1 El grupo nominal en el entorno sanitario. Salvador Peiró, Eduard Portella.

2 Aplicaciones del diagrama de Barber y Johnson a la gestión hospitalaria. Eloy Saiz Ramiro.

3 Informes y diagnósticos de salud: guía para su realización en los municipios. Agapito Fernández, Concha Colomer C, Rosana Peiró.

4 El PERT. Un instrumento de gestión de proyectos. Carmen Alberich.

5 La evaluación del empleo de las camas hospitalarias. Eloy Saiz Ramiro, Ana Ramos Pérez.

6 Estilo y norma de las referencias bibliográficas. Manuel Arranz.

7 Introducción a la regresión logística. Santiago Pérez Hoyos.

8 El grupo de discusión en el entorno sanitario. Rosana Peiró.

9 La búsqueda bibliográfica. Una técnica y algo más. Manuel Arranz.

10 Introducción a la evaluación económica en atención de salud. Manuel Ridao López, Salvador Peiró.

11 Análisis de supervivencia. Santiago Pérez Hoyos.

12 Análisis de decisiones. Jaime Latour.

13 Comparación de resultados, calidad y costes usando bases de datos. Juan Librero, Salvador Peiró, Rosa Ordiñana.

14 Diseño de cuestionarios. Vicenta Escrivá

15 Análisis de datos epidemiológicos con Stata 6.0. Aurelio Tobías Garcés.

16 La revisión sistemática de la evidencia científica. Enrique Bernal Delgado.

17 Introducción a la Regresión Poisson. Santiago Pérez Hoyos.

18 Comorbilidad e índice de Charlson. Aplicaciones en el CMBD. Julián Librero, Consuelo Cuenca, Salvador Peiró.

19 Introducción al Análisis de series temporales. Marc Sáez, María Antonia Barceló.

20 Estudios ecológicos. Ferran Ballester, José María Tenías Burillo

21 El diagnóstico. Jaime Latour Pérez.

22 La investigación de los accidentes a través del Método del Árbol de Causas. Esther Giraudo, Lola Esteve Velázquez.

23 Análisis de datos continuos: Modelos de Análisis de la Varianza y de la Covarianza. Andreu Nolasco.

24 La comunicación en la atención sanitaria. Carlos J. van-der Hofstadt Román, Cordelia Estévez Casellas.

25 Guía de formación de formadores. Concha Colomer, Josefina Hernández, Julia Colomer, Joan Paredes, Marta Talavera.

26 Lesiones por movimientos repetitivos. Comprenderlas para prevenirlas. Serge Simoneau, Marie St-Vicent, Desnise Chicoine.

27 Medidas de efecto en epidemiología. Jose María Tenías Burillo, María Dolores Fraga Fuentes.

Escuela Valenciana de Estudios de la Salud Juan de Garay, 21 46017 Valencia

Título: Medidas de efecto en epidemiología Autores: Jose María Tenías Burillo, María Dolores Fraga Fuentes 1ª Edición, 2014 ISBN: 978-84-482-5982-2 Depósito legal: V-2893-2014

Impreso por: Gráficas Andrés · J. Monsoríu, 39 - 46022 Valencia

Quaderns de salut pública i administració de serveis de salut es una publicación seriada, no periódica, de la Escuela Valenciana de Estudios de la Salud (EVES) de la Conselleria de Sanitat de la Generalitat Valenciana, que tiene como finalidad básica aportar una documentación práctica y completa sobre temas de salud pública, especialmente sobre las técnicas y metodologías más frecuentemente utilizadas en los servicios de salud.

Quaderns está dirigido principalmente a los alumnos que cursan estudios de Maestría en salud pública y administración de servicios de salud o realizan cursos en materias relacionadas.

Quaderns autoriza la reproducción de sus contenidos siempre que se cite el autor y la procedencia. La forma recomendada de citación es (ejemplo): Tenías J M, Fraga M D. Medidas de efecto en epidemiología. Quaderns de salut pública i administració de serveis de salut, 27. Valencia: Escuela Valenciana de Estudios de la Salud, 2014.

Los ejemplares pueden solicitarse a:

Escuela Valenciana de Estudios de la Salud Quaderns de salut pública

Juan de Garay, 21 46017 Valencia

TÍTULOS APARECIDOS EN ESTA COLECCIÓN

DIRECCIÓN DE LA SERIE

Salvador Peiró, Manuel Arranz Escuela Valenciana de Estudios de la Salud

AUTORES: Jose María Tenías Burillo, María Dolores Fraga Fuentes TÍTULO: Medidas de efecto en epidemiología REFERENCIA: Quaderns de salut pública i administració de serveis de salut, 27 Valencia: Escuela Valenciana de Estudios de la Salud, 2014 FOTOGRAFÍA PORTADA: Juan Peiró

SUMARIO

1. Introducción. Conceptos y terminología ..................................................................................... 5

2. Las medidas de asociación basadas en ratios .............................................................................. 82.1. El Riesgo relativo ............................................................................................................. 82.2. Odds Ratio o razón de odds .............................................................................................. 92.3. La Razón de Incidencias ................................................................................................ 112.4. El Hazard ratio ............................................................................................................... 112.5. Medidas de asociación estandarizadas. Ratio de mortalidad estandarizado (SMR).

Ratio de mortalidad proporcional (PMR) ....................................................................... 12

3. Medidas de asociación basadas en diferencias. Medidas de impacto potencial ....................... 143.1. El riesgo atribuible ......................................................................................................... 143.2 Riesgo atribuible proporcional ....................................................................................... 153.3. Riesgo atribuible poblacional y fracción atribuible poblacional .................................... 16

4. Medidas de efecto para indicadores de resultado cuantitativos ................................................ 184.1. La diferencia estandarizada de medias ........................................................................... 18

5. Relaciones entre las diferentes medidas de efecto .................................................................... 205.1. Odds Ratio y Riesgo Relativo ........................................................................................ 205.2. Odds Ratio y NNT .......................................................................................................... 215.3. Diferencias de medias estandarizadas y Odds Ratio y NNT .......................................... 225.4. Hazard Ratio y NNT....................................................................................................... 22

6. Comparación de la fuerza de asociación para diferentes variables explicativas ...................... 25

7. El papel del azar en el cálculo de las medidas de asociación ................................................... 27

8. Bibliografía ............................................................................................................................... 28

Anexo ............................................................................................................................................... 30• Fórmulasparaelcálculodelasprincipalesmedidasdeefectoydesusintervalos

deconfianza .................................................................................................................. 30• Cuadroresumendediseñosepidemiológicosylasmedidasdeefecto

que se pueden estimar en cada uno de ellos .................................................................. 31• Websrecomendadas ...................................................................................................... 31

5

Tal y como describe Sander Greenland(1), enEpidemiologíaeltérminoefectoseusaconundoblesentido:

• Elefectoesconsideradocomoelresultadodeunmecanismocausal:porejemplo,decimosquelainfecciónpor el virus de la inmunodeficienciahumana (VIH) es un efecto que resulta decompartir jeringuillasusadasentreusuariosdedrogasporvíaparenteral(UDVP).

• En un sentido más epidemiológico, un efectosedefinecomoelcambioenunacaracterísticapoblacional que se produce cuando un factor(unaexposición)cambiadeunnivelaotro.

Adhiriéndonos a esta segunda acepción,definimos una medida de efecto como aquella estimación puntual que resume el cambio producido en la frecuencia de un indicador de salud derivado o asociado al cambio en el nivel de un factor de exposición.

Lasmedidasde efecto, genuinamentedeberíanobservarse y medirse en los mismos individuosbajodiferentesnivelesdeexposición.Ensulugar,optamosporobservarymedir la frecuenciadeunfenómenoendospoblacionesdistintascondiferentesniveles de exposición (efecto contrafactual(2)).Las medidas que comparan la ocurrencia de unfenómeno en poblaciones diferentes se conocencomo medidas de asociación. Sin embargo, paraevitar confusiones y discusiones más propias dela metafísica, utilizaremos de forma indistinta ladenominacióndemedidasdeasociaciónydeefectoalolargodeestamonografía.

Las medidas de efecto son el resultado decomparar dos medidas de frecuencia. Estacomparación sepuede llevar a cabocalculando larazón entre las medidas de frecuencia de ambaspoblaciones, lo que indica cuánto más probableeseldesarrollodelaenfermedadenungrupoqueen otro, o bien mediante la diferencia de ambasmedidas,loqueindicaría,enunaescalaabsoluta,ladiferenciaderiesgosentreambosgrupos.

