Rev Esp Patol. 2013;46(3):181---185

Patologí aR E V I S T A E S P A Ñ O L A D E

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ARTÍCULO BREVE

Tumor maligno de vaina de nervio periférico con diferenciaciónheteróloga: una entidad poco frecuente de pronósticodesfavorable

Begona Vieites ∗, Joaquin R. González-Cantón, M. Ángeles López-García yMichele Biscuola

Unidad de Gestión Clínica de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, Espana

Recibido el 31 de julio de 2012; aceptado el 7 de septiembre de 2012Disponible en Internet el 13 de noviembre de 2012

PALABRAS CLAVETumor maligno devaina de nervioperiférico;Diferenciaciónheteróloga

Resumen El tumor maligno de vaina de nervio periférico (TMVNP) es una neoplasia de malpronóstico originada sobre nervios periféricos o que muestra diferenciación propia de diferen-tes elementos de la vaina nerviosa. Constituye un grupo de lesiones con gran heterogeneidadmorfológica, cuyo diagnóstico diferencial requiere de estudios complementarios apropiados.

Presentamos el caso de un varón de 42 anos de edad con una masa dolorosa pretibial ysignos radiológicos de agresividad. El estudio histopatológico demostró una lesión mesenquimalmaligna compuesta por una proliferación fusocelular predominante, alternando con estructurasglandulares atípicas y grupos de células con diferenciación rabdomioblástica.

El estudio inmunohistoquímico y molecular determinó el diagnóstico de TMVNP con diferen-ciación heteróloga.

La presencia de elementos heterólogos en el TMVNP es muy poco habitual, lo que anadedificultad al diagnóstico histológico e implica un peor pronóstico de la enfermedad.© 2012 SEAP y SEC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDSMalignant peripheralnerve sheath tumour;Heterologousdifferentiation

Malignant peripheral nerve sheath tumour with heterologous differentiation: Anunusual entity with a poor prognosis

Abstract Malignant peripheral nerve sheath tumour (MPNST) is a malignant neoplastic prolife-ration arising from peripheral nerves or displaying differentiation along the different elements

of the nerve sheath. It includes a group of lesions with high morphologic heterogeneity andfurther investigations are required for their differential diagnosis.

We present a case of a 42 year-old male presenting with a painful, pretibial mass which hadan aggressive appearance on imaging studies. Histopathology showed a malignant mesenchy-mal lesion, composed of a proliferation of predominant spindle cells alternating with atypicalglandular structures and groups of cells with rabdomyoblastic differentiation.

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: mb.vieites.sspa@juntadeandalucia.es (B. Vieites).

1699-8855/$ – see front matter © 2012 SEAP y SEC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.http://dx.doi.org/10.1016/j.patol.2012.09.009

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Immunohistochemical and molecular assay was consistent with MPNST with heterologousdifferentiation.

The presence of heterologous elements in a MPNST is unusual and difficult to diagnose and isassociated with a poor prognosis.© 2012 SEAP y SEC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

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Tabla 1 Estudio inmunohistoquímico

Anticuerpo Origen Dilución Resultado

Vimentina Novocastra Prediluido + (CM)S-100 Novocastra Prediluido + (CM)Desmina Novocastra Prediluido + (CMR)Miogenina Master Diagnostica Prediluido + (CMR)MDM2 Invitrogen 01:50:00 ---Bcl2 Dako Prediluido ---Actina (AML) Dako Prediluido ---HMB45 Dako Prediluido ---CD31 Dako Prediluido ---CD34 Novocastra Prediluido ---EMA Invitrogen Prediluido + (CE)AE1/AE3 Dako Prediluido + (CE)Ki-67 Dako Prediluido 60-70%

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Euludecaccmhd

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ntroducción

l término tumor maligno de vaina de nervio periféricoTMVNP) engloba diferentes neoplasias malignas originadasobre nervios periféricos o que muestran diferenciación pro-ia de los distintos elementos de la vaina nerviosa, como lasélulas de Schwann, las células perineurales o los fibroblas-os, por lo que estas lesiones presentan una gran variedade características histopatológicas1.

