Disponible en
httpswwwapdaparkinsonorgwp-contentuploads201702APDA1703_Basic-Handbook-D5V4-
4webpdfeType=EmailConfirmationampeId=455d2e4f-e619-42fb-9d01-39665e022f1
(5) Rita Levi Montalcini Neurological Disorders public health challenges [Internet] 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27
Switzerland World Health organization 2007 [102019] Disponible en
httpswwwwhointmental_healthneurologyneurodisoen
(6)wwwisanidadcom[internet] Isanidad [actualizado 6 abr 2018 citado 20 dic 2019] Disponible en
httpisanidadcom109637el-parkinson-implica-un-gasto-sociosanitario-de-hasta-mas-de-17-000-euros-anuales-
por-paciente
(7) esparkinsones [internet] Madrid Federacioacuten espantildeola Parkinson [citado 7 Oct 2019]Disponible en
httpswwwesparkinsonesespacio-parkinsonconocer-la-enfermedadcausas
(8) American Parkinson Disease association [internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 10305 American
parkinson disease association [citado24092019] Disponible en httpswwwapdaparkinsonorgwhat-is-
parkinsonscauses
(9) Mahlon R De Long Jorge LJuncos Enfermedad del Parkinson y otros trastornos extrapiramidales del
movimiento En Anthony S Fauci Harrison Principios de Medicina interna Vol2 18ordf edicioacuten Mexico Mc Graw Hill
2008 P 2514-2554
(10) Romo Gutierrez Genetic factors associated with dementia in parkinson disease Gaceta Meacutedica de Meacutexico
[internet] 2015[15102019] Vol 151110-118 Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmedterm=Factores+genC3A9ticos+de+la+demencia+en+la+enfermedad+de
+Parkinson+(EP)
(11) Srinivansa Reddy BonamFenjuan Wang Lysosomes as a therapeutic target [Internet] Nature Reviews Drug
Discovery 2019 [citado 24 octubre 2019] Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31477883
- 20 -
Est
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nfo
rma
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n c
on
ten
ida
en
el
mis
mo
(12)David G standaert Pharmacology of Dopaminergic Neurotransmission En David E Golan Principles of
Pharmacology4 a edicioacuten China Wolters Kluwe 2017207-226
(13) Mariacuten D Carmona H Ibarra M Gaacutemez M Enfermedad de Parkinson fisiopatologiacutea diagnoacutestico y tratamiento
Rev Univ Ind Santander Salud [internet]2018 [citado 15 dic 2019] vol 50(1) 79-92 Disponible en
httpsrevistasuiseducoindexphprevistasaluduisarticleview80048155
(14) synapticpgcom[Internet] SPG comunicaciones 2018-2019[citado 13 dic 2019] Disponible en
httpsynapticpgcomepark_fisiopatologiahtml
(15) Enric Duaso Magantildea Guiacutea de buena praacutectica en geriatriacutea Enfermedad de parkinson 1ordf edicioacuten Espantildea
Sociedad Espantildeola de Geriatriacutea y Gerontologiacutea Sociedad Espantildeola de Neurologiacutea y ELSEVIER ESPANtildeA SL 2009
Disponible en
httpswwwseggesmediadescargasAcreditacion20de20Calidad20SEGGCentrosDiaGUIA20GERIATRIA
20Parkinsonpdf
(16) John PM Fingberg Inhibitors of MOA-B and COMT their effectos on brain dopamine levels and uses in
Parkinsonacutes disease Journal of neural transmission [internet] 2018 [102019] vol16 433-448 Disponible en
httpsdoiorg101007s00702-018-1952-7
(17)Graham LPatrik Medicinal Chemistry 5 a ed Oxford Oxford university press 2013
(18) Montioli R Voltattorni CB Bertoldi Parkinsons Disease Recent Updates in the Identification ofHuman Dopa Decarboxylase Inhibitors Curr Drug Metab[nternet] 2016 vol 17(5)513-8 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed27025882 (19)Paolini Caacutenovas F Trambasco N Parnerttil Levodopa treatment in Parkinsonacutes disease Earlier or later Ann
Transl Med 2019 vol7 (suppl 6) s189
(20) Alonso Caacutenovas A Luquin Piudo R Garciacutea Ruiz-Espiga P Burguera JA Campos Arillo V Castro A et al Agonistas
dopamineacutergicos en la enfermedad de Parkinson Neurologiacutea 2014 vol 29 230mdash241
(21)CIMA [Internet]Madrid Agencia espantildeola del medicamento y productos sanitarios 2017[octubre 2017 octubre
2019] Disponible en httpscimaaempsescimadochtmlft59872FT_59872html
(22) Kelly E Lyons Rajesh Pathwa Neal Harmanowith Thomas Davis Fernando Pagan Changing the treatment
paradigm for Parkinsonacutes disease psycosis with pimavanserin Expert review of clinical pharmacology [internet]
2019[102019] 12 681-691 Disponible
enhttpswwwtandfonlinecomdoiabs1010801751243320191623669journalCode=ierj20
(23) Diccionario meacutedico [internet]Navarra Cliacutenica universidad de Navarra 2019[16 diciembre 2019] Disponible en
httpswwwcunesdiccionario-medicoterminosergolina
(24)Alonso Canovas ALuquin Piudo R Garcia Ruiz Espiga et al Agonistas dopamineacutergicos en la enfermedad de
Parkinson Neurologiacutea 2014 vol29 230-241
(25)Australian Prescriber [Internet] Sydney NPs Medicine wise 2019 [Febrero 2019 octubre 2019] Disponible en
httpswwwnpsorgauaustralian-prescriberarticlessafinamide-for-parkinsons-disease
- 21 -
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n c
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ten
ida
en
el
mis
mo
(26) Andraacutes Salamon Deacutenes Zaacutedori Laacuteszloacute Szpisjak Peacuteter Kliveacutenyi Laacuteszloacute Veacutecsei Opicapone for the treatment of
Parkinsonrsquos disease an update Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]2019 [112019] Vol20 2201- 2207
Disponible en httpswwwtandfonlinecomdoifull1010801465656620191681971
(27) Valentina Oliveri Toward the discovery and development of effective modulators of α-synuclein amyloid
aggregation Eur J Med Chem [Internet] 2019 [112019] Vol 16710-36 Disponible en
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0223523419300650
(28) Longhena FFaustini G Brembati V Pizzi M Bellucci A The good and bad of therapeutic strategies that directly
target α-synuclein IUBMB Life [Internet] 2019 [112019]1ndash11 Disponible en
httpsdoiorg101002iub2194
(29) Alex Mazurskyy Jason Howitt Initiation and Transmission of α-Synuclein Pathology in Parkinsonrsquos Disease
Neuroche Res [Internet] 2019 [112019] Vol 44 2685-2694 Disponible en
httpslinkspringercomarticle101007s11064-019-02896-0citeas
(30) Carmen D Rietdijk Paula Perez-Pardo Johan Garssen Richard J A van Wezel34 and Aletta D Kraneveld Exploring Braakrsquos Hypothesis of Parkinsonrsquos Disease Front Neurol [internet]2017 [122019] Vol8 37 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC5304413 (31) Alex France M Monteiro et al Computational studies applied to flavonoids against Alzheimeracutes and Parkinsonrsquos
diseases Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet] 2018[112019] Volume(2018) Disponible en
httpswwwhindawicomjournalsomcl20187912765
(32)Lv YC Gao AB Yang J Zhong LY Jia B Ouyang SH Gui L Peng TH Sun S Cayabyab FS Long-term adenosine A1
receptor activation-induced sortilin expression promotes α-synuclein upregulation in dopaminergic neurons Neural
Regen Res [Internet]2020 [102019]vol 15712-23 Disponible en
httpwwwnrronlineorgtextasp2020154712266916
(33)Hjoyung Kim et al Estrogen receptor activation contributes to RNF146 expression and neuroprotection in
Parkinsons disease models Oncotarget [internet]2017 [102019] 106721-10679 Disponible en
httpwwwoncotargetcom
(34) Sofia Domingos Teresa Duarte Lucacuteılia Saraiva Rita C Guedes Rui Moreira Targeting leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) for the treatment of Parkinsonrsquos disease Future Med Chem [Internet]2019 [102019] vol11 1953ndash
1977 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31517532
(35) Rassu M Biosa A Galioto M et al Levetiracetam treatment ameliorates LRRK2 pathological mutant phenotype
J Cell Mol Med [internet] 2019[112019]vol23 8505ndash8510Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmed31560168
(36)Tae-in Kam Xiabo Mao Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinsonacutes diseaseScience[internet]2018[122019] vol 362 Disponible en httpssciencesceincemagorgcontent3626414eaat8407tab-pdf (37)Mu X Bai L2 Xu Y Wang J3 Lu Protein targeting chimeric molecules specific for dual bromodomain 4 (BRD4)
and Polo-like kinase 1 (PLK1) proteins in acute myeloid leukemia cells Biochem Biophys Res Commun [internet]2019
[112019] vol 521833-839 Disponible en httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0006291X19321278
(38)Abby L Olsen Mel BFeany PARP Inhibitors and Parkinsonacutes Disease N Engl J Med [internet] 2019[122019] vol
380 492-494 Disponible en httpswwwnejmorg101056NEJMcibr1814680
- 22 -
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levodopa impidiendo la conversioacuten de esta en dopamina16 La fuente de los grupos metilos provienen de la S-adenosilmetionina (SAM) la deplecioacuten de grupos metilo por exceso de degradacioacuten de levodopa y dopamina estaacute siendo estudiada como posible fuente de toxicidad ya que estos participan en reacciones de detoxificacioacuten16
Los nitrocatecoles son inhibidores reversibles y selectivos de la COMT utilizados en combinacioacuten con la levodopa2 se dividen en dos grupos principales inhibidores perifeacutericos (entacapona y opicapona de tercera generacioacuten)26 y activos centrales (tolcapona) Los perifeacutericos actuacutean sobre la degradacioacuten de la dopamina mientras que los activos centrales actuacutean tanto a nivel de la degradacioacuten de la dopamina como el de la levodopa La tolcapona al actuar sobre el sistema nervioso central parece ejercer efectos beneficiosos en la depresioacuten16
La administracioacuten de opicapona debe de llevarse a cabo una vez al diacutea tras la administracioacuten de la uacuteltima
dosis de levodopa para evitar interacciones Asimismo debe de considerarse la reduccioacuten de dosis en
pacientes con problemas hepaacuteticos por su mayoritario metabolismo hepaacutetico26
Figura6 Inhibidores COMTnitrocatecoles2
El efecto adverso maacutes comuacuten de la entacapona es un incremento en las discinesias que se puede
controlar disminuyendo la dosis de levodopa Otros efectos secundarios son insomnio voacutemitos
confusioacuten alucinaciones diarrea y orina amarillenta La tolcapona puede provocar diarrea naacuteuseas y
alteraciones hepaacuteticas desde un aumento en las transaminasas a toxicidad Ademaacutes potencia la
toxicidad de simpaticomimeacuteticos y antidepresivos IMAO asiacute como el efecto de la warfarina2
516 Antimuscariacutenicos de accioacuten central
Las ceacutelulas dopamineacutergicas de la sustancia negra se proyectan sobre las ceacutelulas colineacutergicas por lo que
un aumento de la actividad colineacutergica en el estriado empeora los siacutentomas motores del Parkinson La
relacioacuten de ambos sistemas no estaacute completamente aclarada pero en liacuteneas generales la hiperactividad
de las neuronas colineacutergicas promueve una hipofuncioacuten dopamineacutergica2
Hoy en diacutea se encuentran en desuso debido a que su efecto limitado en la actividad motora no compensa
las perdidas cognitivas y alteraciones psiquiaacutetricas que presentan como efectos adversos maacutes comu-
nes23 En la praacutectica cliacutenica se usan principalmente los anticolineacutergicos puros trihexifenidilo y biperi-
deno 3
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517 Amantadina
Se trata de un antiviral que reduce ligeramente los trastornos de movimiento Presenta un mecanismo
de accioacuten muacuteltiple Aumenta la liberacioacuten de de dopamina inhibe parcialmente su recaptacioacuten y es un
agonista dopamineacutergico y del receptor NMDA3 Entre sus reacciones adversas destacan aumento en la
libido reticularis y edemas en caso de acumulacioacuten puede generar psicosis toacutexica2
Figura7 Algoritmo del tratamiento del Parkinson de diagnoacutestico reciente (Adaptacioacuten Guiacutea de actuacioacuten para la enfermedad de Parkinson
para profesionales de atencioacuten primaria y farmacia comunitaria)3
518 Nuevos horizontes en el tratamiento contra el Parkinson
Tradicionalmente el tratamiento contra el Parkinson se basa en restablecer los niveles de dopamina
sinaacutepticos con la consiguiente mejoriacutea de los siacutentomas motores En cambio esto no supone una correccioacuten
del mecanismo subyacente responsable de la enfermedad8
De ahiacute que en los uacuteltimos antildeos se pretende dilucidar los mecanismos de neurodegeneracioacuten con el fin de
desarrollar faacutermacos que retarden su progresioacuten haciendo especial hincapieacute en las deficiencias en el
metabolismo de la alfa-sinucleina
Metabolismo de las alfa-sinucleinas
Los niveles de alfa-sinucleinas dependen de un estrecho equilibrio entre su siacutentesis polimerizacioacuten
agregacioacuten y aclaramiento tanto deficiencias en los mecanismos de degradacioacuten y eliminacioacuten (sistema
ubiquitina-proteosoma y la degradacioacuten lisosomal) como un aumento de la siacutentesis y formacioacuten de fibrillas
pueden provocar su acumulacioacuten y consiguiente formacioacuten de cuerpos de Lewy2728
La alfa-sinucleiacutena actuacutea de forma anaacuteloga a una proteiacutena-prion ya que es capaz de propagarse y formar
agregados nocivos Presenta una isoforma nativa soluble (alfa) que en condiciones de estreacutes oxidativo se
transforma en una laacutemina beta insoluble y resistente a las proteasas punto de partida de la agregacioacuten
neurotoacutexica29
La alfa-sinucleiacutena existe en diversos estados reversibles que se encuentran en equilibrio dinaacutemico seguacuten las
condiciones termodinaacutemicas los monoacutemeros interactuacutean para formar diacutemeros inestables que crecen
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lentamente para formar oligoacutemeros de morfologiacutea variada que pueden polimerizarse a su vez en fibrillas
que a su vez forman los cuerpos de Lewy toacutexicos
De forma anaacuteloga a otras proteiacutenas-priones29 esta agregacioacuten patoloacutegica se puede extender faacutecilmente de
ceacutelula a ceacutelula por endocitosis penetracioacuten directa o internalizacioacuten mediada por receptores Los pequentildeos
agregados se propagan como semillas de ceacutelula a ceacutelula de manera exponencial formando nuevas fibrillas y
oligoacutemeros27
Seguacuten los estudios de Braak et al la alfa-sinucleiacutena proviene del intestino esta se desplaza a traveacutes del
nervio vago para colonizar el mesenceacutefalo donde se propaga como si se tratase de un prion29 Es probable
que alteraciones en la microbiota predispongan al individuo en la acumulacioacuten de alfa-sinucleiacutena en el
intestino siendo por tanto esencial que se continuacutee estudiando la relacioacuten dieta-microbiota-parkinson30
Las deposiciones de alfa sinucleina estaacuten directamente relacionadas con la muerte de las ceacutelulas
dopaminergicas por un desajuste de la homeostasis sinaacuteptica y del recambio de neurotransmisores asiacute como
por una alteracioacuten en la funcionalidad del citoesqueleto Sin embargo todaviacutea se requieren estudios
adicionales al respecto para profundizar maacutes en los mecanismos implicados28
Asiacute la reduccioacuten de los niveles de alfa-sinucleinas intracelulares y de la formacioacuten de oligoacutemeros (mediante
la estabilizacioacuten de los monoacutemeros o desestabilizacioacuten de las fibrillas y oligoacutemeros) asiacute como la minimizacioacuten