Típicamente lasmedidas de efecto basadas enratiosseutilizanenlasinvestigacionesetiológicasconelobjetivodeidentificarycuantificarlafuerzade asociación de determinados factores de riesgoconunaenfermedadoindicadordesalud.Porotrolado, lasmedidasbasadasendiferencias tratandecuantificar el impacto en saludpúblicaquepuedatener la introducción demedidas preventivas o laeliminación de factores de riesgo. Sin embargo,estadiferenciaciónnoesdeltodociertatalycomoveremosaldescribirlasdiferentemedidasdeefectoysurelaciónconlosdiseñosepidemiológicos.

Tenemospuesdostiposdemedidasdeefecto:

Medidas de riesgo relativo (RR): razón delas medidas de frecuencia de enfermedad entreexpuestosynoexpuestos.

RR=Re/Ro

Re=Incidenciadelresultadoentrelosexpuestos

Ro= Incidencia del resultado entre los noexpuestos.

ClásicamentesedenominaalRR(yalarazóndeoddsórazóndeposibilidadesuOR)comomedidasdeasociaciónpropiamentedichas.

Medidas de impacto potencial: basadas en ladiferenciaderiesgosentreambaspoblaciones:

RA=Re–Ro

Son medidas que nos indican en términosabsolutos la frecuencia de casos atribuibles a laexposición.

1. IntROdUccIón. cOnceptOS y teRMInOlOgíA

6

Tipo de medidas de efecTo

Medidas basadas en el ratio o razón o medi-das de asociación propiamente dichas

• Riesgorelativo(RR).

• Odds ratio ó razón de odds o razón deposibilidadesorazóndeventajas(OR).

• Razón de incidencia (IRR, de incident rate ratio)

• Hazardratiooratiodepeligrosidad(HR).

• Medidas de asociación estandarizada: ratio demortalidadestandarizado(SMR).

Medidas basadas en diferencias o medidas de impactopotencial.

• Riesgoatribuible(RA).

• Riesgoatribuibleporcentual(RA%)yfracciónprevenible(FP).

• Riesgoatribuiblepoblacional(RAP).

• Fracciónatribuiblepoblacional(FAP).

presenTación de los daTos

Para ayudar a la interpretación de lasmedidasde efecto vamos a resumir los datos en una tablade 2x2 en la que las filas representan los nivelesde exposición (expuestos y no expuestos) y lascolumnas el estatus de enfermedad (enfermos, noenfermos).

Enfermos NoenfermosExpuestos a b a+b

Noexpuestos c d c+da+c b+d

Donde:

a:númerodeindividuosexpuestosquetienenlaenfermedad.

b:númerodeindividuosexpuestosquenotienenlaenfermedad.

c:númerodeindividuosnoexpuestosquetienenlaenfermedad.

d:número de individuos no expuestos que notienenlaenfermedad.

a+b:númerototaldeindividuosexpuestos.

c+d:númerototaldeindividuosnoexpuestos.

a+c:númerototaldeenfermos.

b+d:númerototaldeindividuossinlaenfermedad.

Ejemplos:

Estudio de casos y controles de la exposicióna pesticidas organoclorados y enfermedad deParkinson(3)

EnfermedaddeParkinsonNivelesséricoselevadosdepesticidasorganoclorados

Si No Total

Si 38 17No 12 26

Total 50 43 93

Estudio de cohortes entre la vía de parto yresultados neonatales en una cohorte de reciénnacidosprematurosnacidosenNuevaYork(1995-2013)(4)

DistressrespiratorioSi No Total

VíadepartoCesárea 2434 3774 6208Vaginal 3590 10433 14023

Total 6024 14207 20231

Enlosestudiosdecohortesenlosquesemidenlostiemposdeseguimientosedebedeconstruirunatabladiferente,enlaqueaparezcanlasunidadesdepersonas-tiempoparaambosgruposdeexposición.

EnfermedadSi No Personas-tiempo

Expuestos a - PT1Noexpuestos c - PTo

a+c b+d PTo+PT1

Donde:

a: individuos expuestos que desarrollan laenfermedad

c: individuosnoexpuestosquedesarrollan laenfermedad.

7

PT1:tiempo de seguimiento (personas-añopor ejemplo) acumulado por todos losindividuosexpuestos.

PTo: tiempo de seguimiento acumulado portodoslosindividuosnoexpuestos.

Ejemplo:

Estudiodecohortesdeconsumodetabacoyelriesgodesuicidoenmujeres(Nurses’HealthStudy(NHS)(5)

CasosdesuicidioSi No Personas-año

TabaquismoSi 155 -- 1967160No 66 -- 1522797

Total 221 -- 3489957

En otras ocasiones, las tablas de 2x2 no sonsuficientes y deben de expandirse para reflejarnivelesadicionalesdeexposicióny/odeenfermedad.

Ejemplo

Estudio de casos y controles del consumo deanticonceptivos orales (ACO) y riesgo de ictusisquémicoenmujeresde15a55años(6).

IctusisquémicoSi No

TiempoconsumodeACONoconsumo 81 74

<5años 68 695–10años 40 47

>10–15años 28 26>15–20años 9 9

>20años 2 3Total 228 228

8

2.1. el RIeSgO RelAtIvO

El riesgo relativo (RR) expresa la magnitudde una asociación entre una exposición y unaenfermedadindicandolaprobabilidaddedesarrollarlaenfermedadenlosexpuestos(Re)relativaaladeaquellosquenoestánexpuestos(Ro).

Siguiendonuestroesquemadepresentación

Enfermos NoenfermosExpuestos a b a+b

Noexpuestos c d c+da+c b+d

RR=Re/Ro=––––––––a/(a+b)c/(c+d)

El RR es una razón (el numerador no estáincluido en el denominador) y es adimensional.Surangodevaloresvadesde0hasta+∞.Elvalornulo (igualdad de riesgos entre ambos grupos deexposición)es1.

RR=1:elriesgoenlosexpuestosesigualaldelosnoexpuestos.Nohayasociaciónentre laexposiciónylaenfermedad.

RR>1:elriesgoenlosexpuestossuperaaldelosnoexpuestos.Laexposiciónesun factorde riesgo al incrementar la probabilidaddeenfermar.Tambiénsedenominacomoasociación“positiva”.

RR<1:elriesgoenlosexpuestosesmenoraldelosnoexpuestos.Laexposiciónesun factorprotector al disminuir la probabilidad deenfermar. También se suele denominarcomoasociación“negativa”.

Ejemplodeunestudiodeunfactorderiesgo:

Estudio de cohortes entre la vía de parto yresultados neonatales en una cohorte de reciénnacidosprematurosnacidosenNuevaYork(1995-2013)(4)

DistressrespiratorioSi No Total

VíadepartoCesárea 2434 3774 6208Vaginal 3590 10433 14023

Total 6024 14207 20231

RR=––––––––––––=––––––––=1,532434/62083590/14023

0,3920,256

ElRRde1,53significaqueelriesgodedistressrespiratorio en los recién nacidos prematuros porcesárea (incidencia acumulada de 0,392 ó 39,2%)es 1,53 veces el de los nacidos por vía vaginal(incidencia acumulada de 0,256 ó 25,6%). Otraformadeexpresarloesque los reciénnacidosporcesáreapresentan,entérminosrelativos,unriesgodedistressrespiratorioun53%mayorqueeldelosnacido por vía vaginal. Para calcular esta últimamedidabastaconsustraerun1(valornulo)alRRymultiplicarpor100elresultado.

Ejemplodeunestudiodeunfactorprotector:

Ensayoclínicosobrelasmediasdecompresiónparalaprevencióndelatrombosisvenosaprofundaenpasajerosdelíneasaéreas(7).

Trombosisvenosaprofunda

Si No Total

Mediasdecompresión

Si 2 176 178

No 7 173 180

2. lAS MedIdAS de ASOcIAcIón bASAdAS en RAtIOS

9

RR=––––––––––––––––––––––=––––––=0,291,12%3,89%

IncidenciadeTVPenpasajerosconmedias

decompresiónIncidenciadeTVP

enpasajerossinmediasdecompresión

ElriesgodedesarrollarunaTVPenlospasajerosque llevan medias de compresión es 0,29 vecesel riesgo deTVP en los que no llevanmedias decompresión.

Otra forma de expresarlo sería que el riesgode TVP en los pasajeros que llevan medias decompresiónes,entérminosrelativos,un71%menorqueeldelosquenolasllevan.Seobtienerestandoalvalornulo(1ó100%entérminosporcentuales)elvalordelRR(0,29ó29%entérminosporcentuales).A esta últimamedida se la conoce también comoreducción del riesgo relativo ó RRR.