La mayoría de los TMVNP se asemejan al fibrosar-oma, con células fusiformes dispuestas en fascículos densoslternando con zonas hipocelulares o mixoides, o a otraseoplasias fusocelulares como el leiomiosarcoma, el sar-oma sinovial monofásico, el melanoma, el schwannomaelular. . . En los casos que presentan elementos mesenqui-ales o epiteliales el diagnóstico diferencial incluye otros

arcomas de partes blandas, como el sarcoma sinovial bifá-ico, o más raramente lesiones metastásicas, requiriendostudios complementarios para alcanzar un diagnóstico defi-itivo.

En este artículo presentamos un caso de TMVNP con dife-enciación rabdomioblástica y epitelial maligna en un varónin historia personal ni familiar de neurofibromatosis, quexperimentó una rápida progresión. El estudio histopato-ógico incluyó un exhaustivo análisis inmunohistoquímico yécnicas moleculares para descartar los principales diagnós-icos diferenciales.

resentación del caso clínico

arón de 42 anos de edad sin antecedentes personales oamiliares de interés que acude al hospital por presentarna masa pretibial dolorosa, de rápido crecimiento en elltimo mes. Las pruebas de imagen (RM) demostraron unaasa ovoidea subaponeurótica, en el músculo pretibial, de

× 5 × 4 cm de tamano, con signos radiológicos de agresivi-ad local, captación intensa y áreas centrales sugestivas deecrosis.

El diagnóstico de la punción-biopsia fue de «sarcomausocelular con áreas mixoides y focos de necrosis», tras loual el paciente recibió 3 ciclos de quimioterapia neoadyu-ante con ifosfamida y epirubicina.

La repetición de las pruebas de imagen tras el trata-iento sistémico demostró escasa respuesta terapéutica,

on un discreto aumento del tamano tumoral y lesionesugestivas de metástasis en el pulmón derecho (estadio T2b,

0, M1). Tanto la lesión de la extremidad como las pulmo-ares fueron extirpadas y remitidas a nuestro laboratorio.

Cinco meses tras la cirugía, tanto la lesión primaria,omo las metástasis pulmonares recidivaron, decidiéndose

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CE: componente epitelial; CM: componente mesenquimal; CMR:componente mesenquimal con diferenciación rabdomioblástica.

mputación supracondílea del miembro. La enfermedadetastásica pulmonar y pleural siguió un curso desfavora-le, con insuficiencia respiratoria progresiva que llevó alallecimiento un ano después del diagnóstico inicial.

allazgos patológicos y estudiosomplementarios

l estudio histopatológico de la lesión primaria mostrabana proliferación aparentemente bien delimitada de célu-as fusiformes que formaban haces dispuestos al azar, sobren estroma predominantemente mixoide (fig. 1A), observán-ose un gran pleomorfismo nuclear, con células atípicas,n ocasiones multinucleadas. Dispersos entre esta pobla-ión celular principal, se identificaron grupos de célulastípicas formando elementos glandulares con abundantesélulas caliciformes (fig. 1B), así como células grandes deitoplasma eosinófilo, sugestivas de diferenciación rabdo-ioblástica (fig. 1C). La lesión mostraba una importante

ialinización vascular, focos de hemorragia y amplias árease necrosis.

El análisis inmunohistoquímico se realizó sobre mues-ras seleccionadas del tejido tumoral, fijadas en parafina,on el sistema REAL EnVision Flex Visualization System®,e Dako (Dako, Glostrup, Dinamarca). Los principales anti-

uerpos estudiados y sus resultados se muestran en laabla 1.