de su transmisioacuten directa son estrategias muy interesantes que pretenden retrasar la degeneracioacuten
neuronal28
Actualmente existen tres enfoques posibles en el tratamiento del Parkinson actuando directamente sobre
el metabolismo de las alfa-sinucleinas
1) El silenciamiento geneacutetico
2) La interrupcioacuten de la formacioacuten de los agregados con moleacuteculas de muy pequentildeo peso molecular
3) La inmunoterapia28
El silenciamento geacutenico se basa en la reduccioacuten de la expresioacuten de la proteiacutena usando terapia geacutenica Aunque
conceptualmente el planteamiento sea perfecto en la praacutectica tiene muchas limitaciones teacutecnicas y ciertos
riesgos como el posible desarrollo de deacuteficits funcionales en el sistema nigroestrial
Por tanto una mejor estrategia seriacutea interrumpir la formacioacuten de los agregados y poliacutemeros actuando de
forma directa sobre su ensamblaje mediante el uso de inhibidores de bajo peso molecular Estas moleacuteculas
en fase de investigacioacuten se pueden dividir en dos grupos seguacuten su estructura polifenoacutelicas y no poli-
fenoacutelicas28
-Las polifenolicas como la epigalocatiquin galato presentan una estructura rica en grupos OH que rompen
los puentes de hidroacutegeno que se establecen entre los componentes de los agregados ademaacutes de anillos
aromaacuteticos que forman interacciones π-π faacutecilmente asociables a las laacuteminas beta de las alfa sinucleina
-Las moleacuteculas no polifenoacutelicas como los terpenoides presentan una estructura tambieacuten plana y rica en
anillos aromaacuteticos de modo que los estudios estructura-actividad demuestran que estas caracteriacutesticas son
esenciales en la actividad antiagregante27
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A pesar de su actividad intriacutenseca muchas de estas moleacuteculas como por ejemplo la curcumina tienen un
baja biodisponibilidad raacutepido metabolismo y baja estabilidad por lo que se tendraacuten que desarrollar
diferentes estrategias (como el uso de ciclodextrinas) para contrarrestar estas limitaciones y poder aplicarlas
en modelos in vivo27
Con relacioacuten a la inmunoterapia en la actualidad existen anticuerpos monoclonales extracelulares a nivel
de ensayos cliacutenicos cuya diana son los agregados de alfa-sinucleiacutena Los anticuerpos monoclonales extra-
celulares todaviacutea presentan una selectividad parcial por su diana lo que conlleva a la necesidad de sucesivas
administraciones Otra estrategia seriacutean los anticuerpos intracelulares fragmentos de anticuerpos
recombinantes que actuacutean sobre proteiacutenas producidas por la ceacutelula que al mismo tiempo fabrica los propios
anticuerpos esta teacutecnica incrementa en gran medida la selectividad28
Otras dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten
Ademaacutes de los mecanismos de estabilizacioacuten y ensamblaje de los agregados de la alfa-sinucleiacutena 2728 existen
otras dianas en investigacioacuten como el receptor de adenosina A131 el receptor de adenosina A2a32 los
receptores de estroacutegenos33 la quinasa LRRK23435 y la PARP-136 Estas actuacutean mayoritariamente de forma
indirecta sobre la neurodegenracioacuten neuronal
Diana Mecanismo fisiopatoloacutegico Posibles aplicaciones en el tratamiento del Parkinson
Receptores de Adenosina A2a
La actividad adenosineacutergica mediada por los receptores A2 inhibe la actividad dopmineacutergica en los ganglios basales llegando a proponerse un mecanismo basado en la estimulacioacuten de la viacutea indirecta inhibitoria del movimiento32
Una accioacuten antagoacutenicasobre el receptor A2 podriacutea potencialmente favorecer la actividad motora32
Receptores estrogeacutenicos
La activacioacuten de los receptores nucleares estrogeacutenicos favorece la proteccioacuten neuronal en ratones ya que se ve aumentada la transcripcioacuten de las E3 ligasas que potencian la degradacioacuten de sutratos involucrados en la degeneracioacuten neuronal como PARP-1 Las E3 ligasas transfieren la ubiquitina al sustrato para que pueda ser maacutes tarde detectado y degradado por el proteosoma33
En la actualidad estaacute siendo investigada la liquirtigenina procedente del regaliz en la activacioacuten de los receptores estrogeacutenicos33
Receptores de adenosina A1
Los receptores de adenosina A1 presentan propiedades neuroprotectoras a corto plazo Sin embargo su activacioacuten sostenida en el tiempo interrumpe el transporte de la alfa- sinucleina a los lisosomas por lo que incrementa su acumulacioacuten31
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LRRK2
Se trata de una serin treonin quinasa relacionada con muacuteltiples procesos celulares como la funcioacuten mitocondrial la regulacioacuten de la autofagia y la sentildealizacioacuten celular4 Numerosos estudios estaacuten demostrando que presenta un papel importante en la modulacioacuten vesicular35 Algunas formas mutantes de LRRK2 (gen PARK8) estaacuten asociadas a formas hereditarias de la enfermedad Parkinson autosoacutemicas recesivas contribuyendo a la formacioacuten de cuerpos de Lewy34
Las mutaciones exacerban la actividad kinasa de LRRK2 por lo que su inhibicioacuten es una de las principales estrategias terapeacuteuticas en investigacioacuten Con este fin se estaacuten desarrollando inhibidores de LRRK2 con estructuras variadas en la actualidad poco slectivos Por esta razoacuten se teoriza con nuevas modalidades de faacutermacos heterobifuncionales denominados PROTAC se unen simultaacuteneamente a la proteiacutena diana en este caso las formas mutadas de LRRK2 y a la ubiquitin ligasa 37 permitiendo la degradacioacuten selectiva de la primera por el proteosoma34
PARP-1 (Poli ADP ribosa polimerasa-1)
PARP-1 es una polimerasa que modifica las proteinas nucleares mediante la adicioacuten de unidades de poli ADP ribosas Se ha observado que la inyeccioacuten de a fibrillas de alfa-sinucleiacutenas preformadas en el cerebro del ratoacuten inducen dantildeo en el ADN mediado por monoacutexido de nitroacutegeno que activa PARP-1 el cual antildeade unidades de PAR a la alfa-sinucleina Esto facilita la polimerizacioacuten de los monoacutemeros en fibrillas y la transmisioacuten a otras ceacutelulas36
La inhibicioacuten de PARP-1 podriacutea tener relevancia en el tratamiento del Parkinson y otras alfa sinucleinopatiacuteas38
Tabla5 Otras Dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten en la Enfermedad de Parkinson
6 Conclusiones
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una progresioacuten lenta pero que acaba incapacitando al
paciente El envejecimiento de la poblacioacuten supone un mayor impacto de esta enfermedad aunque en la
actualidad hasta un 20 de los pacientes son menores de 50 antildeos
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta se encuentra sobre estimulada con respecto a la directa
en los ganglios basales
La farmacologiacutea existente permite retrasar la incapacidad pero no interrumpe el proceso
neurodegenerativo subyacente
La farmacologiacutea aplicada en la cliacutenica se basa en la restauracioacuten de los niveles de dopamina la levodopa
sigue siendo la principal pieza del arsenal terapeacuteutico a pesar sus efectos adversos y falta de eficacia a
largo plazo
La farmacologiacutea en investigacioacuten se basa en retrasar al maacuteximo los procesos neurodegenerativos que
conllevan a la muerte neuronal de la sustancia negra En la actualidad se estaacute haciendo especial hincapieacute
en la alfa-sinucleiacutena y posibles maneras de retrasar su agregacioacuten y acumulacioacuten en la formacioacuten de
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cuerpos de Lewy Se estaacuten investigando moleacuteculas que actuacutean directamente sobre la alfa sinucleina y
otras dianas que estaacuten asociadas su agregacioacuten de forma indirecta
7 Bibliografiacutea
(1)Guide Parcours de soins maladie de parkinson [Internet] 5 avenue du Stade de France - F 93218 Saint-Denis La Plaine
CEDEX Haute Autoriteacute de Santeacute Service information ndash comunication 2016[actualizado 2016 citado 5 oct 2019]
Disponible en
httpswwwhas-santefruploaddocsapplicationpdf2012-04guide_parcours_de_soins_parkinsonpdf
(2)Pazos A Pascual Farmacologiacutea de los movimientos anormales Faacutermacos anti espaacutesticos En Jesuacutes Floacuterez editores
Farmacologiacutea Humana 6ordf edicioacuten Lugar de publicacioacuten Elsviver Espantildea Sl 2014p 502-518
(3)Juan Prieto Matos Guiacutea de actuacioacuten sobre la enfermedad de Parkinson para profesionales de atencioacuten primaria y
farmacia comunitaria [Internet] Consejo General de colegios de farmaceacuteuticos Federacioacuten Espantildeola Parkinson
SEMERGEN Sociedad Espantildeola de neurologiacutea 2019[citado 10 oct 2019] Disponible en
httpswwwportalfarmacomCiudadanossaludpublicaenfermedadesneurodegenerativasparkinsonDocuments
2019-guia-parkinsonpdf
(4) DavidGStandeart Parkinsonacutes disease handbook [Internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 103051-800-
223-2732 American parkinson disease association [citado en 2092019)] Disponible en
httpswwwapdaparkinsonorgwp-contentuploads201702APDA1703_Basic-Handbook-D5V4-
4webpdfeType=EmailConfirmationampeId=455d2e4f-e619-42fb-9d01-39665e022f1
(5) Rita Levi Montalcini Neurological Disorders public health challenges [Internet] 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27
Switzerland World Health organization 2007 [102019] Disponible en
httpswwwwhointmental_healthneurologyneurodisoen
(6)wwwisanidadcom[internet] Isanidad [actualizado 6 abr 2018 citado 20 dic 2019] Disponible en
httpisanidadcom109637el-parkinson-implica-un-gasto-sociosanitario-de-hasta-mas-de-17-000-euros-anuales-
por-paciente
(7) esparkinsones [internet] Madrid Federacioacuten espantildeola Parkinson [citado 7 Oct 2019]Disponible en
httpswwwesparkinsonesespacio-parkinsonconocer-la-enfermedadcausas
(8) American Parkinson Disease association [internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 10305 American
parkinson disease association [citado24092019] Disponible en httpswwwapdaparkinsonorgwhat-is-
parkinsonscauses
(9) Mahlon R De Long Jorge LJuncos Enfermedad del Parkinson y otros trastornos extrapiramidales del
movimiento En Anthony S Fauci Harrison Principios de Medicina interna Vol2 18ordf edicioacuten Mexico Mc Graw Hill
2008 P 2514-2554
(10) Romo Gutierrez Genetic factors associated with dementia in parkinson disease Gaceta Meacutedica de Meacutexico
[internet] 2015[15102019] Vol 151110-118 Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmedterm=Factores+genC3A9ticos+de+la+demencia+en+la+enfermedad+de
+Parkinson+(EP)
(11) Srinivansa Reddy BonamFenjuan Wang Lysosomes as a therapeutic target [Internet] Nature Reviews Drug
Discovery 2019 [citado 24 octubre 2019] Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31477883
- 20 -
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sab
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de
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n c
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ten
ida
en
el
mis
mo
(12)David G standaert Pharmacology of Dopaminergic Neurotransmission En David E Golan Principles of
Pharmacology4 a edicioacuten China Wolters Kluwe 2017207-226
(13) Mariacuten D Carmona H Ibarra M Gaacutemez M Enfermedad de Parkinson fisiopatologiacutea diagnoacutestico y tratamiento
Rev Univ Ind Santander Salud [internet]2018 [citado 15 dic 2019] vol 50(1) 79-92 Disponible en
httpsrevistasuiseducoindexphprevistasaluduisarticleview80048155
(14) synapticpgcom[Internet] SPG comunicaciones 2018-2019[citado 13 dic 2019] Disponible en
httpsynapticpgcomepark_fisiopatologiahtml
(15) Enric Duaso Magantildea Guiacutea de buena praacutectica en geriatriacutea Enfermedad de parkinson 1ordf edicioacuten Espantildea
Sociedad Espantildeola de Geriatriacutea y Gerontologiacutea Sociedad Espantildeola de Neurologiacutea y ELSEVIER ESPANtildeA SL 2009
Disponible en
httpswwwseggesmediadescargasAcreditacion20de20Calidad20SEGGCentrosDiaGUIA20GERIATRIA
20Parkinsonpdf
(16) John PM Fingberg Inhibitors of MOA-B and COMT their effectos on brain dopamine levels and uses in
Parkinsonacutes disease Journal of neural transmission [internet] 2018 [102019] vol16 433-448 Disponible en
httpsdoiorg101007s00702-018-1952-7
(17)Graham LPatrik Medicinal Chemistry 5 a ed Oxford Oxford university press 2013
(18) Montioli R Voltattorni CB Bertoldi Parkinsons Disease Recent Updates in the Identification ofHuman Dopa Decarboxylase Inhibitors Curr Drug Metab[nternet] 2016 vol 17(5)513-8 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed27025882 (19)Paolini Caacutenovas F Trambasco N Parnerttil Levodopa treatment in Parkinsonacutes disease Earlier or later Ann
Transl Med 2019 vol7 (suppl 6) s189
(20) Alonso Caacutenovas A Luquin Piudo R Garciacutea Ruiz-Espiga P Burguera JA Campos Arillo V Castro A et al Agonistas
dopamineacutergicos en la enfermedad de Parkinson Neurologiacutea 2014 vol 29 230mdash241
(21)CIMA [Internet]Madrid Agencia espantildeola del medicamento y productos sanitarios 2017[octubre 2017 octubre
2019] Disponible en httpscimaaempsescimadochtmlft59872FT_59872html
(22) Kelly E Lyons Rajesh Pathwa Neal Harmanowith Thomas Davis Fernando Pagan Changing the treatment
paradigm for Parkinsonacutes disease psycosis with pimavanserin Expert review of clinical pharmacology [internet]
2019[102019] 12 681-691 Disponible
enhttpswwwtandfonlinecomdoiabs1010801751243320191623669journalCode=ierj20
(23) Diccionario meacutedico [internet]Navarra Cliacutenica universidad de Navarra 2019[16 diciembre 2019] Disponible en
httpswwwcunesdiccionario-medicoterminosergolina
(24)Alonso Canovas ALuquin Piudo R Garcia Ruiz Espiga et al Agonistas dopamineacutergicos en la enfermedad de
Parkinson Neurologiacutea 2014 vol29 230-241
(25)Australian Prescriber [Internet] Sydney NPs Medicine wise 2019 [Febrero 2019 octubre 2019] Disponible en
httpswwwnpsorgauaustralian-prescriberarticlessafinamide-for-parkinsons-disease
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(26) Andraacutes Salamon Deacutenes Zaacutedori Laacuteszloacute Szpisjak Peacuteter Kliveacutenyi Laacuteszloacute Veacutecsei Opicapone for the treatment of
Parkinsonrsquos disease an update Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]2019 [112019] Vol20 2201- 2207
Disponible en httpswwwtandfonlinecomdoifull1010801465656620191681971
(27) Valentina Oliveri Toward the discovery and development of effective modulators of α-synuclein amyloid
aggregation Eur J Med Chem [Internet] 2019 [112019] Vol 16710-36 Disponible en
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0223523419300650
(28) Longhena FFaustini G Brembati V Pizzi M Bellucci A The good and bad of therapeutic strategies that directly
target α-synuclein IUBMB Life [Internet] 2019 [112019]1ndash11 Disponible en
httpsdoiorg101002iub2194
(29) Alex Mazurskyy Jason Howitt Initiation and Transmission of α-Synuclein Pathology in Parkinsonrsquos Disease
Neuroche Res [Internet] 2019 [112019] Vol 44 2685-2694 Disponible en
httpslinkspringercomarticle101007s11064-019-02896-0citeas