RRR=1-0,29=0,71x100=71%

2.2. OddS RAtIO O RAzón de OddS

La razón de odds (OR) es otra medida deasociaciónquetieneunainterpretaciónequiparablealadelriesgorelativoaunquesucálculoesdiferente.Matemáticamente elOR es similar al RR cuandolaprevalenciadelaenfermedadesbaja(<5%)(verapartado5.1.).

Las odds son utilizadas con frecuencia en elmundoanglosajónparaexpresarenlasapuestaslaventaja de un determinado competidor respecto aotro(“lasapuestasaundeterminadocaballoestána20contra1”).

Matemáticamenteunaoddseslarazónentreunaprobabilidadysucomplementario.

Odds=p/(1-p)

También es posible el cálculo directo deuna probabilidad a partir de una odds (fórmulaespecialmenteútilparaelpasodeunaprobabilidad

prepruebaaunaprobabilidadpostpruebaenestudiosdiagnósticos(8):

p=odds/(odds+1)

La razón de odds u odds ratio (denominaciónque mantenemos a pesar de los intentos decastellanizacióndeltérmino)eselcocienteentrelasoddsdeenfermarentredospoblaciones.

Una de las ventajas de las OR es que puedencalcularseencualquiertipodediseñoepidemiológico(cohorte, casos-control, transversales, etc). Sinembargo,eseneldiseñodecasosycontrolesdondemuestranunaespecialutilidad.

Fórmulageneral

Casos ControlesExpuestos a b

Noexpuestos c da+c b+d

OR=–––––––––––––––––=––––––=––––––a/c axdb/d bxc

OddsdeexposiciónenloscasosOddsdeexposición

enloscontroles

Ejemplo:

Estudio de casos y controles de la exposicióna pesticidas organoclorados y enfermedad deParkinson(3).

EnfermedaddeParkinsonNivelesséricos

elevadosdepesticidasorganoclorados

Si No Total

Si 38 17No 12 26

Total 50 43 93

10

OR=––––––––=4,838x2612x17

La interpretación de una OR es similar a ladel RR. Por lo tanto diríamos que el riesgo deenfermedaddeParkinson (en realidad, la odds deenfermedad de Parkinson) entre los expuestos apesticidas organoclorados (con niveles séricoselevados)es4,8veceseldelosnoexpuestosaestoscompuestos(connivelesséricosnoelevados).

Puede llamar la atención que el cociente secalculecomolarazóndeoddsdeexposiciónentreenfermos(casos)ynoenfermos(controles)ynodelaformamásnaturalqueseríalarazóndeoddsdeenfermarentrelosexpuestosynoexpuestos.Estosedebeaqueenlosestudiosdecasosycontrolesnosepuedecalculardirectamenteel riesgodeenfermarenexpuestosynoexpuestosy,portanto,tampocolaoddsdeenfermaryaquelarelaciónentreelnúmerodecasosycontrolesobedeceacriteriosarbitrariosde la investigaciónynoa la frecuencia realde laenfermedad.Noobstante,laORtienelacualidaddetenerelmismoresultadoindependientementedesiseexpresacomorazóndeoddsdeexposiciónquecomorazóndeoddsdeenfermedad(9).

Además, aunque laOR difiere del RR cuandosecalculaconlosmismosdatoslaOReselmejorestimadordelRRenunestudiodecasosycontrolessiéstosrepresentanlaexposiciónenlacohortedeorigen,sinnecesidaddeasumirunabajaprevalenciadelaenfermedad(verapartado5.1.).

LaORtambiénsueleserlamedidadeasociaciónempleada en los estudios transversales o deprevalencia(denominadaenestoscasoscomooddsdeprevalencias:POR).Elmotivoesque la razóndeoddsdeprevalenciasesunbuenestimadordelarazóndeincidenciasbajodeterminadascondiciones:setratadeunapoblaciónestacionariasinfenómenosde emigración y la duración de la enfermedad esigualenexpuestosynoexpuestos(1).

Por último, un motivo no desdeñable parala utilización de las OR es que es la medida deasociación estimada directamente en los modelosde regresión logística. Este tipo de regresión esutilizadaampliamenteenmuchos tiposdeestudio(cohortes,casosycontrol,transversales,etc).

Larazóndeoddstambiéntienesusdesventajas.Una de ellas es que en un análisis estratificadopuedenllegaraobtenerseresultadosqueconduzcanaunafalsadeteccióndeunfenómenodeconfusión(fenómenodenocolapsabilidad)(1).

cálculo de una medida de asociación en una Tabla de más de dos caTegorías de exposición.

El procedimiento es elmismo que el utilizadopara las tablas de 2x2. Solamente debemos deelegiraunade lascategoríasdeexposicióncomoreferenciasobrelacualrealizarlascomparacionesdecadaniveldeexposición.

Estudio de casos y controles del consumo deanticonceptivos orales e infarto de miocardio enenfermeraspremenopáusicas.

InfartodemiocardioSi No Total

TiempoconsumodeACO<1año 4 31 35

1a4años 5 107 1125a9años 7 127 134

10ómásaños 7 39 46Nunca 133 2816 2949

Categoría de referencia: nunca han consumidoACO(OR=1).

OR<1año=(4x2816)/(133x31)=2,73

OR1-4años=(5x2816)/(133x107)=0,99

OR5-9años=(7x2816)/(133x127)=1,17

OR10+años=(7x2816)/(133x39)=3,8

Al haber seleccionado como categoría dereferencialademenorexposición,todoslosORseinterpretanenrelaciónaestacategoría:lasmujeresquetomaronACOmenosdeunañopresentaronunriesgode infarto2,73veceselde lasmujeresquenuncatomaronACO,lasmujeresquetomaronACOde1a4añospresentaronunriesgodeinfarto0,99veceseldelasmujeresquenuncatomaronACOetc.

11

Laelecciónde la categoríade referencia sueleser arbitraria. En general cuando la variable deexposición es ordinal (el caso del ejemplo) porfacilidaddeinterpretaciónseeligecomoreferencialacategoríademenorniveldeexposición.Cuandosetratadeunavariablenominal,sinunordenentrecategorías es preferible elegir como categoría dereferencia la de mayor número de efectivos (pormotivosdeeficienciaestadística).

Conestetipodetablassepuedecomprobarunode los criterios de causalidad de Hill: la relacióndosis-respuesta.En este ejemplo está claro que larelaciónentrelaexposiciónyelriesgodeinfartonoesmonotónicayaquenoobservamosunincrementosostenido del riesgo conforme se produce unaumentoenlaexposición.

2.3. lA RAzón de IncIdencIAS

Cuando analizamos un estudio de cohortes enel que se ha recogido el tiempo de seguimiento,la medida de asociación utilizada es la razón deincidenciasoincident rate ratio(IRR)entreambosgruposdeexposición.

Formulacióngeneral

EnfermedadSi No Personas-tiempo

Expuestos a - PT1Noexpuestos c - PTo

a+c PTo+PT1

IRR=–––––––––––––––––––––=––––––––

Tasadeincidenciaenexpuestos

Tasadeincidenciaennoexpuestos

a/PT1

c/PTo

Ejemplo:

Estudiodecohortesdeconsumodetabacoyelriesgodesuicidoenmujeres(Nurses’HealthStudy(NHS)(5)

CasosdesuicidioSi No Personas-año

TabaquismoSi 155 -- 1967160No 66 -- 1522797

Total 221 -- 3489957

IRR=–––––––––––––––––––––=1,82155/1967160p-año66/1522797p-año

La interpretación de una razón de incidenciases similar a ladeun riesgo relativo.Asídiríamosquelaincidenciadesuicidioentrelosfumadoreses1,82veceslaencontradaentrelosnofumadoreso,si se prefiere, que la incidencia de suicidios entrelos fumadores es un 82% superior a la de los nofumadores.

ElmodelomultivariantequesueleutilizarseparamodelizarunarazóndeincidenciaeslaregresióndePoisson(10).

2.4. el HAzARd RAtIO

El riesgo relativoesunamedidadeasociaciónen la que no se tiene en cuenta el tiempo en elque se producen cada uno de los eventos. En losestudios de supervivencia se sigue a una cohortede individuos registrándose tanto la frecuenciade aparición de los sucesos como el tiempotranscurrido hasta los mismos (tiempo hasta elevento). La velocidad instantánea con que seproducen los eventos se conoce como hazard rate,esdecirsontasasinstantáneas.Alcocienteorazón entre dos tasas instantáneas se le denominahazard rate ratioosimplementehazard ratio(HR)o cociente de riesgos. Este cociente es lo que seobtienemedianteelexponencialdelcoeficientedeuna regresión de Cox ordinaria: HR= Exp(B). ElHRpermiteevaluarelefectodeltratamientoconlosdatosdesupervivencia.ElHRexpresa la relaciónde eventos entre losgrupos comparados, las tasastemporalesquesecomparansonlasprobabilidadescondicionalesdepresentareleventoenelsiguienteinstantede tiempo,con lacondicióndequenose

12

haya presentado antes del inicio de ese instante.Normalmente,elHRseusaparacompararlosdatosdedosgruposhastaeltiempodelevento.