El perfil inmunohistoquímico demostraba una lesiónixta, con expresión difusa de vimentina y parcheada de

Tumor maligno de vaina de nervio periférico con diferenciación heteróloga 183

Figura 1 A) Proliferación fusocelular que forma haces dis-

Figura 2 A) Vimentina: expresión difusa en la población fuso-celular. B) CK(AE1AE3): expresión de membranas en las célulasepiteliales. C) Desmina: células rabdomioblásticas con expre-s

it

puestos al azar. B) Grupos de glándulas mucoproductoras.C) Células con diferenciación rabdomioblástica.

la proteína S100 en la población fusocelular predominante(fig. 2A), de CK(AE1AE3) (fig. 2B) y EMA en las células epi-teliales, y de desmina (fig. 2.C) y miogenina en aquellascon diferenciación rabdomioblástica. El índice de prolife-ración celular (Ki67) encontrado fue alto (60-70%), tanto en

los componentes mesenquimales como en el epitelial.

Para efectuar el diagnóstico diferencial entre TMVNP ysarcoma sinovial bifásico se realizó estudio con hibridación

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ión intensa.

n situ fluorescente (FISH) de la translocación t(X;18), carac-erística del sarcoma sinovial. Para ello se empleó la sondaomercial específica LSI SYT Dual Colour Breakapart DNA

robe, dirigida frente a la banda 18q11.2 en la que se alojal gen SYT. El resultado de dicho estudio fue negativo.

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Las lesiones pulmonares mostraron características morfo-ógicas e inmunohistoquímicas similares al tumor primario,unque sin demostrarse componente heterólogo.

iscusión

l tumor maligno de vaina de nervio periférico constituyentre el 5 y el 10% de todos los sarcomas de partes blan-as. Una gran parte de ellos, aproximadamente el 50%, sesocian a neurofibromatosis tipo I, mientras que aproxima-amente el 40% se presentan de forma esporádica y entro 10% existe antecedente de radioterapia previa1,2. Unequeno porcentaje (10-15%) de los TMVNP se acompanae elementos heterólogos, tanto de tipo mesenquimal comopitelial. Dentro de la diferenciación mesenquimal malignao más frecuente es la formación de músculo esquelético,escrita inicialmente por Masson en 1932 en pacientes coneurofibromatosis3 y que clásicamente se ha llamado «tumorritón maligno», en referencia al trabajo de Locatelli4 enl que se describía cómo la implantación de nervio ciáticon los tejidos blandos de la salamandra tritón inducía laparición de miembros supernumerarios, incluyendo tantoueso como músculo. Este tipo de neoplasia presenta unomportamiento habitualmente agresivo, y puede mostrartras diferenciaciones heterólogas anadidas hasta en el5% de los casos. En caso de diferenciación epitelial loabitual es la identificación de adenocarcinoma de tipontestinal1,5-7.

La histogénesis de estos patrones de diferenciación infre-uentes es controvertida. Algunos autores proponen queas células de Schwann, derivadas de la cresta neuroec-odérmica, podrían mantener potencial metaplásico queermitiría inducir diferenciación mesenquimal, y tambiénotencial mesectodérmico para diferenciarse a elementospiteliales. También se ha postulado que el componentelandular pueda corresponder a glándulas ependimariaseterotópicas, o bien que derive de células primitivas dea cresta neural que migran, junto con las células de Sch-ann, a lo largo de los nervios periféricos; sin embargo,stas hipótesis no han sido confirmadas8.

De manera similar al TMVNP convencional, las varian-es con diferenciación divergente se presentan con mayorrecuencia en asociación con la neurofibromatosis tipo I,

en algunos casos puede identificarse un neurofibromarevio5,6,8-10. Nuestro paciente no tenía historia previa deeurofibromatosis, ni se confirmó tras exploraciones pos-eriores, dato que anade interés al caso; tampoco existíantecedente de traumatismo previo, ni de otra lesión en laona afectada.

El TMVNP muestra un espectro de variedad morfológicaás amplio que el de otros tumores de partes blan-as, y se han descrito diferentes subtipos histológicos,omo la variante epitelioide o el tipo de células pequenasedondas11. El diagnóstico adecuado del TMVNP requierentegrar la historia clínica con los hallazgos histopatológi-os y los resultados de las pruebas complementarias, yaue no existen claves morfológicas ni marcadores inmuno-

istoquímicos o moleculares específicos que confirmen eliagnóstico definitivo.