(30) Carmen D Rietdijk Paula Perez-Pardo Johan Garssen Richard J A van Wezel34 and Aletta D Kraneveld Exploring Braakrsquos Hypothesis of Parkinsonrsquos Disease Front Neurol [internet]2017 [122019] Vol8 37 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC5304413 (31) Alex France M Monteiro et al Computational studies applied to flavonoids against Alzheimeracutes and Parkinsonrsquos
diseases Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet] 2018[112019] Volume(2018) Disponible en
httpswwwhindawicomjournalsomcl20187912765
(32)Lv YC Gao AB Yang J Zhong LY Jia B Ouyang SH Gui L Peng TH Sun S Cayabyab FS Long-term adenosine A1
receptor activation-induced sortilin expression promotes α-synuclein upregulation in dopaminergic neurons Neural
Regen Res [Internet]2020 [102019]vol 15712-23 Disponible en
httpwwwnrronlineorgtextasp2020154712266916
(33)Hjoyung Kim et al Estrogen receptor activation contributes to RNF146 expression and neuroprotection in
Parkinsons disease models Oncotarget [internet]2017 [102019] 106721-10679 Disponible en
httpwwwoncotargetcom
(34) Sofia Domingos Teresa Duarte Lucacuteılia Saraiva Rita C Guedes Rui Moreira Targeting leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) for the treatment of Parkinsonrsquos disease Future Med Chem [Internet]2019 [102019] vol11 1953ndash
1977 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31517532
(35) Rassu M Biosa A Galioto M et al Levetiracetam treatment ameliorates LRRK2 pathological mutant phenotype
J Cell Mol Med [internet] 2019[112019]vol23 8505ndash8510Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmed31560168
(36)Tae-in Kam Xiabo Mao Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinsonacutes diseaseScience[internet]2018[122019] vol 362 Disponible en httpssciencesceincemagorgcontent3626414eaat8407tab-pdf (37)Mu X Bai L2 Xu Y Wang J3 Lu Protein targeting chimeric molecules specific for dual bromodomain 4 (BRD4)
and Polo-like kinase 1 (PLK1) proteins in acute myeloid leukemia cells Biochem Biophys Res Commun [internet]2019
[112019] vol 521833-839 Disponible en httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0006291X19321278
(38)Abby L Olsen Mel BFeany PARP Inhibitors and Parkinsonacutes Disease N Engl J Med [internet] 2019[122019] vol
380 492-494 Disponible en httpswwwnejmorg101056NEJMcibr1814680
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517 Amantadina
Se trata de un antiviral que reduce ligeramente los trastornos de movimiento Presenta un mecanismo
de accioacuten muacuteltiple Aumenta la liberacioacuten de de dopamina inhibe parcialmente su recaptacioacuten y es un
agonista dopamineacutergico y del receptor NMDA3 Entre sus reacciones adversas destacan aumento en la
libido reticularis y edemas en caso de acumulacioacuten puede generar psicosis toacutexica2
Figura7 Algoritmo del tratamiento del Parkinson de diagnoacutestico reciente (Adaptacioacuten Guiacutea de actuacioacuten para la enfermedad de Parkinson
para profesionales de atencioacuten primaria y farmacia comunitaria)3
518 Nuevos horizontes en el tratamiento contra el Parkinson
Tradicionalmente el tratamiento contra el Parkinson se basa en restablecer los niveles de dopamina
sinaacutepticos con la consiguiente mejoriacutea de los siacutentomas motores En cambio esto no supone una correccioacuten
del mecanismo subyacente responsable de la enfermedad8
De ahiacute que en los uacuteltimos antildeos se pretende dilucidar los mecanismos de neurodegeneracioacuten con el fin de
desarrollar faacutermacos que retarden su progresioacuten haciendo especial hincapieacute en las deficiencias en el
metabolismo de la alfa-sinucleina
Metabolismo de las alfa-sinucleinas
Los niveles de alfa-sinucleinas dependen de un estrecho equilibrio entre su siacutentesis polimerizacioacuten
agregacioacuten y aclaramiento tanto deficiencias en los mecanismos de degradacioacuten y eliminacioacuten (sistema
ubiquitina-proteosoma y la degradacioacuten lisosomal) como un aumento de la siacutentesis y formacioacuten de fibrillas
pueden provocar su acumulacioacuten y consiguiente formacioacuten de cuerpos de Lewy2728
La alfa-sinucleiacutena actuacutea de forma anaacuteloga a una proteiacutena-prion ya que es capaz de propagarse y formar
agregados nocivos Presenta una isoforma nativa soluble (alfa) que en condiciones de estreacutes oxidativo se
transforma en una laacutemina beta insoluble y resistente a las proteasas punto de partida de la agregacioacuten
neurotoacutexica29
La alfa-sinucleiacutena existe en diversos estados reversibles que se encuentran en equilibrio dinaacutemico seguacuten las
condiciones termodinaacutemicas los monoacutemeros interactuacutean para formar diacutemeros inestables que crecen
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lentamente para formar oligoacutemeros de morfologiacutea variada que pueden polimerizarse a su vez en fibrillas
que a su vez forman los cuerpos de Lewy toacutexicos
De forma anaacuteloga a otras proteiacutenas-priones29 esta agregacioacuten patoloacutegica se puede extender faacutecilmente de
ceacutelula a ceacutelula por endocitosis penetracioacuten directa o internalizacioacuten mediada por receptores Los pequentildeos
agregados se propagan como semillas de ceacutelula a ceacutelula de manera exponencial formando nuevas fibrillas y
oligoacutemeros27
Seguacuten los estudios de Braak et al la alfa-sinucleiacutena proviene del intestino esta se desplaza a traveacutes del
nervio vago para colonizar el mesenceacutefalo donde se propaga como si se tratase de un prion29 Es probable
que alteraciones en la microbiota predispongan al individuo en la acumulacioacuten de alfa-sinucleiacutena en el
intestino siendo por tanto esencial que se continuacutee estudiando la relacioacuten dieta-microbiota-parkinson30
Las deposiciones de alfa sinucleina estaacuten directamente relacionadas con la muerte de las ceacutelulas
dopaminergicas por un desajuste de la homeostasis sinaacuteptica y del recambio de neurotransmisores asiacute como
por una alteracioacuten en la funcionalidad del citoesqueleto Sin embargo todaviacutea se requieren estudios
adicionales al respecto para profundizar maacutes en los mecanismos implicados28
Asiacute la reduccioacuten de los niveles de alfa-sinucleinas intracelulares y de la formacioacuten de oligoacutemeros (mediante
la estabilizacioacuten de los monoacutemeros o desestabilizacioacuten de las fibrillas y oligoacutemeros) asiacute como la minimizacioacuten
de su transmisioacuten directa son estrategias muy interesantes que pretenden retrasar la degeneracioacuten
neuronal28
Actualmente existen tres enfoques posibles en el tratamiento del Parkinson actuando directamente sobre
el metabolismo de las alfa-sinucleinas
1) El silenciamiento geneacutetico
2) La interrupcioacuten de la formacioacuten de los agregados con moleacuteculas de muy pequentildeo peso molecular
3) La inmunoterapia28
El silenciamento geacutenico se basa en la reduccioacuten de la expresioacuten de la proteiacutena usando terapia geacutenica Aunque
conceptualmente el planteamiento sea perfecto en la praacutectica tiene muchas limitaciones teacutecnicas y ciertos
riesgos como el posible desarrollo de deacuteficits funcionales en el sistema nigroestrial
Por tanto una mejor estrategia seriacutea interrumpir la formacioacuten de los agregados y poliacutemeros actuando de
forma directa sobre su ensamblaje mediante el uso de inhibidores de bajo peso molecular Estas moleacuteculas
en fase de investigacioacuten se pueden dividir en dos grupos seguacuten su estructura polifenoacutelicas y no poli-
fenoacutelicas28
-Las polifenolicas como la epigalocatiquin galato presentan una estructura rica en grupos OH que rompen
los puentes de hidroacutegeno que se establecen entre los componentes de los agregados ademaacutes de anillos
aromaacuteticos que forman interacciones π-π faacutecilmente asociables a las laacuteminas beta de las alfa sinucleina
-Las moleacuteculas no polifenoacutelicas como los terpenoides presentan una estructura tambieacuten plana y rica en
anillos aromaacuteticos de modo que los estudios estructura-actividad demuestran que estas caracteriacutesticas son
esenciales en la actividad antiagregante27
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baja biodisponibilidad raacutepido metabolismo y baja estabilidad por lo que se tendraacuten que desarrollar
diferentes estrategias (como el uso de ciclodextrinas) para contrarrestar estas limitaciones y poder aplicarlas
en modelos in vivo27
Con relacioacuten a la inmunoterapia en la actualidad existen anticuerpos monoclonales extracelulares a nivel
de ensayos cliacutenicos cuya diana son los agregados de alfa-sinucleiacutena Los anticuerpos monoclonales extra-
celulares todaviacutea presentan una selectividad parcial por su diana lo que conlleva a la necesidad de sucesivas
administraciones Otra estrategia seriacutean los anticuerpos intracelulares fragmentos de anticuerpos
recombinantes que actuacutean sobre proteiacutenas producidas por la ceacutelula que al mismo tiempo fabrica los propios
anticuerpos esta teacutecnica incrementa en gran medida la selectividad28
Otras dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten
Ademaacutes de los mecanismos de estabilizacioacuten y ensamblaje de los agregados de la alfa-sinucleiacutena 2728 existen
otras dianas en investigacioacuten como el receptor de adenosina A131 el receptor de adenosina A2a32 los
receptores de estroacutegenos33 la quinasa LRRK23435 y la PARP-136 Estas actuacutean mayoritariamente de forma
indirecta sobre la neurodegenracioacuten neuronal
Diana Mecanismo fisiopatoloacutegico Posibles aplicaciones en el tratamiento del Parkinson
Receptores de Adenosina A2a
La actividad adenosineacutergica mediada por los receptores A2 inhibe la actividad dopmineacutergica en los ganglios basales llegando a proponerse un mecanismo basado en la estimulacioacuten de la viacutea indirecta inhibitoria del movimiento32
Una accioacuten antagoacutenicasobre el receptor A2 podriacutea potencialmente favorecer la actividad motora32
Receptores estrogeacutenicos
La activacioacuten de los receptores nucleares estrogeacutenicos favorece la proteccioacuten neuronal en ratones ya que se ve aumentada la transcripcioacuten de las E3 ligasas que potencian la degradacioacuten de sutratos involucrados en la degeneracioacuten neuronal como PARP-1 Las E3 ligasas transfieren la ubiquitina al sustrato para que pueda ser maacutes tarde detectado y degradado por el proteosoma33
En la actualidad estaacute siendo investigada la liquirtigenina procedente del regaliz en la activacioacuten de los receptores estrogeacutenicos33
Receptores de adenosina A1
Los receptores de adenosina A1 presentan propiedades neuroprotectoras a corto plazo Sin embargo su activacioacuten sostenida en el tiempo interrumpe el transporte de la alfa- sinucleina a los lisosomas por lo que incrementa su acumulacioacuten31
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LRRK2
Se trata de una serin treonin quinasa relacionada con muacuteltiples procesos celulares como la funcioacuten mitocondrial la regulacioacuten de la autofagia y la sentildealizacioacuten celular4 Numerosos estudios estaacuten demostrando que presenta un papel importante en la modulacioacuten vesicular35 Algunas formas mutantes de LRRK2 (gen PARK8) estaacuten asociadas a formas hereditarias de la enfermedad Parkinson autosoacutemicas recesivas contribuyendo a la formacioacuten de cuerpos de Lewy34
Las mutaciones exacerban la actividad kinasa de LRRK2 por lo que su inhibicioacuten es una de las principales estrategias terapeacuteuticas en investigacioacuten Con este fin se estaacuten desarrollando inhibidores de LRRK2 con estructuras variadas en la actualidad poco slectivos Por esta razoacuten se teoriza con nuevas modalidades de faacutermacos heterobifuncionales denominados PROTAC se unen simultaacuteneamente a la proteiacutena diana en este caso las formas mutadas de LRRK2 y a la ubiquitin ligasa 37 permitiendo la degradacioacuten selectiva de la primera por el proteosoma34
PARP-1 (Poli ADP ribosa polimerasa-1)
PARP-1 es una polimerasa que modifica las proteinas nucleares mediante la adicioacuten de unidades de poli ADP ribosas Se ha observado que la inyeccioacuten de a fibrillas de alfa-sinucleiacutenas preformadas en el cerebro del ratoacuten inducen dantildeo en el ADN mediado por monoacutexido de nitroacutegeno que activa PARP-1 el cual antildeade unidades de PAR a la alfa-sinucleina Esto facilita la polimerizacioacuten de los monoacutemeros en fibrillas y la transmisioacuten a otras ceacutelulas36
La inhibicioacuten de PARP-1 podriacutea tener relevancia en el tratamiento del Parkinson y otras alfa sinucleinopatiacuteas38
Tabla5 Otras Dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten en la Enfermedad de Parkinson
6 Conclusiones
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una progresioacuten lenta pero que acaba incapacitando al
paciente El envejecimiento de la poblacioacuten supone un mayor impacto de esta enfermedad aunque en la
actualidad hasta un 20 de los pacientes son menores de 50 antildeos
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta se encuentra sobre estimulada con respecto a la directa
en los ganglios basales
La farmacologiacutea existente permite retrasar la incapacidad pero no interrumpe el proceso
neurodegenerativo subyacente
La farmacologiacutea aplicada en la cliacutenica se basa en la restauracioacuten de los niveles de dopamina la levodopa
sigue siendo la principal pieza del arsenal terapeacuteutico a pesar sus efectos adversos y falta de eficacia a
largo plazo
La farmacologiacutea en investigacioacuten se basa en retrasar al maacuteximo los procesos neurodegenerativos que
conllevan a la muerte neuronal de la sustancia negra En la actualidad se estaacute haciendo especial hincapieacute
en la alfa-sinucleiacutena y posibles maneras de retrasar su agregacioacuten y acumulacioacuten en la formacioacuten de
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cuerpos de Lewy Se estaacuten investigando moleacuteculas que actuacutean directamente sobre la alfa sinucleina y
otras dianas que estaacuten asociadas su agregacioacuten de forma indirecta
7 Bibliografiacutea
(1)Guide Parcours de soins maladie de parkinson [Internet] 5 avenue du Stade de France - F 93218 Saint-Denis La Plaine
CEDEX Haute Autoriteacute de Santeacute Service information ndash comunication 2016[actualizado 2016 citado 5 oct 2019]
Disponible en
httpswwwhas-santefruploaddocsapplicationpdf2012-04guide_parcours_de_soins_parkinsonpdf
(2)Pazos A Pascual Farmacologiacutea de los movimientos anormales Faacutermacos anti espaacutesticos En Jesuacutes Floacuterez editores
Farmacologiacutea Humana 6ordf edicioacuten Lugar de publicacioacuten Elsviver Espantildea Sl 2014p 502-518
(3)Juan Prieto Matos Guiacutea de actuacioacuten sobre la enfermedad de Parkinson para profesionales de atencioacuten primaria y
farmacia comunitaria [Internet] Consejo General de colegios de farmaceacuteuticos Federacioacuten Espantildeola Parkinson
SEMERGEN Sociedad Espantildeola de neurologiacutea 2019[citado 10 oct 2019] Disponible en