A nivel práctico el HR puede interpretarsedemanera parecida alRR siempre que haya bajafrecuenciadeaparicióndeleventoyunporcentajepequeñodedatoscensurados.EnelcálculodelHRen cada momento se consideran los datos sobrepacientesqueestánenriesgodesufrirelevento,esdecir,seeliminandeldenominadorencadamomentolos pacientes censurados y los que han sufrido elevento. En el caso del RR en el denominador seincluye el número total de pacientes que se hanincluidoenelestudio.LasdiferenciasentreelHRy el RR sonmayores si el RR o el absoluto songrandes o a medida que el seguimiento sea másprolongado(11)

HR=––––––––––––––––––––––––––––––Hazardenelbrazodetratamiento

Hazardenelbrazodecontrol

HR= 1 significa que ambos tratamientos soniguales.

HR=2 significa que proporcionalmente encualquiermomentoeldobledepacientesenelgrupoactivoestáteniendouneventoencomparaciónconelgrupocomparador

HR=0,5 significa que proporcionalmente encualquiermomentolamitaddelospacientesenelgrupoactivoestáteniendouneventoencomparaciónconelgrupocomparador

Por ejemplo si tenemos un nuevo tratamientopara el cáncer de mama (A) y el tratamiento dereferencia(B),yunensayovaloralasupervivenciaglobal, si el HR=0,71 (IC al 95% 0,56-0,90),significaque el riesgodemorir con el fármacoAesel71%delriesgodemorirconelfármacoBencualquiermomentodelperíododeseguimiento.

Sirestamosdelaunidad,tenemosqueelfármacoAreduceenun29%elriesgodemorirquetendríaconelfármacoBencualquiermomentodelperíododeseguimiento.

2.5. MedIdAS de ASOcIAcIón eStAndARIzAdAS. RAtIO de MORtAlIdAd eStAndARIzAdO (SMR). RAtIO de MORtAlIdAd pROpORcIOnAl (pMR)

Endeterminadassituacionespuederesultarmáspráctica la utilización de medidas de asociaciónencuyocálculose tengaencuenta ladistribuciónde una variable confusora que se desea controlar.Estetipodemedidassehanutilizadoclásicamenteen algunos estudios de cohortes retrospectivosrealizadosenelámbitolaboral.

Se dispone del número de afectados de unaenfermedad en una cohorte de trabajadores,supuestamente sometidos de forma homogéneaa algún tipo de exposición laboral, y se deseacomprobar si este número de afectados supera alesperadoencondicionesdenoexposición.Paraellose calcula unamedida de asociación denominadaratiodemortalidadestandarizado(SMR)oratiodeincidenciaestandarizadosiseanalizalaincidenciadeenfermedad.LaSMRresultadelcocienteentreel número de casos observado (O) en la cohortede exposición y el número de casos esperados(E) en esta cohorte si tuviera lasmismas tasasdemortalidadde lasdeunapoblaciónnoexpuestaolasdelapoblacióngeneral(casomáshabitual).Elcálculodeloscasosesperadosesigualalrealizadoenunaestandarizaciónindirectadetasas(paracadaestratode lavariablea estandarizar,generalmentelaedad,enlacohortedeestudioseaplicanlastasasdemortalidadde lapoblacióngeneral,sumándosealfinaleltotaldemuertesesperadasencadaunodelosestratos).

Ejemplo:

En una cohorte noruega con un seguimientode27años (1980–2006) sevaloró lamortalidadde lospacientes ingresadosconundiagnósticodetrastornodelapersonalidad.Lamuertesobservadasen hombres y mujeres fueron comparadas conlas esperadas para lamisma edad en la poblacióngeneralnoruega(12).

13

La interpretacióndeunaSMRes igual a ladeunRR.De hecho podemos interpretarla como unRR en el que se ha controlado (estandarizado) lainfluencia de unposible confusor (en este caso laedad).En el ejemplo, se observa cómoel ingresopor trastornosde lapersonalidadseasociaconunexceso de mortalidad, sobre todo por causas nonaturalesyespecialmenteporsuicidiosqueocurren15y38vecesmásfrecuentementeentelosafectadosyafectadasdeestaenfermedadqueenlapoblacióngeneralnoruega.

Si el grupo de comparación utilizado es lapoblacióngeneral(mezcladeindividuosexpuestosynoexpuestos),laSMRpuededarvaloresalgomáscercanosalvalornulo(SMR=1)queelRR.

Ensituacionesenlasquesolamenteconocemoselnúmerodemuertesysuscausasenlapoblaciónexpuesta pero no la estructura de la población delaqueprocedennoesposiblecalcularelSMR.Enestoscasospodemoscalcularlarazóndemortalidadproporcional(PMR),unamedidadeasociaciónquerelaciona la proporción demuertes por una causadeterminada en los expuestos con estaproporciónenunapoblacióndecomparación.

Ejemplo:

En una cohorte de trabajadores de un astillerodenavesnuclearesseobservaron146muertesentre1959 y 1977, de las cuales 56 fueron atribuiblesa cáncer. Por tanto, la proporción demuertes porcáncerenestacohorteesdel38,4%.

La mortalidad por cáncer en la poblaciónmasculinaamericanasuponeel21,5%sobreeltotaldemuertes.

PMR=38,6%/21,5%=1,78

O sea, en el grupo de trabajadores se observóunexcesodeun78%en lamortalidadporcáncerrespectoalesperadoenlapoblacióngeneral.

Aunque su interpretación es igual a la de unaSMRdebemosdetenerencuentaquepuedeverseinfluenciada por la frecuencia de otras causas demuerte.

Hombres MujeresMortalidad Nºdemuertes Nºdemuertes

esperadasSMR Nºdemuertes Nºdemuertes

esperadasSMR

Todaslascausas 41 9,46 41/9,46=4,3 21 7,13 21/7,13=2,9Causasnaturales 21 7,40 21/7,40=2,8 9 6,45 9/6,45=1,4

Causasnonaturales

20 2,06 21/2,06=9,7 12 0,67 12/0,67=17,9

Suicidios 12 0,79 12/0,79=15,2 10 0,26 10/0,26=38,5

14

Son medidas de efecto que indican el cambioprevisible en la medida de frecuencia cuando laexposiciónes“eliminada”(algonosiempreposible,deahílodepotencial).

Sudenominacióndependedelgruposobreelcualseobservaelcambioenlamedidadefrecuencia:

Riesgoatribuible:elcambiosemideenelgrupode expuestos. (Fracción prevenible: el cambio semideenelgrupodenoexpuestos).

Riesgoatribuiblepoblacional:elcambiosemideeneltotaldelapoblación(expuestaynoexpuesta).

3.1. el RIeSgO AtRIbUIble

El RA o diferencia de riesgos o exceso deriesgoesladiferenciaabsolutadeincidenciasentreexpuestosynoexpuestos.

RA=Re–Ro

ElRAesunamedidaderiesgo,yrepresentalacantidad de incidencia que puede ser atribuida alfactorderiesgo.

Ejemplo:

Ensayoclínicosobrelaeficaciaenlaprevenciónde endometritis postquirúrgica de la profilaxisantibiótica en mujeres sometidas a cesáreaelectiva(13).

EndometritisSi No Total

GrupodetratamientoAugmentine 3 97 100

Placebo 13 87 100

RA=3/100-13/100=-0,10

Las mujeres que reciben el placebo tienen unriesgoañadidode endometritis de0,10 respecto alasqueson tratadasconAugmentine.O loqueeslomismo,laspacientesquerecibíanprofilaxisconAugmentine presentan una reducción del riesgoabsoluto(RRA)de0,10.

UnamedidaderivadadelRRAes su inversoonúmerodepacientesqueseránecesariotratarparaevitar un episodio (NNT).Nos indica el esfuerzoterapéutico necesario para obtener un resultadopositivo(oevitarunonegativo).

Enelejemploanterior:

NNT=1/0,10=10

Seránecesariotratar10pacientesconprofilaxisantibiótica para evitar que una de ellas desarrolleunaendometritispostquirúrgica.