En nuestro caso, las características morfológicas predo-inantes planteaban varias alternativas diagnósticas entre

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B. Vieites et al

os distintos tumores fusocelulares, como el fibrosarcoma,l sarcoma sinovial, el leiomiosarcoma, el melanoma des-oplásico, el schwannoma celular, etc.12; sin embargo, laresencia de componentes epitelial y mesenquimal anadidosestringía este diagnóstico diferencial a 2 entidades prin-ipales: el sarcoma sinovial bifásico y el TMVNP coniferenciación divergente. El análisis mediante FISH de laranslocación t(X;18), característica del sarcoma sinovial,ue negativo, permitiéndonos descartar dicha posibilidadiagnóstica.

La presencia de diferenciación divergente en el TMVNPupone un comportamiento más agresivo, con tasase supervivencia menores que en los tipos histológicosonvencionales5,9. Según Woodruff y Christensen, el pro-óstico vendrá marcado por el componente de célulase Schwann malignas, independientemente del grado dealignidad de los otros componentes celulares10. Esta

firmación viene avalada por el hecho de que los casosescritos de TMVNP con diferenciación divergente que pre-entaban enfermedad metastásica no incluían elementoseterólogos en las lesiones metastásicas9. Nuestro pacienteiguió una evolución fatal, con recurrencia local a los

meses tras la primera intervención y metástasis enulmón y pared torácica, en las cuales no se demostróampoco componente celular divergente.

Las anomalías citogenéticas específicas de estos tumoreso son del todo conocidas, aunque se sabe que la mayo-ía de ellos tiene un cariotipo complejo6. Sin embargo, enos últimos anos se han llevado a cabo numerosos estudiose genómica y patología molecular con el fin de cono-er en profundidad la patogenia de este tipo de sarcomas

de buscar posibles dianas terapéuticas que permitiesenejorar el pronóstico, hasta el momento infausto, de estosacientes. Así, se ha sugerido que el receptor de factor derecimiento insulínico tipo I (IGF1R) participa en la patogé-esis de estos tumores, por lo que podría considerarse comona hipotética diana terapéutica13 a considerar en su trata-iento. También se ha demostrado que la pérdida parcial

completa de expresión de PTEN acelera la malignizacióne neurofibromas en pacientes con neurofibromatosis tipo I,roduciéndose tumores de alto grado cuando además se aso-ia la pérdida del gen neurofibromina 1 (Nf1)14. Estudiosecientes han sugerido también la hipótesis de que algunosicroARN, como el miR-204, miR-34a o miR-10b, podrían

ugar un papel primordial en el desarrollo de los TMVNP en su progresión tumoral, por lo que constituirían bio-arcadores óptimos para su diagnóstico y posibles objetivose nuevas terapias efectivas15. Sin embargo, son necesariosás estudios que avalen estas afirmaciones y que permitan

l desarrollo de fármacos frente a receptores específicos,omo una alternativa terapéutica esperanzadora para losacientes.

En conclusión, aunque los tumores malignos de la vainael nervio periférico constituyen un porcentaje pequenoe todos los sarcomas de partes blandas, su variabilidadorfológica es muy amplia, por lo que pueden plantearroblemas diagnósticos. Es importante tener en cuenta laosibilidad de diferenciaciones anómalas en estos tumores,

o que anade dificultad al diagnóstico diferencial, sobre todoon el sarcoma sinovial bifásico. La presencia de diferencia-ión divergente en los TMVNP implica una mayor agresividadel tumor, cursando con una rápida evolución y pronóstico

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Tumor maligno de vaina de nervio periférico con diferenciac

desfavorable, por lo que está indicado un estrecho controly actitud terapéutica agresiva.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaranque para esta investigación no se han realizado experimen-tos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran quehan seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre lapublicación de datos de pacientes y que todos los pacientesincluidos en el estudio han recibido información suficientey han dado su consentimiento informado por escrito paraparticipar en dicho estudio.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Losautores declaran que en este artículo no aparecen datos depacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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