httpswwwportalfarmacomCiudadanossaludpublicaenfermedadesneurodegenerativasparkinsonDocuments
2019-guia-parkinsonpdf
(4) DavidGStandeart Parkinsonacutes disease handbook [Internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 103051-800-
223-2732 American parkinson disease association [citado en 2092019)] Disponible en
httpswwwapdaparkinsonorgwp-contentuploads201702APDA1703_Basic-Handbook-D5V4-
4webpdfeType=EmailConfirmationampeId=455d2e4f-e619-42fb-9d01-39665e022f1
(5) Rita Levi Montalcini Neurological Disorders public health challenges [Internet] 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27
Switzerland World Health organization 2007 [102019] Disponible en
httpswwwwhointmental_healthneurologyneurodisoen
(6)wwwisanidadcom[internet] Isanidad [actualizado 6 abr 2018 citado 20 dic 2019] Disponible en
httpisanidadcom109637el-parkinson-implica-un-gasto-sociosanitario-de-hasta-mas-de-17-000-euros-anuales-
por-paciente
(7) esparkinsones [internet] Madrid Federacioacuten espantildeola Parkinson [citado 7 Oct 2019]Disponible en
httpswwwesparkinsonesespacio-parkinsonconocer-la-enfermedadcausas
(8) American Parkinson Disease association [internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 10305 American
parkinson disease association [citado24092019] Disponible en httpswwwapdaparkinsonorgwhat-is-
parkinsonscauses
(9) Mahlon R De Long Jorge LJuncos Enfermedad del Parkinson y otros trastornos extrapiramidales del
movimiento En Anthony S Fauci Harrison Principios de Medicina interna Vol2 18ordf edicioacuten Mexico Mc Graw Hill
2008 P 2514-2554
(10) Romo Gutierrez Genetic factors associated with dementia in parkinson disease Gaceta Meacutedica de Meacutexico
[internet] 2015[15102019] Vol 151110-118 Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmedterm=Factores+genC3A9ticos+de+la+demencia+en+la+enfermedad+de
+Parkinson+(EP)
(11) Srinivansa Reddy BonamFenjuan Wang Lysosomes as a therapeutic target [Internet] Nature Reviews Drug
Discovery 2019 [citado 24 octubre 2019] Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31477883
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de
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nfo
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n c
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ten
ida
en
el
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(12)David G standaert Pharmacology of Dopaminergic Neurotransmission En David E Golan Principles of
Pharmacology4 a edicioacuten China Wolters Kluwe 2017207-226
(13) Mariacuten D Carmona H Ibarra M Gaacutemez M Enfermedad de Parkinson fisiopatologiacutea diagnoacutestico y tratamiento
Rev Univ Ind Santander Salud [internet]2018 [citado 15 dic 2019] vol 50(1) 79-92 Disponible en
httpsrevistasuiseducoindexphprevistasaluduisarticleview80048155
(14) synapticpgcom[Internet] SPG comunicaciones 2018-2019[citado 13 dic 2019] Disponible en
httpsynapticpgcomepark_fisiopatologiahtml
(15) Enric Duaso Magantildea Guiacutea de buena praacutectica en geriatriacutea Enfermedad de parkinson 1ordf edicioacuten Espantildea
Sociedad Espantildeola de Geriatriacutea y Gerontologiacutea Sociedad Espantildeola de Neurologiacutea y ELSEVIER ESPANtildeA SL 2009
Disponible en
httpswwwseggesmediadescargasAcreditacion20de20Calidad20SEGGCentrosDiaGUIA20GERIATRIA
20Parkinsonpdf
(16) John PM Fingberg Inhibitors of MOA-B and COMT their effectos on brain dopamine levels and uses in
Parkinsonacutes disease Journal of neural transmission [internet] 2018 [102019] vol16 433-448 Disponible en
httpsdoiorg101007s00702-018-1952-7
(17)Graham LPatrik Medicinal Chemistry 5 a ed Oxford Oxford university press 2013
(18) Montioli R Voltattorni CB Bertoldi Parkinsons Disease Recent Updates in the Identification ofHuman Dopa Decarboxylase Inhibitors Curr Drug Metab[nternet] 2016 vol 17(5)513-8 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed27025882 (19)Paolini Caacutenovas F Trambasco N Parnerttil Levodopa treatment in Parkinsonacutes disease Earlier or later Ann
Transl Med 2019 vol7 (suppl 6) s189
(20) Alonso Caacutenovas A Luquin Piudo R Garciacutea Ruiz-Espiga P Burguera JA Campos Arillo V Castro A et al Agonistas
dopamineacutergicos en la enfermedad de Parkinson Neurologiacutea 2014 vol 29 230mdash241
(21)CIMA [Internet]Madrid Agencia espantildeola del medicamento y productos sanitarios 2017[octubre 2017 octubre
2019] Disponible en httpscimaaempsescimadochtmlft59872FT_59872html
(22) Kelly E Lyons Rajesh Pathwa Neal Harmanowith Thomas Davis Fernando Pagan Changing the treatment
paradigm for Parkinsonacutes disease psycosis with pimavanserin Expert review of clinical pharmacology [internet]
2019[102019] 12 681-691 Disponible
enhttpswwwtandfonlinecomdoiabs1010801751243320191623669journalCode=ierj20
(23) Diccionario meacutedico [internet]Navarra Cliacutenica universidad de Navarra 2019[16 diciembre 2019] Disponible en
httpswwwcunesdiccionario-medicoterminosergolina
(24)Alonso Canovas ALuquin Piudo R Garcia Ruiz Espiga et al Agonistas dopamineacutergicos en la enfermedad de
Parkinson Neurologiacutea 2014 vol29 230-241
(25)Australian Prescriber [Internet] Sydney NPs Medicine wise 2019 [Febrero 2019 octubre 2019] Disponible en
httpswwwnpsorgauaustralian-prescriberarticlessafinamide-for-parkinsons-disease
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(26) Andraacutes Salamon Deacutenes Zaacutedori Laacuteszloacute Szpisjak Peacuteter Kliveacutenyi Laacuteszloacute Veacutecsei Opicapone for the treatment of
Parkinsonrsquos disease an update Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]2019 [112019] Vol20 2201- 2207
Disponible en httpswwwtandfonlinecomdoifull1010801465656620191681971
(27) Valentina Oliveri Toward the discovery and development of effective modulators of α-synuclein amyloid
aggregation Eur J Med Chem [Internet] 2019 [112019] Vol 16710-36 Disponible en
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0223523419300650
(28) Longhena FFaustini G Brembati V Pizzi M Bellucci A The good and bad of therapeutic strategies that directly
target α-synuclein IUBMB Life [Internet] 2019 [112019]1ndash11 Disponible en
httpsdoiorg101002iub2194
(29) Alex Mazurskyy Jason Howitt Initiation and Transmission of α-Synuclein Pathology in Parkinsonrsquos Disease
Neuroche Res [Internet] 2019 [112019] Vol 44 2685-2694 Disponible en
httpslinkspringercomarticle101007s11064-019-02896-0citeas
(30) Carmen D Rietdijk Paula Perez-Pardo Johan Garssen Richard J A van Wezel34 and Aletta D Kraneveld Exploring Braakrsquos Hypothesis of Parkinsonrsquos Disease Front Neurol [internet]2017 [122019] Vol8 37 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC5304413 (31) Alex France M Monteiro et al Computational studies applied to flavonoids against Alzheimeracutes and Parkinsonrsquos
diseases Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet] 2018[112019] Volume(2018) Disponible en
httpswwwhindawicomjournalsomcl20187912765
(32)Lv YC Gao AB Yang J Zhong LY Jia B Ouyang SH Gui L Peng TH Sun S Cayabyab FS Long-term adenosine A1
receptor activation-induced sortilin expression promotes α-synuclein upregulation in dopaminergic neurons Neural
Regen Res [Internet]2020 [102019]vol 15712-23 Disponible en
httpwwwnrronlineorgtextasp2020154712266916
(33)Hjoyung Kim et al Estrogen receptor activation contributes to RNF146 expression and neuroprotection in
Parkinsons disease models Oncotarget [internet]2017 [102019] 106721-10679 Disponible en
httpwwwoncotargetcom
(34) Sofia Domingos Teresa Duarte Lucacuteılia Saraiva Rita C Guedes Rui Moreira Targeting leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) for the treatment of Parkinsonrsquos disease Future Med Chem [Internet]2019 [102019] vol11 1953ndash
1977 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31517532
(35) Rassu M Biosa A Galioto M et al Levetiracetam treatment ameliorates LRRK2 pathological mutant phenotype
J Cell Mol Med [internet] 2019[112019]vol23 8505ndash8510Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmed31560168
(36)Tae-in Kam Xiabo Mao Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinsonacutes diseaseScience[internet]2018[122019] vol 362 Disponible en httpssciencesceincemagorgcontent3626414eaat8407tab-pdf (37)Mu X Bai L2 Xu Y Wang J3 Lu Protein targeting chimeric molecules specific for dual bromodomain 4 (BRD4)
and Polo-like kinase 1 (PLK1) proteins in acute myeloid leukemia cells Biochem Biophys Res Commun [internet]2019
[112019] vol 521833-839 Disponible en httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0006291X19321278
(38)Abby L Olsen Mel BFeany PARP Inhibitors and Parkinsonacutes Disease N Engl J Med [internet] 2019[122019] vol
380 492-494 Disponible en httpswwwnejmorg101056NEJMcibr1814680
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lentamente para formar oligoacutemeros de morfologiacutea variada que pueden polimerizarse a su vez en fibrillas
que a su vez forman los cuerpos de Lewy toacutexicos
De forma anaacuteloga a otras proteiacutenas-priones29 esta agregacioacuten patoloacutegica se puede extender faacutecilmente de
ceacutelula a ceacutelula por endocitosis penetracioacuten directa o internalizacioacuten mediada por receptores Los pequentildeos
agregados se propagan como semillas de ceacutelula a ceacutelula de manera exponencial formando nuevas fibrillas y
oligoacutemeros27
Seguacuten los estudios de Braak et al la alfa-sinucleiacutena proviene del intestino esta se desplaza a traveacutes del
nervio vago para colonizar el mesenceacutefalo donde se propaga como si se tratase de un prion29 Es probable
que alteraciones en la microbiota predispongan al individuo en la acumulacioacuten de alfa-sinucleiacutena en el
intestino siendo por tanto esencial que se continuacutee estudiando la relacioacuten dieta-microbiota-parkinson30
Las deposiciones de alfa sinucleina estaacuten directamente relacionadas con la muerte de las ceacutelulas
dopaminergicas por un desajuste de la homeostasis sinaacuteptica y del recambio de neurotransmisores asiacute como
por una alteracioacuten en la funcionalidad del citoesqueleto Sin embargo todaviacutea se requieren estudios
adicionales al respecto para profundizar maacutes en los mecanismos implicados28
Asiacute la reduccioacuten de los niveles de alfa-sinucleinas intracelulares y de la formacioacuten de oligoacutemeros (mediante
la estabilizacioacuten de los monoacutemeros o desestabilizacioacuten de las fibrillas y oligoacutemeros) asiacute como la minimizacioacuten
de su transmisioacuten directa son estrategias muy interesantes que pretenden retrasar la degeneracioacuten
neuronal28
Actualmente existen tres enfoques posibles en el tratamiento del Parkinson actuando directamente sobre
el metabolismo de las alfa-sinucleinas
1) El silenciamiento geneacutetico
2) La interrupcioacuten de la formacioacuten de los agregados con moleacuteculas de muy pequentildeo peso molecular
3) La inmunoterapia28
El silenciamento geacutenico se basa en la reduccioacuten de la expresioacuten de la proteiacutena usando terapia geacutenica Aunque
conceptualmente el planteamiento sea perfecto en la praacutectica tiene muchas limitaciones teacutecnicas y ciertos
riesgos como el posible desarrollo de deacuteficits funcionales en el sistema nigroestrial
Por tanto una mejor estrategia seriacutea interrumpir la formacioacuten de los agregados y poliacutemeros actuando de
forma directa sobre su ensamblaje mediante el uso de inhibidores de bajo peso molecular Estas moleacuteculas
en fase de investigacioacuten se pueden dividir en dos grupos seguacuten su estructura polifenoacutelicas y no poli-
fenoacutelicas28
-Las polifenolicas como la epigalocatiquin galato presentan una estructura rica en grupos OH que rompen
los puentes de hidroacutegeno que se establecen entre los componentes de los agregados ademaacutes de anillos
aromaacuteticos que forman interacciones π-π faacutecilmente asociables a las laacuteminas beta de las alfa sinucleina
-Las moleacuteculas no polifenoacutelicas como los terpenoides presentan una estructura tambieacuten plana y rica en
anillos aromaacuteticos de modo que los estudios estructura-actividad demuestran que estas caracteriacutesticas son
esenciales en la actividad antiagregante27
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A pesar de su actividad intriacutenseca muchas de estas moleacuteculas como por ejemplo la curcumina tienen un
baja biodisponibilidad raacutepido metabolismo y baja estabilidad por lo que se tendraacuten que desarrollar
diferentes estrategias (como el uso de ciclodextrinas) para contrarrestar estas limitaciones y poder aplicarlas
en modelos in vivo27
Con relacioacuten a la inmunoterapia en la actualidad existen anticuerpos monoclonales extracelulares a nivel
de ensayos cliacutenicos cuya diana son los agregados de alfa-sinucleiacutena Los anticuerpos monoclonales extra-
celulares todaviacutea presentan una selectividad parcial por su diana lo que conlleva a la necesidad de sucesivas
administraciones Otra estrategia seriacutean los anticuerpos intracelulares fragmentos de anticuerpos
recombinantes que actuacutean sobre proteiacutenas producidas por la ceacutelula que al mismo tiempo fabrica los propios
anticuerpos esta teacutecnica incrementa en gran medida la selectividad28
Otras dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten
Ademaacutes de los mecanismos de estabilizacioacuten y ensamblaje de los agregados de la alfa-sinucleiacutena 2728 existen
otras dianas en investigacioacuten como el receptor de adenosina A131 el receptor de adenosina A2a32 los
receptores de estroacutegenos33 la quinasa LRRK23435 y la PARP-136 Estas actuacutean mayoritariamente de forma
indirecta sobre la neurodegenracioacuten neuronal
Diana Mecanismo fisiopatoloacutegico Posibles aplicaciones en el tratamiento del Parkinson
Receptores de Adenosina A2a
La actividad adenosineacutergica mediada por los receptores A2 inhibe la actividad dopmineacutergica en los ganglios basales llegando a proponerse un mecanismo basado en la estimulacioacuten de la viacutea indirecta inhibitoria del movimiento32
Una accioacuten antagoacutenicasobre el receptor A2 podriacutea potencialmente favorecer la actividad motora32
Receptores estrogeacutenicos
La activacioacuten de los receptores nucleares estrogeacutenicos favorece la proteccioacuten neuronal en ratones ya que se ve aumentada la transcripcioacuten de las E3 ligasas que potencian la degradacioacuten de sutratos involucrados en la degeneracioacuten neuronal como PARP-1 Las E3 ligasas transfieren la ubiquitina al sustrato para que pueda ser maacutes tarde detectado y degradado por el proteosoma33
En la actualidad estaacute siendo investigada la liquirtigenina procedente del regaliz en la activacioacuten de los receptores estrogeacutenicos33
Receptores de adenosina A1
Los receptores de adenosina A1 presentan propiedades neuroprotectoras a corto plazo Sin embargo su activacioacuten sostenida en el tiempo interrumpe el transporte de la alfa- sinucleina a los lisosomas por lo que incrementa su acumulacioacuten31