El NNT es una medida de introducciónrelativamente reciente(14) y su aplicación se haextendido exponencialmente desde entonces. Apesar de su interpretación aparentemente intuitivadeberíatenerseencuentaalgunosproblemascomola dificultad de comparar los NNT de estudioscon riesgos basales diferentes (o de estudios contiemposdeseguimientodiferentes),lacomplejidadde su cálculo a partir de medidas ajustadas y latendencia errónea de muchos autores a utilizarlocomounvalorfijosinacompañarlodeunintervalodeconfianza(15).

Actualmente existen listados de NNTs paradiferentesterapiasydisciplinascomolospublicadosporelCentrodeMedicinaBasadaenlaEvidenciadeToronto(16).

3. MedIdAS de ASOcIAcIón bASAdAS en dIfeRencIAS. MedIdAS de IMpActO pOtencIAl

16

Como se puede ver, resultan mucho másinformativas las medidas de reducción absolutadelriesgo,tantolaRRA(deespecialinterésparaelpaciente)comoelNNT(demayorutilidadparaelproveedordelaterapia)(Figura1).

0,3

0,25

0,2

0,15

Incidenciadeendometritisposquirúrgica

Ensayoclínico Incidenciax2 Incidencia/3

0,1

0,05

0

0,13

0,030,043

0,01

0,26

0,06

Grupoplacebo Augmentine

RRR=(0,043-0,01)/0,043=77%RRA=0,043-0,01=0,033

NNT=1/0,033=31

RRR=(0,26-0,06)/0,26=77%RRA=0,26-0,06=0,20

NNT=1/0,20=5

RRR=(0,13-0,03)/0,13=77%RRA=0,13-0,03=0,10NNT=1/0,10=10

Figura1.Cambiosenlaincidenciadeendometritispostquirúrgicasasociadosaltratamientoconaugmentineendiferentesescenarios.

3.3. RIeSgO AtRIbUIble pOblAcIOnAl y fRAccIón AtRIbUIble pOblAcIOnAl

El riesgo atribuible poblacional (RAP) es ladiferenciaentérminosabsolutosentrelaincidenciade enfermedad en el total de la población y laincidenciaobservadaenelgrupodenoexpuestos:

RAP=Rt-Ro

Donde:

Rt:incidenciaoriesgodeenfermedadeneltotaldelapoblación(expuestosynoexpuestos).

Ro: incidencia o riesgo de enfermedad en elgrupodenoexpuestos.

Másutilizadaeslafracciónatribuiblepoblacional(FAP) o riesgo atribuible poblacional porcentual(RAP%)quesedefinecomolafraccióndecasosdeunadeterminadaenfermedadquepuedeserevitadoenlapoblaciónenlaqueessuprimidalaexposiciónalfactorderiesgo.

FAP=(Rt–Ro)/Rt

Si tenemos en cuenta que la incidencia enla población total se puede expresar como unamedia ponderada de la incidencia en expuestosy no expuestos en relación a la prevalencia de laexposición:

Rt=RePe+Ro(1–Pe)

DondePeeslaproporcióndesujetosexpuestos.

Si reformulamos la FAP sustituyendo Rt,tenemos:

FAP=––––––––––––––––––––––––––––––RePe+Ro(1-Pe)-Ro

RePe+Ro(1-Pe)

Si dividimos tanto el numerador como eldenominadorporRo:

FAP=––––––––––––––––––Pe(RR-1)

Pe(RR-1)+1

Por lo que comprobamos que la FAP dependetanto de la fuerza de la asociación (RR) como lafrecuenciadelaexposición(Pe).

Enlosestudiosdecasosycontroleslafórmulase puede aplicar directamente sustituyendo el RRporelORyutilizando la frecuenciadeexpuestosenelgrupocontrolcomoelmejorestimadordelaprevalenciadeexposiciónenlapoblaciónorigendeambosgrupos(casosycontroles).

Esta medida de impacto es especialmente útilen política sanitaria, sobre todo cuando se intentapriorizar laactuaciónsobreundeterminadofactorderiesgo.

17

Ejemplo:

Factorderiesgo–enfermedad RR Pe FAP

Tabaquismo–cardiopatíaisquémica 1,6 40% 19,4%

Tabaquismo-cáncerdepulmón 20 40% 88,4%

AleloBRCA1-cáncerdemama 44 0,07% 2,9%

Ejemplo extraído de Llorca et al.(17)

Elcasodeltabaquismo-cáncerdepulmónseríadeactuaciónprioritariaalcombinarseunaltoriesgorelativo con una alta prevalencia de exposición.

La presencia del alelo BRAC1 sería un ejemplode un factor estrechamente relacionado con unaenfermedad pero con una muy baja prevalenciaen la población, lo cual limitaría la aplicación demedidaspreventivasenelconjuntodelapoblación.El segundo ejemplo (tabaquismo-cardiopatíaisquémica),combinaunriesgorelativobajoconunaaltaprevalenciadeexposición.Enestasituaciónapesar de una FAP no excesivamente alta podríanaplicarse medidas de prevención en la poblacióngeneraldebidoalaaltaprevalenciadeexposición.

19

Qué medida seleccionar

La selección de una u otra medida de efectodepende de la similitud de los tamaños de ambosgruposyde lahomogeneidaddesusdesviacionesestándar:

DesviacionesestándarTamaños Similares DiferentesSimilares D de Cohen Delta de GlassDiferentes G de Hedges Delta de Glass

inTerpreTación

Aunque siempre es importante el contexto enel que se realizan las estimaciones(18), como guíageneral, el propio Cohen establece los siguienteslímites o cut-offs para interpretar el tamaño delefecto:0,20pequeño;0,50medio;0,80grande(19).

Enlaactualidadexistenaplicacionesdisponiblesen la red que permiten realizar los cálculos einterpretarlosresultados(20).

20

5.1. OddS RAtIO y RIeSgO RelAtIvO

El riesgo relativo es una razón de riesgos y laoddsratiounarazóndeodds.Elriesgoylaoddssonintercambiablesmediantelassiguientesecuacionesalgebráicas:

Ω=p/(1-p)

p=Ω/(Ω+1)

DondepyΩsecorrespondenconlaprobabilidad(riesgo) y la odds de ocurrencia de un evento,respectivamente.

Laoddsratiolapodemosexpresarenrelaciónalosriesgosdeenfermarenlosexpuestos(Re)ylosnoexpuestos(Ro):

OR=Re:(1-Re)Ro:(1-Ro)

Siresolvemoslaecuación:

OR=Rex(1-Ro)Rox(1-Re)

YsitenemosencuentaqueRR=Re/Ro

OR=RRx(1-Ro)(1-Re)

Portanto,elOResigualalRRmultiplicadoporunfactor

f=(1–Ro)/(1-Re)

Siestamosanteunfactorderiesgo:

RR>1yRe>Ro→f>1

Sisetratadeunfactorpreventivo:

RR<1yRe<Ro→f<1

En ambos casos la OR tendrá un valor másalejadodel valor nulo (OR=1)que elRR.LaORtiendeadarmagnitudesdeasociaciónmayoresquelasobtenidasporelRR.

La diferencia entre OR y RR dependefundamentalmente de la prevalencia de laenfermedad. Si tomamos la frecuencia deenfermedad en los controles (Ro) como unaestimación de la prevalencia en la población deorigen podemos determinar la distancia entre RRy OR para diferentes prevalencias y RR (Tabla).Las diferencias se hacen más ostensibles paraprevalenciassuperioresal5%.

Tabla . Odds Ratios para diferentes RR enrelaciónalaprevalenciadeenfermedad(Ro)

RRRo 1% 5% 10% 25% 30%0,10 0,10 0,10 0,09 0,08 0,070,20 0,20 0,19 0,18 0,16 0,150,50 0,50 0,49 0,47 0,43 0,411,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,001,50 1,51 1,54 1,59 1,80 1,912,00 2,02 2,11 2,25 3,00 3,502,50 2,54 2,71 3,00 5,00 7,003,00 3,06 3,35 3,86 9,00 21,00

5. RelAcIOneS entRe lAS dIfeRenteS MedIdAS de efectO

21

la odds ratio en un estudio de casos-cohorte estima el RR sin necesidad de asumir una prevalencia baja de enfermedad(21).

LafórmulaclásicadelaORdeexposiciónenunestudiodecasosycontroles:

OR=

p(E|D)[1-p(E|D)]

p(E|noD)[1-p(E|noD)]

DondeE se corresponde con laExposición,Dconlaenfermedad.

El símbolo | se utiliza para expresar unaprobabilidad condicional (por ejemplo P(E|D) eslaprobabilidaddeestarexpuestoencasodeestarenfermo).

Enunestudiodecasos-cohorteloscontrolessonseleccionadosde lacohorteoriginal,por loque laexposición en este grupo representa la exposicióndetodalacohorte.ElORpodríamodificarsecomosigue:

OR=

p(E|D)[1-p(E|D)]

p(E)[1-p(E)]

El riesgo relativo, RR lo podemos expresarcomo:

RR=p(D|E)

p(D|noE)

Si tenemos que una probabilidad condicionalpuedereformularsecomo:

p(D|E)=p(D)p(E|D)/p(E)p(D|noE)=p(D)p(noE|D)/p(noE)

RR=

p(E|D)p(E)

p(noE|D)p(noE)

RR=p(E|D)p(noE)

p(noE|D)p(E)

RR=

p(E|D)[1-p(E|D)]

p(E)[1-p(E)]

Portanto,enunestudiodecasosycontrolesenlosqueloscontrolesrepresentenlaexposicióndelacohortedeorigen(siendoelestudiodecasoscohorteunejemploparadigmático)elORestimaelRRquesehubieraobtenidoenunestudiodecohortes.

5.2. OddS RAtIO y nnt

LafórmulaparaconvertirORenNNTes:

nnt = (1-(peeR*(1-OR))) / ((1-peeR)*(peeR)*(1-OR))

Donde PEER es la tasa de eventos esperadosen los pacientes.Usualmente se utiliza la tasa deeventos en el grupo control o no tratado como elmejorestimadordePEER.

LafórmulaparaconvertirORenNND(númeronecesarioadañar)es:

nnd = ((peeR*(OR-1))+1) / (peeR*(OR-1)*(1-peeR))

Existen calculadoras para convertir OR enNNTdelCentreforEvidence-BasedMedicine,deToronto:http://ktclearinghouse.ca/cebm/toolbox/ortonnt

22

EstatablasepuedeusarparaconvertirORenNNTs:

ObtenerNNTsdeORdetratamientoytasasdeeventosobservadosoesperadosdegruposoindividuosnotratadosOdds Ratios

0.5 0.55 0.6 0.65 0.7 0.75 0.8 0.85 0.9 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 10PEER NNTs para eficacia NNHs para dañar0.05 41 46 52 59 69 83 104 139 209 43 22 15 12 9 8 7 6 30.1 21 24 27 31 36 43 54 73 110 23 12 9 7 6 5 4 4 20.2 11 13 14 17 20 24 30 40 61 14 8 5 4 4 3 3 3 20.3 8 9 10 12 14 18 22 30 46 11 6 5 4 3 3 3 3 20.4 7 8 9 10 12 15 19 26 40 10 6 4 4 3 3 3 3 20.5 6 7 8 9 11 14 18 25 38 10 6 5 4 4 3 3 3 20.7 6 7 9 10 13 16 20 28 44 13 8 7 6 5 5 5 5 40.9 12 15 18 22 27 34 46 64 101 32 21 17 16 14 14 13 13 11

http://www.cebm.net

5.3. dIfeRencIAS de MedIAS eStAndARIzAdAS y OddS RAtIO y nnt

También existe la posibilidad de transformarla diferencia estandarizada demedias aOR (log),basándonos en el supuesto de que una variablecontinuasubyacentetieneunadistribuciónlogísticacon igual distribución estándar en los dos gruposdeintervención.Losresultadosdebenconsiderarsecomounaaproximación(22).EllogaritmodelORsecalcula:

lnOR= π3

DME

El logaritmodelOResaproximadamente1,81vecesladiferenciademediasestandarizada(DME).ElOR resultante puede luego ser combinado conunriesgoasumidoenelgrupocontrol(CER)paraobtenerunaRARyasíobtenerunNNT.

Lafórmulapropuestaes:

NNT=1

CER- ORxCER1-CER+ORxCER

ExistenvariosmétodosalternativosparaobtenerelNNTapartirdelad de Cohen(23),eldeFurukawaTAyaexpuesto(22)yeldeKraemerHC&Kupfer(24).

5.4. HAzARd RAtIO y nnt

El número necesario a tratar (NNT) fuedesarrolladoporLaupacis et al(14)paraproporcionara los clínicosunamedidaútil del beneficiodeuntratamiento.ElNNTnormalmentesecalculacomoelinversodeladiferenciaderiesgo.Generalmentese usa en ensayos clínicos con variables binarias;sin embargo, los documentos explicativos delCONSORTde2001(25)y2010(26),indicanqueelNNTpuedeserútiltantoparaexpresarlosresultadosdedatosbinarioscomolosdetiempodesupervivencia(time-to-event).

SehanpropuestodosmétodosparaestimarNNTpararesultadosparaanálisisdesupervivencia,eldeAltman&Andersen(27)yeldeLubsenyMayne(28,29).

meTodo de alTman y andersen

AltmanyAndersen(27)proponenestimarelNNTmedianteelinversodeladiferenciaderiesgo(DR)absolutaestimadaporlascurvasdeKaplan-Meieruotrosmétodosdetiempodesupervivenciaparaunoomáspuntosdeltiempofijados(tiempotdefinido),es lo que se llama la aproximación de la DR. ElNNTDR(t)resultanteesinterpretadocomoelnúmeromedio de pacientes que es necesario tratar paratenerunpacientemáslibredeeventoenelgrupodetratamientocomparadoconelgrupocontrolenunpuntodeltiempot.

ParaestudiosconvariablesbinariaselNNTvaríaen función de la duración del seguimiento. Para

23

estudiosdesupervivenciaestarelaciónhadesermásexplícita.NohayunúnicoNNT,puedecalcularseencualquierpuntodeltiempodespuésdeiniciareltratamiento.SegúnAltmanyAndersenparaestimarelNNTjuntoconelintervalodeconfianza(IC)esnecesariodisponerdelossiguientesdatos:

a)Una estimación de la probabilidad desupervivencia en cada grupo en un punto deltiempofijadoydisponerdelnúmerodepacientesariesgoenesemomento–esdecir,queaúnnohanexperimentadoeleventode interés–,odelos errores estándar de las probabilidades desupervivencia.

b) El HR estimado y el su error estándar y laprobabilidad de supervivencia en el grupocontrolenuntiempofijado.

Dado que en la mayoría de las ocasiones nose dispone de todos los datos, proponen tresprocedimientos:

1. Sólo se dispone de probabilidades de supervivencia en un punto en el tiempo definido en el grupo control (Sc) y experimental (Sa) Sa>Sc y laRAR=Sa-Sc Siestos datos nos los dan se pueden obtener dela gráfica de las curvas de supervivencia deKaplan-Meier.EnestecasoelNNTseobtienedeunamaneramuysimple,medianteelinversodelareducciónabsolutadelriesgo:

nnt = 1/ Sa - Sc

El IC al 95% para la RAR es RAR±1,96EE(RAR),dondeEE(RAR)eselerrorestándardelaRAR.SiloslímitesdeesteICsonAiyAs,entonceselICal95%paraelNNTes1/Aia1/As.SinoconocemoselEE(RAR)nielICdelaRAR,haytresopciones:

I. Si tenemos el IC para Sa y Sc, se puedeconsiderarelEEcomouncuartodelanchodelIC

II. SitenemoslosEEdeSaySc,elEE(RAR)puedesercalculadocomo

EE(RAR)= ([EE(Sa)]2+[EE(Sc)]2)

III.SinotenemosnilosEEnilosICnecesitamosel número de pacientes en riesgo (vivos)en el momento correspondiente a lasprobabilidades estimadas (na y nc). Estosnúmeros algunas veces se muestran enel gráfico de supervivencia. Si no, tienenque inferirse. Si hay poca pérdida deseguimientolosnúmerosenriesgopuedenser los números asignados a cada grupo,aunquenormalmentenosedisponedeestainformación.ElEEdelaRARes

EE(RAR)= [Sa2(1-Sa)/na+Sc2(1-Sc)/nc]

yelICseobtienecomoyahemosdescritoantes. Si no es posible ninguno de estoscálculosnosepuedeobtenerelICparaelNNT.

Ejemplo:

Enun ensayo clínico en el que se compara lacirugía aislada con la radioterapia tras cirugíaen pacientes con cáncer avanzado de recto(30),trastresañosdeseguimiento,losporcentajesdepacientes libresde recurrencia local fueronde62,2%pararadioterapiaycirugíay46,8%paracirugíasola;lospacientesenriesgoson59y43.SicalculamoslaRAR=0,622-0,468=0,154.