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Se trata de una serin treonin quinasa relacionada con muacuteltiples procesos celulares como la funcioacuten mitocondrial la regulacioacuten de la autofagia y la sentildealizacioacuten celular4 Numerosos estudios estaacuten demostrando que presenta un papel importante en la modulacioacuten vesicular35 Algunas formas mutantes de LRRK2 (gen PARK8) estaacuten asociadas a formas hereditarias de la enfermedad Parkinson autosoacutemicas recesivas contribuyendo a la formacioacuten de cuerpos de Lewy34
Las mutaciones exacerban la actividad kinasa de LRRK2 por lo que su inhibicioacuten es una de las principales estrategias terapeacuteuticas en investigacioacuten Con este fin se estaacuten desarrollando inhibidores de LRRK2 con estructuras variadas en la actualidad poco slectivos Por esta razoacuten se teoriza con nuevas modalidades de faacutermacos heterobifuncionales denominados PROTAC se unen simultaacuteneamente a la proteiacutena diana en este caso las formas mutadas de LRRK2 y a la ubiquitin ligasa 37 permitiendo la degradacioacuten selectiva de la primera por el proteosoma34
PARP-1 (Poli ADP ribosa polimerasa-1)
PARP-1 es una polimerasa que modifica las proteinas nucleares mediante la adicioacuten de unidades de poli ADP ribosas Se ha observado que la inyeccioacuten de a fibrillas de alfa-sinucleiacutenas preformadas en el cerebro del ratoacuten inducen dantildeo en el ADN mediado por monoacutexido de nitroacutegeno que activa PARP-1 el cual antildeade unidades de PAR a la alfa-sinucleina Esto facilita la polimerizacioacuten de los monoacutemeros en fibrillas y la transmisioacuten a otras ceacutelulas36
La inhibicioacuten de PARP-1 podriacutea tener relevancia en el tratamiento del Parkinson y otras alfa sinucleinopatiacuteas38
Tabla5 Otras Dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten en la Enfermedad de Parkinson
6 Conclusiones
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una progresioacuten lenta pero que acaba incapacitando al
paciente El envejecimiento de la poblacioacuten supone un mayor impacto de esta enfermedad aunque en la
actualidad hasta un 20 de los pacientes son menores de 50 antildeos
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta se encuentra sobre estimulada con respecto a la directa
en los ganglios basales
La farmacologiacutea existente permite retrasar la incapacidad pero no interrumpe el proceso
neurodegenerativo subyacente
La farmacologiacutea aplicada en la cliacutenica se basa en la restauracioacuten de los niveles de dopamina la levodopa
sigue siendo la principal pieza del arsenal terapeacuteutico a pesar sus efectos adversos y falta de eficacia a
largo plazo
La farmacologiacutea en investigacioacuten se basa en retrasar al maacuteximo los procesos neurodegenerativos que
conllevan a la muerte neuronal de la sustancia negra En la actualidad se estaacute haciendo especial hincapieacute
en la alfa-sinucleiacutena y posibles maneras de retrasar su agregacioacuten y acumulacioacuten en la formacioacuten de
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cuerpos de Lewy Se estaacuten investigando moleacuteculas que actuacutean directamente sobre la alfa sinucleina y
otras dianas que estaacuten asociadas su agregacioacuten de forma indirecta
7 Bibliografiacutea
(1)Guide Parcours de soins maladie de parkinson [Internet] 5 avenue du Stade de France - F 93218 Saint-Denis La Plaine
CEDEX Haute Autoriteacute de Santeacute Service information ndash comunication 2016[actualizado 2016 citado 5 oct 2019]
Disponible en
httpswwwhas-santefruploaddocsapplicationpdf2012-04guide_parcours_de_soins_parkinsonpdf
(2)Pazos A Pascual Farmacologiacutea de los movimientos anormales Faacutermacos anti espaacutesticos En Jesuacutes Floacuterez editores
Farmacologiacutea Humana 6ordf edicioacuten Lugar de publicacioacuten Elsviver Espantildea Sl 2014p 502-518
(3)Juan Prieto Matos Guiacutea de actuacioacuten sobre la enfermedad de Parkinson para profesionales de atencioacuten primaria y
farmacia comunitaria [Internet] Consejo General de colegios de farmaceacuteuticos Federacioacuten Espantildeola Parkinson
SEMERGEN Sociedad Espantildeola de neurologiacutea 2019[citado 10 oct 2019] Disponible en
httpswwwportalfarmacomCiudadanossaludpublicaenfermedadesneurodegenerativasparkinsonDocuments
2019-guia-parkinsonpdf
(4) DavidGStandeart Parkinsonacutes disease handbook [Internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 103051-800-
223-2732 American parkinson disease association [citado en 2092019)] Disponible en
httpswwwapdaparkinsonorgwp-contentuploads201702APDA1703_Basic-Handbook-D5V4-
4webpdfeType=EmailConfirmationampeId=455d2e4f-e619-42fb-9d01-39665e022f1
(5) Rita Levi Montalcini Neurological Disorders public health challenges [Internet] 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27
Switzerland World Health organization 2007 [102019] Disponible en
httpswwwwhointmental_healthneurologyneurodisoen
(6)wwwisanidadcom[internet] Isanidad [actualizado 6 abr 2018 citado 20 dic 2019] Disponible en
httpisanidadcom109637el-parkinson-implica-un-gasto-sociosanitario-de-hasta-mas-de-17-000-euros-anuales-
por-paciente
(7) esparkinsones [internet] Madrid Federacioacuten espantildeola Parkinson [citado 7 Oct 2019]Disponible en
httpswwwesparkinsonesespacio-parkinsonconocer-la-enfermedadcausas
(8) American Parkinson Disease association [internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 10305 American
parkinson disease association [citado24092019] Disponible en httpswwwapdaparkinsonorgwhat-is-
parkinsonscauses
(9) Mahlon R De Long Jorge LJuncos Enfermedad del Parkinson y otros trastornos extrapiramidales del
movimiento En Anthony S Fauci Harrison Principios de Medicina interna Vol2 18ordf edicioacuten Mexico Mc Graw Hill
2008 P 2514-2554
(10) Romo Gutierrez Genetic factors associated with dementia in parkinson disease Gaceta Meacutedica de Meacutexico
[internet] 2015[15102019] Vol 151110-118 Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmedterm=Factores+genC3A9ticos+de+la+demencia+en+la+enfermedad+de
+Parkinson+(EP)
(11) Srinivansa Reddy BonamFenjuan Wang Lysosomes as a therapeutic target [Internet] Nature Reviews Drug
Discovery 2019 [citado 24 octubre 2019] Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31477883
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nfo
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ten
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(12)David G standaert Pharmacology of Dopaminergic Neurotransmission En David E Golan Principles of
Pharmacology4 a edicioacuten China Wolters Kluwe 2017207-226
(13) Mariacuten D Carmona H Ibarra M Gaacutemez M Enfermedad de Parkinson fisiopatologiacutea diagnoacutestico y tratamiento
Rev Univ Ind Santander Salud [internet]2018 [citado 15 dic 2019] vol 50(1) 79-92 Disponible en
httpsrevistasuiseducoindexphprevistasaluduisarticleview80048155
(14) synapticpgcom[Internet] SPG comunicaciones 2018-2019[citado 13 dic 2019] Disponible en
httpsynapticpgcomepark_fisiopatologiahtml
(15) Enric Duaso Magantildea Guiacutea de buena praacutectica en geriatriacutea Enfermedad de parkinson 1ordf edicioacuten Espantildea
Sociedad Espantildeola de Geriatriacutea y Gerontologiacutea Sociedad Espantildeola de Neurologiacutea y ELSEVIER ESPANtildeA SL 2009
Disponible en
httpswwwseggesmediadescargasAcreditacion20de20Calidad20SEGGCentrosDiaGUIA20GERIATRIA
20Parkinsonpdf
(16) John PM Fingberg Inhibitors of MOA-B and COMT their effectos on brain dopamine levels and uses in
Parkinsonacutes disease Journal of neural transmission [internet] 2018 [102019] vol16 433-448 Disponible en
httpsdoiorg101007s00702-018-1952-7
(17)Graham LPatrik Medicinal Chemistry 5 a ed Oxford Oxford university press 2013
(18) Montioli R Voltattorni CB Bertoldi Parkinsons Disease Recent Updates in the Identification ofHuman Dopa Decarboxylase Inhibitors Curr Drug Metab[nternet] 2016 vol 17(5)513-8 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed27025882 (19)Paolini Caacutenovas F Trambasco N Parnerttil Levodopa treatment in Parkinsonacutes disease Earlier or later Ann
Transl Med 2019 vol7 (suppl 6) s189
(20) Alonso Caacutenovas A Luquin Piudo R Garciacutea Ruiz-Espiga P Burguera JA Campos Arillo V Castro A et al Agonistas
dopamineacutergicos en la enfermedad de Parkinson Neurologiacutea 2014 vol 29 230mdash241
(21)CIMA [Internet]Madrid Agencia espantildeola del medicamento y productos sanitarios 2017[octubre 2017 octubre
2019] Disponible en httpscimaaempsescimadochtmlft59872FT_59872html
(22) Kelly E Lyons Rajesh Pathwa Neal Harmanowith Thomas Davis Fernando Pagan Changing the treatment
paradigm for Parkinsonacutes disease psycosis with pimavanserin Expert review of clinical pharmacology [internet]
2019[102019] 12 681-691 Disponible
enhttpswwwtandfonlinecomdoiabs1010801751243320191623669journalCode=ierj20
(23) Diccionario meacutedico [internet]Navarra Cliacutenica universidad de Navarra 2019[16 diciembre 2019] Disponible en
httpswwwcunesdiccionario-medicoterminosergolina
(24)Alonso Canovas ALuquin Piudo R Garcia Ruiz Espiga et al Agonistas dopamineacutergicos en la enfermedad de
Parkinson Neurologiacutea 2014 vol29 230-241
(25)Australian Prescriber [Internet] Sydney NPs Medicine wise 2019 [Febrero 2019 octubre 2019] Disponible en
httpswwwnpsorgauaustralian-prescriberarticlessafinamide-for-parkinsons-disease
- 21 -
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en
el
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(26) Andraacutes Salamon Deacutenes Zaacutedori Laacuteszloacute Szpisjak Peacuteter Kliveacutenyi Laacuteszloacute Veacutecsei Opicapone for the treatment of
Parkinsonrsquos disease an update Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]2019 [112019] Vol20 2201- 2207
Disponible en httpswwwtandfonlinecomdoifull1010801465656620191681971
(27) Valentina Oliveri Toward the discovery and development of effective modulators of α-synuclein amyloid
aggregation Eur J Med Chem [Internet] 2019 [112019] Vol 16710-36 Disponible en
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0223523419300650
(28) Longhena FFaustini G Brembati V Pizzi M Bellucci A The good and bad of therapeutic strategies that directly
target α-synuclein IUBMB Life [Internet] 2019 [112019]1ndash11 Disponible en
httpsdoiorg101002iub2194
(29) Alex Mazurskyy Jason Howitt Initiation and Transmission of α-Synuclein Pathology in Parkinsonrsquos Disease
Neuroche Res [Internet] 2019 [112019] Vol 44 2685-2694 Disponible en
httpslinkspringercomarticle101007s11064-019-02896-0citeas
(30) Carmen D Rietdijk Paula Perez-Pardo Johan Garssen Richard J A van Wezel34 and Aletta D Kraneveld Exploring Braakrsquos Hypothesis of Parkinsonrsquos Disease Front Neurol [internet]2017 [122019] Vol8 37 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC5304413 (31) Alex France M Monteiro et al Computational studies applied to flavonoids against Alzheimeracutes and Parkinsonrsquos
diseases Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet] 2018[112019] Volume(2018) Disponible en
httpswwwhindawicomjournalsomcl20187912765
(32)Lv YC Gao AB Yang J Zhong LY Jia B Ouyang SH Gui L Peng TH Sun S Cayabyab FS Long-term adenosine A1
receptor activation-induced sortilin expression promotes α-synuclein upregulation in dopaminergic neurons Neural
Regen Res [Internet]2020 [102019]vol 15712-23 Disponible en
httpwwwnrronlineorgtextasp2020154712266916
(33)Hjoyung Kim et al Estrogen receptor activation contributes to RNF146 expression and neuroprotection in
Parkinsons disease models Oncotarget [internet]2017 [102019] 106721-10679 Disponible en
httpwwwoncotargetcom
(34) Sofia Domingos Teresa Duarte Lucacuteılia Saraiva Rita C Guedes Rui Moreira Targeting leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) for the treatment of Parkinsonrsquos disease Future Med Chem [Internet]2019 [102019] vol11 1953ndash
1977 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31517532
(35) Rassu M Biosa A Galioto M et al Levetiracetam treatment ameliorates LRRK2 pathological mutant phenotype
J Cell Mol Med [internet] 2019[112019]vol23 8505ndash8510Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmed31560168
(36)Tae-in Kam Xiabo Mao Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinsonacutes diseaseScience[internet]2018[122019] vol 362 Disponible en httpssciencesceincemagorgcontent3626414eaat8407tab-pdf (37)Mu X Bai L2 Xu Y Wang J3 Lu Protein targeting chimeric molecules specific for dual bromodomain 4 (BRD4)
and Polo-like kinase 1 (PLK1) proteins in acute myeloid leukemia cells Biochem Biophys Res Commun [internet]2019
[112019] vol 521833-839 Disponible en httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0006291X19321278
(38)Abby L Olsen Mel BFeany PARP Inhibitors and Parkinsonacutes Disease N Engl J Med [internet] 2019[122019] vol
380 492-494 Disponible en httpswwwnejmorg101056NEJMcibr1814680
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A pesar de su actividad intriacutenseca muchas de estas moleacuteculas como por ejemplo la curcumina tienen un
baja biodisponibilidad raacutepido metabolismo y baja estabilidad por lo que se tendraacuten que desarrollar
diferentes estrategias (como el uso de ciclodextrinas) para contrarrestar estas limitaciones y poder aplicarlas
en modelos in vivo27
Con relacioacuten a la inmunoterapia en la actualidad existen anticuerpos monoclonales extracelulares a nivel
de ensayos cliacutenicos cuya diana son los agregados de alfa-sinucleiacutena Los anticuerpos monoclonales extra-
celulares todaviacutea presentan una selectividad parcial por su diana lo que conlleva a la necesidad de sucesivas
administraciones Otra estrategia seriacutean los anticuerpos intracelulares fragmentos de anticuerpos
recombinantes que actuacutean sobre proteiacutenas producidas por la ceacutelula que al mismo tiempo fabrica los propios
anticuerpos esta teacutecnica incrementa en gran medida la selectividad28
Otras dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten
Ademaacutes de los mecanismos de estabilizacioacuten y ensamblaje de los agregados de la alfa-sinucleiacutena 2728 existen
otras dianas en investigacioacuten como el receptor de adenosina A131 el receptor de adenosina A2a32 los
receptores de estroacutegenos33 la quinasa LRRK23435 y la PARP-136 Estas actuacutean mayoritariamente de forma
indirecta sobre la neurodegenracioacuten neuronal
Diana Mecanismo fisiopatoloacutegico Posibles aplicaciones en el tratamiento del Parkinson
Receptores de Adenosina A2a
La actividad adenosineacutergica mediada por los receptores A2 inhibe la actividad dopmineacutergica en los ganglios basales llegando a proponerse un mecanismo basado en la estimulacioacuten de la viacutea indirecta inhibitoria del movimiento32
Una accioacuten antagoacutenicasobre el receptor A2 podriacutea potencialmente favorecer la actividad motora32
Receptores estrogeacutenicos
La activacioacuten de los receptores nucleares estrogeacutenicos favorece la proteccioacuten neuronal en ratones ya que se ve aumentada la transcripcioacuten de las E3 ligasas que potencian la degradacioacuten de sutratos involucrados en la degeneracioacuten neuronal como PARP-1 Las E3 ligasas transfieren la ubiquitina al sustrato para que pueda ser maacutes tarde detectado y degradado por el proteosoma33