EE(RAR)=0,6222(1-0,622)

590,4682(1-0,468)

43 =0,072-

porloqueelICal95%paralaRARes0,013a0,295.ElNNTalostresañoses1/0,154=6,49ysuICal95%es1/0,295a1/0,013,ó3,4a77,6.Es decir, estimamos que tratar a los pacientesconradioterapiaycirugíapuedeconduciraunsupervivienteadicionalalostresañosporcada6,5pacientestratados,aunqueobservamosqueelICesmuyamplio.

2. Sólo se dispone de la probabilidad de supervivencia en el grupo control y del HR.Siaundeterminado tiempo, t, laprobabilidaddesupervivenciaenelgrupocontrolesSc(t),entonceslaprobabilidaddesupervivenciaenel

24

grupoactivoes [Sc(t)]HR.ElcálculodelNNTestábasadoenlasiguienteecuación:

NNT= 1

Sc(t)HR-Sc(t)

En una regresión de Cox el coeficiente deregresión para el tratamiento es el log delHR, HR=eb. Si no nos dan directamente elSc (t), normalmente se puede extraer de lascurvas de supervivencia que presenten en elestudio.ELICal95%seobtienedelaecuaciónanterior reemplazandoHR por los dos límitesdel ICal95%paraelHR.Siestosvaloresnoestán explícitos, se pueden obtener desde elcoeficientederegresiónbysuserroresestándareb-1,96EE(b)yeb+1,96EE(b).

Si tenemos los resultados del análisis deregresión pero no tenemos la estimación delas probabilidades de supervivencia del grupocontrolentoncesnosepuedecalcularelNNT.

Ejemplo:

Ensayoquecomparaeltratamientoconinsulinaintensivavsestándarenpacientescondiabetes mellituseinfartoagudodemiocardio(31).

Las tasas de mortalidad del grupo controla los 2 y 4 años se obtienen de las curvas desupervivencia (0,33 y 0,49, respectivamente).El HR comunicado fue de 0,72 [0,55-0,92].Si queremos estimar el NNT a los 2 años:NNT=1/(0,330,72-0,33)=8,32.EnestecasoelICal95%seráde4,7a32,7,segúnloindicado

anteriormente.

Pararealizardemaneramásfácilestoscálculosse dispone de laCalculadora deLópezBriz-Izhttp://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/Enlaces/CalculadoraNNTdesdeHR(LopezBriz-iz)_2012.xls

3. Si se dispone de todos los datos. Se puedenutilizarlosdosprocedimientosanteriores,peroademássepuedeextenderelprocedimientoparagenerar un gráfico quemuestre elNNT comounafuncióndeltiempoantesqueunpuntoúnicoeneltiempo.

méTodo de lubsen eT al y mayne et al(28,29).

Este segundo método fue propuestoindependientementepordiferentesautores.Estimanel NNT por medio del recíproco de la diferenciade dos tasas de incidencia, que es, el númerode eventos por persona-año en los dos grupos(aproximacióndediferenciasdeincidencia-DI-).Sielefectodeltratamientoesunadiferenciaconstantedehazard estaaproximaciónconduceaunaúnicamedidadeefectoqueesindependientedeltiempo.ElNNTIDpuedeserinterpretadocomoelnúmeromediodepersonas-tiemponecesariasparaobteneruneventomenosenelgrupotratamientoqueenelgrupocontrol.Sinembargo,estainterpretaciónsoloes válida en el caso de tiempos de supervivenciadistribuidosexponencialmente.

25

En ocasiones puede resultar informativocompararlamagnituddeasociacióndedosfactoresderiesgo.Engeneral,essuficienteconocerelvalorde ambos RR para saber cuál de ellos muestraunamayor fuerzadeasociación (sinduda,unRRde4 esmayorqueunRRde3), pero aveces lascomparacionesnosontandirectas.

comparación de la magniTud de asociación de un facTor de riesgo y de un facTor de proTección

Cuando se comparan dos factores situados aambosladosdelvalornulo(RR=1)puederesultarengañosalacomparacióndirecta.Porejemplo:¿unRR de 4 esmayor omenor que un RR de 0,20?¿Sonequivalentesencuantoafuerzadeasociaciónriesgosrelativosde1,25y0,75?.

PrimerodebemospensarenelrangodevaloresposiblesdeunRR:de0a+∞,conunvalornulode1.Estáclaroquese tratadeunadistribuciónmuyasimétrica,yaqueelpuntomedioseencuentraentérminosabsolutosmuchomáscercadeunodelosextremos(el0)quedelotro(+∞).EstaesunadelasrazonesporlasquematemáticamenteseoperaconfrecuenciaconellogaritmodelRR.EllogRRtieneunrangodevaloresquevadesde-∞(log0)a+∞(log+∞)conunvalormediode0(log1),osea,sehaconseguidounadistribuciónsimétricaconunosvaloresequidistantesdelpuntomedio.

UnadelasconsecuenciasprácticasdelodichoesquesiconvertimoslosRRquedeseamoscompararasusvaloreslogarítmicospodemoscomprobarcuáldelosdosesmayoratendiendoalvalorabsolutodelresultado.

Porejemplolog4=1,38vslog0,2=–1,61.Como1,61>1,38decidimosqueunRRde0,2esmayorqueunRRde4.

Este ejemplo nos sirve también para aconsejarlautilizacióndeunaescalalogarítmicaenelejedeordenadasdeunagráficaenlaquesemuestrendos

omásRR.

Una formaalternativaymás rápidade realizarlascomparacionesesconvertirunodelosRRasuvalorinversoycompararloconelvalordelotro.

RR=0,2:1/0,2=5,Como5>4entoncesRR0,2>RR4

comparación de los rr de dos facTores medidos en una escala cuanTiTaTiva

Enlosmodelosderegresiónlogística,Poisson,Cox, etc es posible cuantificar el riesgo asociadoa un cambio en una unidad de exposición de unavariablecuantitativa.Porejemplo,enunestudioqueanalizaba las variables asociadas a una respuestano inmunizante frente a la vacuna de la hepatitisB(32) se comprobó que un incremento de la edaddelvacunadoenunañoseasociabaaunaumentodel riesgo del 6,5% para presentar una respuestanoinmunizante(OR=1,065).Enelmismoestudiosecomprobóqueunaumentodeunaunidadenelíndicedemasacorporaldelvacunadoseasociabaaunincrementodel9,9%enelriesgodenoresponder(OR=1,099).Alavistadeestosresultados,¿cuáldelosdosfactorespresentaunamagnituddeasociaciónmayor?.

La primera impresión es que lamasa corporalse asocia con unamayor fuerza que la edad a laprobabilidaddenorespuesta.Sinembargo,ambasvariablesnosondirectamentecomparablesyaqueestán medidas en unidades diferentes (unidadesde masa corporal y años). Para poder compararla magnitud de asociación de la edad y del IMCdeberíamoscalcularelriesgoasociadoaincrementosequivalentes.Comoincrementoequivalentesesueleutilizarunamedidadelavariación(odispersión)delavariableenlamuestraqueseestáanalizando:porejemplo,ladesviaciónestándarobienelintervalo

6. cOMpARAcIón de lA fUeRzA de ASOcIAcIón pARA dIfeRenteS vARIAbleS explIcAtIvAS

26

intercuartílico(diferenciaentreelpercentil75y25).

En el estudio comentado, el intervalointercuartílico de la edad fue de 13 años y el delIMCde 4,7 unidades.El cálculo de la asociaciónparaestosincrementosfue:

EdadOR13años=2,27

IMC:OR4,7unidades=1,56

Ahora ambas medidas de asociación sondirectamente comparables por lo que podemosconcluir que la edad se relacionó con unamayorfuerzaqueelIMCalaprobabilidaddeunarespuestanoinmunizantealavacunadelahepatitisB.

27

¿Es suficiente con encontrar un RR uOR porencimade1parapoder implicaraunaexposicióncomolacausantedeunaenfermedad.GeneralmenteNO

Aparte de descartar la presencia de erroressistemáticos–sesgos–eneldiseñoylarecogidadedatosesnecesariovalorarelpapeldelazar.

pruebas de significación estadística:

Obtenemos la probabilidad de hallar unaasociacióncomolacalculada,omayor,porazar:p.Siunvalorpesmenoraldeunlímitepredeterminado(generalmente0,05),descartamoselpapeldelazar.

Intervalos de confianza

CalculamosloslímitesentrelosqueelRRpuedehallarse, por azar, con una determinada confianza(unaconfianzadel95%equivaleaunapde0,05).

Si este intervalo no abarca el 1 (valor nulo)podemosdecirque la relaciónesestadísticamentesignificativa.Siempre es más informativo calcular intervalos de confianza.

Casos ControlesExpuestos 80 100

Noexpuestos 20 100100 200

OR=(80x100)/(20x100)=4

prueba de significación estadística:

Jicuadradosincorregir---p=0,0000006

La probabilidad de encontrar una OR igual omayora4porazar (enelcasodequenohubieraasociación)esde0,0000006.Alsermenorde0,05concluimos que la relación es estadísticamentesignificativa.

Intervalo de confianza al 95% delaOR:2,20a7,32

LaORestimadafuede4;aunqueestevalorsepuede encontrar con una confianza del 95%entre2,20 y 7,32 (estadísticamente significativo por noabarcarel1).

Comosepuedecomprobareste intervalonoessimétricorespectoalvalorestimado(OR=4):porelloesrecomendableutilizarunaescalalogarítmicaenelejedeordenadascuandosemuestrengráficamentelosintervalosdeunamedidadeasociación(enestaescalaelintervaloessimétrico).

En el Anexo se recogen las formulas parael cálculo de los intervalos de confianza de lasprincipalesmedidasdeasociacióneimpacto.

7. el pApel del AzAR en el cálcUlO de lAS MedIdAS de ASOcIAcIón

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30

Fórmulasparaelcálculodelasprincipalesmedidasdeefectoydesusintervalosdeconfianza

Medida de efecto Formula general Error estándarLímites inferior (Li) y

superior (Ls) del intervalo de confianza del 95%

Riesgorelativo(RR)

a

ca+b

c+dRR= EElogRR= + + +1

a1c

1 1a+b c+d

Li=elogRR–1,96xEElogRR

Ls=elogRR+1,96xEElogRR

Oddsratio(OR) cxbaxd

OR= EElogRR= + ++1a

1c

1b

1d

Li=elogOR–1,96xEelogOR

Ls=elogOR+1,96xEElogOR

Riesgoatribuible(RA)

RA=Re–RoRe=a/(a+b)Ro=c/(c+d)

EERA= +Re(1-Re) Ro(1-Ro)Ne NO

Li=RA–1,96EERALs=RA+1,96EERA

Fracciónatribuiblepoblacional(FAP)* Pe(RR-1)+1

Pe(RR-1)FAP=

Pe(LiRR-1)+1Pe(LiRR-1)

Li=

Pe(LsRR-1)+1Pe(LsRR-1)

Ls=

Razóndemortalidadestandarizada(SMR)*

SMR=O/E EESMR= OE

Li=SMR–1,96xEESMRLs=SMR+1,96xEESMR

e=2,718281

* Se muestran las fórmulas más sencillas, para la obtención del intervalo de confianza con una calculadora de bolsillo

AnexO

31

Diseño Directas Derivadas ModelizaciónTransversal POR;PR RegresiónlogísticaCasosycontroles OR RA;NNT Regresiónlogística

Cohortes OR;RR;IRR;HR;DME;SMR;RA;NNT

Regresiónlogística(OR)RegresióndePoisson(IRR)RegresióndeCox(HR)Regresiónlineal(DME)

Casos-cohorte OR(RR) RA;NNT Regresiónlogística(condicional)Casoscruzados OR RA;NNT Regresiónlogística(condicional)Casos y controles anidados enunacohorte OR(RR) RA;NNT Regresiónlogística(condicional)

Ensayoclínico OR;RR;IRR;HR;DME;SMR;RA;NNT

Regresiónlogística(OR)RegresióndePoisson(IRR)RegresióndeCox(HR)Regresiónlineal(DME)

POR: Odds Ratio de PrevalenciasPR: Razón de PrevalenciasOR: Odds RatioRR: Riesgo RelativoIRR: Razón de IncidenciasHR: Hazard RatioDME: Diferencia de Medias EstandarizadaSMR: Razón de Mortalidad EstandarizadaRA: Riesgo AtribuibleNNT: Número de pacientes necesario a tratar

Cuadroresumendediseñosepidemiológicosylasmedidasdeefectoquesepuedenestimarencadaunodeellos

Websrecomendadas:

• TeachEpi.Awebsiteforlearningandteachingepidemiology http://www.teachepi.org/

• DrChrisCates’EBMWebsite http://www.nntonline.net/

1 El grupo nominal en el entorno sanitario. Salvador Peiró, Eduard Portella.

2 Aplicaciones del diagrama de Barber y Johnson a la gestión hospitalaria. Eloy Saiz Ramiro.

3 Informes y diagnósticos de salud: guía para su realización en los municipios. Agapito Fernández, Concha Colomer C, Rosana Peiró.

4 El PERT. Un instrumento de gestión de proyectos. Carmen Alberich.

5 La evaluación del empleo de las camas hospitalarias. Eloy Saiz Ramiro, Ana Ramos Pérez.

6 Estilo y norma de las referencias bibliográficas. Manuel Arranz.

7 Introducción a la regresión logística. Santiago Pérez Hoyos.

8 El grupo de discusión en el entorno sanitario. Rosana Peiró.

9 La búsqueda bibliográfica. Una técnica y algo más. Manuel Arranz.

10 Introducción a la evaluación económica en atención de salud. Manuel Ridao López, Salvador Peiró.

11 Análisis de supervivencia. Santiago Pérez Hoyos.

12 Análisis de decisiones. Jaime Latour.

13 Comparación de resultados, calidad y costes usando bases de datos. Juan Librero, Salvador Peiró, Rosa Ordiñana.

14 Diseño de cuestionarios. Vicenta Escrivá

15 Análisis de datos epidemiológicos con Stata 6.0. Aurelio Tobías Garcés.

16 La revisión sistemática de la evidencia científica. Enrique Bernal Delgado.

17 Introducción a la Regresión Poisson. Santiago Pérez Hoyos.

18 Comorbilidad e índice de Charlson. Aplicaciones en el CMBD. Julián Librero, Consuelo Cuenca, Salvador Peiró.

19 Introducción al Análisis de series temporales. Marc Sáez, María Antonia Barceló.

20 Estudios ecológicos. Ferran Ballester, José María Tenías Burillo

21 El diagnóstico. Jaime Latour Pérez.

22 La investigación de los accidentes a través del Método del Árbol de Causas. Esther Giraudo, Lola Esteve Velázquez.

23 Análisis de datos continuos: Modelos de Análisis de la Varianza y de la Covarianza. Andreu Nolasco.

24 La comunicación en la atención sanitaria. Carlos J. van-der Hofstadt Román, Cordelia Estévez Casellas.

25 Guía de formación de formadores. Concha Colomer, Josefina Hernández, Julia Colomer, Joan Paredes, Marta Talavera.

26 Lesiones por movimientos repetitivos. Comprenderlas para prevenirlas. Serge Simoneau, Marie St-Vicent, Desnise Chicoine.

27 Medidas de efecto en epidemiología. Jose María Tenías Burillo, María Dolores Fraga Fuentes.

Escuela Valenciana de Estudios de la Salud Juan de Garay, 21 46017 Valencia

Título: Medidas de efecto en epidemiología Autores: Jose María Tenías Burillo, María Dolores Fraga Fuentes 1ª Edición, 2014 ISBN: 978-84-482-5982-2 Depósito legal: V-2893-2014

Impreso por: Gráficas Andrés · J. Monsoríu, 39 - 46022 Valencia

Quaderns de salut pública i administració de serveis de salut es una publicación seriada, no periódica, de la Escuela Valenciana de Estudios de la Salud (EVES) de la Conselleria de Sanitat de la Generalitat Valenciana, que tiene como finalidad básica aportar una documentación práctica y completa sobre temas de salud pública, especialmente sobre las técnicas y metodologías más frecuentemente utilizadas en los servicios de salud.

Quaderns está dirigido principalmente a los alumnos que cursan estudios de Maestría en salud pública y administración de servicios de salud o realizan cursos en materias relacionadas.

Quaderns autoriza la reproducción de sus contenidos siempre que se cite el autor y la procedencia. La forma recomendada de citación es (ejemplo): Tenías J M, Fraga M D. Medidas de efecto en epidemiología. Quaderns de salut pública i administració de serveis de salut, 27. Valencia: Escuela Valenciana de Estudios de la Salud, 2014.

Los ejemplares pueden solicitarse a:

Escuela Valenciana de Estudios de la Salud Quaderns de salut pública

Juan de Garay, 21 46017 Valencia

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DIRECCIÓN DE LA SERIE

Salvador Peiró, Manuel Arranz Escuela Valenciana de Estudios de la Salud

AUTORES: Jose María Tenías Burillo, María Dolores Fraga Fuentes TÍTULO: Medidas de efecto en epidemiología REFERENCIA: Quaderns de salut pública i administració de serveis de salut, 27 Valencia: Escuela Valenciana de Estudios de la Salud, 2014 FOTOGRAFÍA PORTADA: Juan Peiró