En la actualidad estaacute siendo investigada la liquirtigenina procedente del regaliz en la activacioacuten de los receptores estrogeacutenicos33
Receptores de adenosina A1
Los receptores de adenosina A1 presentan propiedades neuroprotectoras a corto plazo Sin embargo su activacioacuten sostenida en el tiempo interrumpe el transporte de la alfa- sinucleina a los lisosomas por lo que incrementa su acumulacioacuten31
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LRRK2
Se trata de una serin treonin quinasa relacionada con muacuteltiples procesos celulares como la funcioacuten mitocondrial la regulacioacuten de la autofagia y la sentildealizacioacuten celular4 Numerosos estudios estaacuten demostrando que presenta un papel importante en la modulacioacuten vesicular35 Algunas formas mutantes de LRRK2 (gen PARK8) estaacuten asociadas a formas hereditarias de la enfermedad Parkinson autosoacutemicas recesivas contribuyendo a la formacioacuten de cuerpos de Lewy34
Las mutaciones exacerban la actividad kinasa de LRRK2 por lo que su inhibicioacuten es una de las principales estrategias terapeacuteuticas en investigacioacuten Con este fin se estaacuten desarrollando inhibidores de LRRK2 con estructuras variadas en la actualidad poco slectivos Por esta razoacuten se teoriza con nuevas modalidades de faacutermacos heterobifuncionales denominados PROTAC se unen simultaacuteneamente a la proteiacutena diana en este caso las formas mutadas de LRRK2 y a la ubiquitin ligasa 37 permitiendo la degradacioacuten selectiva de la primera por el proteosoma34
PARP-1 (Poli ADP ribosa polimerasa-1)
PARP-1 es una polimerasa que modifica las proteinas nucleares mediante la adicioacuten de unidades de poli ADP ribosas Se ha observado que la inyeccioacuten de a fibrillas de alfa-sinucleiacutenas preformadas en el cerebro del ratoacuten inducen dantildeo en el ADN mediado por monoacutexido de nitroacutegeno que activa PARP-1 el cual antildeade unidades de PAR a la alfa-sinucleina Esto facilita la polimerizacioacuten de los monoacutemeros en fibrillas y la transmisioacuten a otras ceacutelulas36
La inhibicioacuten de PARP-1 podriacutea tener relevancia en el tratamiento del Parkinson y otras alfa sinucleinopatiacuteas38
Tabla5 Otras Dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten en la Enfermedad de Parkinson
6 Conclusiones
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una progresioacuten lenta pero que acaba incapacitando al
paciente El envejecimiento de la poblacioacuten supone un mayor impacto de esta enfermedad aunque en la
actualidad hasta un 20 de los pacientes son menores de 50 antildeos
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta se encuentra sobre estimulada con respecto a la directa
en los ganglios basales
La farmacologiacutea existente permite retrasar la incapacidad pero no interrumpe el proceso
neurodegenerativo subyacente
La farmacologiacutea aplicada en la cliacutenica se basa en la restauracioacuten de los niveles de dopamina la levodopa
sigue siendo la principal pieza del arsenal terapeacuteutico a pesar sus efectos adversos y falta de eficacia a
largo plazo
La farmacologiacutea en investigacioacuten se basa en retrasar al maacuteximo los procesos neurodegenerativos que
conllevan a la muerte neuronal de la sustancia negra En la actualidad se estaacute haciendo especial hincapieacute
en la alfa-sinucleiacutena y posibles maneras de retrasar su agregacioacuten y acumulacioacuten en la formacioacuten de
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cuerpos de Lewy Se estaacuten investigando moleacuteculas que actuacutean directamente sobre la alfa sinucleina y
otras dianas que estaacuten asociadas su agregacioacuten de forma indirecta
7 Bibliografiacutea
(1)Guide Parcours de soins maladie de parkinson [Internet] 5 avenue du Stade de France - F 93218 Saint-Denis La Plaine
CEDEX Haute Autoriteacute de Santeacute Service information ndash comunication 2016[actualizado 2016 citado 5 oct 2019]
Disponible en
httpswwwhas-santefruploaddocsapplicationpdf2012-04guide_parcours_de_soins_parkinsonpdf
(2)Pazos A Pascual Farmacologiacutea de los movimientos anormales Faacutermacos anti espaacutesticos En Jesuacutes Floacuterez editores
Farmacologiacutea Humana 6ordf edicioacuten Lugar de publicacioacuten Elsviver Espantildea Sl 2014p 502-518
(3)Juan Prieto Matos Guiacutea de actuacioacuten sobre la enfermedad de Parkinson para profesionales de atencioacuten primaria y
farmacia comunitaria [Internet] Consejo General de colegios de farmaceacuteuticos Federacioacuten Espantildeola Parkinson
SEMERGEN Sociedad Espantildeola de neurologiacutea 2019[citado 10 oct 2019] Disponible en
httpswwwportalfarmacomCiudadanossaludpublicaenfermedadesneurodegenerativasparkinsonDocuments
2019-guia-parkinsonpdf
(4) DavidGStandeart Parkinsonacutes disease handbook [Internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 103051-800-
223-2732 American parkinson disease association [citado en 2092019)] Disponible en
httpswwwapdaparkinsonorgwp-contentuploads201702APDA1703_Basic-Handbook-D5V4-
4webpdfeType=EmailConfirmationampeId=455d2e4f-e619-42fb-9d01-39665e022f1
(5) Rita Levi Montalcini Neurological Disorders public health challenges [Internet] 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27
Switzerland World Health organization 2007 [102019] Disponible en
httpswwwwhointmental_healthneurologyneurodisoen
(6)wwwisanidadcom[internet] Isanidad [actualizado 6 abr 2018 citado 20 dic 2019] Disponible en
httpisanidadcom109637el-parkinson-implica-un-gasto-sociosanitario-de-hasta-mas-de-17-000-euros-anuales-
por-paciente
(7) esparkinsones [internet] Madrid Federacioacuten espantildeola Parkinson [citado 7 Oct 2019]Disponible en
httpswwwesparkinsonesespacio-parkinsonconocer-la-enfermedadcausas
(8) American Parkinson Disease association [internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 10305 American
parkinson disease association [citado24092019] Disponible en httpswwwapdaparkinsonorgwhat-is-
parkinsonscauses
(9) Mahlon R De Long Jorge LJuncos Enfermedad del Parkinson y otros trastornos extrapiramidales del
movimiento En Anthony S Fauci Harrison Principios de Medicina interna Vol2 18ordf edicioacuten Mexico Mc Graw Hill
2008 P 2514-2554
(10) Romo Gutierrez Genetic factors associated with dementia in parkinson disease Gaceta Meacutedica de Meacutexico
[internet] 2015[15102019] Vol 151110-118 Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmedterm=Factores+genC3A9ticos+de+la+demencia+en+la+enfermedad+de
+Parkinson+(EP)
(11) Srinivansa Reddy BonamFenjuan Wang Lysosomes as a therapeutic target [Internet] Nature Reviews Drug
Discovery 2019 [citado 24 octubre 2019] Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31477883
- 20 -
Est
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(12)David G standaert Pharmacology of Dopaminergic Neurotransmission En David E Golan Principles of
Pharmacology4 a edicioacuten China Wolters Kluwe 2017207-226
(13) Mariacuten D Carmona H Ibarra M Gaacutemez M Enfermedad de Parkinson fisiopatologiacutea diagnoacutestico y tratamiento
Rev Univ Ind Santander Salud [internet]2018 [citado 15 dic 2019] vol 50(1) 79-92 Disponible en
httpsrevistasuiseducoindexphprevistasaluduisarticleview80048155
(14) synapticpgcom[Internet] SPG comunicaciones 2018-2019[citado 13 dic 2019] Disponible en
httpsynapticpgcomepark_fisiopatologiahtml
(15) Enric Duaso Magantildea Guiacutea de buena praacutectica en geriatriacutea Enfermedad de parkinson 1ordf edicioacuten Espantildea
Sociedad Espantildeola de Geriatriacutea y Gerontologiacutea Sociedad Espantildeola de Neurologiacutea y ELSEVIER ESPANtildeA SL 2009
Disponible en
httpswwwseggesmediadescargasAcreditacion20de20Calidad20SEGGCentrosDiaGUIA20GERIATRIA
20Parkinsonpdf
(16) John PM Fingberg Inhibitors of MOA-B and COMT their effectos on brain dopamine levels and uses in
Parkinsonacutes disease Journal of neural transmission [internet] 2018 [102019] vol16 433-448 Disponible en
httpsdoiorg101007s00702-018-1952-7
(17)Graham LPatrik Medicinal Chemistry 5 a ed Oxford Oxford university press 2013
(18) Montioli R Voltattorni CB Bertoldi Parkinsons Disease Recent Updates in the Identification ofHuman Dopa Decarboxylase Inhibitors Curr Drug Metab[nternet] 2016 vol 17(5)513-8 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed27025882 (19)Paolini Caacutenovas F Trambasco N Parnerttil Levodopa treatment in Parkinsonacutes disease Earlier or later Ann
Transl Med 2019 vol7 (suppl 6) s189
(20) Alonso Caacutenovas A Luquin Piudo R Garciacutea Ruiz-Espiga P Burguera JA Campos Arillo V Castro A et al Agonistas
dopamineacutergicos en la enfermedad de Parkinson Neurologiacutea 2014 vol 29 230mdash241
(21)CIMA [Internet]Madrid Agencia espantildeola del medicamento y productos sanitarios 2017[octubre 2017 octubre
2019] Disponible en httpscimaaempsescimadochtmlft59872FT_59872html
(22) Kelly E Lyons Rajesh Pathwa Neal Harmanowith Thomas Davis Fernando Pagan Changing the treatment
paradigm for Parkinsonacutes disease psycosis with pimavanserin Expert review of clinical pharmacology [internet]
2019[102019] 12 681-691 Disponible
enhttpswwwtandfonlinecomdoiabs1010801751243320191623669journalCode=ierj20
(23) Diccionario meacutedico [internet]Navarra Cliacutenica universidad de Navarra 2019[16 diciembre 2019] Disponible en
httpswwwcunesdiccionario-medicoterminosergolina
(24)Alonso Canovas ALuquin Piudo R Garcia Ruiz Espiga et al Agonistas dopamineacutergicos en la enfermedad de
Parkinson Neurologiacutea 2014 vol29 230-241
(25)Australian Prescriber [Internet] Sydney NPs Medicine wise 2019 [Febrero 2019 octubre 2019] Disponible en
httpswwwnpsorgauaustralian-prescriberarticlessafinamide-for-parkinsons-disease
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el
mis
mo
(26) Andraacutes Salamon Deacutenes Zaacutedori Laacuteszloacute Szpisjak Peacuteter Kliveacutenyi Laacuteszloacute Veacutecsei Opicapone for the treatment of
Parkinsonrsquos disease an update Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]2019 [112019] Vol20 2201- 2207
Disponible en httpswwwtandfonlinecomdoifull1010801465656620191681971
(27) Valentina Oliveri Toward the discovery and development of effective modulators of α-synuclein amyloid
aggregation Eur J Med Chem [Internet] 2019 [112019] Vol 16710-36 Disponible en
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0223523419300650
(28) Longhena FFaustini G Brembati V Pizzi M Bellucci A The good and bad of therapeutic strategies that directly
target α-synuclein IUBMB Life [Internet] 2019 [112019]1ndash11 Disponible en
httpsdoiorg101002iub2194
(29) Alex Mazurskyy Jason Howitt Initiation and Transmission of α-Synuclein Pathology in Parkinsonrsquos Disease
Neuroche Res [Internet] 2019 [112019] Vol 44 2685-2694 Disponible en
httpslinkspringercomarticle101007s11064-019-02896-0citeas
(30) Carmen D Rietdijk Paula Perez-Pardo Johan Garssen Richard J A van Wezel34 and Aletta D Kraneveld Exploring Braakrsquos Hypothesis of Parkinsonrsquos Disease Front Neurol [internet]2017 [122019] Vol8 37 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC5304413 (31) Alex France M Monteiro et al Computational studies applied to flavonoids against Alzheimeracutes and Parkinsonrsquos
diseases Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet] 2018[112019] Volume(2018) Disponible en
httpswwwhindawicomjournalsomcl20187912765
(32)Lv YC Gao AB Yang J Zhong LY Jia B Ouyang SH Gui L Peng TH Sun S Cayabyab FS Long-term adenosine A1
receptor activation-induced sortilin expression promotes α-synuclein upregulation in dopaminergic neurons Neural
Regen Res [Internet]2020 [102019]vol 15712-23 Disponible en
httpwwwnrronlineorgtextasp2020154712266916
(33)Hjoyung Kim et al Estrogen receptor activation contributes to RNF146 expression and neuroprotection in
Parkinsons disease models Oncotarget [internet]2017 [102019] 106721-10679 Disponible en
httpwwwoncotargetcom
(34) Sofia Domingos Teresa Duarte Lucacuteılia Saraiva Rita C Guedes Rui Moreira Targeting leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) for the treatment of Parkinsonrsquos disease Future Med Chem [Internet]2019 [102019] vol11 1953ndash
1977 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31517532
(35) Rassu M Biosa A Galioto M et al Levetiracetam treatment ameliorates LRRK2 pathological mutant phenotype
J Cell Mol Med [internet] 2019[112019]vol23 8505ndash8510Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmed31560168
(36)Tae-in Kam Xiabo Mao Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinsonacutes diseaseScience[internet]2018[122019] vol 362 Disponible en httpssciencesceincemagorgcontent3626414eaat8407tab-pdf (37)Mu X Bai L2 Xu Y Wang J3 Lu Protein targeting chimeric molecules specific for dual bromodomain 4 (BRD4)
and Polo-like kinase 1 (PLK1) proteins in acute myeloid leukemia cells Biochem Biophys Res Commun [internet]2019
[112019] vol 521833-839 Disponible en httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0006291X19321278
(38)Abby L Olsen Mel BFeany PARP Inhibitors and Parkinsonacutes Disease N Engl J Med [internet] 2019[122019] vol
380 492-494 Disponible en httpswwwnejmorg101056NEJMcibr1814680
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LRRK2
Se trata de una serin treonin quinasa relacionada con muacuteltiples procesos celulares como la funcioacuten mitocondrial la regulacioacuten de la autofagia y la sentildealizacioacuten celular4 Numerosos estudios estaacuten demostrando que presenta un papel importante en la modulacioacuten vesicular35 Algunas formas mutantes de LRRK2 (gen PARK8) estaacuten asociadas a formas hereditarias de la enfermedad Parkinson autosoacutemicas recesivas contribuyendo a la formacioacuten de cuerpos de Lewy34
Las mutaciones exacerban la actividad kinasa de LRRK2 por lo que su inhibicioacuten es una de las principales estrategias terapeacuteuticas en investigacioacuten Con este fin se estaacuten desarrollando inhibidores de LRRK2 con estructuras variadas en la actualidad poco slectivos Por esta razoacuten se teoriza con nuevas modalidades de faacutermacos heterobifuncionales denominados PROTAC se unen simultaacuteneamente a la proteiacutena diana en este caso las formas mutadas de LRRK2 y a la ubiquitin ligasa 37 permitiendo la degradacioacuten selectiva de la primera por el proteosoma34
PARP-1 (Poli ADP ribosa polimerasa-1)
PARP-1 es una polimerasa que modifica las proteinas nucleares mediante la adicioacuten de unidades de poli ADP ribosas Se ha observado que la inyeccioacuten de a fibrillas de alfa-sinucleiacutenas preformadas en el cerebro del ratoacuten inducen dantildeo en el ADN mediado por monoacutexido de nitroacutegeno que activa PARP-1 el cual antildeade unidades de PAR a la alfa-sinucleina Esto facilita la polimerizacioacuten de los monoacutemeros en fibrillas y la transmisioacuten a otras ceacutelulas36
La inhibicioacuten de PARP-1 podriacutea tener relevancia en el tratamiento del Parkinson y otras alfa sinucleinopatiacuteas38
Tabla5 Otras Dianas terapeacuteuticas en investigacioacuten en la Enfermedad de Parkinson
6 Conclusiones
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una progresioacuten lenta pero que acaba incapacitando al
paciente El envejecimiento de la poblacioacuten supone un mayor impacto de esta enfermedad aunque en la
actualidad hasta un 20 de los pacientes son menores de 50 antildeos
En la enfermedad de Parkinson la viacutea indirecta se encuentra sobre estimulada con respecto a la directa
en los ganglios basales
La farmacologiacutea existente permite retrasar la incapacidad pero no interrumpe el proceso
neurodegenerativo subyacente
La farmacologiacutea aplicada en la cliacutenica se basa en la restauracioacuten de los niveles de dopamina la levodopa
sigue siendo la principal pieza del arsenal terapeacuteutico a pesar sus efectos adversos y falta de eficacia a
largo plazo
La farmacologiacutea en investigacioacuten se basa en retrasar al maacuteximo los procesos neurodegenerativos que
conllevan a la muerte neuronal de la sustancia negra En la actualidad se estaacute haciendo especial hincapieacute
en la alfa-sinucleiacutena y posibles maneras de retrasar su agregacioacuten y acumulacioacuten en la formacioacuten de
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cuerpos de Lewy Se estaacuten investigando moleacuteculas que actuacutean directamente sobre la alfa sinucleina y
otras dianas que estaacuten asociadas su agregacioacuten de forma indirecta
7 Bibliografiacutea
(1)Guide Parcours de soins maladie de parkinson [Internet] 5 avenue du Stade de France - F 93218 Saint-Denis La Plaine
CEDEX Haute Autoriteacute de Santeacute Service information ndash comunication 2016[actualizado 2016 citado 5 oct 2019]
Disponible en
httpswwwhas-santefruploaddocsapplicationpdf2012-04guide_parcours_de_soins_parkinsonpdf
(2)Pazos A Pascual Farmacologiacutea de los movimientos anormales Faacutermacos anti espaacutesticos En Jesuacutes Floacuterez editores
Farmacologiacutea Humana 6ordf edicioacuten Lugar de publicacioacuten Elsviver Espantildea Sl 2014p 502-518
(3)Juan Prieto Matos Guiacutea de actuacioacuten sobre la enfermedad de Parkinson para profesionales de atencioacuten primaria y
farmacia comunitaria [Internet] Consejo General de colegios de farmaceacuteuticos Federacioacuten Espantildeola Parkinson
SEMERGEN Sociedad Espantildeola de neurologiacutea 2019[citado 10 oct 2019] Disponible en
httpswwwportalfarmacomCiudadanossaludpublicaenfermedadesneurodegenerativasparkinsonDocuments
2019-guia-parkinsonpdf
(4) DavidGStandeart Parkinsonacutes disease handbook [Internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 103051-800-
223-2732 American parkinson disease association [citado en 2092019)] Disponible en
httpswwwapdaparkinsonorgwp-contentuploads201702APDA1703_Basic-Handbook-D5V4-
4webpdfeType=EmailConfirmationampeId=455d2e4f-e619-42fb-9d01-39665e022f1
(5) Rita Levi Montalcini Neurological Disorders public health challenges [Internet] 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27
Switzerland World Health organization 2007 [102019] Disponible en
httpswwwwhointmental_healthneurologyneurodisoen
(6)wwwisanidadcom[internet] Isanidad [actualizado 6 abr 2018 citado 20 dic 2019] Disponible en
httpisanidadcom109637el-parkinson-implica-un-gasto-sociosanitario-de-hasta-mas-de-17-000-euros-anuales-
por-paciente
(7) esparkinsones [internet] Madrid Federacioacuten espantildeola Parkinson [citado 7 Oct 2019]Disponible en
httpswwwesparkinsonesespacio-parkinsonconocer-la-enfermedadcausas
(8) American Parkinson Disease association [internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 10305 American
parkinson disease association [citado24092019] Disponible en httpswwwapdaparkinsonorgwhat-is-
parkinsonscauses
(9) Mahlon R De Long Jorge LJuncos Enfermedad del Parkinson y otros trastornos extrapiramidales del
movimiento En Anthony S Fauci Harrison Principios de Medicina interna Vol2 18ordf edicioacuten Mexico Mc Graw Hill
2008 P 2514-2554
(10) Romo Gutierrez Genetic factors associated with dementia in parkinson disease Gaceta Meacutedica de Meacutexico
[internet] 2015[15102019] Vol 151110-118 Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmedterm=Factores+genC3A9ticos+de+la+demencia+en+la+enfermedad+de
+Parkinson+(EP)
(11) Srinivansa Reddy BonamFenjuan Wang Lysosomes as a therapeutic target [Internet] Nature Reviews Drug
Discovery 2019 [citado 24 octubre 2019] Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31477883
- 20 -
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n c
on
ten
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en
el
mis
mo
(12)David G standaert Pharmacology of Dopaminergic Neurotransmission En David E Golan Principles of
Pharmacology4 a edicioacuten China Wolters Kluwe 2017207-226
(13) Mariacuten D Carmona H Ibarra M Gaacutemez M Enfermedad de Parkinson fisiopatologiacutea diagnoacutestico y tratamiento
Rev Univ Ind Santander Salud [internet]2018 [citado 15 dic 2019] vol 50(1) 79-92 Disponible en
httpsrevistasuiseducoindexphprevistasaluduisarticleview80048155
(14) synapticpgcom[Internet] SPG comunicaciones 2018-2019[citado 13 dic 2019] Disponible en
httpsynapticpgcomepark_fisiopatologiahtml
(15) Enric Duaso Magantildea Guiacutea de buena praacutectica en geriatriacutea Enfermedad de parkinson 1ordf edicioacuten Espantildea
Sociedad Espantildeola de Geriatriacutea y Gerontologiacutea Sociedad Espantildeola de Neurologiacutea y ELSEVIER ESPANtildeA SL 2009
Disponible en
httpswwwseggesmediadescargasAcreditacion20de20Calidad20SEGGCentrosDiaGUIA20GERIATRIA
20Parkinsonpdf
(16) John PM Fingberg Inhibitors of MOA-B and COMT their effectos on brain dopamine levels and uses in
Parkinsonacutes disease Journal of neural transmission [internet] 2018 [102019] vol16 433-448 Disponible en
httpsdoiorg101007s00702-018-1952-7
(17)Graham LPatrik Medicinal Chemistry 5 a ed Oxford Oxford university press 2013
(18) Montioli R Voltattorni CB Bertoldi Parkinsons Disease Recent Updates in the Identification ofHuman Dopa Decarboxylase Inhibitors Curr Drug Metab[nternet] 2016 vol 17(5)513-8 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed27025882 (19)Paolini Caacutenovas F Trambasco N Parnerttil Levodopa treatment in Parkinsonacutes disease Earlier or later Ann
Transl Med 2019 vol7 (suppl 6) s189
(20) Alonso Caacutenovas A Luquin Piudo R Garciacutea Ruiz-Espiga P Burguera JA Campos Arillo V Castro A et al Agonistas
dopamineacutergicos en la enfermedad de Parkinson Neurologiacutea 2014 vol 29 230mdash241
(21)CIMA [Internet]Madrid Agencia espantildeola del medicamento y productos sanitarios 2017[octubre 2017 octubre
2019] Disponible en httpscimaaempsescimadochtmlft59872FT_59872html
(22) Kelly E Lyons Rajesh Pathwa Neal Harmanowith Thomas Davis Fernando Pagan Changing the treatment
paradigm for Parkinsonacutes disease psycosis with pimavanserin Expert review of clinical pharmacology [internet]
2019[102019] 12 681-691 Disponible
enhttpswwwtandfonlinecomdoiabs1010801751243320191623669journalCode=ierj20
(23) Diccionario meacutedico [internet]Navarra Cliacutenica universidad de Navarra 2019[16 diciembre 2019] Disponible en
httpswwwcunesdiccionario-medicoterminosergolina
(24)Alonso Canovas ALuquin Piudo R Garcia Ruiz Espiga et al Agonistas dopamineacutergicos en la enfermedad de
Parkinson Neurologiacutea 2014 vol29 230-241
(25)Australian Prescriber [Internet] Sydney NPs Medicine wise 2019 [Febrero 2019 octubre 2019] Disponible en
httpswwwnpsorgauaustralian-prescriberarticlessafinamide-for-parkinsons-disease
- 21 -
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(26) Andraacutes Salamon Deacutenes Zaacutedori Laacuteszloacute Szpisjak Peacuteter Kliveacutenyi Laacuteszloacute Veacutecsei Opicapone for the treatment of
Parkinsonrsquos disease an update Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]2019 [112019] Vol20 2201- 2207
Disponible en httpswwwtandfonlinecomdoifull1010801465656620191681971
(27) Valentina Oliveri Toward the discovery and development of effective modulators of α-synuclein amyloid
aggregation Eur J Med Chem [Internet] 2019 [112019] Vol 16710-36 Disponible en
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0223523419300650
(28) Longhena FFaustini G Brembati V Pizzi M Bellucci A The good and bad of therapeutic strategies that directly
target α-synuclein IUBMB Life [Internet] 2019 [112019]1ndash11 Disponible en
httpsdoiorg101002iub2194
(29) Alex Mazurskyy Jason Howitt Initiation and Transmission of α-Synuclein Pathology in Parkinsonrsquos Disease
Neuroche Res [Internet] 2019 [112019] Vol 44 2685-2694 Disponible en
httpslinkspringercomarticle101007s11064-019-02896-0citeas
(30) Carmen D Rietdijk Paula Perez-Pardo Johan Garssen Richard J A van Wezel34 and Aletta D Kraneveld Exploring Braakrsquos Hypothesis of Parkinsonrsquos Disease Front Neurol [internet]2017 [122019] Vol8 37 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC5304413 (31) Alex France M Monteiro et al Computational studies applied to flavonoids against Alzheimeracutes and Parkinsonrsquos
diseases Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet] 2018[112019] Volume(2018) Disponible en
httpswwwhindawicomjournalsomcl20187912765
(32)Lv YC Gao AB Yang J Zhong LY Jia B Ouyang SH Gui L Peng TH Sun S Cayabyab FS Long-term adenosine A1
receptor activation-induced sortilin expression promotes α-synuclein upregulation in dopaminergic neurons Neural
Regen Res [Internet]2020 [102019]vol 15712-23 Disponible en
httpwwwnrronlineorgtextasp2020154712266916
(33)Hjoyung Kim et al Estrogen receptor activation contributes to RNF146 expression and neuroprotection in
Parkinsons disease models Oncotarget [internet]2017 [102019] 106721-10679 Disponible en
httpwwwoncotargetcom
(34) Sofia Domingos Teresa Duarte Lucacuteılia Saraiva Rita C Guedes Rui Moreira Targeting leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) for the treatment of Parkinsonrsquos disease Future Med Chem [Internet]2019 [102019] vol11 1953ndash
1977 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31517532
(35) Rassu M Biosa A Galioto M et al Levetiracetam treatment ameliorates LRRK2 pathological mutant phenotype
J Cell Mol Med [internet] 2019[112019]vol23 8505ndash8510Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmed31560168
(36)Tae-in Kam Xiabo Mao Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinsonacutes diseaseScience[internet]2018[122019] vol 362 Disponible en httpssciencesceincemagorgcontent3626414eaat8407tab-pdf (37)Mu X Bai L2 Xu Y Wang J3 Lu Protein targeting chimeric molecules specific for dual bromodomain 4 (BRD4)
and Polo-like kinase 1 (PLK1) proteins in acute myeloid leukemia cells Biochem Biophys Res Commun [internet]2019
[112019] vol 521833-839 Disponible en httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0006291X19321278
(38)Abby L Olsen Mel BFeany PARP Inhibitors and Parkinsonacutes Disease N Engl J Med [internet] 2019[122019] vol
380 492-494 Disponible en httpswwwnejmorg101056NEJMcibr1814680
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mo
cuerpos de Lewy Se estaacuten investigando moleacuteculas que actuacutean directamente sobre la alfa sinucleina y
otras dianas que estaacuten asociadas su agregacioacuten de forma indirecta
7 Bibliografiacutea
(1)Guide Parcours de soins maladie de parkinson [Internet] 5 avenue du Stade de France - F 93218 Saint-Denis La Plaine
CEDEX Haute Autoriteacute de Santeacute Service information ndash comunication 2016[actualizado 2016 citado 5 oct 2019]
Disponible en
httpswwwhas-santefruploaddocsapplicationpdf2012-04guide_parcours_de_soins_parkinsonpdf
(2)Pazos A Pascual Farmacologiacutea de los movimientos anormales Faacutermacos anti espaacutesticos En Jesuacutes Floacuterez editores
Farmacologiacutea Humana 6ordf edicioacuten Lugar de publicacioacuten Elsviver Espantildea Sl 2014p 502-518
(3)Juan Prieto Matos Guiacutea de actuacioacuten sobre la enfermedad de Parkinson para profesionales de atencioacuten primaria y
farmacia comunitaria [Internet] Consejo General de colegios de farmaceacuteuticos Federacioacuten Espantildeola Parkinson
SEMERGEN Sociedad Espantildeola de neurologiacutea 2019[citado 10 oct 2019] Disponible en
httpswwwportalfarmacomCiudadanossaludpublicaenfermedadesneurodegenerativasparkinsonDocuments
2019-guia-parkinsonpdf
(4) DavidGStandeart Parkinsonacutes disease handbook [Internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 103051-800-
223-2732 American parkinson disease association [citado en 2092019)] Disponible en
httpswwwapdaparkinsonorgwp-contentuploads201702APDA1703_Basic-Handbook-D5V4-
4webpdfeType=EmailConfirmationampeId=455d2e4f-e619-42fb-9d01-39665e022f1
(5) Rita Levi Montalcini Neurological Disorders public health challenges [Internet] 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27
Switzerland World Health organization 2007 [102019] Disponible en
httpswwwwhointmental_healthneurologyneurodisoen
(6)wwwisanidadcom[internet] Isanidad [actualizado 6 abr 2018 citado 20 dic 2019] Disponible en
httpisanidadcom109637el-parkinson-implica-un-gasto-sociosanitario-de-hasta-mas-de-17-000-euros-anuales-
por-paciente
(7) esparkinsones [internet] Madrid Federacioacuten espantildeola Parkinson [citado 7 Oct 2019]Disponible en
httpswwwesparkinsonesespacio-parkinsonconocer-la-enfermedadcausas
(8) American Parkinson Disease association [internet] 135 Parkinson Avenue Staten Island NY 10305 American
parkinson disease association [citado24092019] Disponible en httpswwwapdaparkinsonorgwhat-is-
parkinsonscauses
(9) Mahlon R De Long Jorge LJuncos Enfermedad del Parkinson y otros trastornos extrapiramidales del
movimiento En Anthony S Fauci Harrison Principios de Medicina interna Vol2 18ordf edicioacuten Mexico Mc Graw Hill
2008 P 2514-2554
(10) Romo Gutierrez Genetic factors associated with dementia in parkinson disease Gaceta Meacutedica de Meacutexico
[internet] 2015[15102019] Vol 151110-118 Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmedterm=Factores+genC3A9ticos+de+la+demencia+en+la+enfermedad+de
+Parkinson+(EP)
(11) Srinivansa Reddy BonamFenjuan Wang Lysosomes as a therapeutic target [Internet] Nature Reviews Drug
Discovery 2019 [citado 24 octubre 2019] Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31477883
- 20 -
Est
e tr
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de
la i
nfo
rma
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n c
on
ten
ida
en
el
mis
mo
(12)David G standaert Pharmacology of Dopaminergic Neurotransmission En David E Golan Principles of
Pharmacology4 a edicioacuten China Wolters Kluwe 2017207-226
(13) Mariacuten D Carmona H Ibarra M Gaacutemez M Enfermedad de Parkinson fisiopatologiacutea diagnoacutestico y tratamiento
Rev Univ Ind Santander Salud [internet]2018 [citado 15 dic 2019] vol 50(1) 79-92 Disponible en
httpsrevistasuiseducoindexphprevistasaluduisarticleview80048155
(14) synapticpgcom[Internet] SPG comunicaciones 2018-2019[citado 13 dic 2019] Disponible en
httpsynapticpgcomepark_fisiopatologiahtml
(15) Enric Duaso Magantildea Guiacutea de buena praacutectica en geriatriacutea Enfermedad de parkinson 1ordf edicioacuten Espantildea
Sociedad Espantildeola de Geriatriacutea y Gerontologiacutea Sociedad Espantildeola de Neurologiacutea y ELSEVIER ESPANtildeA SL 2009
Disponible en
httpswwwseggesmediadescargasAcreditacion20de20Calidad20SEGGCentrosDiaGUIA20GERIATRIA
20Parkinsonpdf
(16) John PM Fingberg Inhibitors of MOA-B and COMT their effectos on brain dopamine levels and uses in
Parkinsonacutes disease Journal of neural transmission [internet] 2018 [102019] vol16 433-448 Disponible en
httpsdoiorg101007s00702-018-1952-7
(17)Graham LPatrik Medicinal Chemistry 5 a ed Oxford Oxford university press 2013
(18) Montioli R Voltattorni CB Bertoldi Parkinsons Disease Recent Updates in the Identification ofHuman Dopa Decarboxylase Inhibitors Curr Drug Metab[nternet] 2016 vol 17(5)513-8 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed27025882 (19)Paolini Caacutenovas F Trambasco N Parnerttil Levodopa treatment in Parkinsonacutes disease Earlier or later Ann
Transl Med 2019 vol7 (suppl 6) s189
(20) Alonso Caacutenovas A Luquin Piudo R Garciacutea Ruiz-Espiga P Burguera JA Campos Arillo V Castro A et al Agonistas
dopamineacutergicos en la enfermedad de Parkinson Neurologiacutea 2014 vol 29 230mdash241
(21)CIMA [Internet]Madrid Agencia espantildeola del medicamento y productos sanitarios 2017[octubre 2017 octubre
2019] Disponible en httpscimaaempsescimadochtmlft59872FT_59872html
(22) Kelly E Lyons Rajesh Pathwa Neal Harmanowith Thomas Davis Fernando Pagan Changing the treatment
paradigm for Parkinsonacutes disease psycosis with pimavanserin Expert review of clinical pharmacology [internet]
2019[102019] 12 681-691 Disponible
enhttpswwwtandfonlinecomdoiabs1010801751243320191623669journalCode=ierj20
(23) Diccionario meacutedico [internet]Navarra Cliacutenica universidad de Navarra 2019[16 diciembre 2019] Disponible en
httpswwwcunesdiccionario-medicoterminosergolina
(24)Alonso Canovas ALuquin Piudo R Garcia Ruiz Espiga et al Agonistas dopamineacutergicos en la enfermedad de
Parkinson Neurologiacutea 2014 vol29 230-241
(25)Australian Prescriber [Internet] Sydney NPs Medicine wise 2019 [Febrero 2019 octubre 2019] Disponible en
httpswwwnpsorgauaustralian-prescriberarticlessafinamide-for-parkinsons-disease
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(26) Andraacutes Salamon Deacutenes Zaacutedori Laacuteszloacute Szpisjak Peacuteter Kliveacutenyi Laacuteszloacute Veacutecsei Opicapone for the treatment of
Parkinsonrsquos disease an update Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]2019 [112019] Vol20 2201- 2207
Disponible en httpswwwtandfonlinecomdoifull1010801465656620191681971
(27) Valentina Oliveri Toward the discovery and development of effective modulators of α-synuclein amyloid
aggregation Eur J Med Chem [Internet] 2019 [112019] Vol 16710-36 Disponible en
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0223523419300650
(28) Longhena FFaustini G Brembati V Pizzi M Bellucci A The good and bad of therapeutic strategies that directly
target α-synuclein IUBMB Life [Internet] 2019 [112019]1ndash11 Disponible en
httpsdoiorg101002iub2194
(29) Alex Mazurskyy Jason Howitt Initiation and Transmission of α-Synuclein Pathology in Parkinsonrsquos Disease
Neuroche Res [Internet] 2019 [112019] Vol 44 2685-2694 Disponible en
httpslinkspringercomarticle101007s11064-019-02896-0citeas
(30) Carmen D Rietdijk Paula Perez-Pardo Johan Garssen Richard J A van Wezel34 and Aletta D Kraneveld Exploring Braakrsquos Hypothesis of Parkinsonrsquos Disease Front Neurol [internet]2017 [122019] Vol8 37 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC5304413 (31) Alex France M Monteiro et al Computational studies applied to flavonoids against Alzheimeracutes and Parkinsonrsquos
diseases Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet] 2018[112019] Volume(2018) Disponible en
httpswwwhindawicomjournalsomcl20187912765
(32)Lv YC Gao AB Yang J Zhong LY Jia B Ouyang SH Gui L Peng TH Sun S Cayabyab FS Long-term adenosine A1
receptor activation-induced sortilin expression promotes α-synuclein upregulation in dopaminergic neurons Neural
Regen Res [Internet]2020 [102019]vol 15712-23 Disponible en
httpwwwnrronlineorgtextasp2020154712266916
(33)Hjoyung Kim et al Estrogen receptor activation contributes to RNF146 expression and neuroprotection in
Parkinsons disease models Oncotarget [internet]2017 [102019] 106721-10679 Disponible en
httpwwwoncotargetcom
(34) Sofia Domingos Teresa Duarte Lucacuteılia Saraiva Rita C Guedes Rui Moreira Targeting leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) for the treatment of Parkinsonrsquos disease Future Med Chem [Internet]2019 [102019] vol11 1953ndash
1977 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31517532
(35) Rassu M Biosa A Galioto M et al Levetiracetam treatment ameliorates LRRK2 pathological mutant phenotype
J Cell Mol Med [internet] 2019[112019]vol23 8505ndash8510Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmed31560168
(36)Tae-in Kam Xiabo Mao Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinsonacutes diseaseScience[internet]2018[122019] vol 362 Disponible en httpssciencesceincemagorgcontent3626414eaat8407tab-pdf (37)Mu X Bai L2 Xu Y Wang J3 Lu Protein targeting chimeric molecules specific for dual bromodomain 4 (BRD4)
and Polo-like kinase 1 (PLK1) proteins in acute myeloid leukemia cells Biochem Biophys Res Commun [internet]2019
[112019] vol 521833-839 Disponible en httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0006291X19321278
(38)Abby L Olsen Mel BFeany PARP Inhibitors and Parkinsonacutes Disease N Engl J Med [internet] 2019[122019] vol
380 492-494 Disponible en httpswwwnejmorg101056NEJMcibr1814680
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(12)David G standaert Pharmacology of Dopaminergic Neurotransmission En David E Golan Principles of
Pharmacology4 a edicioacuten China Wolters Kluwe 2017207-226
(13) Mariacuten D Carmona H Ibarra M Gaacutemez M Enfermedad de Parkinson fisiopatologiacutea diagnoacutestico y tratamiento
Rev Univ Ind Santander Salud [internet]2018 [citado 15 dic 2019] vol 50(1) 79-92 Disponible en
httpsrevistasuiseducoindexphprevistasaluduisarticleview80048155
(14) synapticpgcom[Internet] SPG comunicaciones 2018-2019[citado 13 dic 2019] Disponible en
httpsynapticpgcomepark_fisiopatologiahtml
(15) Enric Duaso Magantildea Guiacutea de buena praacutectica en geriatriacutea Enfermedad de parkinson 1ordf edicioacuten Espantildea
Sociedad Espantildeola de Geriatriacutea y Gerontologiacutea Sociedad Espantildeola de Neurologiacutea y ELSEVIER ESPANtildeA SL 2009
Disponible en
httpswwwseggesmediadescargasAcreditacion20de20Calidad20SEGGCentrosDiaGUIA20GERIATRIA
20Parkinsonpdf
(16) John PM Fingberg Inhibitors of MOA-B and COMT their effectos on brain dopamine levels and uses in
Parkinsonacutes disease Journal of neural transmission [internet] 2018 [102019] vol16 433-448 Disponible en
httpsdoiorg101007s00702-018-1952-7
(17)Graham LPatrik Medicinal Chemistry 5 a ed Oxford Oxford university press 2013
(18) Montioli R Voltattorni CB Bertoldi Parkinsons Disease Recent Updates in the Identification ofHuman Dopa Decarboxylase Inhibitors Curr Drug Metab[nternet] 2016 vol 17(5)513-8 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed27025882 (19)Paolini Caacutenovas F Trambasco N Parnerttil Levodopa treatment in Parkinsonacutes disease Earlier or later Ann
Transl Med 2019 vol7 (suppl 6) s189
(20) Alonso Caacutenovas A Luquin Piudo R Garciacutea Ruiz-Espiga P Burguera JA Campos Arillo V Castro A et al Agonistas
dopamineacutergicos en la enfermedad de Parkinson Neurologiacutea 2014 vol 29 230mdash241
(21)CIMA [Internet]Madrid Agencia espantildeola del medicamento y productos sanitarios 2017[octubre 2017 octubre
2019] Disponible en httpscimaaempsescimadochtmlft59872FT_59872html
(22) Kelly E Lyons Rajesh Pathwa Neal Harmanowith Thomas Davis Fernando Pagan Changing the treatment
paradigm for Parkinsonacutes disease psycosis with pimavanserin Expert review of clinical pharmacology [internet]
2019[102019] 12 681-691 Disponible
enhttpswwwtandfonlinecomdoiabs1010801751243320191623669journalCode=ierj20
(23) Diccionario meacutedico [internet]Navarra Cliacutenica universidad de Navarra 2019[16 diciembre 2019] Disponible en
httpswwwcunesdiccionario-medicoterminosergolina
(24)Alonso Canovas ALuquin Piudo R Garcia Ruiz Espiga et al Agonistas dopamineacutergicos en la enfermedad de
Parkinson Neurologiacutea 2014 vol29 230-241
(25)Australian Prescriber [Internet] Sydney NPs Medicine wise 2019 [Febrero 2019 octubre 2019] Disponible en
httpswwwnpsorgauaustralian-prescriberarticlessafinamide-for-parkinsons-disease
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(26) Andraacutes Salamon Deacutenes Zaacutedori Laacuteszloacute Szpisjak Peacuteter Kliveacutenyi Laacuteszloacute Veacutecsei Opicapone for the treatment of
Parkinsonrsquos disease an update Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]2019 [112019] Vol20 2201- 2207
Disponible en httpswwwtandfonlinecomdoifull1010801465656620191681971
(27) Valentina Oliveri Toward the discovery and development of effective modulators of α-synuclein amyloid
aggregation Eur J Med Chem [Internet] 2019 [112019] Vol 16710-36 Disponible en
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0223523419300650
(28) Longhena FFaustini G Brembati V Pizzi M Bellucci A The good and bad of therapeutic strategies that directly
target α-synuclein IUBMB Life [Internet] 2019 [112019]1ndash11 Disponible en
httpsdoiorg101002iub2194
(29) Alex Mazurskyy Jason Howitt Initiation and Transmission of α-Synuclein Pathology in Parkinsonrsquos Disease
Neuroche Res [Internet] 2019 [112019] Vol 44 2685-2694 Disponible en
httpslinkspringercomarticle101007s11064-019-02896-0citeas
(30) Carmen D Rietdijk Paula Perez-Pardo Johan Garssen Richard J A van Wezel34 and Aletta D Kraneveld Exploring Braakrsquos Hypothesis of Parkinsonrsquos Disease Front Neurol [internet]2017 [122019] Vol8 37 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC5304413 (31) Alex France M Monteiro et al Computational studies applied to flavonoids against Alzheimeracutes and Parkinsonrsquos
diseases Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet] 2018[112019] Volume(2018) Disponible en
httpswwwhindawicomjournalsomcl20187912765
(32)Lv YC Gao AB Yang J Zhong LY Jia B Ouyang SH Gui L Peng TH Sun S Cayabyab FS Long-term adenosine A1
receptor activation-induced sortilin expression promotes α-synuclein upregulation in dopaminergic neurons Neural
Regen Res [Internet]2020 [102019]vol 15712-23 Disponible en
httpwwwnrronlineorgtextasp2020154712266916
(33)Hjoyung Kim et al Estrogen receptor activation contributes to RNF146 expression and neuroprotection in
Parkinsons disease models Oncotarget [internet]2017 [102019] 106721-10679 Disponible en
httpwwwoncotargetcom
(34) Sofia Domingos Teresa Duarte Lucacuteılia Saraiva Rita C Guedes Rui Moreira Targeting leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) for the treatment of Parkinsonrsquos disease Future Med Chem [Internet]2019 [102019] vol11 1953ndash
1977 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31517532
(35) Rassu M Biosa A Galioto M et al Levetiracetam treatment ameliorates LRRK2 pathological mutant phenotype
J Cell Mol Med [internet] 2019[112019]vol23 8505ndash8510Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmed31560168
(36)Tae-in Kam Xiabo Mao Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinsonacutes diseaseScience[internet]2018[122019] vol 362 Disponible en httpssciencesceincemagorgcontent3626414eaat8407tab-pdf (37)Mu X Bai L2 Xu Y Wang J3 Lu Protein targeting chimeric molecules specific for dual bromodomain 4 (BRD4)
and Polo-like kinase 1 (PLK1) proteins in acute myeloid leukemia cells Biochem Biophys Res Commun [internet]2019
[112019] vol 521833-839 Disponible en httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0006291X19321278
(38)Abby L Olsen Mel BFeany PARP Inhibitors and Parkinsonacutes Disease N Engl J Med [internet] 2019[122019] vol
380 492-494 Disponible en httpswwwnejmorg101056NEJMcibr1814680
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(26) Andraacutes Salamon Deacutenes Zaacutedori Laacuteszloacute Szpisjak Peacuteter Kliveacutenyi Laacuteszloacute Veacutecsei Opicapone for the treatment of
Parkinsonrsquos disease an update Expert Opinion on Pharmacotherapy [Internet]2019 [112019] Vol20 2201- 2207
Disponible en httpswwwtandfonlinecomdoifull1010801465656620191681971
(27) Valentina Oliveri Toward the discovery and development of effective modulators of α-synuclein amyloid
aggregation Eur J Med Chem [Internet] 2019 [112019] Vol 16710-36 Disponible en
httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0223523419300650
(28) Longhena FFaustini G Brembati V Pizzi M Bellucci A The good and bad of therapeutic strategies that directly
target α-synuclein IUBMB Life [Internet] 2019 [112019]1ndash11 Disponible en
httpsdoiorg101002iub2194
(29) Alex Mazurskyy Jason Howitt Initiation and Transmission of α-Synuclein Pathology in Parkinsonrsquos Disease
Neuroche Res [Internet] 2019 [112019] Vol 44 2685-2694 Disponible en
httpslinkspringercomarticle101007s11064-019-02896-0citeas
(30) Carmen D Rietdijk Paula Perez-Pardo Johan Garssen Richard J A van Wezel34 and Aletta D Kraneveld Exploring Braakrsquos Hypothesis of Parkinsonrsquos Disease Front Neurol [internet]2017 [122019] Vol8 37 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC5304413 (31) Alex France M Monteiro et al Computational studies applied to flavonoids against Alzheimeracutes and Parkinsonrsquos
diseases Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet] 2018[112019] Volume(2018) Disponible en
httpswwwhindawicomjournalsomcl20187912765
(32)Lv YC Gao AB Yang J Zhong LY Jia B Ouyang SH Gui L Peng TH Sun S Cayabyab FS Long-term adenosine A1
receptor activation-induced sortilin expression promotes α-synuclein upregulation in dopaminergic neurons Neural
Regen Res [Internet]2020 [102019]vol 15712-23 Disponible en
httpwwwnrronlineorgtextasp2020154712266916
(33)Hjoyung Kim et al Estrogen receptor activation contributes to RNF146 expression and neuroprotection in
Parkinsons disease models Oncotarget [internet]2017 [102019] 106721-10679 Disponible en
httpwwwoncotargetcom
(34) Sofia Domingos Teresa Duarte Lucacuteılia Saraiva Rita C Guedes Rui Moreira Targeting leucine-rich repeat kinase
2 (LRRK2) for the treatment of Parkinsonrsquos disease Future Med Chem [Internet]2019 [102019] vol11 1953ndash
1977 Disponible en httpswwwncbinlmnihgovpubmed31517532
(35) Rassu M Biosa A Galioto M et al Levetiracetam treatment ameliorates LRRK2 pathological mutant phenotype
J Cell Mol Med [internet] 2019[112019]vol23 8505ndash8510Disponible en
httpswwwncbinlmnihgovpubmed31560168
(36)Tae-in Kam Xiabo Mao Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinsonacutes diseaseScience[internet]2018[122019] vol 362 Disponible en httpssciencesceincemagorgcontent3626414eaat8407tab-pdf (37)Mu X Bai L2 Xu Y Wang J3 Lu Protein targeting chimeric molecules specific for dual bromodomain 4 (BRD4)
and Polo-like kinase 1 (PLK1) proteins in acute myeloid leukemia cells Biochem Biophys Res Commun [internet]2019
[112019] vol 521833-839 Disponible en httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS0006291X19321278
(38)Abby L Olsen Mel BFeany PARP Inhibitors and Parkinsonacutes Disease N Engl J Med [internet] 2019[122019] vol
380 492-494 Disponible en httpswwwnejmorg101056NEJMcibr1814680
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